HU225411B1 - Process for producing tofisopam - Google Patents
Process for producing tofisopam Download PDFInfo
- Publication number
- HU225411B1 HU225411B1 HU0105326A HUP0105326A HU225411B1 HU 225411 B1 HU225411 B1 HU 225411B1 HU 0105326 A HU0105326 A HU 0105326A HU P0105326 A HUP0105326 A HU P0105326A HU 225411 B1 HU225411 B1 HU 225411B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydrazine
- formula
- salt
- process according
- dimethoxy
- Prior art date
Links
- RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N Tofisopam Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 229960002501 tofisopam Drugs 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical group Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 6
- FUSNOPLQVRUIIM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1NC(C)(C)CN1C(N=C1N)=NC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FUSNOPLQVRUIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012493 hydrazine sulfate Substances 0.000 claims description 4
- 229910000377 hydrazine sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- ZWUMDFWFKWDFBI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]pentan-2-one Chemical compound CCC(C(C)=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1C(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 ZWUMDFWFKWDFBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- BLWGLUGFLOPVHX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)pentan-2-one Chemical compound CCC(C(C)=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1Br BLWGLUGFLOPVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- -1 η-propyl Chemical group 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- CMLIMJTZVBNQCA-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylbutane-1,3-dione Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 CMLIMJTZVBNQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RUEQJZPDBYLHPF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)pentan-2-one;ethene Chemical group C=C.CCC(C(C)=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1Br RUEQJZPDBYLHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNWAOJCHFJZVPU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]pentan-2-one;ethene Chemical group C=C.CCC(C(C)=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1C(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 LNWAOJCHFJZVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006416 CBr Chemical group BrC* 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- SOJNQJRJHNNHHG-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)pentan-2-one Chemical compound CCC(C(C)=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SOJNQJRJHNNHHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YULNBLPUIDTLDA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(3,4-dimethoxyphenyl)-hydroxymethyl]-4,5-dimethoxyphenyl]pentan-2-one Chemical compound CCC(C(C)=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1C(O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 YULNBLPUIDTLDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- MJEMIOXXNCZZFK-UHFFFAOYSA-N ethylone Chemical compound CCNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 MJEMIOXXNCZZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Abstract
Description
Találmányunk tárgya új és javított eljárás tofisopam előállítására.The present invention relates to a novel and improved process for the preparation of tofisopam.
A tofisopam nemzetközi szabad nevű (I) képletű 1(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-5H-2,3benzodiazepin ismert anxiolitikum. E vegyület és előállítása először a 155 572 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban került ismertetésre.Tofisopam is an international anxiolytic of 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine of the general formula (I). This compound and its preparation were first disclosed in Hungarian Patent Publication No. 155,572.
A tofisopam előállítására szolgáló ismert eljárások a zárólépésnél alkalmazott reakciótól függően két csoportba sorolhatók.Known methods for preparing tofisopam can be divided into two groups, depending on the reaction used in the closure step.
Az egyik reakcióút szerint a (III) képletű 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-4-etil-6,7-dimetoxi-2-benzopirilium-sót (ahol X jelentése anion) hidrazinnal vagy hidrazin-hidráttal reagáltatnak [155 572 lajstromszámú magyar szabadalom, vagy Chem. Berichte 107 (12) 3883-93 (1974)].In one route, the 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -3-methyl-4-ethyl-6,7-dimethoxy-2-benzopyrilium salt of formula (III) (wherein X is an anion) is hydrazine or hydrazine. with a hydrate (Hungarian Patent No. 155,572, or Chem. Berichte 107 (12) 3883-93 (1974)).
A másik reakcióút értelmében a 2,3-benzodiazepingyürűt a (IV) képletű 3-[2-(3,4-dimetoxi-benzoil)4,5-dimetoxi-fenil]-pentán-2-onból kiindulva alakítják ki. A reakció során a (IV) képletű vegyületet hidrazinnal vagy hidrazin-hidráttal hozzák reakcióba [155 572 lajstromszámú magyar szabadalom; Chem. Berichte 107 (12) 3883-93 (1974); Farmaco Ed. Sci. 40/12/942-55 (1985)].Alternatively, the 2,3-benzodiazeping ring is formed starting from 3- [2- (3,4-dimethoxybenzoyl) 4,5-dimethoxyphenyl] pentan-2-one of formula (IV). In the reaction, the compound of formula (IV) is reacted with hydrazine or hydrazine hydrate (Hungarian Patent No. 155,572; Chem. Berichte 107 (12) 3883-93 (1974); Farmaco Ed. Sci. 40: 12 / 942-55 (1985)].
Az ismert módszerekkel az (I) képletű tofisopam közepes-jó kitermeléssel állítható elő. A fenti eljárások hátránya, hogy a kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű 1-fenil-2-benzopirilium-sók, illetve a (IV) képletű benzoil-fenil-aceton-származék csak több reakciólépésben, gyenge kitermeléssel állítható elő. Az ismert eljárások további hátránya, hogy a szintézis során a környezetre rendkívül ártalmas krómsók képződnek, amelyeknek a tárolása, közömbösítése vagy újrahasznosítása komoly környezetvédelmi problémát okoz.The tofisopam of formula (I) can be obtained in a medium to high yield by known methods. A disadvantage of the above processes is that the 1-phenyl-2-benzopyrilium salts of the general formula (III) and the benzoyl-phenylacetone derivative (IV) can be prepared in several steps only in poor yields. A further disadvantage of the known processes is that during synthesis, chromium salts which are extremely harmful to the environment are formed and their storage, neutralization or recycling causes a serious environmental problem.
Találmányunk célkitűzése az ismert módszerek fenti hátrányainak kiküszöbölésével könnyen hozzáférhető kiindulási anyagok felhasználásával, a krómsók kiküszöbölésével, egyszerűen és jó kitermeléssel elvégezhető eljárás kidolgozása nagy tisztaságú tofisopam előállítására.SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to overcome the above drawbacks of the known methods by employing readily available starting materials, by eliminating chromium salts, and by simple and high yielding processes for the preparation of high purity tofisopam.
A fenti célkitűzést a jelen találmány segítségével oldjuk meg.This object is solved by the present invention.
Találmányunk tárgya eljárás az (I) képletű 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin előállítására oly módon, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 és R2 jelentése külön-külön 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R1 és R2 együtt 2-6 szénatomos alkiléncsoportot képez) hidrazinnal vagy annak hidrátjával, vagy valamely szervetlen vagy szerves savval képezett sójával reagáltatunk.The present invention relates to a process for preparing 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine of the formula (I): A compound of formula (I) wherein R 1 and R 2 are each C 1 -C 4 alkyl, or R 1 and R 2 together form C 2 -C 6 alkylene, are reacted with hydrazine or a hydrate thereof or a salt of an inorganic or organic acid.
A jelen szabadalmi leírásban használt „1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok értendők (például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-csoport stb.). A „2-6 szénatomos alkiléncsoport” egyenes vagy elágazó lehet (például etilén-, trimetiléncsoport stb.).As used herein, the term "C 1-4 alkyl" refers to straight or branched chain alkyl groups (e.g., methyl, ethyl, η-propyl, isopropyl, n-butyl, etc.). The "C2-C6 alkylene group" may be straight or branched (e.g., ethylene, trimethylene, etc.).
Találmányunk alapja az a felismerés, hogy az (I) képletű tofisopamhoz vezető gyűrűzárás a könnyen előállítható (II) általános képletű vegyületekből jó kitermeléssel elvégezhető.The present invention is based on the discovery that the ring closure leading to the tofisopam of formula (I) can be carried out in good yields from the readily prepared compounds of formula (II).
Kiindulási anyagként előnyösen olyan (II) általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk, amelyekben R1 és R2 jelentése külön-külön metil- vagy etilcsoport, vagy R1 és R2 együtt etiléncsoportot képez.Starting material is preferably used as compound (II) of formula in which R 1 and R 2 are individually methyl or ethyl, or R 1 and R 2 together are ethylene.
A találmányunk tárgyát képező eljárás során hidrazinsóként szervetlen vagy szerves savakkal képezett hidrazinsókat használhatunk. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint hidrazin-hidrokloridot vagy hídrazin-szulfátot alkalmazhatunk.The hydrazine salts used in the process of the present invention are inorganic or organic acids. In a preferred embodiment of the process, hydrazine hydrochloride or hydrazine sulfate may be used.
A hidrazint, hidrazin-hidrátot vagy hidrazinsót a (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-8 mólekvivalens mennyiségben alkalmazhatjuk.The hydrazine, hydrazine hydrate or hydrazine salt may be used in an amount of 1 to 8 molar equivalents relative to the compound of formula (II).
A reakciót oldószer nélkül vagy oldószeres közegben végezhetjük el. Oldószerként kis szénatomszámú alifás alkoholokat (például metanolt, etanolt vagy izopropanolt) és/vagy jégecetet alkalmazhatunk.The reaction may be carried out without solvent or in a solvent medium. Suitable solvents are lower aliphatic alcohols (e.g. methanol, ethanol or isopropanol) and / or glacial acetic acid.
A reakciót 10 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.The reaction may be carried out at a temperature of from 10 ° C to 100 ° C.
Eljárhatunk oly módon is, hogy a reakciót szervetlen sav, szerves sav, szervetlen savval képezett só és/vagy szerves savval képezett só jelenlétében végezzük el. E célra előnyösen sósavat, kénsavat vagy ecetsavat alkalmazhatunk.It is also possible to carry out the reaction in the presence of an inorganic acid, an organic acid, a salt with an inorganic acid and / or a salt with an organic acid. Hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid are preferably used for this purpose.
A találmány tárgyát képező eljárás egyik foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű vegyületet a szervetlen savból, szerves savból, szervetlen sav sójából és/vagy szerves sav sójából álló pufferrendszerben oly módon alakítjuk az (I) képletű tofisopammá, hogy a hidrazin vagy hidrátja, vagy sója teljes mennyiségét a reakció kezdetekor a reakcióelegyhez adjuk. Azt találtuk, hogy a fenti eljárásvezetéssel a kívánt vegyületet nagy tisztaságban, jó hozammal nyerjük.In one embodiment of the process of the present invention, the compound of formula (II) is converted into the tofisopam of formula (I) in a buffer system consisting of an inorganic acid, an organic acid, an inorganic acid salt and / or an organic acid salt, such that the hydrazine or hydrate or the entire salt thereof is added to the reaction mixture at the beginning of the reaction. It has been found that the above procedure gives the desired compound in high purity with good yield.
A találmányunk tárgyát képező eljárás igen előnyös kiviteli alakja szerint az R1 és R2 helyén etilcsoportot vagy R1 és R2 együttes helyén etiléncsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet 1-8 mólekvivalens hidrazinnal, hidrazin-hidráttal, hidrazin-hidrokloriddal vagy hidrazin-szulfáttal oldószer nélkül vagy metanolos, etanolos és/vagy jégecetes közegben 10-100 °C-on, adott esetben sósav jelenlétében reagáltatunk.In a highly preferred embodiment of the process of the present invention, the compound of formula (II) wherein R 1 and R 2 are ethyl or R 1 and R 2 are ethylene together with 1-8 molar equivalents of hydrazine, hydrazine hydrate, hydrazine hydrochloride or hydrazine. sulfate without solvent or in methanolic, ethanolic and / or glacial acetic acid at 10-100 ° C, optionally in the presence of hydrochloric acid.
A találmány tárgyát képező eljárás igen előnyös foganatosítási módja szerint eljárhatunk úgy is, hogy a (II) általános képletű vegyületet először alkoholban és/vagy szerves savban, oldószerben, ásványi sav jelenlétében kezeljük, majd a hidrazin vagy hidrátja, vagy sója teljes mennyiségét a reakcióelegyhez adjuk.According to a very preferred embodiment of the process of the invention, the compound of formula II is first treated with an alcohol and / or an organic acid, solvent, in the presence of a mineral acid, and then the total amount of hydrazine or its hydrate or salt is added to the reaction mixture. .
Az eljárás másik kiviteli alakja szerint a hidrazint, hidrazin-hidrátot vagy hidrazinsót két vagy több részletben adjuk a reakcióelegyhez. Különösen előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (II) általános képletű vegyületet 1-4 mólekvivalens hidrazinnal, hidrazin-hidráttal vagy hidrazinsóval hozunk reakcióba, majd a hidrazin, hidrátja vagy sója további 1-4 mólnyi mennyiségét a reakció folyamán adjuk hozzá.In another embodiment of the process, the hydrazine, hydrazine hydrate or hydrazine salt is added in two or more portions to the reaction mixture. It is particularly preferred to react the compound of formula II with 1 to 4 molar equivalents of hydrazine, hydrazine hydrate or hydrazine salt, and then add 1 to 4 molar amounts of hydrazine, hydrate or salt thereof during the course of the reaction.
A hidrazin-hidrokloridot vagy hidrazin-szulfátot a reakcióelegyben in situ is képezhetjük.The hydrazine hydrochloride or hydrazine sulfate may also be formed in situ in the reaction mixture.
A találmány tárgyát képező eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű vegyületIn a preferred embodiment of the process of the invention, the compound of formula (II) is used
HU 225 411 Β1 és hidrazin, hidrazin-hidrát vagy hidrazinsó elegyéhez alkohol jelenlétében vagy anélkül szervetlen vagy szerves savat; vagy szervetlen vagy szerves savval képezett sót, előnyösen ecetsavat, sósavat vagy kénsavat adagolunk.EN 225 411 Β1 and a mixture of hydrazine, hydrazine hydrate or hydrazine salt, with or without alcohol, inorganic or organic acids; or a salt formed with an inorganic or organic acid, preferably acetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid.
Különösen előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a reakciót sósav és ecetsav elegye, vagy kénsav és ecetsav elegye jelenlétében, metanolos vagy etanolos közegben, 60-80 °C-on végezzük el. Eljárásunk különösen előnyös foganatosítása szerint 10-30 °C-on végzett utóreagáltatást alkalmazunk.It is particularly preferred to carry out the reaction in the presence of a mixture of hydrochloric acid and acetic acid or of sulfuric acid and acetic acid in a methanolic or ethanolic medium at 60-80 ° C. According to a particularly preferred embodiment of the process, the reaction is carried out at 10-30 ° C.
Az (I) képletű kívánt vegyületet oly módon nyerhetjük ki, hogy a reakcióelegyet alkálifém-hidroxiddal (például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid) vagy ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd a célvegyületet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel (például etil-acetát) extraháljuk, végül az extraktumot bepároljuk, és a bepárlási maradékot kristályosítjuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a reakcióelegyből kiváló kristályos terméket szűréssel vagy centrifugálással izoláljuk.The desired compound of formula (I) can be obtained by basifying the reaction mixture with an alkali metal hydroxide (e.g., sodium hydroxide or potassium hydroxide) or ammonium hydroxide and extracting the target compound with a water immiscible organic solvent (e.g. ethyl acetate). finally, the extract is evaporated and the residue is crystallized. Alternatively, the crystalline product precipitated from the reaction mixture may be isolated by filtration or centrifugation.
A (II) általános képletű vegyületek újak. Ezek oly módon állíthatók elő, hogy az (V) képletű vegyületet brómozzuk; a kapott (VI) képletű vegyületet 1-4 szénatomos alifás alkohollal vagy 2-6 szénatomos alifás diollal reagáltatjuk; a kapott (VII) általános képletű vegyületet (ahol R1 és R2 jelentése külön-külön 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R1 és R2 együtt 2-6 szénatomos alkiléncsoportot képez) közvetlenül vagy a (Vili) általános képletű vegyületen (ahol R1 és R2 jelentése a fent megadott) keresztül (II) általános képletű vegyületté alakítjuk.The compounds of formula II are novel. These can be prepared by brominating the compound of formula (V); reacting the resulting compound of formula (VI) with a C 1-4 aliphatic alcohol or a C 2-6 aliphatic diol; the resulting compound of formula VII (wherein R 1 and R 2 are each C 1 -C 4 alkyl or R 1 and R 2 together form C 2 -C 6 alkylene) is obtained directly or via the compound of formula VIII wherein R 1 and R 2 are as defined above is converted to the compound of formula) via (II).
Az (V) képletű vegyületet előnyösen N-bróm-szukcinimiddel történő brómozással alakíthatjuk a (VI) képletű vegyületté.Preferably the compound of formula (V) can be converted to the compound of formula (VI) by bromination with N-bromosuccinimide.
A kapott (VI) általános képletű vegyületet ezután előnyösen 1,5-2,0-szeres fölöslegben alkalmazott 1-4 szénatomos alifás alkohollal (előnyösen metanollal vagy etanollal) vagy 2-6 szénatomos alifás diollal (előnyösen etilénglikollal) reagáltatjuk. A reakciót savkatalízis mellett, a képződő víz elválasztása közben végezzük el.The resulting compound of formula (VI) is then reacted with a 1.5 to 2.0-fold excess of a C 1 -C 4 aliphatic alcohol (preferably methanol or ethanol) or a C 2 -C 6 aliphatic diol (preferably ethylene glycol). The reaction is carried out under acid catalysis, while separating the water formed.
Ezután a (VII) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű vegyületté alakítjuk.The compound of formula (VII) is then converted to the compound of formula (II).
Ezt az eljárást kétféleképpen végezhetjük el.There are two ways to perform this procedure.
Az egyik eljárásváltozat szerint a (VII) általános képletű vegyületben levő brómatomot alkálifém- vagy magnéziumatomra cseréljük le, majd a kapott alkálifém- vagy magnéziumvegyületet hozzávetőlegesen ekvimoláris mennyiségű 3,4-dimetoxi-benzaldehiddel hozzuk reakcióba. A képződő (Vili) általános képletű vegyület a reakcióelegyből izolálható.In one embodiment, the bromine atom in the compound of Formula VII is replaced by an alkali metal or magnesium atom, and the resulting alkali metal or magnesium compound is reacted with approximately equimolar amounts of 3,4-dimethoxybenzaldehyde. The resulting compound of formula (VIII) can be isolated from the reaction mixture.
A (Vili) általános képletű alkoholt előbb erős bázissal deprotonáljuk, majd hozzáadjuk az oxidálószer szerepét is betöltő 3,4-dimetoxi-benzaldehidet fölöslegben, előnyösen 2,0-2,5 mól mennyiségben.The alcohol (VIII) is first deprotonated with a strong base and then an excess of 3,4-dimethoxybenzaldehyde, which is also an oxidizing agent, is added, preferably in an amount of 2.0 to 2.5 mol.
A másik eljárásváltozat szerint a (VII) általános képletű vegyületben levő brómatomot alkálifém- vagy magnéziumionra cseréljük le, majd a kapott alkálifémvagy magnéziumvegyületet fölös mennyiségű - előnyösen 2,0-2,5 mól - 3,4-dimetoxi-benzaldehiddel hozzuk reakcióba. Ennél az utóbbi eljárásnál közbenső termékként szintén a (Vili) képletű vegyület keletkezik, amelyet azután (II) általános képletű vegyületté oxidálunk. Az oxidációt meglepő módon a reagensként felhasznált 3,4-dimetoxi-benzaldehid fölöslege végzi el. Az oxidáció elvégzéséhez a reakcióelegy hőmérsékletét előnyösen 60-90 °C-ra emeljük.Alternatively, the bromine atom in the compound of formula (VII) is replaced by an alkali metal or magnesium ion, and the resulting alkali metal or magnesium compound is reacted with an excess of 3,4-dimethoxybenzaldehyde, preferably 2.0 to 2.5 mol. In this latter process, an intermediate of formula (VIII) is also formed as an intermediate, which is then oxidized to the compound of formula (II). The oxidation is surprisingly carried out by the excess of 3,4-dimethoxybenzaldehyde used as the reagent. The temperature of the reaction mixture is preferably raised to 60-90 ° C to carry out the oxidation.
A találmányunk tárgyát képező eljárás előnye, hogy a tofisopamot könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból, egy lépésben, jó kitermeléssel nagy tisztaságban nyerjük.An advantage of the process of the present invention is that tofisopam is obtained from readily available starting materials in one step in high yield in high purity.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.Further details of the present invention are set forth in the following examples, without limiting the invention to the examples.
1. példaExample 1
1-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-etil-7,8-dimetoxi-4metil-5H-2,3-benzodiazepin (I)1- (3,4-Dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine (I)
1,30 g (3 mmol) 3-(2-(3,4-dimetoxi-benzoil)-4,5dimetoxi-fenil]-pentán-2-on etilénketál (II), 0,82 g (12 mmol) hidrazin-monohidroklorid és 30 ml metanol elegyét 3 óra hosszat kevertetjük forráshőmérsékleten, majd 20 °C-ra hűtjük. A reakcióelegyet vizes ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával lúgosítjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert szűrjük, és a szűrletet oldószermentesre pároljuk.1.30 g (3 mmol) of 3- (2- (3,4-dimethoxybenzoyl) -4,5-dimethoxyphenyl] pentan-2-one ethylene ketal (II), 0.82 g (12 mmol) of hydrazine A mixture of monohydrochloride and methanol (30 ml) was stirred at reflux for 3 hours and then cooled to 20 DEG C. The reaction mixture was basified by the addition of aqueous ammonium hydroxide, the solvent was evaporated, the residue was taken up in ethyl acetate and water and saturated sodium chloride solution. The drying agent is filtered off and the filtrate is evaporated to solvent-free.
(gy 1,01 g nyersterméket kapunk, melyet átkristályosítva, majd vízzel kezelve 0,79 g (69%) 157-158 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk.1.01 g of crude product are obtained, which is recrystallized and treated with water to give 0.79 g (69%) of the title compound, m.p. 157-158 ° C.
2. példaExample 2
1-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-etil-7,8-dimetoxi-4metil-5H-2,3-benzodiazepin (I)1- (3,4-Dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine (I)
1,30 g (3 mmol) 3-(2-(3,4-dimetoxi-benzoil)-4,5dimetoxi-fenil]-pentán-2-on etilénketál (II) 0,46 g (9 mmol) 98%-os hidrazin-monohidrát, 1,18 g (12 mmol) 37%-os vizes sósav, 1,45 g (24 mmol) 99%-os ecetsav és 13 ml metanol elegyét 30 percig forráshőmérsékleten kevertetjük. A szobahőmérsékletre hűtött elegyhez további 0,46 g (9 mmol) 98%-os hidrazin-monohidrátot adunk 20 °C-on tartva a hőmérsékletet, majd egy óra hosszát utóreagáltatjuk. A termék kinyerését és tisztítását az 1. példában ismertetett módon végezzük.3- (2- (3,4-Dimethoxybenzoyl) -4,5-dimethoxyphenyl] -pentan-2-one ethylene ketal (II) (1.30 g, 3 mmol) 0.46 g (9 mmol) 98% A mixture of hydrazine monohydrate, 1.18 g (12 mmol) in 37% aqueous hydrochloric acid, 1.45 g (24 mmol) in 99% acetic acid and 13 ml methanol was stirred at reflux for 30 min. 46 g (9 mmol) of 98% hydrazine monohydrate was added at 20 ° C and the reaction was post-reacted for 1 hour, and the product was purified and purified as described in Example 1.
(gy 0,92 g (80%) 157-158 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk.0.92 g (80%) of the title compound is obtained, m.p. 157-158 ° C.
3. példaExample 3
1-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-etil-7,8-dimetoxi-4metil-5H-2,3-benzodiazepin (I)1- (3,4-Dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine (I)
1,30 g (3 mmol) 3-(2-(3,4-dimetoxi-benzoil)-4,5-dimetoxi-fenil]-pentán-2-on etilénketál (II), 0,62 g (9 mmol) hidrazin-monohidroklorid, 0,9 g (9 mmol) 37%-os vizes sósav és 6,0 g (100 mmol) 99%-os ecetsav elegyét tíz óra hosszat kevertetjük 20 °C-on, majd 13 ml metanolt és 0,61 g (12 mmol) 98%-os hidrazin-monohidrátot adunk hozzá, és két óra hosszat utóreagáltatjuk, a hőmérsékletet végig 20 °C-on tartva.3- (2- (3,4-Dimethoxybenzoyl) -4,5-dimethoxyphenyl] pentan-2-one ethylene ketal (II), 1.30 g (3 mmol), 0.62 g (9 mmol) hydrazine monohydrochloride, 0.9 g (9 mmol) of 37% aqueous hydrochloric acid and 6.0 g (100 mmol) of 99% acetic acid were stirred at 20 ° C for 10 hours, followed by 13 ml of methanol and 0 61 g (12 mmol) of 98% hydrazine monohydrate was added and the reaction was post-reacted for 2 hours while maintaining the temperature at 20 ° C.
HU 225 411 Β1HU 225 411 Β1
A termék kinyerését és tisztítását az 1. példában ismertetett módon végezzük.The product was recovered and purified as described in Example 1.
(gy 0,84 g (73%) 157-158 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk.Yield: 0.84 g (73%), m.p. 157-158 ° C.
4. példaExample 4
1-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-etil-7,8-dimetoxi-4metil-5H-2,3-benzodiazepin (I)1- (3,4-Dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine (I)
9,10 g (150 mmol) 99%-os ecetsav és 8,87 g (90 mmol) 37%-os vizes sósav elegyéhez adagolunk 12,9 g (30 mmol) 3-[2-(3,4-dimetoxi-benzoil)-4,5-dimetoxi-fenil]-pentán-2-on etilénketált (II) és 20 ml metanolt, 20 percig forráshőmérsékleten kevertetjük az elegyet, majd 6,1 g (120 mmol) 98%-os hidrazin-monohidrátot adunk hozzá több részletben, végül további 30 percig utóreagáltatjuk ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet lúgosítjuk, hűtjük, majd a levált csapadékot szűrjük, szárítjuk.To a mixture of 9.10 g (150 mmol) of 99% acetic acid and 8.87 g (90 mmol) of 37% aqueous hydrochloric acid is added 12.9 g (30 mmol) of 3- [2- (3,4-dimethoxy) benzoyl) -4,5-dimethoxyphenyl] -pentan-2-one ethylene ketal (II) and methanol (20 mL) were stirred at reflux for 20 min and then 98% hydrazine monohydrate (6.1 g, 120 mmol) was added. is added in several portions and finally reacted for a further 30 minutes at this temperature. The reaction mixture was basified, cooled, and the precipitate was filtered off and dried.
[gy 10,9 g nyersterméket kapunk, melyet átkristályosítva 9,7 g (84%) 157-158 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk.10.9 g of crude product are obtained, which is recrystallized to give 9.7 g (84%) of the title compound, m.p. 157-158 ° C.
Kiindulási anyag előállításaPreparation of starting material
5. példaExample 5
3-(2-Bróm-4,5-dimetoxi-fenil)-pentán-2-on (VI)3- (2-Bromo-4,5-dimethoxyphenyl) pentan-2-one (VI)
111 g (0,50 mól) 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-pentán-2-ont (V) 500 ml metil-alkoholban oldunk, az oldathoz 5-10 °C-on kis részletekben 94 g (0,52 mól) N-bróm-szukcinimidet adagolunk. Az adagolást követően bepároljuk, és a párlási maradékot 144-147 °C-on és 20 Pa nyomáson ledesztilláljuk.3- (3,4-Dimethoxyphenyl) pentan-2-one (V) (111 g, 0.50 mol) was dissolved in methanol (500 ml) and 94 g (0 g) was added in small portions at 5-10 ° C. (52 mol) of N-bromosuccinimide was added. After the addition, it is concentrated and the residue is distilled at 144-147 ° C and 20 Pa.
fgy 128 g (85%) cím szerinti vegyülethez jutunk, amely kromatográfiásan egységes.128 g (85%) of the title compound are obtained which are chromatographically uniform.
IR (film): 2963 (CH3O), 1715 (C=O), 594 (C-Br) cm-1. H-NMR (CDCI3, TMS, g200): 7,06 (s, 1H), 6,60 (s,IR (film): 2963 (CH 3 O), 1715 (C = O), 594 (C-Br) cm -1 . 1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, g200): 7.06 (s, 1H), 6.60 (s,
1H), 4,11 (dd, J=6,6, 8,1 Hz, 1H), 2,11-1,96 (m,1H), 4.11 (dd, J = 6.6, 8.1 Hz, 1H), 2.11-1.96 (m,
1H), 2,08 (s, 3H), 1,73-1,57 (m, 1H), 0,84 (t,1H), 2.08 (s, 3H), 1.73-1.57 (m, 1H), 0.84 (t,
J=7,5 Hz, 3H) ppm.J = 7.5 Hz, 3H) ppm.
C-NMR (CDCI3, TMS, g200): 208,1, 149,0, 148,6,C-NMR (CDCl 3, TMS, g200): 208.1, 149.0, 148.6,
130,3, 121,4, 115,5, 110,5, 58,6, 56,1, 56,0, 29,6,130.3, 121.4, 115.5, 110.5, 58.6, 56.1, 56.0, 29.6,
24,8,11,6 ppm.24.8, 11.6 ppm.
6. példaExample 6
3-(2-Bróm-4,5-dimetoxi-fenil)-pentán-2-on etilénketál (VII)3- (2-Bromo-4,5-dimethoxyphenyl) pentan-2-one ethylene ketal (VII)
34,3 g (0,11 mól) 3-(2-bróm-4,5-dimetoxi-fenil)-pentán-2-ont (VI) 250 ml toluolban oldunk, az oldathoz 11,2 ml (0,20 mól) etilénglikolt és 1,5 g p-toluolszulfonsavat mérünk. Ezután a készüléket vízleválasztó feltéttel szereljük fel, és a reakcióelegyet az elméleti mennyiségű víz leválásáig kevertetjük és forraljuk. A vízleválasztást követően a toluolos oldatot nátrium-karbonát-oldattal savmentesre mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és így 38 g nyerstermékhez jutunk, amelyet 149-152 °C-on és 12 Pa nyomáson ledesztillálunk.3- (2-Bromo-4,5-dimethoxyphenyl) pentan-2-one (VI) (34.3 g, 0.11 mole) was dissolved in toluene (250 mL), to which was added 11.2 mL (0.20 mole). ethylene glycol and 1.5 g of p-toluenesulfonic acid are weighed. The apparatus is then equipped with a water separator and the reaction mixture is stirred and refluxed until the theoretical amount of water is removed. After separation of the water, the toluene solution was washed with anhydrous sodium carbonate solution and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated in vacuo to give 38 g of crude product which was distilled at 149-152 ° C and 12 Pa.
A kromatográfiásan egységes termék tömege 36,2 g (92%), olvadáspontja 44-^5 °C.The chromatographically uniform product weighed 36.2 g (92%), m.p. 44-55 ° C.
IR (film): 2962 (CH3O), 591 (C-Br) cm-1.IR (film): 2962 (CH 3 O), 591 (C-Br) cm -1 .
H-NMR (DMSO-d6, TMS, Í400): 7,09 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 3,94-3,77 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,27 (dd, J=3,4, 11,5 Hz, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,64-1,56 (m, 1H), 1,07 (s, 3H), 0,63 (t, J=7,4 Hz, 3H)ppm.1 H-NMR (DMSO-d 6 , TMS, 1400): 7.09 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.94-3.77 (m, 4H), 3.72 (s). , 3H), 3.71 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 3.4, 11.5 Hz, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.64-. 1.56 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.63 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm.
C-NMR (DMSO-d6, TMS, Í400): 148,3, 148,1, 132,1, 116,6, 115,1, 111,9, 110,8, 65,2, 64,4, 55,8, 55,7,C-NMR (DMSO-d6, TMS, i400): 148.3, 148.1, 132.1, 116.6, 115.1, 111.9, 110.8, 65.2, 64.4, 55.8, 55.7,
53.3, 23,3, 22,8, 11,9 ppm.53.3, 23.3, 22.8, 11.9 ppm.
Elemanalízis:ANALYSIS:
Számított: C 52,19%, H 6,13%, Br 23,14% Mért: C 52,36%, H 6,12%, Br 23,23%.Calculated: C 52.19%, H 6.13%, Br 23.14%. Found: C 52.36%, H 6.12%, Br 23.23%.
7. példaExample 7
3-[2-(a-Hidroxi-3,4-dimetoxi-benzil)-4,5-dimetoxi-fenil]-pentán-2-on etilónketál (Vili)3- [2- (α-Hydroxy-3,4-dimethoxybenzyl) -4,5-dimethoxyphenyl] pentan-2-one ethylone ketal (Vil)
17,26 g (0,05 mól) 3-(2-bróm-4,5-dimetoxifenil)-pentán-2-on etilénketált (VII) 173 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, majd külső szárazjeges hűtést alkalmazva a reakcióelegyet -78 °C-ra hűtjük. Ezután keverés közben, 45 perc alatt butil-lítium 24 ml 2,5 mólos (0,06 mól) hexános oldatát adagoljuk be, majd az adagolás befejeztével az elegyet további két órán át -78 °C-on keverjük. Ezt követően 8,3 g (0,05 mól) 3,4-dimetoxi-benzaldehidet adagolunk az oldathoz, majd 20 perc utánreagáltatást követően 0 °C-ra melegítjük az elegyet, és ezen a hőmérsékleten 150 ml telített ammónium-klorid-oldatot adagolunk hozzá. Tíz perc kevertetés után az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett megszárítjuk. A szárítószert szűrjük, a szűrletet oldószermentesre pároljuk, (gy 26 g nyersterméket kapunk, amelyből tisztítás után 19,4 g (90%) olajos terméket nyerünk, amely két diasztereomer elegye.3- (2-Bromo-4,5-dimethoxyphenyl) pentan-2-one ethylene ketal (VII) (17.26 g, 0.05 mol) was dissolved in dry tetrahydrofuran (173 ml) and cooled to -78 ° C with external dry ice cooling. cool. A solution of butyllithium (24 mL, 2.5 M in hexane, 0.06 mol) was added with stirring over 45 minutes, and after the addition was complete, the mixture was stirred for an additional two hours at -78 ° C. Thereafter, 8.3 g (0.05 mole) of 3,4-dimethoxybenzaldehyde was added to the solution. After 20 minutes, the mixture was heated to 0 ° C and 150 ml of a saturated ammonium chloride solution were added at this temperature. added. After stirring for ten minutes, the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with brine and then dried over magnesium sulfate. The desiccant was filtered off, and the filtrate was evaporated to give 26 g of crude product which, after purification, gave 19.4 g (90%) of an oily product which was a mixture of two diastereomers.
„A” diasztereomer:Diastereomer A:
VRK: R/=0,60 (SiO2, etil-acetát-hexán 2:1)TLC R f = 0.60 (SiO 2 , ethyl acetate-hexane 2: 1)
IR (film): 3427, 2835 (CH3O), 1257 (CH3O) cm-1. H-NMR (CDCI3, TMS, Í400): 7,00 (s, 1H), 6,95 (s, 1H),IR (film): 3427, 2835 (CH 3 O), 1257 (CH 3 O) cm -1 . 1 H-NMR (CDCl 3, TMS, 00 400): 7.00 (s, 1H), 6.95 (s, 1H),
6,88-6,85 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 3,90-3,70 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 3,65 (s, 3H), 3,38 (dd, J=3,7, 11,6 Hz, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 0,76 (t, J=7,3 Hz, 3H) ppm.6.88-6.85 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.90-3.70 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.65 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 3.7, 11.6 Hz, 1H), 2.10-2.00 (m , 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm.
C-NMR (CDCI3, TMS, I400): 148,6, 148,0, 147,6,C-NMR (CDCl 3, TMS, 1400): 148.6, 148.0, 147.6,
146,9, 137,7, 136,2, 130,6, 118,1, 113,0, 112,4,146.9, 137.7, 136.2, 130.6, 118.1, 113.0, 112.4,
111.8, 110,7, 104,4, 75,3, 64,8, 64,7, 55,9, 55,8, 55,7, 48,8, 23,6, 23,5, 11,6 ppm.111.8, 110.7, 104.4, 75.3, 64.8, 64.7, 55.9, 55.8, 55.7, 48.8, 23.6, 23.5, 11.6 ppm .
„B” diasztereomer:Diastereomer B:
VRK: Rf=0,50 (SiO2, etil-acetát-hexán 2:1)TLC: SiO 2 , ethyl acetate-hexane 2: 1 Rf = 0.50
IR (film): 3446, 2835 (CH3O), 1261 (CH3O) cm1. H-NMR (CDCI3, TMS, Í400): 6,90 (s, 1H), 6,98 (s, 1H),IR (film): 3446, 2835 (CH 3 O), 1261 (CH 3 O) cm -1 . 1 H-NMR (CDCl 3, TMS, 00 400): 6.90 (s, 1H), 6.98 (s, 1H),
6,95 (d, J=1,6 Hz, 1H), 6,87 (dd, J=1,6, 8,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,00-3,80 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,17 (dd, J=5,0, 10,2 Hz, 1H), 1,65-1,70 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 0,26 (t, J=7,4 Hz, 3H) ppm.6.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 1.6, 8.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ), 5.80 (s, 1H), 4.00-3.80 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 5.0, 10.2 Hz, 1H), 1.65-1.70 (m, 2H), 1.26 (s, 3H) ), 0.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm.
C-NMR (CDCI3, TMS, Í400): 148,7, 147,8, 147,8,C-NMR (CDCl 3, TMS, 1400): 148.7, 147.8, 147.8,
147.3, 137,2, 135,7, 130,0, 119,0, 111,8, 110,9,147.3, 137.2, 135.7, 130.0, 119.0, 111.8, 110.9,
110.8, 110,6, 109,9, 70,5, 65,0, 64,6, 55,9, 55,8,110.8, 110.6, 109.9, 70.5, 65.0, 64.6, 55.9, 55.8,
55.8, 55,4, 49,4, 23,4, 23,1, 12,3 ppm.55.8, 55.4, 49.4, 23.4, 23.1, 12.3 ppm.
HU 225 411 Β1HU 225 411 Β1
Elemanalízis:ANALYSIS:
Számított: C 66,65%, H 7,46%Calculated: C 66.65%, H 7.46%.
Mért: C 66,37%, H 7,44%.Found: C, 66.37%; H, 7.44%.
8. példaExample 8
3-[2-(3,4-Dimetoxi-benzoil)-4,5-dimetoxi-fenil]-pentán-2-on etilénketál (II)3- [2- (3,4-Dimethoxybenzoyl) -4,5-dimethoxyphenyl] pentan-2-one ethylene ketal (II)
17,26 g (0,05 mól) 3-(2-bróm-4,5-dimetoxifenil)-pentán-2-on etilénketált (VII) 173 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, majd külső szárazjeges hűtést alkalmazva a reakcióelegyet -78 °C-ra hűtjük. Ezután keverés közben, 45 perc alatt butil-lítíum 24 ml 2,5 mólos (0,06 mól) hexános oldatát adagoljuk be, majd az adagolás befejeztével az elegyet további két óra hosszat -78 °C-on kevertetjük. Ezt követően 20,75 g (0,125 mól) 3,4-dimetoxi-benzaldehidet adagolunk az oldathoz, majd 20 perc utánreagáltatást követően a hőmérsékletet lassan forráspontig emeljük. Két óra hossza forralás után szobahőmérsékletre hűtjük az elegyet, és ezt követően 150 ml telített ammónium-klorid-oldatot adagolunk hozzá, végül további tíz perc kevertetés után etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert szűrjük, és a szűrletet oldószermentesre pároljuk. így 38 g nyersterméket kapunk, melyet ötszörös mennyiségű izopropil-éterrel három óra hosszat kevertetünk. A kiváló nyerstermékből további tisztítás után 14,0 g (65%), 165-166 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk.3- (2-Bromo-4,5-dimethoxyphenyl) pentan-2-one ethylene ketal (VII) (17.26 g, 0.05 mol) was dissolved in dry tetrahydrofuran (173 ml) and cooled to -78 ° C with external dry ice cooling. cool. A solution of butyl lithium (24 mL, 2.5 M in hexane, 0.06 mol) was added with stirring over 45 minutes, and after the addition was complete, the mixture was stirred for an additional two hours at -78 ° C. Subsequently, 20.75 g (0.125 mol) of 3,4-dimethoxybenzaldehyde are added to the solution, and after 20 minutes the temperature is slowly raised to the boiling point. After refluxing for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature and 150 ml of a saturated ammonium chloride solution were added thereto, followed by extraction with ethyl acetate after stirring for a further 10 minutes. The ethyl acetate layer was washed with brine and then dried over magnesium sulfate. The desiccant is filtered off and the filtrate is evaporated to solvent-free. 38 g of crude product are obtained, which are stirred with five times the amount of isopropyl ether for three hours. Further purification of the crude product afforded the title compound (14.0 g, 65%), mp 165-166 ° C.
IR (KBr): 1638 cm1.IR (KBr): 1638 cm 1st
H-NMR (DMSO-d6, TMS, Í400): 7,35 (d, J=1,9 Hz,1 H-NMR (DMSO-d 6 , TMS, 1400): 7.35 (d, J = 1.9 Hz,
1H), 7,20 (dd, J=1,9, 8,4 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,00 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s,1H), 7.20 (dd, J = 1.9, 8.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6, 75 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s,
3H), 3,74 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,80-3,50 (m, 4H),3H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.80-3.50 (m, 4H),
3,02 (dd, J=3,7, 11,2 Hz, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,00 (s, 3H), 0,56 (t, J=7,4 Hz, 3H) ppm. C-NMR (DMSO-d6, TMS, Í400): 197,1, 154,6, 151,1,3.02 (dd, J = 3.7, 11.2 Hz, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.56 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. C-NMR (DMSO-d6, TMS, i400): 197.1, 154.6, 151.1,
149.9, 147,4, 134,8, 134,2, 132,1, 127,2, 113,1,149.9, 147.4, 134.8, 134.2, 132.1, 127.2, 113.1,
112.9, 112,7, 112,4, 112,0, 66,3, 65,5, 57,3, 57,0,112.9, 112.7, 112.4, 112.0, 66.3, 65.5, 57.3, 57.0,
56.9, 50,8, 24,6, 24,0, 13,8 ppm.56.9, 50.8, 24.6, 24.0, 13.8 ppm.
Elemanalízis:ANALYSIS:
Számított: C 66,96%, H 7,02%Calculated: C 66.96%, H 7.02%.
Mért: C 67,07%, H7,01%.Found: C, 67.07%, H7.01%.
9. példaExample 9
3-[2-(3,4-Dimetoxi-benzoil)-4,5-dimetoxi-fenil]-pentán-2-on etilénketál (II)3- [2- (3,4-Dimethoxybenzoyl) -4,5-dimethoxyphenyl] pentan-2-one ethylene ketal (II)
2,16 g (0,005 mól) 3-[2-(a-hidroxi-3,4-dimetoxibenzil)-4,5-dimetoxi-fenil]-pentán-2-on etilénketált (Vili) 24 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, majd a reakcióelegyet -10 °C-ra hűtjük keverés közben, butil-lítium 2,4 ml 2,5 mólos (0,006 mól) hexános oldatát adagoljuk be, ezt követően -10 °C-on 1,32 g (0,008 mól) 3,4-dimetoxi-benzaldehidet adagolunk az oldathoz, majd 20 perc utánreagáltatást követően a hőmérsékletet lassan forráspontig emeljük. Két óra hossza forralás után szobahőmérsékletre hűtjük az elegyet, majd 15 ml telített ammónium-klorid-oldatot adagolunk hozzá, tíz perc kevertetés után etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert szűrjük, és a szűrletet oldószermentesre pároljuk. így 3,2 g nyersterméket kapunk, melyből tisztítás után 1,47 g (68%), 165-166 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk.3- [2- (α-Hydroxy-3,4-dimethoxybenzyl) -4,5-dimethoxyphenyl] pentan-2-one ethyl acetate (Vili) (2.16 g, 0.005 mol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (24 ml). the reaction mixture was cooled to -10 ° C with stirring, and 2.4 ml of a 2.5 M solution (0.006 mole) of butyllithium in hexane was added, followed by 1.32 g (0.008 mole) at -10 ° C, 4-Dimethoxybenzaldehyde was added to the solution, and after 20 minutes, the temperature was slowly raised to reflux. After refluxing for 2 hours, the mixture was cooled to room temperature, and then saturated ammonium chloride solution (15 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (10 minutes). The ethyl acetate layer was washed with brine and then dried over magnesium sulfate. The desiccant is filtered off and the filtrate is evaporated to solvent-free. 3.2 g of crude product are obtained, after purification to give 1.47 g (68%) of the title compound, m.p. 165-166 ° C.
Claims (11)
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0105326A HU225411B1 (en) | 2001-12-13 | 2001-12-13 | Process for producing tofisopam |
| AU2002348942A AU2002348942A1 (en) | 2001-12-13 | 2002-12-12 | Process for the preparation of tofisopam and new intermediates |
| PCT/HU2002/000141 WO2003050092A2 (en) | 2001-12-13 | 2002-12-12 | Process for the preparation of tofisopam and new intermediates |
| EP02781451A EP1465879A2 (en) | 2001-12-13 | 2002-12-12 | Process for the preparation of tofisopam and new intermediates |
| CZ2004792A CZ2004792A3 (en) | 2001-12-13 | 2002-12-12 | Process for preparing pharmaceutical intermediates |
| PL02370036A PL370036A1 (en) | 2001-12-13 | 2002-12-12 | Process for the preparation of tofisopam and new intermediates |
| SK279-2004A SK2792004A3 (en) | 2001-12-13 | 2002-12-12 | Process for the preparation of tofisopam and new intermediates |
| BG108801A BG108801A (en) | 2001-12-13 | 2004-07-13 | Process for the preparation of pharmaceutical intermediates |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0105326A HU225411B1 (en) | 2001-12-13 | 2001-12-13 | Process for producing tofisopam |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0105326D0 HU0105326D0 (en) | 2002-02-28 |
| HUP0105326A2 HUP0105326A2 (en) | 2003-09-29 |
| HUP0105326A3 HUP0105326A3 (en) | 2005-11-28 |
| HU225411B1 true HU225411B1 (en) | 2006-11-28 |
Family
ID=89979993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0105326A HU225411B1 (en) | 2001-12-13 | 2001-12-13 | Process for producing tofisopam |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU225411B1 (en) |
-
2001
- 2001-12-13 HU HU0105326A patent/HU225411B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU0105326D0 (en) | 2002-02-28 |
| HUP0105326A3 (en) | 2005-11-28 |
| HUP0105326A2 (en) | 2003-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1320959C (en) | 4h-1-benzopyran-4-one derivative or its salt, processes for producing the same and pharmaceutical composition comprising the same as active ingredient | |
| US8633312B2 (en) | Dibenzocycloheptatone derivatives and pharmaceutical agents containing said compounds | |
| JP3202607B2 (en) | Method for producing 2- (4-alkoxy-3-cyanophenyl) thiazole derivative | |
| RU2094428C1 (en) | Method of synthesis of benzopyrane compounds, intermediate compounds and methods of their synthesis | |
| US7271268B1 (en) | Process for preparation of [1-(mercaptomethyl)cyclopropyl]acetic acid and related derivatives | |
| HU199400B (en) | Process for producing aminoacrylic acid esters | |
| HU225411B1 (en) | Process for producing tofisopam | |
| US6855824B2 (en) | Processes for preparing quinoline derivatives and intermediates thereof | |
| EP0094769B1 (en) | Preparing 7-alkoxybenzofurans and intermediates used therein | |
| EP0273321B1 (en) | 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same | |
| EP3794001B1 (en) | Intermediates and processes for the preparation of linagliptin and its salts | |
| EP1281707B1 (en) | Process for the preparation of 5-subtituted isobenzofurans | |
| Sundberg et al. | An improved reaction sequence for electrophilic cyclization of methyl 6-(2-indolyl)-2-azabicyclooct-7-ene-6-carboxylates iboga alkaloid analogs | |
| EP0578849B1 (en) | Process for the preparation of 1,3-dioxane-4,6-dione derivates | |
| JP4437093B2 (en) | Preparation of 3- [2- (3,4-dimethoxy-benzoyl) -4,5-dimethoxy-phenyl] -pentan-2-one | |
| CA1070696A (en) | Process for the production of 3-hydroxy-1,2,4-triazole derivatives | |
| JPH11349583A (en) | Production of quinic acid derivative | |
| SK2792004A3 (en) | Process for the preparation of tofisopam and new intermediates | |
| EP0379935A1 (en) | A process for preparing naphthalene derivatives | |
| Pongó et al. | Synthesis of 8, 9‐dialkoxybenzodiazepines and 7, 8‐dialkoxyisoquinolines | |
| JPH09100278A (en) | Production of indole derivative | |
| JPH06279414A (en) | Preparation of aryl hydantoin | |
| DK173902B1 (en) | Process for preparing paroxetine or a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| EP0214905A2 (en) | Tetrahydroisoquinoline derivatives | |
| Reddy et al. | A Facile Synthesis of 2-Benzoyl-6-hydroxy-3-methyl-5-(4′, 5′-dihydro-5′-aryl Pyrazol-3′-yl) Benzofurans |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYILVANOSAN MUEKOEDOE RESZV, HU Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR RT., HU |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |