JP2006509814A - ３−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−ペンタン−２−オンの製法 - Google Patents
３−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−ペンタン−２−オンの製法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006509814A JP2006509814A JP2004559931A JP2004559931A JP2006509814A JP 2006509814 A JP2006509814 A JP 2006509814A JP 2004559931 A JP2004559931 A JP 2004559931A JP 2004559931 A JP2004559931 A JP 2004559931A JP 2006509814 A JP2006509814 A JP 2006509814A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- general formula
- dimethoxy
- compound
- process according
- compound represented
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- ZWUMDFWFKWDFBI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]pentan-2-one Chemical compound CCC(C(C)=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1C(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 ZWUMDFWFKWDFBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 17
- -1 alkyl lithium compound Chemical class 0.000 claims description 15
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- LNWAOJCHFJZVPU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]pentan-2-one;ethene Chemical group C=C.CCC(C(C)=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1C(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 LNWAOJCHFJZVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N Tofisopam Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N Veratric acid Natural products COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229960002501 tofisopam Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSSLDBVWUSSAGE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C1OC WSSLDBVWUSSAGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OC VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLWGLUGFLOPVHX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)pentan-2-one Chemical compound CCC(C(C)=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1Br BLWGLUGFLOPVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUEQJZPDBYLHPF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)pentan-2-one;ethene Chemical group C=C.CCC(C(C)=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1Br RUEQJZPDBYLHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- JPBGLQJDCUZXEF-UHFFFAOYSA-N chromenylium Chemical class [O+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 JPBGLQJDCUZXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- BIGQPYZPEWAPBG-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-dimethoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 BIGQPYZPEWAPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSAOUEJSHLKIOA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)pentan-2-one Chemical compound BrC1=C(C=C(C(=C1)OC)OC)CC(CCC)=O QSAOUEJSHLKIOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYRHYSCIJYOTJB-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-6,7-dimethoxy-3-methyl-3,4-dihydro-1h-isochromene Chemical compound C12=CC(OC)=C(OC)C=C2C(CC)C(C)OC1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 VYRHYSCIJYOTJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006416 CBr Chemical group BrC* 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KYOIPUDHYRWSFO-UHFFFAOYSA-N [Br].[Li] Chemical group [Br].[Li] KYOIPUDHYRWSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- REDXJYDRNCIFBQ-UHFFFAOYSA-N aluminium(3+) Chemical compound [Al+3] REDXJYDRNCIFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/455—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation with carboxylic acids or their derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/29—Saturated compounds containing keto groups bound to rings
- C07C49/35—Saturated compounds containing keto groups bound to rings containing ether groups, groups, groups, or groups
Abstract
本発明は、一般式II
【化１】
（ここで、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、Ｃ1-4アルキルであるか、又は一緒になってＣ2-6アルキレンを形成する）で表される化合物を原料物質として、式Ｉ
【化２】
で表される３-[２-(３,４-ジメトキシ-ベンゾイル)-４,５-ジメトキシ-フェニル]-ペンタン-２-オンを製造する方法に関する。
【化１】
（ここで、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、Ｃ1-4アルキルであるか、又は一緒になってＣ2-6アルキレンを形成する）で表される化合物を原料物質として、式Ｉ
【化２】
で表される３-[２-(３,４-ジメトキシ-ベンゾイル)-４,５-ジメトキシ-フェニル]-ペンタン-２-オンを製造する方法に関する。
Description
本発明は、式Ｉ
で表される３-[２-(３,４-ジメトキシ-ベンゾイル)-４,５-ジメトキシ-フェニル]-ペンタン-２-オンを製造する新規な方法に関する。
式Ｉで表される３-[２-(３,４-ジメトキシ-ベンゾイル)-４,５-ジメトキシ-フェニル]-ペンタン-２-オンは、抗不安活性成分である、国際一般的名称（INN）「トフィソパム」を有する１-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-４-メチル-５-エチル-７,８-ジメトキシ-５Ｈ-２,３-ベンゾジアゼピンの調製における有用な中間体である。
ハンガリー国特許第158,091号によれば、式Ｉで表される化合物は、ジイソホモオイゲノールから、酸化クロム(VI)での酸化によって調製される。しかし、得られる収率は非常に低い。
ハンガリー国特許第194,529号によれば、１-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-３-メチル-４-エチル-６,７-ジメトキシ-イソクロマンを、酸化クロム(VI)にて酸化して、対応するベンゾピリリウム塩とし、ついで、該塩を、アルカリ性水性分解によって、式Ｉで表される題記化合物に変換することが開示されている。
これらの公知の方法は、いずれも、酸化反応において、環境に対して有害な高度に有毒性のクロム塩が生成されるとの共通の欠点を有する。このようなクロム塩の保存、中和及びリサイクルは、環境保護に関して重大な問題を提供する。
ハンガリー国特許第187,161号は、公知の方法の上記欠点の解消を目的とする。ハンガリー国特許第187,161号によれば、式Ｉで表される化合物は、クロムフリーの方法により、塩化アルミニウム(III)の存在下、３-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-ペンタン-２-オンを３,４-ジメトキシ-ベンゾイルクロリドと反応させ、生成したベンゾピリリウム塩をアルカリ性媒体中で分解することによって調製される。
上記方法の欠点は、原料物質として使用される３,４-ジメトキシ-ベンゾイルクロリドが分解に対して非常に敏感であり、反応において生成されるフリーデル-クラフツ生成物が非常に汚染されており、取り扱いが困難であり、その精製には重大な問題が伴うことである。
本発明の目的は、公知の方法の上記欠点を解消し、環境に対してやさしく、公知の方法よりも良好な収率及びより高い純度で、式Ｉで表される所望の化合物を生成する、クロムフリーの３-[２-(３,４-ジメトキシ-ベンゾイル)-４,５-ジメトキシ-フェニル]-ペンタン-２-オンの製法を提供することにある。
上記の目的は、本発明の方法によって達成される。
本発明によれば、一般式II
（ここで、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、Ｃ1-4アルキルであるか、又は一緒になってＣ2-6アルキレンを形成する）で表される化合物を原料物質として、式Ｉ
で表される３-[２-(３,４-ジメトキシ-ベンゾイル)-４,５-ジメトキシ-フェニル]-ペンタン-２-オンを製造する方法であって、
ａ）一般式IIで表される化合物における臭素原子を、アルカリ金属原子又はマグネシウム原子で置換し；このようにして得られたアルカリ金属又はマグネシウム化合物を、ほぼ等モル量の一般式IIIa
（ここで、Ｒ3及びＲ4はＣ1-4アルキルである）で表される酸アミドと反応させ、及びこのようにして得られた一般式IV
（ここで、Ｒ1及びＲ2は前記のとおりである）で表される化合物を加水分解するか；又は
ｂ）一般式IIで表される化合物における臭素原子を、アルカリ金属原子又はマグネシウム原子で置換し；このようにして得られたアルカリ金属又はマグネシウム化合物を、ほぼ等モル量の一般式IIIb
（ここで、Ｒ5はＣ1-4アルキルである）で表されるエステルと反応させ、及びこのようにして得られた一般式IVで表される化合物を加水分解することを特徴とする３-[２-(３,４-ジメトキシ-ベンゾイル)-４,５-ジメトキシ-フェニル]-ペンタン-２-オンの製法が提供される。
ａ）一般式IIで表される化合物における臭素原子を、アルカリ金属原子又はマグネシウム原子で置換し；このようにして得られたアルカリ金属又はマグネシウム化合物を、ほぼ等モル量の一般式IIIa
ｂ）一般式IIで表される化合物における臭素原子を、アルカリ金属原子又はマグネシウム原子で置換し；このようにして得られたアルカリ金属又はマグネシウム化合物を、ほぼ等モル量の一般式IIIb
当該明細書において使用する用語は、下記のように理解される。
用語「Ｃ1-4アルキル」は、炭素原子１〜４個を含有する直鎖状又は分枝状のアルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル等）である。
用語「Ｃ2-6アルキレン」は、炭素原子２〜６個を含有する直鎖状又は分枝状のアルキレン基（例えば、エチレン、トリメチレン等）である。
一般式IIで表される３-(２-ブロモ-４,５-ジメトキシ-フェニル)-ペンタン-２-オンケタールの合成及び特性は、2001年１２月１３日付け出願のハンガリー国特許願第01/05326号及び第01/05327号に開示されている。
一般的に使用される方法によれば、ジアリールケトンは、アリール金属化合物から、該アリール金属化合物を芳香族ニトリルと反応させ、生成したイミンを加水分解することによって調製される。しかし、この一般的方法は、従来技術によれば、式Ｉで表される３-[２-(３,４-ジメトキシ-ベンゾイル)-４,５-ジメトキシ-フェニル]-ペンタン-２-オンよりもむしろ、イソキノリン誘導体の生成が予測される（Khim. Geterosikl. Soedin, (1988), (1), 134-5）ため、３-[２-(３,４-ジメトキシ-ベンゾイル)-４,５-ジメトキシ-フェニル]-ペンタン-２-オンの調製には適用されない。
アリール金属化合物と、一般的に使用されるWeinrebアミド（Ｎ-メチル-Ｎ-メトキシ-アミド）との反応では、一般式IVで表される化合物の生成が期待される。しかし、このような反応体の使用は、当該合成法を非常に高価かつ不経済なものとする（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1993), 1991-2）。
アリール金属化合物と酸塩化物とを反応させることによる一般式IVで表される化合物の合成は、酸塩化物が分解に対して敏感であり、一般に、無機酸によって汚染されており、収率をかなり低下させ、副反応を増大させるため、好適なものではない。
驚くべきことには、一般式IVで表される化合物は、一般式IIIaで表されるアミド及び一般式IIIbで表されるエステルの使用によって容易に調製されるとの知見を得た（これまでのところ、一般式IIIa及びIIIbで表される化合物は、金属有機化学において、ケトン基の生成に関して、一般的には使用されていない）。
本発明は、式Ｉで表される３-[２-(３,４-ジメトキシ-ベンゾイル)-４,５-ジメトキシ-フェニル]-ペンタン-２-オンが、一般式IIで表される３-(２-ブロモ-４,５-ジメトキシ-フェニル)-ペンタン-２-オンケタールから生成されるアルカリ金属又はマグネシウム化合物を、一般式IIIa又はIIIbで表される化合物と反応させ、その後、このようにして得られた一般式IVで表される３-[２-(３,４-ジメトキシ-ベンゾイル)-４,５-ジメトキシ-フェニル]-ペンタン-２-オンケタールを加水分解に供することによって容易に調製されるとの認識に基づくものである。
本発明の方法のａ）によれば、一般式IIで表される化合物における臭素原子をアルカリ金属原子又はマグネシウム原子によって置換し、ついで、このようにして得られたアルカリ金属又はマグネシウム化合物を、一般式IIIaで表される３,４-ジメトキシ安息香酸Ｎ,Ｎ-ジアルキルアミド（この化合物は、３,４-ジメトキシ安息香酸から、公知の様式に従って調製される）と反応させる。
一般式IIで表される化合物における臭素原子は、グリニャール反応により、アルカリ金属原子（例えば、ナトリウム、カリウム又はリチウム）によって又はマグネシウム原子によって置換される。このような置換は、好ましくは、臭素−リチウム交換反応を行うことによって行われる。この交換反応は、一般式IIで表される化合物をアルキルリチウム（好ましくは、ｎ-ブチルリチウム又はｎ-ヘキシルリチウム）と反応させることによって実施される。好ましくは、アルキルリチウム化合物は、アルカン、好ましくは、ｎ-ヘキサンにて形成された溶液の形で使用される。リチウムによる臭素原子の置換は、無水のテトラヒドロフラン中、温度-７８〜-１０℃、好ましくは約-１０℃において行われる。ついで、生成したアルカリ金属又はマグネシウム化合物（有利には、リチウム化合物）を、ほぼ等モル量（好ましくは、１.０〜１.２モル量）の一般式IIIaで表されるアミドと反応させる。好ましくは、リチウム化合物を、該リチウム化合物の調製の間に得られた反応混合物中において、単離することなく、一般式IIIaで表される化合物と反応させる。反応は、温度０℃以下、好ましくは約-２０℃において行われる。このようにして生成した一般式IVで表される化合物を反応混合物から単離する。
本発明の方法のｂ）によれば、一般式IIで表される化合物における臭素原子を、アルカリ金属原子又はマグネシウム原子によって置換し、その後、このようにして得られたアルカリ金属又はマグネシウム化合物を、一般式IIIbで表される３,４-ジメトキシ安息香酸アルキルエステルと反応させて、一般式IVで表される化合物を生成する。
反応ａ）又はｂ）において得られた一般式IVで表される化合物を、任意に単離し、再結晶によって精製する。単離した一般式IVで表されるケタールを、公知の様式で、無機酸にて加水分解して、相当するケトンとする。
一般式IVで表されるケタールの加水分解は、好ましくは、無機酸、特に、希硫酸又は希塩酸、最も有利には希硫酸を使用することによって行われる。反応は、２相反応混合物中において、好ましくは、２０〜４０℃において行われる。この２相系の１つの相は、水非混和性有機溶媒（好ましくは、芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン又はキシレン；又は脂肪族ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン）でなり、他の相は酸水溶液でなる。反応は、一般式IVで表される化合物に関して２〜５倍量のkieselgelを添加することによって行われる。
式Ｉで表される化合物は、直接、すなわち、一般式IVで表される中間体を単離することなく調製される。その場で生成された一般式IVで表される化合物を酸で処理することによって行われる。この場合、式Ｉで表されるケトンのみであり、これを単離し、精製する。
このようにして得られた式Ｉで表される化合物は、所望により、好適な溶媒からの再結晶によって精製される。再結晶用溶媒として、好ましくは、直鎖状又は分枝状のＣ1-4脂肪族アルコールが使用される。このようにして得られた式Ｉで表される化合物は、純度９８％以上を有し、薬学上活性なトフィソパム最終製品の調製に極めて好適である。
本発明の方法の利点は、環境にやさしい化合物を使用することによる高収率でのトフィソパムの製造において有用な式Ｉで表される中間体３-[２-(３,４-ジメトキシ-ベンゾイル)-４,５-ジメトキシ-フェニル]-ペンタン-２-オンの調製を可能にすることにある。
本発明の更なる詳細は、下記の実施例において認められるはずであるが、保護の範囲はこれら実施例に限定されない。
３-[２-(３,４-ジメトキシ-ベンゾイル)-４,５-ジメトキシ-フェニル]-ペンタン-２-オン-エチレンケタール（IV）
３-(２-ブロモ-４,５-ジメトキシ-フェニル)-ペンタン-２-オンエチレンケタール（II）17.26ｇ（0.05モル）を、無水のテトラヒドロフラン173mlに溶解し、その後、ドライアイスでの外部冷却下、溶液を-７８℃に冷却した。ブチルリチウム（0.06モル）の２.５モルヘキサン（２４ml）溶液を、攪拌下において、４５分間で添加した。添加が完了した後、混合物を、-７８℃において、更に２時間攪拌し、その後、３,４-ジメトキシ-安息香酸Ｎ,Ｎ-ジメチル-アミド（IIIa）10.46ｇ（0.05モル）を添加した。後反応２０分間の後、温度を徐々に室温に上昇させた。反応２時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液と混合し、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル相を飽和塩化ナトリウム溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。粗生成物を再結晶によって精製した。このようにして、題記化合物９.０ｇを得た。収率：４２％；融点：165〜166℃。
３-(２-ブロモ-４,５-ジメトキシ-フェニル)-ペンタン-２-オンエチレンケタール（II）17.26ｇ（0.05モル）を、無水のテトラヒドロフラン173mlに溶解し、その後、ドライアイスでの外部冷却下、溶液を-７８℃に冷却した。ブチルリチウム（0.06モル）の２.５モルヘキサン（２４ml）溶液を、攪拌下において、４５分間で添加した。添加が完了した後、混合物を、-７８℃において、更に２時間攪拌し、その後、３,４-ジメトキシ-安息香酸Ｎ,Ｎ-ジメチル-アミド（IIIa）10.46ｇ（0.05モル）を添加した。後反応２０分間の後、温度を徐々に室温に上昇させた。反応２時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液と混合し、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル相を飽和塩化ナトリウム溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。粗生成物を再結晶によって精製した。このようにして、題記化合物９.０ｇを得た。収率：４２％；融点：165〜166℃。
ＩＲ（KBr）：1638cm-1
HNMR（DMSO-d6, TMS, i400）：7.35(d, J=1.9Hz, 1H), 7.20(dd, J=1.9, 8.4Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 7.00(d, J=8.5Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 3.80(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.80-3.50(m, 4H), 3.02(dd, J=3.7, 11.2Hz, 1H), 1.76(m, 1H), 1.62(m, 1H), 1.00(s, 3H), 0.56(t, J=7.4Hz, 3H)ppm
CNMR（DMSO-d6, TMS, i400）：197.1, 154.6, 151.1, 149.9, 147.4, 134.8, 134.2, 132.1, 127.2, 113.1, 112.9, 112.7, 112.4, 112.0, 66.3, 65.5, 57.3, 57.0, 56.9, 50.8, 24.6, 24.0, 13.8ppm
HNMR（DMSO-d6, TMS, i400）：7.35(d, J=1.9Hz, 1H), 7.20(dd, J=1.9, 8.4Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 7.00(d, J=8.5Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 3.80(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.80-3.50(m, 4H), 3.02(dd, J=3.7, 11.2Hz, 1H), 1.76(m, 1H), 1.62(m, 1H), 1.00(s, 3H), 0.56(t, J=7.4Hz, 3H)ppm
CNMR（DMSO-d6, TMS, i400）：197.1, 154.6, 151.1, 149.9, 147.4, 134.8, 134.2, 132.1, 127.2, 113.1, 112.9, 112.7, 112.4, 112.0, 66.3, 65.5, 57.3, 57.0, 56.9, 50.8, 24.6, 24.0, 13.8ppm
３-[２-(３,４-ジメトキシ-ベンゾイル)-４,５-ジメトキシ-フェニル]-ペンタン-２-オン-エチレンケタール（IV）
反応を-２０℃において行った点を除き、実施例１に記載のごとく操作を行った。このようにして題記化合物６.９ｇを得た。収率：３２％；融点：164〜166℃。
反応を-２０℃において行った点を除き、実施例１に記載のごとく操作を行った。このようにして題記化合物６.９ｇを得た。収率：３２％；融点：164〜166℃。
３-[２-(３,４-ジメトキシ-ベンゾイル)-４,５-ジメトキシ-フェニル]-ペンタン-２-オンエチレンケタール（IV）
ブチルリチウムの２.５モルヘキサン溶液の代わりに、ヘキシルリチウムの２.５モルヘキサン溶液を使用した点を除き、実施例１に記載のごとく操作を行った。反応を-７８℃において行った。このようにして、題記化合物８.６ｇを得た。収率：４０％。
ブチルリチウムの２.５モルヘキサン溶液の代わりに、ヘキシルリチウムの２.５モルヘキサン溶液を使用した点を除き、実施例１に記載のごとく操作を行った。反応を-７８℃において行った。このようにして、題記化合物８.６ｇを得た。収率：４０％。
３-[２-(３,４-ジメトキシ-ベンゾイル)-４,５-ジメトキシ-フェニル]-ペンタン-２-オンエチレンケタール（IV）
ブチルリチウムの２.５モルヘキサン溶液の代わりに、ヘキシルリチウムの２.５モルヘキサン溶液を使用し、反応を-２０℃において行った点を除き、実施例１に記載のごとく操作を行った。このようにして題記化合物６.２ｇを得た。収率：２９％。
ブチルリチウムの２.５モルヘキサン溶液の代わりに、ヘキシルリチウムの２.５モルヘキサン溶液を使用し、反応を-２０℃において行った点を除き、実施例１に記載のごとく操作を行った。このようにして題記化合物６.２ｇを得た。収率：２９％。
３-[２-(３,４-ジメトキシ-ベンゾイル)-４,５-ジメトキシ-フェニル]-ペンタン-２-オンエチレンケタール（IV）
３,４-ジメトキシ-安息香酸Ｎ,Ｎ-ジメチルアミド（IIIa）の代わりに、３,４-ジメトキシ安息香酸メチル９.８ｇ（0.05モル）を使用した点を除き、実施例１に記載のごとく操作を行った。このようにして、題記化合物６.９ｇを得た。収率：３２％；融点：164〜166℃。
３,４-ジメトキシ-安息香酸Ｎ,Ｎ-ジメチルアミド（IIIa）の代わりに、３,４-ジメトキシ安息香酸メチル９.８ｇ（0.05モル）を使用した点を除き、実施例１に記載のごとく操作を行った。このようにして、題記化合物６.９ｇを得た。収率：３２％；融点：164〜166℃。
３-[２-(３,４-ジメトキシ-ベンゾイル)-４,５-ジメトキシ-フェニル]-ペンタン-２-オン（Ｉ）
kieselgel 25.0ｇ、ジクロロメタン100ml及び１５％（質量/容量）硫酸溶液２.５mlの混合物に、３-[２-(３,４-ジメトキシ-ベンゾイル)-４,５-ジメトキシ-フェニル]-ペンタン-２-オンエチレンケタール6.46ｇ（0.015モル）を添加した。反応混合物を、室温において２時間攪拌し、その後、kieselgelを濾過し、ジクロロメタンにて洗浄した。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムにて乾燥し、蒸発させた。粗生成物を再結晶した。このようにして、題記化合物５.４ｇを得た。収率：９３％；融点：158〜159℃。
kieselgel 25.0ｇ、ジクロロメタン100ml及び１５％（質量/容量）硫酸溶液２.５mlの混合物に、３-[２-(３,４-ジメトキシ-ベンゾイル)-４,５-ジメトキシ-フェニル]-ペンタン-２-オンエチレンケタール6.46ｇ（0.015モル）を添加した。反応混合物を、室温において２時間攪拌し、その後、kieselgelを濾過し、ジクロロメタンにて洗浄した。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムにて乾燥し、蒸発させた。粗生成物を再結晶した。このようにして、題記化合物５.４ｇを得た。収率：９３％；融点：158〜159℃。
３-[２-(３,４-ジメトキシ-ベンゾイル)-４,５-ジメトキシ-フェニル]-ペンタン-２-オン（Ｉ）
一般式IVで表される化合物が精製されていないものである点及び酸加水分解のために、実施例１〜５のいずれかによる方法で得られた粗生成物を使用した点を除き、実施例６に記載のごとく操作を行った。式Ｉで表される化合物のみが得られ、再結晶によって精製した。このようにして、題記化合物６.２〜９.６ｇを得た。収率：３２〜５０％（式Ｉで表される化合物に関して）。
原料物質の調製
一般式IVで表される化合物が精製されていないものである点及び酸加水分解のために、実施例１〜５のいずれかによる方法で得られた粗生成物を使用した点を除き、実施例６に記載のごとく操作を行った。式Ｉで表される化合物のみが得られ、再結晶によって精製した。このようにして、題記化合物６.２〜９.６ｇを得た。収率：３２〜５０％（式Ｉで表される化合物に関して）。
原料物質の調製
３-(２-ブロモ-４,５-ジメトキシ-フェニル)-ペンタン-２-オン-エチレンケタール（II）
３-(２-ブロモ-４,５-ジメトキシ-フェニル)-ペンタン-２-オン34.3ｇ（0.11モル）を、トルエン250mlに溶解した。溶液に、エチレングリコール11.2ml（0.20モル）及びｐ-トルエンスルホン酸１.５ｇを添加した。装置に水セパレーターを装着し、沸騰するように加熱しながら、理論量の水が分離されるまで、反応混合物を攪拌した。水を除去し、炭酸ナトリウム溶液にてトルエン溶液を洗浄して、酸を含有しないものとし、硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過し、真空下にて蒸発させた。このようにして、粗生成物３８ｇが得られ、これを149〜152℃/１２Paで蒸留した。このようにして、クロマトグラフ分析において均質な題記化合物36.2ｇを得た。収率：９２％；融点：４４〜４５℃。
３-(２-ブロモ-４,５-ジメトキシ-フェニル)-ペンタン-２-オン34.3ｇ（0.11モル）を、トルエン250mlに溶解した。溶液に、エチレングリコール11.2ml（0.20モル）及びｐ-トルエンスルホン酸１.５ｇを添加した。装置に水セパレーターを装着し、沸騰するように加熱しながら、理論量の水が分離されるまで、反応混合物を攪拌した。水を除去し、炭酸ナトリウム溶液にてトルエン溶液を洗浄して、酸を含有しないものとし、硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過し、真空下にて蒸発させた。このようにして、粗生成物３８ｇが得られ、これを149〜152℃/１２Paで蒸留した。このようにして、クロマトグラフ分析において均質な題記化合物36.2ｇを得た。収率：９２％；融点：４４〜４５℃。
ＩＲ（フィルム）：2962（CH3O）, 591（C-Br）cm-1
HNMR（DMSO-d6, TMS, i400）：7.09(s, 1H), 7.01(s, 1H), 3.94-3.77(m, 4H), 3.72(s, 3H), 3.71(s, 3H), 3.27(dd, J=3.4, 11.5Hz, 1H), 1.92-1.85(m, 1H), 1.64-1.56(m, 1H), 1.07(s, 3H), 0.63(t, J=7.4Hz, 3H)ppm
CNMR（DMSO-d6, TMS, i400）：148.3, 148.1, 132.1, 116.6, 115.1, 111.9, 110.8, 65.2, 64.4, 55.8, 55.7, 53.3, 23.3, 22.8, 11.9ppm
元素分析：
理論値 Ｃ 52.19％, Ｈ 6.13％, Br 23.14％
測定値 Ｃ 52.36％, Ｈ 6.12％, Br 23.23％
HNMR（DMSO-d6, TMS, i400）：7.09(s, 1H), 7.01(s, 1H), 3.94-3.77(m, 4H), 3.72(s, 3H), 3.71(s, 3H), 3.27(dd, J=3.4, 11.5Hz, 1H), 1.92-1.85(m, 1H), 1.64-1.56(m, 1H), 1.07(s, 3H), 0.63(t, J=7.4Hz, 3H)ppm
CNMR（DMSO-d6, TMS, i400）：148.3, 148.1, 132.1, 116.6, 115.1, 111.9, 110.8, 65.2, 64.4, 55.8, 55.7, 53.3, 23.3, 22.8, 11.9ppm
元素分析：
理論値 Ｃ 52.19％, Ｈ 6.13％, Br 23.14％
測定値 Ｃ 52.36％, Ｈ 6.12％, Br 23.23％
Claims (17)
- 一般式II
ａ）一般式IIで表される化合物における臭素原子を、アルカリ金属原子又はマグネシウム原子で置換し；このようにして得られたアルカリ金属又はマグネシウム化合物を、ほぼ等モル量の一般式IIIa
ｂ）一般式IIで表される化合物における臭素原子を、アルカリ金属原子又はマグネシウム原子で置換し；このようにして得られたアルカリ金属又はマグネシウム化合物を、ほぼ等モル量の一般式IIIb
- 原料物質として、一般式IIにおけるＲ1及びＲ2が、それぞれ、メチル又はエチルであるか、又はＲ1及びＲ2が一緒になってエチレンを形成している化合物を使用する、請求項１記載の製法。
- 一般式IIIaにおけるＲ3及びＲ4がメチルである化合物を使用する、請求項１又は２記載の製法。
- 一般式IIIbにおけるＲ5がメチルである化合物を使用する、請求項１又は２記載の製法。
- 一般式IIで表される化合物における臭素原子をリチウム原子によって置換する、請求項１〜４のいずれかに記載の製法。
- アルキルリチウム化合物、好ましくは、ｎ-ブチルリチウム又はｎ-ヘキシルリチウムを使用して置換反応を行う、請求項５記載の製法。
- 反応を温度-７８〜-１０℃において行う、請求項１記載の製法。
- 一般式IIIaで表される化合物を、１.０〜１.２モル等量で使用する、請求項１記載の製法。
- アルカリ金属又はマグネシウム化合物を、単離することなく、一般式IIIaで表される化合物と反応させる、請求項１及び５〜８のいずれかに記載の製法。
- 反応を温度０℃以下で行う、請求項９記載の製法。
- 一般式IIIbで表される化合物を、１.０〜１.２モル等量の量で使用する、請求項１記載の製法。
- アルカリ金属又はマグネシウム化合物を、単離することなく、一般式IIIbで表される化合物と反応させる、請求項１又は１１記載の製法。
- 反応を温度０℃以下で行う、請求項１２記載の製法。
- 一般式IVで表される化合物を無機酸にて加水分解する、請求項１〜１３のいずれかに記載の製法。
- 塩酸又は硫酸を使用する、請求項１４記載の製法。
- 加水分解を２０〜４０℃で行う、請求項１、１４及び１５のいずれかに記載の製法。
- 一般式IVで表される化合物を、その生成の間に得られた反応混合物中において、その場で加水分解する、請求項１〜１６のいずれかに記載の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0204342A HU227044B1 (en) | 2002-12-16 | 2002-12-16 | Process for producing 3-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]-pentan-2-one |
| PCT/HU2002/000178 WO2004054951A1 (en) | 2002-12-16 | 2002-12-31 | Process for the preparation of 3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-phenyl]-pentan-2-one |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2006509814A true JP2006509814A (ja) | 2006-03-23 |
| JP4437093B2 JP4437093B2 (ja) | 2010-03-24 |
Family
ID=89981000
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2004559931A Expired - Fee Related JP4437093B2 (ja) | 2002-12-16 | 2002-12-31 | ３−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−ペンタン−２−オンの製法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1575890A1 (ja) |
| JP (1) | JP4437093B2 (ja) |
| KR (1) | KR100936306B1 (ja) |
| AU (2) | AU2002361068A1 (ja) |
| BG (1) | BG109230A (ja) |
| CZ (1) | CZ2005388A3 (ja) |
| EA (1) | EA007788B1 (ja) |
| HU (1) | HU227044B1 (ja) |
| PL (1) | PL376530A1 (ja) |
| SK (1) | SK702005A3 (ja) |
| UA (1) | UA78634C2 (ja) |
| WO (2) | WO2004054951A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100714181B1 (ko) * | 2005-07-04 | 2007-05-04 | 주식회사 자동기 | 제설재 살포기용 연료공급장치 |
| CN104098482B (zh) * | 2013-04-12 | 2016-04-20 | 江苏英力科技发展有限公司 | 一种3,4-二甲氧基-n,n-二甲基苯甲酰胺的制备方法 |
| CN104262128B (zh) * | 2014-09-04 | 2016-04-13 | 山东金城医药化工股份有限公司 | 托非索泮中间体的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU194529B (en) * | 1984-07-20 | 1988-02-29 | Gyogyszerkutato Intezet | New process for producing 2-aroyl-phenylacetone-derivatives |
| AU2002348942A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-23 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of tofisopam and new intermediates |
-
2002
- 2002-12-16 HU HU0204342A patent/HU227044B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-12-31 AU AU2002361068A patent/AU2002361068A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-31 PL PL376530A patent/PL376530A1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-12-31 JP JP2004559931A patent/JP4437093B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-31 CZ CZ2005388A patent/CZ2005388A3/cs unknown
- 2002-12-31 SK SK70-2005A patent/SK702005A3/sk unknown
- 2002-12-31 EA EA200500966A patent/EA007788B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-31 EP EP02791921A patent/EP1575890A1/en not_active Withdrawn
- 2002-12-31 WO PCT/HU2002/000178 patent/WO2004054951A1/en active Application Filing
- 2002-12-31 KR KR1020057011012A patent/KR100936306B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-12-31 UA UAA200507059A patent/UA78634C2/uk unknown
-
2003
- 2003-12-16 AU AU2003292449A patent/AU2003292449A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-16 WO PCT/HU2003/000104 patent/WO2004054952A1/en not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-07-14 BG BG109230A patent/BG109230A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA007788B1 (ru) | 2007-02-27 |
| KR100936306B1 (ko) | 2010-01-12 |
| WO2004054951A1 (en) | 2004-07-01 |
| PL376530A1 (pl) | 2006-01-09 |
| SK702005A3 (sk) | 2005-09-08 |
| HU227044B1 (en) | 2010-05-28 |
| AU2003292449A1 (en) | 2004-07-09 |
| HUP0204342A3 (en) | 2004-11-29 |
| AU2002361068A1 (en) | 2004-07-09 |
| WO2004054952A1 (en) | 2004-07-01 |
| UA78634C2 (en) | 2007-04-10 |
| EA200500966A1 (ru) | 2005-12-29 |
| HU0204342D0 (en) | 2003-02-28 |
| EP1575890A1 (en) | 2005-09-21 |
| BG109230A (bg) | 2006-04-28 |
| KR20050085686A (ko) | 2005-08-29 |
| JP4437093B2 (ja) | 2010-03-24 |
| HUP0204342A2 (hu) | 2004-07-28 |
| CZ2005388A3 (cs) | 2005-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4437093B2 (ja) | ３−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−ペンタン−２−オンの製法 | |
| JP4892472B2 (ja) | ５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジンの製造方法 | |
| JP3407082B2 (ja) | アミノメチルピリジン誘導体の製造方法及びその中間体 | |
| HU182436B (en) | Process for producing 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-3,5-dion derivatives | |
| HU214086B (en) | Process for producing 3-isoxazolecarboxylic acid and intermediates thereof | |
| JPS584698B2 (ja) | ２−（３−ベンゾイルフエニル）プロピオン酸の製造方法 | |
| JP3097678B2 (ja) | アファノルフィン中間体 | |
| KR100856133B1 (ko) | 아토르바스타틴의 개선된 제조방법 | |
| JPH08291159A (ja) | ３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン類の製造方法 | |
| JP2986003B2 (ja) | ２−アルキル−３−スチリルオキシランカルボン酸エステル及びその製法 | |
| JP3856241B2 (ja) | １（２ｈ）−キノリンカルボン酸の新規な誘導体、その合成方法及び抗生剤作用を有する化合物を合成するためのその使用方法 | |
| EP0013726B1 (en) | Indanyloxamic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0363247A (ja) | ２―アルキル―３―アルコキシカルボニルメチルシクロペンタノンの製造法 | |
| JPS58162585A (ja) | α−アシルラクトン類の製造方法 | |
| JP3896557B2 (ja) | ２’−アルキル−３’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体 | |
| JPH07145098A (ja) | アルコキシル基含有化合物 | |
| JP2003160576A (ja) | ４ｈ−ピラン−４−オンの簡便な製造 | |
| JPS62895B2 (ja) | ||
| JPS62896B2 (ja) | ||
| JPH0899953A (ja) | 新規ハロケタール化合物 | |
| JPS6152811B2 (ja) | ||
| SK2792004A3 (en) | Process for the preparation of tofisopam and new intermediates | |
| JPS59112975A (ja) | ４−置換イソオキサゾ−ル類の製造法 | |
| JPS6365671B2 (ja) | ||
| JPS6363543B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051227 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090127 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090422 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090430 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20091201 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091228 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100106 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100104 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130108 Year of fee payment: 3 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |