CZ2005388A3 - Způsob přípravy 3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-onu - Google Patents
Způsob přípravy 3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-onu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2005388A3 CZ2005388A3 CZ2005388A CZ2005388A CZ2005388A3 CZ 2005388 A3 CZ2005388 A3 CZ 2005388A3 CZ 2005388 A CZ2005388 A CZ 2005388A CZ 2005388 A CZ2005388 A CZ 2005388A CZ 2005388 A3 CZ2005388 A3 CZ 2005388A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- dimethoxy
- process according
- alkali metal
- Prior art date
Links
- ZWUMDFWFKWDFBI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]pentan-2-one Chemical compound CCC(C(C)=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1C(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 ZWUMDFWFKWDFBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 claims 1
- RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N Tofisopam Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229960002501 tofisopam Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 abstract 1
- -1 3,4-DIMETHOXY-BENZOYL Chemical class 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- WSSLDBVWUSSAGE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C1OC WSSLDBVWUSSAGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- BIGQPYZPEWAPBG-UHFFFAOYSA-N veratric acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 BIGQPYZPEWAPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OC VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLWGLUGFLOPVHX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)pentan-2-one Chemical compound CCC(C(C)=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1Br BLWGLUGFLOPVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYRHYSCIJYOTJB-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-6,7-dimethoxy-3-methyl-3,4-dihydro-1h-isochromene Chemical compound C12=CC(OC)=C(OC)C=C2C(CC)C(C)OC1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 VYRHYSCIJYOTJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUEQJZPDBYLHPF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)pentan-2-one;ethene Chemical group C=C.CCC(C(C)=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1Br RUEQJZPDBYLHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOJNQJRJHNNHHG-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)pentan-2-one Chemical compound CCC(C(C)=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SOJNQJRJHNNHHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNWAOJCHFJZVPU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]pentan-2-one;ethene Chemical group C=C.CCC(C(C)=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1C(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 LNWAOJCHFJZVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006416 CBr Chemical group BrC* 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N Veratric acid Natural products COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/455—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation with carboxylic acids or their derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/29—Saturated compounds containing keto groups bound to rings
- C07C49/35—Saturated compounds containing keto groups bound to rings containing ether groups, groups, groups, or groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
ZPŮSOB PŘÍPRAVY 3-[2-(3,4-DIMETHOXY-BENZOYL)-4,5-DIMETHOXYFENYLJ-PENTAN-2-ONU
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nového způsobu přípravy 3-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2‘Onu vzorce
Dosavadní stav techniky
3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-on vzorce I je meziprodukt použitelný při přípravě anxiolyticky účinné složky l-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepinu majícího mezinárodní generický název (INN) tofisopam.
Podle patentu HU 158,091 se sloučenina vzorce I připraví z diisohomoeugenolu oxidací oxidem chromovým pouze v nízkým výtěžcích.
Podle patentu HU 194,529 se l-(3,4-dimethoxy-fenyl)-3-methyl-4-ethyl6,7-dimethoxy-isochroman oxiduje oxidem chromovým na odpovídající benzopyriliovou sůl, která se pak konvertuje na požadovanou sloučeninu vzorce I vodno-alkalickým rozkladem.
Oba známé postupy mají obecné nevýhody spočívající v tom, že při oxidační reakci vznikají vysoce toxických chromové soli, které jsou škodlivé.
Skladování, neutralizace a recyklace uvedených chromových solí představuje vážný problém pro ochranu prostředí.
4
• · ·
444· ·
• ···
Záměrem patentu HU 187,161 je eliminovat shora uvedené nevýhody známých způsobů. Podle patentu 187,161 se připraví sloučenina vzorce I postupem nevyužívajícím chróm, a to reakcí 3-(3,4-dimethoxy-fenyl)-pentan-2onu s 3,4-dimethoxy-benzoylchloridem v přítomnosti chloridu hlinitého a rozkladem vzniklé benzopyriliové soli v alkalickém prostředí.
Nevýhoda shora uvedeného procesu spočívá v tom, že 3,4-dimethoxybenzoylchlorid používaný jako výchozí látka je velmi citlivý vůči rozkladu a Friedel-Craftsův produkt vznikající při reakci je velmi kontaminován, manipulace s ním je velmi těžká a jeho purifikace představuje závažné problémy.
Záměrem předloženého vynálezu je poskytnout způsob přípravy 3-[2-(3,4dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-onu vzorce I, ve kterém se nepoužívá chróm, eliminují se shora uvedené nevýhody známých postupů, a který poskytuje požadovanou sloučeninu vzorce I s lepšími výtěžky a vyšší čistotou než známé způsoby.
Shora uvedený záměrem je řešen způsobem podle předloženého vynálezu.
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje způsob přípravy 3-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-onu vzorce h3co h3cc
OCH.
'3 och3 ze sloučeniny obecného vzorce ·· φφφ· • φ φφφφ ·· »φφφ • φ φφ φ φ φ φ φφφφ φφφφ φ φ φφ φφ φφ φφφ
kde každý ze substituentů R1 a R2 znamená Ci-4-alkyl nebo společně vytvářejí
C2-6-alkylen, který zahrnuje
a) nahrazení atomu bromu ve sloučenině obecného vzorce II atomem alkalického kovu nebo hořčíku; reakci tímto způsobem připravené sloučeniny obsahující atom alkalického kovu nebo atom hořčíku s přibližně ekvimolárním množstvím amidu kyseliny obecného vzorce
kde substituenty R3 a R4 jsou Ci.4-alkyl, a hydrolýzu tímto způsobem připravené sloučeniny obecného vzorce
kde substituenty R1 a R2 mají shora uvedený význam; nebo
b) nahrazení atomu bromu ve sloučenině obecného vzorce II atomem alkalického kovu nebo atomem hořčíku; reakci tímto způsobem připravené sloučeniny obsahující atom alkalického kovu nebo hořčíku s přibližně ekvimolárním množstvím esteru obecného vzorce
9999
9
9 99 ·· ···· • V 9 9 9 9
9
9 9 99
OCH,
OCH.
llib kde substituent R5 je Ci-4-alkyl, a hydrolýzu tímto způsobem připravené sloučeniny obecného vzorce IV.
Detailní popis vynálezu
Termíny používané v předloženém vynálezu mají následující význam:
Termín Ci^alkyl se vztahuje na alkylové skupiny s lineárním nebo rozvětveným řetězcem mající 1-4 atomy uhlíku (např. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, atd.).
Termín C2-6alkylen se vztahuje na alkylenové skupiny s lineárním nebo rozvětveným řetězcem mající 2-6 atomů uhlíku (např. ethylen, trimethylen, atd.).
Syntéza a charakterizace 3-(2-brom-4,5-dimethoxy-fenyl)-pentan-2-onketalů obecného vzorce II je publikována v souběžně projednávaných maďarských patentových přihláškách č. 01/05326 a 01/05327 podaných 13. prosince 2001.
Podle obecně používaného způsobu jsou diarylketony připraveny z aryl-kov (aryl-metal) sloučenin reakcí dané aryl-kov sloučeniny s aromatickým nitrilem a hydrolýzou vzniklého iminu. Nicméně uvedený obecný způsob není aplikovatelný na přípravu 3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-onu, protože na základě dosavadního stavu techniky lze očekávat, že místo 3-[2-(3,4dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-onu obecného vzorce I bude spíše vznikat anisochinolinový derivát [Khim, Geterosikl. Soedin. (1988), (1), 134-5].
• •4·
99·
4 4 · • · · • 9 9·99 fr · · » 4 ···
9 ·
V reakci aryl-kov sloučenin s obecně používanými Weinrebovými amidy (jV-methyl-jV-methoxy-amid) lze očekávat vznik sloučeniny obecného vzorce IV. Nicméně použití uvedeného reaktantu dělá syntézu velmi drahou a neekonomickou [Bioorganic a nd Medicinal Chemistry Letters (1993), 1991-2].
Syntéza sloučenin obecného vzorce IV reakcí aryl-kov sloučenin s chloridy kyselin není možná, protože se chloridy kyselin buď snadno rozkládají anebo jsou obecně kontaminovány anorganickými kyselinami, které značně snižují výtěžek a zvyšují míru vedlejších reakcí.
Bylo překvapivě zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce IV mohou být snadno připraveny pomocí amidů obecného vzorce IIIa a esterů obecného vzorce Illb, přičemž uvedené sloučeniny obecných vzorců IIIa a Illb nebyly v organické chemii kovů pro přípravu karbonylové skupiny až dosud obecně používány.
Předložený vynález je založen na poznatku, že požadovaný 3-[2-(3,4dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-on obecného vzorce I může být snadno připraven reakcí sloučeniny obsahující hořčík nebo alkalický kov, připravené z 3-(2-brom-4,5-dimethoxy-fenyl)-pentan-2-on-ketalu obecného vzorce II, se sloučeninou obecného vzorce IIIa nebo Illb, a posléze podrobení tímto způsobem připraveného 3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]pentan-2-on-ketalu obecného vzorce IV hydrolýze.
Podle varianty a) způsobu přípravy z předloženého vynálezu se atom bromu ve sloučenině obecného vzorce II nahradí atomem alkalického kovu nebo atomem hořčíku, načež se tímto způsobem připravená sloučenina obsahující atom alkalického kovu nebo atom hořčíku nechá reagovat s V,V-dialkyl-amidem 3,4dimethoxy-benzoové kyseliny obecného vzorce IIIa; uvedená sloučenina může být připravena z 3,4-dimethoxy-benzoové kyseliny známým způsobem.
Atom bromu ve sloučenině obecného vzorce II se nahradí atomem alkalického kovu (např. sodík, draslík nebo lithium) nebo atomem hořčíku
Grignardovou reakcí. Lze také provést výměnu bromu za lithium reakcí sloučeniny
9999
9
999 • » 9 999
9 9 9 9 9 9
9 99999 9
999 99 999 9 · ········· · β 9999 99 99 »9 99 999 obecného vzorce II s alkyl-lithiem (výhodně n-butyllithium nebo u-hexyllithium). Alkyl-lithiová sloučenina se výhodně používá v roztoku připraveném s alkanem, výhodně «-hexanem. Nahrazení atomu bromu za lithium lze provést při teplotě v rozmezí od -78°C do -10°C, výhodně při teplotě asi -10°C v bezvodém tetrahydrofuranu. Připravená sloučenina obsahující atom alkalického kovu nebo hořčíku, výhodně sloučenina obsahující lithium, se pak nechá reagovat s přibližně ekvimolárním množstvím (výhodně 1,0-1,2 molární množství) amidu obecného vzorce IIIa. Lze také výhodně provést reakci sloučeniny obsahující lithium se sloučeninou obecného vzorce IIIa bez izolace v reakční směsi získané během přípravy uvedené sloučeniny obsahující lithium. Reakci lze provést při teplotě pod 0°C, výhodně při teplotě asi -20°C. Tímto způsobem připravenou sloučeninu obecného vzorce IV lze izolovat z reakční směsi.
Podle varianty b) způsobu přípravy podle předloženého vynálezu se atom bromu ve sloučenině obecného vzorce II nahradí atomem alkalického kovu nebo hořčíku, načež se tímto způsobem připravená sloučenina obsahující atom alkalického kovu nebo hořčíku nechá reagovat s alkyl-3,4-dimethoxy-benzoátem obecného vzorce Illb, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IV.
Sloučenia obecného vzorce IV získaná při reakci podle varianty a) nebo b) může být případně izolována a purifikována rekrystalizací. Izolovaný ketal obecného vzorce IV se hydrolyzuje na odpovídající keton obecného vzorce I minerální kyselinou způsobem obecně známým.
Hydrolýza ketalu obecného vzorce IV může být s výhodou provedena minerální kyselinou, zejména zředěnou kyselinou sírovou nebo zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, nejvýhodněji zředěnou kyselinou sírovou. Reakci lze provést ve dvoufázové reakční směsi, výhodně při teplotě 20-40°C. Jedna fáze dvoufázového systému se sestává z organického rozpouštědla nemísitelného s vodou (výhodně aromatické uhlovodíky, např. benzen, toluen nebo xylen; nebo alifatické halogenované uhlovodíky, např. dichlormethan) a další fáze se sestává z vodného kyselého roztoku. Reakci lze podpořit přidáním kieselgelu ve dvou až pětinásobném množství vzhledem ke sloučenině obecného vzorce IV.
*·*« » · · » · ··· • · • · ·· • · · • · · • ··
Ί
Sloučenina obecného vzorce I může být také připravena přímo, tzn. bez izolace meziproduktu obecného vzorce IV. Tuto reakci lze provést podrobením in šitu připravené sloučeniny obecného vzorce IV reakci s kyselinou. V tomto případě se izoluje a purifikuje pouze keton obecného vzorce I.
Tímto způsobem připravená sloučenina obecného vzorce I může být, pokud je třeba, purifikována rekrystalizací z vhodného rozpouštědla. Jako rekrystalizační rozpouštědlo může být výhodně použito alifatických alkoholů s lineárním nebo rozvětveným Ci_4řetězcem. Tímto způsobem připravená sloučenina obecného vzorce I má čistotu vyšší než 98% a výborně se hodí pro přípravu farmaceuticky aktivního konečného produktu, tofisopamu.
Výhoda způsobu podle předloženého vynálezu spočívá v tom, že usnadňuje přípravu meziproduktu 3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]pentan-2-onu obecného vzorce I použitelného pro výrobu tofisopamu s výsokými výtěžky, přičemž se používá sloučenin přijatelných pro životní prostředí.
Další detaily předloženého vynálezu lze nalézt v následujícíh příkladech, které nemají rozsah ochrany nikterak limitovat.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-on-ethylen-ketal (IV)
17,26 g (0,05 mol) z 3-(2-brom-4,5-dimethoxy-fenyl)-pentan-2-on-ethylenketalu (II) bylo rozpuštěno v 173 ml bezvodého tetrahydrofuranu, načež byl roztok ochlazen na teplotu -78°C pomocí suchého ledu. Za míchání byl během 45 minut přidán 2,5 M roztok butyllithia (0,06 mol) v 24 ml hexanu. Po přidání byla směs míchána další 2 hodiny při teplotě -78°C, načež bylo přidáno 10,46 g (0,05 mol) V,V-dimethyl-amid 3,4-dimethoxy-benzoové kyseliny (lila). Po 20 minutách reakce byla teplota pomalu zvednuta na pokojovou. Po 2 hodinové reakci byla • ••4 «
··· ··» • ·*·· ·· · I • ··· ;
* · · ϊ «···»·
9, ·· ·· • » · !
• ··· ϊ ί • · · · ϊ !
»» ·* ·· směs sníchána s nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová fáze byla promývána nasyceným roztokem chloridu sodného a sušena nad síranem hořčenatým, filtrována a filtrát odpařen. Surový produkt byl purifikován rekrystalizací. Tímto způsobem bylo připraveno 9,0 g požadované sloučeniny.
Výtěžek 42 %, Teplota tání:165-166°C.
IR (KBr): 1638 cm1.
*H NMR (DMSO-d6, TMS, i400): 7,35 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,20 (dd, J=1,9, 8,4 Hz, 1H), 7,08 (s,lH), 7,00 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,80-3,50 (m, 4H), 3,02 (dd, J=3,7, 11,2 Hz, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,62 (m,lH), 1,00 (s, 3H), 0,56 (t, J=7,4 Hz, 3H) ppm.
13C NMR (DMSO-d6, TMS, Í400): 197,1, 154,6, 151,1, 149,9, 147,4, 134,8, 134,2,
132,1, 127,2, 113,1, 112,9, 112,7, 112,4, 112,0, 66,3, 65,5, 57,3, 57,0, 56,9, 50,8, 24,6, 24,0, 13,8 ppm.
Příklad 2
3-(2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-on-ethylen-ketal (IV)
Požadovaná látka byla připravena podle příkladu 1 s výjimkou toho, že reakce byla prováděna při teplotě -20°C. Tímto způsobem bylo připraveno 6,9 g požadované sloučeniny. Výtěžek 32 %, Teplota tání:164-166°C.
Příklad 3
3-(2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-on-ethylen-ketal (IV)
Požadovaná látka byla připravena podle příkladu 1 s výjimkou toho, že 2,5 molární hexanový roztok butyllithia byl nahrazen 2,5 molárním hexanovým roztokem hexyllithia. Reakce byla prováděna při teplotě -78°C. Tímto způsobem bylo připraveno 8,6 g požadované sloučeniny. Výtěžek 40 %.
• ···
Příklad 4
3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-on-ethylen-ketal (IV)
Požadovaná látka byla připravena podle příkladu 1 s výjimkou toho, že 2,5 molární hexanový roztok butyllithia byl nahrazen 2,5 molárním hexanovým roztokem hexyllithia. Reakce byla prováděna při teplotě -20°C. Tímto způsobem bylo získáno 6,2 g požadované sloučeniny. Výtěžek činil 29 %.
Příklad 5
3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-on-ethylen-ketal (IV)
Požadovaná látka byla připravena podle příkladu 1 s výjimkou toho, že místo jV,V-dimethylamidu 3,4-dimethoxy-benzoové kyseliny (lila) bylo použito
9.8 g (0,05 mol) methyl-3,4-dimethoxy-benzoátu. Tímto způsobem bylo získáno
6.9 g požadované sloučeniny. Výtěžek činil 32 %. Teplota tání: 164-166°C.
Příklad 6
3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-on (I)
Do směsi 25,0 g kieselgelu bylo přidáno 100 ml dichlormethanu a 2,5 ml z roztoku 15 hmotn. % kyseliny sírové a 6,46 g (0,015 mol) 3-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-on-ethylen-ketalu. Reakční směs byla míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin, načež byl kieselgel odfiltrován a promýván dichlormethanem. Dichlormethanový roztok byl sušen nad síranem hořečnatým a odpařován. Surový produkt byl rekrystalizován. Tímto způsobem bylo získáno 5,4 g požadované sloučeniny. Výtěžek činil 93 %. Teplota tání: 158159°C.
Příklad 7
3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-on (I) • ···
Požadovaná látka byla připravena podle příkladu 6 s výjimkou toho, že sloučenina obecného vzorce IV nebyla purifikována, ale pro kyselou hydrolýzu byl používán surový produkt připravený způsobem podle kteréhokoliv z příkladů 1-5. Pouze sloučenina vzorce I byla purifikována rekrystalizací. Tímto způsobem bylo připraveno 6,2-9,6 g požadované sloučeniny. Výtěžek činil 32-50 % (vztaženo na sloučeninu obecného vzorce II).
Příprava výchozích látek
Příklad 8
3-(2-brom-4,5-dimethoxy-fenyl)-pentan-2-on-ethylen-ketal (II)
34,3 g (0,11 mol) 3-(2-brom-4,5-dimethoxy-fenyl)-pentan-2-onu bylo rozpuštěno v 250 ml toluenu. Do roztoku 11,2 ml (0,20 mol) ethylenglykolu bylo přidáno 1,5 g p-toluen-sulfonové kyseliny. Aparatura byla vybavena odlučovačem vody a reakční směs byla míchána za zahřívání k varu, dokud nebylo odseparováno teoretické množství vody. Poté byla voda odstraněna, toluenový roztok byl promýván roztokem uhličitanu sodného prostého kyseliny, sušen nad síranem hořečnatým, filtrován a odpařován za vakua. Tímto způsobem bylo získáno 38 g surového produktu, který byl oddestilován při 149-152°C/12Pa. Tímto způsobem bylo získáno 36,2 g chromatograficky čistého požadovaného produktu. Výtěžek činil 92 %. Teplota tání: 44-45°C.
IR (film): 2962 (CH3O), 591 (C-Br) cm1.
*H NMR (DMSO-d6, TMS, i400): 7,09 (s, 1H), 7,01 (s,lH), 3,94-3,77 (m,4H), 3,72 (s, 3H), 3,71(s, 3H), 3,27 (dd, J=3,4, 11,5 Hz, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,641,56 (m, 1H), 1,07 (s, 3H), 0,63 (t,J=7, 4 Hz, 3H) ppm.
13C NMR (DMSO-d6, TMS, i400): 148,3, 148,1, 132,1, 116,6, 115,1, 111,9, 110,8, 65,2, 64,4, 55,8, 55,7, 53,3, 23,3, 22,8, 11,9 ppm.
Elementární analýza:
Vypočteno: C 52,19 %, H 6,13 %, Br 23,14 %.
Naměřeno: C 52,36 %, H 6,12 %, Br 23, 23 %.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy 3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]pentan-2-onu vzorce ze sloučeniny obecného vzorce kde každý ze substituentů R1 a R2 znamená Ci-4-alkyl nebo společně vytvářejíC2-6-alkylen, vyznačující se tím, že zahrnujea) nahrazení atomu bromu ve sloučenině obecného vzorce II atomem alkalického kovu nebo atomem hořčíku; reakci tímto způsobem připravené sloučeniny obsahující atom alkalického kovu nebo hořčíku s přibližně ekvimolárním množstvím amidu kyseliny obecného vzorce ,3 lila kde substituenty R3 a R4 jsou Ci-4-alkyl, a hydrolýzu tímto způsobem připravené sloučeniny obecného vzorce ·« ·» • 9 · · · ·9 9 99 9999 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 99999 99 99 99IV ·· ···* • 9 99 · ···9 9 · • · 999 999 • 1 o kde substituenty R a R mají shora uvedený význam; nebob) nahrazení atomu bromu ve sloučenině obecného vzorce II atomem alkalického kovu nebo atomem hořčíku; reakci tímto způsobem připravené sloučeniny obsahující atom alkalického kovu nebo hořčíku s přibližně ekvimolárním množstvím esteru obecného vzorce kde substituent R5 je Ci.4-alkyl, a hydrolýzu tímto způsobem připravené sloučeniny obecného vzorce IV.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje použití jako výchozí látky sloučeninu obecného vzorce II, kde každý ze substituentů R1 a R2 znamená methyl nebo ethyl nebo substituenty R a R společně vytvářejí ethylen.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že zahrnuje použití sloučeniny obecného vzorce lila, kde substituenty R3 a R4 znamenají methyl.
- 4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že zahrnuje použití sloučeniny obecného vzorce lllb, kde substituent R5 je methyl.
- 5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že zahrnuje nahrazení atomu bromu ve sloučenině obecného vzorce II za atom lithia.·· ··· · • « • ··· • ··· • ······· ··· ··· ·· ·· ·· ··«
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že zahrnuje provedení reakce použitím alkyl-lithiové sloučeniny, výhodně «-butyl-lithiem nebo «-hexyl-lithiem.
- 7. Způsob podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že zahrnuje provedení reakce při teplotě v rozmezí od -78°C do -10°C.
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje použití sloučeniny obecného vzorce lila v množství 1,0 až 1,2 molárních ekvivalentů.
- 9. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 a 5 až 8, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obsahující atom alkalického kovu nebo hořčíku bez izolace se sloučeninou obecného vzorce lila.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že zahrnuje provedení reakce za teploty pod 0°C.
- 11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje použití sloučeniny obecného vzorce Illb v množství 1,0 až 1,2 molárních ekvivalentů.
- 12. Způsob podle nároku 1 nebo 11, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obsahující atom alkalického kovu nebo hořčíku bez izolace se sloučeninou obecného vzorce Illb,
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že zahrnuje provedení reakce za teploty pod 0°C.
- 14. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že zahrnuje hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce IV s minerální kyselinou.
- 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že zahrnuje použití kyseliny chlorovodíkové nebo sírové.·· ···*
- 16. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1, 14 a 15, vyznačující se tím, že zahrnuje provedení hydrolýzy při teplotě 20 až 40°C.
- 17. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že zahrnuje hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce IV in šitu v reakční směsi získávané během její tvorby.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0204342A HU227044B1 (en) | 2002-12-16 | 2002-12-16 | Process for producing 3-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]-pentan-2-one |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2005388A3 true CZ2005388A3 (cs) | 2005-09-14 |
Family
ID=89981000
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2005388A CZ2005388A3 (cs) | 2002-12-16 | 2002-12-31 | Způsob přípravy 3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-onu |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1575890A1 (cs) |
| JP (1) | JP4437093B2 (cs) |
| KR (1) | KR100936306B1 (cs) |
| AU (2) | AU2002361068A1 (cs) |
| BG (1) | BG109230A (cs) |
| CZ (1) | CZ2005388A3 (cs) |
| EA (1) | EA007788B1 (cs) |
| HU (1) | HU227044B1 (cs) |
| PL (1) | PL376530A1 (cs) |
| SK (1) | SK702005A3 (cs) |
| UA (1) | UA78634C2 (cs) |
| WO (2) | WO2004054951A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100714181B1 (ko) * | 2005-07-04 | 2007-05-04 | 주식회사 자동기 | 제설재 살포기용 연료공급장치 |
| CN104098482B (zh) * | 2013-04-12 | 2016-04-20 | 江苏英力科技发展有限公司 | 一种3,4-二甲氧基-n,n-二甲基苯甲酰胺的制备方法 |
| CN104262128B (zh) * | 2014-09-04 | 2016-04-13 | 山东金城医药化工股份有限公司 | 托非索泮中间体的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU194529B (en) * | 1984-07-20 | 1988-02-29 | Gyogyszerkutato Intezet | New process for producing 2-aroyl-phenylacetone-derivatives |
| SK2792004A3 (en) * | 2001-12-13 | 2004-11-03 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for the preparation of tofisopam and new intermediates |
-
2002
- 2002-12-16 HU HU0204342A patent/HU227044B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-12-31 EP EP02791921A patent/EP1575890A1/en not_active Withdrawn
- 2002-12-31 PL PL376530A patent/PL376530A1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-12-31 UA UAA200507059A patent/UA78634C2/uk unknown
- 2002-12-31 SK SK70-2005A patent/SK702005A3/sk unknown
- 2002-12-31 JP JP2004559931A patent/JP4437093B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-31 WO PCT/HU2002/000178 patent/WO2004054951A1/en active Application Filing
- 2002-12-31 KR KR1020057011012A patent/KR100936306B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-31 EA EA200500966A patent/EA007788B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-31 AU AU2002361068A patent/AU2002361068A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-31 CZ CZ2005388A patent/CZ2005388A3/cs unknown
-
2003
- 2003-12-16 WO PCT/HU2003/000104 patent/WO2004054952A1/en not_active Application Discontinuation
- 2003-12-16 AU AU2003292449A patent/AU2003292449A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-07-14 BG BG109230A patent/BG109230A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA78634C2 (en) | 2007-04-10 |
| HU227044B1 (en) | 2010-05-28 |
| HUP0204342A3 (en) | 2004-11-29 |
| EA007788B1 (ru) | 2007-02-27 |
| WO2004054951A1 (en) | 2004-07-01 |
| AU2003292449A1 (en) | 2004-07-09 |
| KR20050085686A (ko) | 2005-08-29 |
| HUP0204342A2 (hu) | 2004-07-28 |
| JP4437093B2 (ja) | 2010-03-24 |
| WO2004054952A1 (en) | 2004-07-01 |
| KR100936306B1 (ko) | 2010-01-12 |
| JP2006509814A (ja) | 2006-03-23 |
| AU2002361068A1 (en) | 2004-07-09 |
| PL376530A1 (pl) | 2006-01-09 |
| SK702005A3 (sk) | 2005-09-08 |
| HU0204342D0 (en) | 2003-02-28 |
| EA200500966A1 (ru) | 2005-12-29 |
| BG109230A (bg) | 2006-04-28 |
| EP1575890A1 (en) | 2005-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0553213B1 (en) | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate | |
| HK1005026B (en) | Process for the synthesis of (4r-cis)-1, 1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2, 2-dimethyl-1, 3-dioxane-4-acetate | |
| GB2132605A (en) | 2-piperazinone derivatives | |
| EP0605392B1 (en) | Process for producing methoxyminoacetamide compounds | |
| CZ2005388A3 (cs) | Způsob přípravy 3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-onu | |
| JPH06256318A (ja) | ５−カルボアルコキシピリミジン誘導体の合成方法 | |
| US4201870A (en) | Process for the preparation of 2-(3-benzoylphenyl)-propionic acid | |
| HU187822B (en) | Process for producing tetra-substituted cyclopropane derivatives | |
| HU201532B (en) | Process for producing intermediates for the purpose of obtaining tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood | |
| Marcelis et al. | Ring transformations of heterocycles with nucleophiles. 32. Cycloadditions of 5-nitropyrimidines with ynamines. Synthesis and crystal structure of a 2, 2a-dihydroazeto [2, 3-d]-3, 5-diazocine, a novel heterocycle | |
| US4060550A (en) | Novel n'-acylated phenyl-hydrazine and -hydrazone derivatives | |
| AU680989B2 (en) | Method of preparing 6-aryloxymethyl-1-hydroxy-4-methyl-2-pyridones | |
| SK2792004A3 (en) | Process for the preparation of tofisopam and new intermediates | |
| EP0013726B1 (en) | Indanyloxamic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE53383B1 (en) | Chemical process | |
| HUP0105327A2 (hu) | Eljárás 3-[2-(3,4-dimetoxi-benzoil)-4,5-dimetoxi-fenil]-pentán-2-on elżállítására | |
| JPH06345695A (ja) | リグナン類縁体の製法 | |
| HU225411B1 (en) | Process for producing tofisopam | |
| JPS59112975A (ja) | ４−置換イソオキサゾ−ル類の製造法 | |
| IE49835B1 (en) | 2-piperazinone derivatives | |
| IE45983B1 (en) | Azido-, amino- and protected aminoazetidinylacetic acid derivatives |