JPS6363543B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6363543B2 JPS6363543B2 JP13448180A JP13448180A JPS6363543B2 JP S6363543 B2 JPS6363543 B2 JP S6363543B2 JP 13448180 A JP13448180 A JP 13448180A JP 13448180 A JP13448180 A JP 13448180A JP S6363543 B2 JPS6363543 B2 JP S6363543B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- dibenzothiepine
- propionamide
- derivative
- present
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- -1 dibenzothiepine propionamide derivative Chemical class 0.000 claims description 15
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 10
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N phenyl acetate Chemical class CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- FKKFMCSXGHRBON-UHFFFAOYSA-N benzo[d][1]benzothiepine Chemical compound S1C=CC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C12 FKKFMCSXGHRBON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004325 thiepin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C(*)S1 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N Zaltoprofen Chemical compound O=C1CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D337/14—[b,f]-condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式（）
で表わされるジベンゾチエピンプロピオンアミド
誘導体の製造法に関する。
誘導体の製造法に関する。
式（）のジベンゾチエピンプロピオンアミド
誘導体さらには、それを加水分解して得られるジ
ベンゾチエピンプロピオン酸誘導体は優れた抗炎
症作用、鎮痛作用を有することが知られている。
例えば、カラゲニン浮腫法による抗炎症作用で
は、２−（10，11−ジヒドロ−10−オキソベンゾ
〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）−プロピオンアミ
ドおよびこれから導かれる２−（10，11−ジヒド
ロ−10−オキソジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２
−イル）−プロピオン酸共インドメサシンの約２
倍の効力を有し、酢酸ライジング法による鎮痛作
用では、２−（10，11−ジヒドロ−10−オキソジ
ベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）−プロピ
オン酸は、アスピリンの20倍もの効力を有する。
また、前記プロピオン酸のラツトにおける急性毒
性値LD50値は、232mgであり安全性の高い有用な
抗炎症剤として期待される。
誘導体さらには、それを加水分解して得られるジ
ベンゾチエピンプロピオン酸誘導体は優れた抗炎
症作用、鎮痛作用を有することが知られている。
例えば、カラゲニン浮腫法による抗炎症作用で
は、２−（10，11−ジヒドロ−10−オキソベンゾ
〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）−プロピオンアミ
ドおよびこれから導かれる２−（10，11−ジヒド
ロ−10−オキソジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２
−イル）−プロピオン酸共インドメサシンの約２
倍の効力を有し、酢酸ライジング法による鎮痛作
用では、２−（10，11−ジヒドロ−10−オキソジ
ベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）−プロピ
オン酸は、アスピリンの20倍もの効力を有する。
また、前記プロピオン酸のラツトにおける急性毒
性値LD50値は、232mgであり安全性の高い有用な
抗炎症剤として期待される。
従来、式（）のジベンゾチエピンプロピオン
アミド誘導体は、次の反応式によつて示される方
法により製造されてきた（特開昭55−53282）。
アミド誘導体は、次の反応式によつて示される方
法により製造されてきた（特開昭55−53282）。
（式中、Ｒは低級アルキル基を示す。）
すなわち、式（）のフエニル酢酸エステル誘導
体を加水分解しカルボン酸（）とした後に
（）またはその反応性誘導体を閉環せしめるこ
とにより式（）の化合物を得ている。
体を加水分解しカルボン酸（）とした後に
（）またはその反応性誘導体を閉環せしめるこ
とにより式（）の化合物を得ている。
しかしながら、前記公知のフエニル酢酸エステ
ル誘導体（）からジベンゾチエピンプロピオン
アミド誘導体（）の製法は実質的には、２以上
の工程を要し、さらに収率の面からも工業的製法
としては、必ずしも満足すべきものではなかつ
た。例えば、縮合剤としてポリリン酸を用いて式
（）の化合物を閉環しジベンゾチエピンプロピ
オンアミド誘導体（）を合成した場合、収率は
28％と極めて低く副生成物が多くみられ医薬品の
原料として使用し得る純度まで精製するには多く
の再結晶操作を繰返しおこなう必要があつた。
ル誘導体（）からジベンゾチエピンプロピオン
アミド誘導体（）の製法は実質的には、２以上
の工程を要し、さらに収率の面からも工業的製法
としては、必ずしも満足すべきものではなかつ
た。例えば、縮合剤としてポリリン酸を用いて式
（）の化合物を閉環しジベンゾチエピンプロピ
オンアミド誘導体（）を合成した場合、収率は
28％と極めて低く副生成物が多くみられ医薬品の
原料として使用し得る純度まで精製するには多く
の再結晶操作を繰返しおこなう必要があつた。
そこで本発明者等は、ジベンゾチエピンプロピ
オンアミド誘導体（）の工業的製法について鋭
意検討した結果、下記反応工程で示される方法を
見出し本発明を完成した。
オンアミド誘導体（）の工業的製法について鋭
意検討した結果、下記反応工程で示される方法を
見出し本発明を完成した。
従つて、本発明の目的は式（）のジベンゾチ
エピンプロピオンアミド誘導体の製造法を提供す
るものである。
エピンプロピオンアミド誘導体の製造法を提供す
るものである。
本発明の方法は、次の反応式によつて示され
る。
る。
（式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。）
すなわち、本発明の方法によると、フエニル酢酸
エステル誘導体（）を加水分解して式（）の
化合物に導くことなく、一挙にジベンゾチエピン
プロピオンアミド誘導体（）に導くことが可能
である。
エステル誘導体（）を加水分解して式（）の
化合物に導くことなく、一挙にジベンゾチエピン
プロピオンアミド誘導体（）に導くことが可能
である。
さらに、本発明の方法は前記公知の方法と比較
して、反応工程を短縮するばかりでなく、収率80
％以上で式（）のジベンゾチエピンプロピオン
アミド誘導体を製造することが可能な工業的かつ
経済的に満足のゆく優れたものである。
して、反応工程を短縮するばかりでなく、収率80
％以上で式（）のジベンゾチエピンプロピオン
アミド誘導体を製造することが可能な工業的かつ
経済的に満足のゆく優れたものである。
本発明を更に詳細すると、本発明により使用さ
れる式（）のフエニル酢酸エステル誘導体を縮
合剤の存在下、好ましくはポリリン酸、ポリリン
酸エステルなどのポリリン酸類の存在下閉環せし
めることにより式（）のジベンゾチエピンプロ
ピオンアミド誘導体が製造される。本発明の原料
であるフエニル酢酸エステル誘導体（）は、前
記公知の方法により製造される。
れる式（）のフエニル酢酸エステル誘導体を縮
合剤の存在下、好ましくはポリリン酸、ポリリン
酸エステルなどのポリリン酸類の存在下閉環せし
めることにより式（）のジベンゾチエピンプロ
ピオンアミド誘導体が製造される。本発明の原料
であるフエニル酢酸エステル誘導体（）は、前
記公知の方法により製造される。
本発明で使用されるポリリン酸、ポリリン酸エ
ステルなどの縮合剤の量は原料であるフエニル酢
酸エステル誘導体（）に対して５倍〜30倍（重
量）、好ましくは10倍〜20倍（重量）用いればよ
い。反応は、通常溶媒を使用することなく行われ
る。反応温度は、50〜150℃で、反応時間は0.5〜
１時間が好ましい。反応後、過剰のポリリン酸、
ポリリン酸エステルなどの縮合剤を水あるいは氷
水で分解し、水に不溶な折出物を集するか、有
機溶媒により抽出した後溶媒留去してほぼ純品の
目的物（）が80〜90％の収率で得られる。必要
なら再結晶をおこない容易に精製することが可能
である。
ステルなどの縮合剤の量は原料であるフエニル酢
酸エステル誘導体（）に対して５倍〜30倍（重
量）、好ましくは10倍〜20倍（重量）用いればよ
い。反応は、通常溶媒を使用することなく行われ
る。反応温度は、50〜150℃で、反応時間は0.5〜
１時間が好ましい。反応後、過剰のポリリン酸、
ポリリン酸エステルなどの縮合剤を水あるいは氷
水で分解し、水に不溶な折出物を集するか、有
機溶媒により抽出した後溶媒留去してほぼ純品の
目的物（）が80〜90％の収率で得られる。必要
なら再結晶をおこない容易に精製することが可能
である。
以上、本発明は医薬品として重要な中間体であ
るジベンゾチエピンプロピオンアミド誘導体
（）の従来製法に比べ工業的かつ経済的に好ま
しい新規製造法を提供するものである。
るジベンゾチエピンプロピオンアミド誘導体
（）の従来製法に比べ工業的かつ経済的に好ま
しい新規製造法を提供するものである。
以下、実施例によつて本発明を説明する。
実施例 １
２−（10，11−ジヒドロ−10−オキソベンゾ
〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオンア
ミド： エチル５−（α−シアノエチル）−２−フエニル
チオフエニルアセテート1.0ｇおよびポリリン酸
20ｇの混合物を95℃に加熱撹拌した。約１時間後
氷片中に注入し、過剰のポリリン酸を分解後、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄後、さらに水洗、
飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。酢酸エチルを減圧下留去して、淡黄色粉
末0.85ｇを得た（収率93.4％）。アセトン−ｎ−
ヘキサンから再結晶し、融点184〜185.5゜の淡黄
色結晶0.73ｇを得た（収率80.2％）。
〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオンア
ミド： エチル５−（α−シアノエチル）−２−フエニル
チオフエニルアセテート1.0ｇおよびポリリン酸
20ｇの混合物を95℃に加熱撹拌した。約１時間後
氷片中に注入し、過剰のポリリン酸を分解後、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄後、さらに水洗、
飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。酢酸エチルを減圧下留去して、淡黄色粉
末0.85ｇを得た（収率93.4％）。アセトン−ｎ−
ヘキサンから再結晶し、融点184〜185.5゜の淡黄
色結晶0.73ｇを得た（収率80.2％）。
IRνKBr naxcm-1：3340、3180（NH2）、1660（CO）
NMR（DMSO−d6＋アセトン−d6）δ：
1.34（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、＝CHCＨ 3）
3.66（1H、ｑ、Ｊ＝７Hz＝ＣＨCH3）
4.28（2H、ｓ、−ＣＨ 2CO−）
6.55（1H、b.s、＝ＮＨ）
7.06〜7.78（7H、ｍ、芳香族プロトンと＝ＮＨ）
8.05（1H、dd、Ｊ＝８、２Hz、C9−Ｈ）
MS（ｍ／ｅ）：297（M+）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、Ｒは低級アルキル基を示す。） で表わされるフエニル酢酸エステル誘導体を縮合
剤により閉環せしめることを特徴とする、一般式
（） で表わされるジベンゾチエピンプロピオンアミド
誘導体の製造法。 ２ 縮合剤がポリリン酸類であることを特徴とす
る特許請求の範囲第１項記載の製造法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13448180A JPS5759887A (en) | 1980-09-29 | 1980-09-29 | Production of dibenzothiepinpropionamide derivative |
| CA366,875A CA1127652A (en) | 1980-09-29 | 1980-12-16 | Process for producing dibenzothiepin propionamide derivatives |
| NL8006846A NL8006846A (nl) | 1980-09-29 | 1980-12-17 | Werkwijze voor het bereiden van dibenzothiepienpropionamidederivaten. |
| BE0/203218A BE886731A (fr) | 1980-09-29 | 1980-12-18 | Procede de preparation de derives de dibenzothiepine-propionamide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13448180A JPS5759887A (en) | 1980-09-29 | 1980-09-29 | Production of dibenzothiepinpropionamide derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5759887A JPS5759887A (en) | 1982-04-10 |
| JPS6363543B2 true JPS6363543B2 (ja) | 1988-12-07 |
Family
ID=15129326
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13448180A Granted JPS5759887A (en) | 1980-09-29 | 1980-09-29 | Production of dibenzothiepinpropionamide derivative |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5759887A (ja) |
| BE (1) | BE886731A (ja) |
| CA (1) | CA1127652A (ja) |
| NL (1) | NL8006846A (ja) |
-
1980
- 1980-09-29 JP JP13448180A patent/JPS5759887A/ja active Granted
- 1980-12-16 CA CA366,875A patent/CA1127652A/en not_active Expired
- 1980-12-17 NL NL8006846A patent/NL8006846A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-12-18 BE BE0/203218A patent/BE886731A/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL8006846A (nl) | 1982-04-16 |
| CA1127652A (en) | 1982-07-13 |
| JPS5759887A (en) | 1982-04-10 |
| BE886731A (fr) | 1981-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0200638B1 (fr) | Procédé de préparation du chlorhydrate de phényl-1 diéthyl amino carbonyl-1 aminométhyl-2 cyclopropane (Z) | |
| JPS6339587B2 (ja) | ||
| SU481155A3 (ru) | Способ получени -(фурил-метил)морфинанов | |
| SU479290A3 (ru) | Способ получени 2-(фурилметил)-6,7бензоморфанов | |
| JPS606933B2 (ja) | ヒドロ芳香族化合物の製法 | |
| JPS6249261B2 (ja) | ||
| EP0142754A2 (en) | 2-Substituted-benzoic acid imidazoles, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| CN111018807B (zh) | 一种合成1,2,4-噻二唑衍生物的方法 | |
| JPS6363543B2 (ja) | ||
| JPH0129793B2 (ja) | ||
| BE858864A (fr) | Nouveaux esters d'acides phenyl- et pyridine-3-carboxylique et procede permettant leur preparation | |
| JPH0522709B2 (ja) | ||
| JPS5821626B2 (ja) | チカンサクサンユウドウタイ ノ セイゾウホウ | |
| JPH04217650A (ja) | δ−アミノレブリン酸の酸付加塩の製造方法 | |
| CN109096324B (zh) | 一种二烷基酰基氯化锗合成方法与应用 | |
| JPS5919545B2 (ja) | 新規三環式かご状アミン化合物 | |
| IE45345B1 (en) | Procress for preparing an acetonitrile derivative | |
| US4299968A (en) | Novel thiophene compounds | |
| JP2716243B2 (ja) | Ｎ―ベンジル―３―ヒドロキシスクシンアミド酸およびその製造法 | |
| JPH0665245A (ja) | ピリジン−２，３−ジカルボン酸無水物の製造法 | |
| HUT58734A (en) | Optical separating process for producing 3r/3-carboxy-benzyl/-6-/5-fluoro-2-benzothiazolyl/-methoxy-4r-chromanol | |
| JPH0242826B2 (ja) | ||
| US4360681A (en) | Novel thiophene compounds | |
| US5113012A (en) | Process for the production of 1,3-cyclopentanedione | |
| US2868836A (en) | 2, 4-dihydroxy-3-methylphenylglyoxylic acid and derivatives thereof |