JP3896557B2 - 2’−アルキル−3’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体 - Google Patents

2’−アルキル−3’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体 Download PDF

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Description

【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医・農薬中間体の工業的製造に有用な、新規な2’−アルキル−3’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体に関するものである。
【0002】
【従来の技術】
本発明の2’−アルキル−3’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体は文献未記載の新規化合物である。
【0003】
一方、2−アルキル−3−メトキシ安息香酸は医薬〔ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー(J.Med.Chem.)、第32巻、第409頁(1989年);ケミストリー オブ ファーマシューティカル ブルチン(Chem.Pharm.Bull.)、第39巻、第2910頁(1991年)〕、農薬(特開平6−199763号公報)等の中間体として極めて有用な化合物であることが知られている。しかし、これまで2−アルキル−3−メトキシ安息香酸の製造は、グリニャール(Grignard)反応を用いる方法(特開昭58−170780号公報)、ザンドマイヤー(Sandmeyer)反応を経由する方法(特開平6−199763号公報)、メチルマグネシウムブロミドを用いる方法〔ジャーナル オブ オルガニック ケミストリー(J.Org.Chem.)、第43巻、1372頁(1978)〕等の、工業的に実施するには原料入手が困難で反応条件も制御が煩雑である等の工業化には好ましくない諸条件を使用する方法か、あるいは、濃縮等の操作時の安全性が低く、さらに水溶性のため廃水中に混入して回収や再使用も困難なエーテル化合物であるテトラヒドロフランを用い、しかも極低温で反応させなければならないため工業的実施には決して有利ではない方法〔ジャーナル オブ オルガニック ケミストリー(J.Org.Chem.)、第59巻、4042頁(1994)、同第46巻、3881頁(1981)〕によらねばならなかった。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、2−アルキル−3−メトキシ安息香酸を工業的に製造する際の製造原料として有用な中間体を提供することである。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記一般式(1)で表される2’−アルキル−3’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体が文献未記載の新規化合物であって、このものは、医・農薬中間体、特に2−アルキル−3−メトキシ安息香酸の製造中間体として好適な化合物である事を見出し、これらの知見に基づき本発明を完成したものである。
【0006】
すなわち本発明は一般式(1)
【0007】
【化2】
Figure 0003896557
(式中、R1、R2及びR3は各々低級アルキル基を示すが、R1とR2は互いに結合してアルキレン基を形成しても良い。)
【0008】
で表される2’−アルキル−3’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体を提供する事によって上記課題を解決するものである。
【0009】
【発明の実施の形態】
以下、本発明化合物について詳細に説明する。
【0010】
本発明化合物は、一般式(1)
【0011】
【化3】
Figure 0003896557
(式中、R1、R2及びR3は各々低級アルキル基を示すが、R1とR2は互いに結合してアルキレン基を形成しても良い。)
【0012】
で表される2’−アルキル−3’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体である。ここで、一般式(1)において、R1、R2及びR3で示される低級アルキル基とは、それぞれ独立に、炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖のアルキル基であればよく、この様なアルキル基としては具体的にはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基等を例示できる。また、R1とR2は互いに結合して形成されるアルキレン基とは、炭素数2〜6の直鎖又は分枝鎖のアルキレン基であればよく、具体的には例えばエチレン基、プロピレン基(1−メチルエチレン基)、トリメチレン基等を例示できる。
【0013】
この様な置換基R1、R2及びR3を有す、一般式(1)で表される本発明化合物としては、具体的には3’−メトキシ−2’−メチルアセトフェノンジメチルアセタール、2’−エチル−3’−メトキシアセトフェノンジメチルアセタ−ル、3’−メトキシ−2’−メチルアセトフェノンジエチルアセタール、2’−エチル−3’−メトキシアセトフェノンジエチルアセタール、3’−メトキシ−2’−メチルアセトフェノンエチレンアセタール、2’−エチル−3’−メトキシアセトフェノンエチレンアセタール、3’−メトキシ−2’−メチルアセトフェノントリメチレンアセタール、2’−エチル−3’−メトキシアセトフェノントリメチレンアセタール、3’−メトキシ−2’−ブチルアセトフェノンジメチルアセタール、3’−メトキシ−2’−メチルアセトフェノンジイソブチルアセタール、3’−メトキシ−2’−メチルアセトフェノン−プロピレンアセタール等を例示できる。
【0014】
次に本発明化合物の製造について説明する。
【0015】
本発明化合物は、例えば一般式(2)
【0016】
【化4】
Figure 0003896557
(式中、R1及びR2は前記と同じ意味を示す。)
【0017】
で表される3’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体に、溶媒中で、有機リチウム試薬を作用させておいた上で、更にアルキル化剤を作用させアルキル化することにより製造できる。
【0018】
本発明化合物の製造において用いられる一般式(2)で表される3’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体としては、具体的には3’−メトキシアセトフェノンジメチルアセタール、3’−メトキシアセトフェノンジエチルアセタール、3’−メトキシアセトフェノンエチレンアセタール、3’−メトキシアセトフェノントリメチレンアセタール、3’−メトキシアセトフェノンジイソブチルアセタール、3’−メトキシアセトフェノン−プロピレンアセタール等を例示できる。
【0019】
一般式(2)で表される3’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体を得る方法は特に制限されないが、例えば3’−メトキシアセトフェノンとメタノール、トリメチルオルトホルメートとの反応による方法(特表平5−500367号公報等)や、3’−メトキシアセトフェノンとジオール類との脱水反応〔ジャーナル オブ ケミカルソサイェティー(J.Chem.Soc.),第244頁(1962年)等〕等の公知の方法により、容易に高収率で製造することが可能である。
【0020】
本発明化合物の製造において用いる溶媒としては、脂肪族炭化水素溶媒及び芳香族炭化水素溶媒を例示できる。脂肪族炭化水素溶媒としては、炭素数5〜15、好ましくは炭素数6〜8の、直鎖あるいは分岐鎖の脂肪族炭化水素溶媒、具体的にはヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、2−メチルヘキサン、オクタン、デカン、ドデカン等を、芳香族炭化水素溶媒としては、具体的にはベンゼン、トルエン、キシレン等を例示できる。これらの溶媒は単独で用いても良いし、2種以上を混合して用いても良い。好ましくは、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレンが用いられる。溶媒の使用量は、反応時の撹拌が可能な量以上あれば差し支えないが、通常は一般式(2)で表される3’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体1モルに対し、0.3〜2L(リットル)、好ましくは0.6〜1Lの範囲で用いられる。
【0021】
本発明化合物の製造において用いられる有機リチウム試薬としては、3’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体の2’−位のアニオン化ができるものであれば何れのものでもよいが、好ましいものとして、例えばメチルリチウム、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム等に代表されるアルキルリチウム、及びフェニルリチウムが挙げられる。有機リチウム試薬の使用量は、一般式(2)で表される3’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体1モルに対し、1.0〜1.2モルの範囲で用いられる。
【0022】
有機リチウム試薬を作用させる際の温度は、−10℃〜40℃、好ましくは5〜20℃で行なえばよく、作用させる時間は通常は0.5〜5時間であればよい。
【0023】
本発明化合物の製造において用いられるアルキル化剤としては、例えばヨウ化メチル、臭化メチル、臭化エチル等に代表されるアルキルハライド類;硫酸ジメチル、硫酸ジエチル等に代表される硫酸エステル類;メチルメタンスルホネート、メチルトリフルオロメタンスルホネート等に代表されるアルキルスルホネート類等を例示できる。アルキル化剤の使用量は、一般式(2)で表される3’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体1モルに対し、1〜4モルの範囲で用いられる。
【0024】
アルキル化の反応温度は、−10℃〜50℃、好ましくは5〜30℃で行なえばよく、反応時間は通常は0.5〜6時間であればよい。反応時の圧力は、常圧、加圧、減圧のいずれでも差し支えないが、通常は常圧で行う。
【0025】
反応終了後、過剰のアルキルリチウムを、水やアルカリ水溶液などを用いて不活性化した後、抽出、洗浄、溶媒留去などの操作を施す事により、目的物である一般式(1)で表される本発明の2’−アルキル−3’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体を取り出すことができる。
【0026】
次に、参考として本発明化合物から医・農薬中間体として有用な2−アルキル−3−メトキシ安息香酸への誘導方法を示す。
【0027】
下記スキーム(化5)に示す様に、一般式(1)で表される本発明の2’−アルキル−3’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体は、これに例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢酸等の無機酸又は有機酸の水溶液を室温で作用させてアセタール部位の脱保護(脱アセタール化反応)を行うことにより、一般式(3)で表されるアセトフェノン誘導体とすることができ、次いでこの一般式(3)で表されるアセトフェノン誘導体に例えば次亜塩素酸ナトリウム水溶液を作用させてハロホルム反応を行うことにより、一般式(4)で表される2−アルキル−3−メトキシ安息香酸を容易に製造できる。
【0028】
【化5】
Figure 0003896557
(式中、R1、R2及びR3は前記と同じ意味を示す。)
【0029】
この様に本発明化合物を用いると2−アルキル−3−メトキシ安息香酸の製造を従来よりも容易に行うことができるようになる。
【0030】
なお、ハロホルム反応は、例えばオーガニック シンセシス コレクティブ ヴォリューム 2(Org.Synth.,Coll.Vol.2),第428頁(1943)に記載の条件で行う事ができる。
【0031】
また、脱保護(脱アセタール化反応)及びハロホルム反応は、いずれも常圧、加圧、減圧のいずれの条件下で実施しても差し支えない。
【0032】
【実施例】
次に、本発明化合物について、実施例により具体的に説明する。
【0033】
実施例1
3’−メトキシアセトフェノンジメチルアセタール5.89g(0.030mol)、及びシクロヘキサン30mlを仕込み、窒素気流下で攪拌しながら冷却し、n−ブチルリチウム(20%−シクロヘキサン溶液)10.6g(0.033mol)を5℃で滴下した。滴下終了後、同温度で3時間攪拌した。その後、ジメチル硫酸5.7g(0.045mol)を滴下すると、発熱して液温が22℃まで上昇した。発熱が終わった後、5℃で1時間攪拌し、さらに25℃まで昇温して2時間攪拌した。次いで、2%−水酸化ナトリウム水溶液40mlを滴下して攪拌したのち分液し、シクロヘキサン層を水100mlで2回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シクロヘキサンを減圧留去したのち残渣を蒸留し、3’−メトキシ−2’−メチルアセトフェノンジメチルアセタール5.85gを得た。収率は92.7%(3’−メトキシアセトフェノンジメチルアセタール基準)であった。
(3’−メトキシ−2’−メチルアセトフェノンジメチルアセタールの物性)
沸点:81〜82℃(0.2mmHg)
(確認データ)
MS(m/e):210(M+
60MHz1H−NMR(CDCl3)δ値:1.57(s,3H,CH3)、2.34(s,3H,CH3)、3.19[s,6H,(CH3O)2C−]、3.82(s,3H,CH3O)、6.6〜7.4(m,3H,芳香核水素)
【0034】
参考例1
3’−メトキシ−2’−メチルアセトフェノンジメチルアセタール105.1g(0.50mol)、5%−塩酸水溶液36.5g(0.050mol)及びメタノール500mlを仕込み、25℃にて3時間攪拌した。その後、5%−水酸化ナトリウム水溶液で中和し、メタノールを減圧留去し、残渣にトルエンを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄したのち分液し、得られたトルエン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。トルエンを減圧留去して、3’−メトキシ−2’−メチルアセトフェノン80.5g(0.49mol)を得た。収率は98.0%(3’−メトキシ−2’−メチルアセトフェノンジメチルアセタール基準)であった。
【0035】
参考例2
12.6%−次亜塩素酸ナトリウム水溶液118.2g(0.20mol)に3’−メトキシ−2’−メチルアセトフェノン8.21g(0.050mol)を40〜50℃にて滴下した後、40℃にて4時間攪拌を続け反応させた。反応終了後、反応液を20℃まで冷却し、無水亜硫酸ナトリウムを加え過剰の次亜塩素酸ナトリウムを分解し、得られた水層をトルエンで2回洗浄した。次いで、水層に10%−塩酸水溶液を加えて酸析した後、酢酸エチル抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。最後に、酢酸エチルを減圧留去し、析出した結晶を真空乾燥して、3−メトキシ−2−メチル安息香酸7.74g(0.047mol)を得た。収率は93.2%(3’−メトキシ−2’−メチルアセトフェノン基準)であった。
(確認データ)
融点:147.9〜149.1℃
MS(m/e):166(M+
60MHz1H−NMR(CDCl3)δ値:2.51(s,3H,CH3 )、3.86(s,3H,OCH3)、6.90〜7.77(m,3H,芳香核水素)、9.57(brs,1H,COOH)
【0036】
【発明の効果】
本発明により、新規な2’−アルキル−3’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体が提供される。本発明化合物を用いると、工業的にも入手しやすい原料を用いて、反応温度等が制御しやすいなど工業的にも実施容易な温和な条件で、工業的に従来よりも容易かつ有利に、医・農薬の中間体として極めて有用な2−アルキル−3−メトキシ安息香酸を製造することが可能になる。

Claims (1)

  1. 一般式(1)
    Figure 0003896557
    (式中、R1、R2及びR3は各々低級アルキル基を示すが、R1とR2は互いに結合してアルキレン基を形成しても良い。)
    で表される2’−アルキル−3’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体。
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