HU227044B1 - Process for producing 3-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]-pentan-2-one - Google Patents
Process for producing 3-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]-pentan-2-one Download PDFInfo
- Publication number
- HU227044B1 HU227044B1 HU0204342A HUP0204342A HU227044B1 HU 227044 B1 HU227044 B1 HU 227044B1 HU 0204342 A HU0204342 A HU 0204342A HU P0204342 A HUP0204342 A HU P0204342A HU 227044 B1 HU227044 B1 HU 227044B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- alkali metal
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- ZWUMDFWFKWDFBI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]pentan-2-one Chemical compound CCC(C(C)=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1C(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 ZWUMDFWFKWDFBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- -1 alkyl lithium Chemical compound 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 16
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LNWAOJCHFJZVPU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]pentan-2-one;ethene Chemical group C=C.CCC(C(C)=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1C(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 LNWAOJCHFJZVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N Veratric acid Natural products COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- BLWGLUGFLOPVHX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)pentan-2-one Chemical compound CCC(C(C)=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1Br BLWGLUGFLOPVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N Tofisopam Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- WSSLDBVWUSSAGE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C1OC WSSLDBVWUSSAGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OC VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUEQJZPDBYLHPF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)pentan-2-one;ethene Chemical group C=C.CCC(C(C)=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1Br RUEQJZPDBYLHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002501 tofisopam Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VYRHYSCIJYOTJB-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-ethyl-6,7-dimethoxy-3-methyl-3,4-dihydro-1h-isochromene Chemical compound C12=CC(OC)=C(OC)C=C2C(CC)C(C)OC1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 VYRHYSCIJYOTJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOJNQJRJHNNHHG-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)pentan-2-one Chemical compound CCC(C(C)=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SOJNQJRJHNNHHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006416 CBr Chemical group BrC* 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KYOIPUDHYRWSFO-UHFFFAOYSA-N [Br].[Li] Chemical group [Br].[Li] KYOIPUDHYRWSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- BIGQPYZPEWAPBG-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-dimethoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 BIGQPYZPEWAPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/455—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation with carboxylic acids or their derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/29—Saturated compounds containing keto groups bound to rings
- C07C49/35—Saturated compounds containing keto groups bound to rings containing ether groups, groups, groups, or groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A leírás terjedelme 6 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 227 044 Β1
Találmányunk az (I) képletű 3-[2-(3,4-dimetoxi-benzoil)-4,5-dimetoxi-fenil]-pentán-2-on új előállítási eljárására vonatkozik.
Az (I) képletű 3-[2-(3,4-dimetoxi-benzoil)-4,5-dimetoxi-fenil]-pentán-2-on az anxiolitikus hatású tofisopam szabad nevű (INN) 1 -(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-5-etil7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzo-diazepin előállításánál közbenső termékként alkalmazható.
Az (I) képletű vegyület a 158 091 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint diizohomoeugenolból króm(VI)-oxiddal történő oxidációval, gyenge kitermeléssel állítható elő.
A 194 529 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-4-etil-6,7-dimetoxi-izokrománt ugyancsak króm(VI)-oxiddal a megfelelő benzopiriliumsóvá oxidálnak, majd e vegyület alkalikus-vizes megbontásával nyerik a kívánt (I) képletű vegyületet.
Mindkét eljárás hátránya, hogy az oxidálószerként felhasznált, illetve az oxidáció során képződő krómsók erősen mérgező, környezetkárosító anyagok, amelyeknek a tárolása, közömbösítése, vagy újrahasznosítása komoly környezetvédelmi problémákat okoz.
A fenti eljárások hátrányainak kiküszöbölését célozza meg a 187 161 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás. E szerint az (I) képletű vegyületet krómmentes technológiával oly módon állítják elő, hogy 3-(3,4dimetoxi-fenil)-pentán-2-ont alumínium(lll)-klorid jelenlétében 3,4-dimetoxi-benzoesav-kloriddal reagáltatnak, majd a képződő benzopiriliumsót alkalikus közegben megbontják.
A fenti eljárás hátránya, hogy a kiindulási anyagként felhasznált 3,4-dimetoxi-benzoesav-klorid bomlékony anyag és a reakcióban képződő Friedel—Craftstermék erősen szennyezett, nehezen kezelhető és csak nagy vesztességgel tisztítható.
Találmányunk célkitűzése az (I) képletű 3-[2-(3,4dimetoxi-benzoil)-4,5-dimetoxi-fenil]-pentán-2-on előállítására szolgáló, az ismert módszerek hátrányait kiküszöbölő, krómmentes technológiát és környezetkímélő anyagokat felhasználó eljárás kidolgozása, amelynek a segítségével a kívánt vegyületet az ismert eljárásokhoz viszonyítva jobb kitermeléssel és tisztább formában nyerjük.
A fenti célkitűzést a találmány szerinti eljárás segítségével érjük el.
Találmányunk tárgya eljárás az (I) képletű
3-[2-(3,4-dimetoxi-benzoil)-4,5-dimetoxi-fenil]-pentán2-on előállítására valamely (II) általános képletű vegyületből kiindulva (mely képletben R1 és R2 jelentése külön-külön 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R1 és R2 együtt 2-6 szénatomos alkiléncsoportot képez) oly módon, hogy
a) a (II) általános képletű vegyületben levő brómatomot alkálifém- vagy magnéziumatomra cseréljük le; a kapott alkálifém- vagy magnéziumvegyületet hozzávetőlegesen ekvimoláris mennyiségű (Illa) általános képletű savamiddal hozzuk reakcióba (mely képletben R3 és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport), majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott) hidrolizáljuk; vagy
b) a (II) általános képletű vegyületben levő brómatomot alkálifém- vagy magnéziumatomra cseréljük le; a kapott alkálifém- vagy magnéziumvegyületet hozzávetőlegesen ekvimoláris mennyiségű (lllb) általános képletű észterrel hozzuk reakcióba (mely képletben R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport), majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk.
A jelen szabadalmi leírásban használt kifejezések értelmezése a következő:
Az „1-4 szénatomos” alkilcsoport kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomot tartalmazó telített alifás szénhidrogéncsoportok értendők (például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-csoport stb.).
A „2-6 szénatomos alkiléncsoport” kifejezése egyenes vagy elágazó láncú, 2-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportokra vonatkozik (például etilén-, trimetilén-, tetrametiléncsoport stb.).
A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű 3-(2-bróm-4,5-dimetoxi-fenil)-pentán-2-on ketálok szintézise és jellemzése a 2001. 12. 13-án bejelentett, függőben levő 5326/01 számú és 5327/01 számú szabadalmi bejelentésben szerepel.
A diaril-ketonoknak aril-fémvegyületekből történő előállítására általánosan alkalmazott eljárás szerint az aril-fémvegyületet aromás nitrillel reagáltatják és a keletkezett imint hidrolizálják. Jelen esetben ez a módszer nem alkalmazható, mert a szakirodalom alapján az (I) általános képletű termék helyett izokinolinszármazék keletkezése várható [Khim. Geterosikl. Soedin, 1988, (1), 134-5],
Az aril-fémvegyületeknek az általánosan használt Weinreb-amidokkal (N-metil-N-metoxi-amiddal) történő reakciójában várhatóan (IV) képletű vegyület keletkezne, azonban a reagens alkalmazása nagyon költségessé teszi a szintézist (Bioorganic and Medicinái Chemistry Letters 1993, 1991-2).
A (IV) általános képletű vegyületek szintézise arilfémvegyületek és savkloridok reakciójával nem célravezető, mivel a savkloridok könnyen bomlanak és általában szervetlen savval szennyezettek, ezáltal jelentősen csökkentik a hozamot és növelik a mellékreakciók mértékét.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a fémorganikus kémiában ketocsoport kialakítására általánosan nem alkalmazott (Illa) általános képletű amidokkal és (lllb) általános képletű észterekkel kialakítható a (IV) általános képletű vegyület.
Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a kívánt (I) képletű 3-[2-(3,4-dimetoxi-benzoil)-4,5-dimetoxi-fenil]-pentán-2-on oly módon állítható elő, hogy valamely (II) általános képletű 3-(2-bróm-4,5-dimetoxi-fenil)-pentán-2-on-ketálból képezett alkálifém- vagy magnéziumvegyületet valamely (Illa) vagy (lllb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd az így kapott (IV) általános képletű 3-[2-(3,4-dimetoxi-benzoil)-4,5-dimetoxi-fenil]-pentán-2-on-ketálokat hidrolizáljuk.
HU 227 044 Β1
A találmány tárgyát képező eljárás a) változata szerint a (II) általános képletű vegyületben levő brómatomot alkálifém- vagy magnéziumatomra cseréljük le, majd a kapott alkálifém- vagy magnéziumvegyületet, valamint (Illa) képletű 3,4-dimetoxi-benzoesav-N,Ndialkil-amidot - amelyet ismert módon 3,4-dimetoxibenzoesavból állítunk elő - reagáltatjuk.
A (II) általános képletű vegyületben levő brómatomot alkálifématomra (például nátrium-, kálium-, vagy lítiumatomra) vagy Grignard-reakcióban magnéziumatomra cseréljük le. Az eljárás előnyös foganatosítási módja szerint bróm-lítium cserét hajtunk végre. E célból a (II) általános képletű vegyületet alkil-lítiummal (előnyösen n-butil-lítium vagy n-hexil-lítium) reagáltatjuk. Az alkil-lítiumot előnyösen alkános - különösen előnyösen n-hexános - oldatban alkalmazzuk. A brómatom lítiumatomra történő lecserélését-78 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -10 °C-on vízmentes tetrahidrofuránban hajthatjuk végre. A képződő alkálifém-, vagy magnéziumvegyületet - előnyösen lítiumvegyületet - ezután hozzávetőlegesen ekvimoláris mennyiségű (előnyösen 1,0-1,2 mól) (Illa) képletű 3,4-dimetoxi-benzoesav-N,N-dialkil-amiddal reagáltatjuk. Az eljárás során a lítiumvegyületet célszerűen izolálás nélkül, a keletkezésénél kapott reakcióelegyben reagáltatjuk a (Illa) általános képletű 3,4-dimetoxi-benzoesav-N,N-dialkilamiddal. A reakciót 0 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, célszerűen -20 °C körüli hőfokon hajtjuk végre. A képződő (IV) általános képletű vegyület a reakcióelegyből izolálható.
Az eljárás másik kiviteli alakja szerint a (II) általános képletű vegyületben levő brómatomot alkálifémvagy magnéziumatomra cseréljük le, majd a kapott alkálifém- vagy magnéziumvegyületet valamely (lllb) általános képletű 3,4-dimetoxi-benzoesav-alkil-észterrel történő reagáltatással (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk.
A fentiek szerinti reakció elvégzése után a (IV) általános képletű vegyületet kívánt esetben izolálhatjuk és átkristályosítással tisztíthatjuk. Az izolált (IV) általános képletű ketált önmagában ismert módon ásványi savval a megfelelő (I) általános képletű ketonná hidrolizáljuk.
A hidrolízist előnyösen ásványi savval, különösen előnyösen híg kénsavval, vagy híg sósavval, legelőnyösebben híg kénsavval végezhetjük el. A reakciót kétfázisú reakcióelegyben, előnyösen 20-40 °C-on végezhetjük el. Az egyik fázis vízzel nem elegyedő szerves oldószerből (előnyösen aromás szénhidrogének, mint például benzol, toluol vagy xilol; vagy alifás halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán) és a másik fázis vizes savas oldatból áll. A reakció elősegítésére adott esetben a (IV) általános képletű vegyület tömegére vonatkoztatva 2-5-szörös mennyiségben szilikagélt alkalmazhatunk.
Az intermedier (IV) általános képletű vegyület izolálása nélkül, közvetlenül is előállíthatjuk az (I) általános képletű vegyületet. Ennek során a fentiekben ismertetett módon előállított (IV) általános képletű vegyületet in situ savval kezeljük, és csak az (I) általános képletű ketont izoláljuk és tisztítjuk.
A kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben megfelelő oldószerből történő átkristályosítással tisztíthatjuk. Az átkristályosításhoz előnyösen 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alifás alkoholokat alkalmazhatunk. Az ily módon kapott (I) általános képletű vegyület 98%-nál nagyobb tisztaságú, és a tofisopam végtermékké történő átalakításra kiválóan alkalmas.
A találmányunk tárgyát képező eljárás előnye, hogy környezetkímélő anyagok felhasználásával, jó kitermeléssel állítjuk elő a tofisopam gyártásához szükséges (I) általános képletű 3-[2-(3,4-dimetoxi-benzoil)-4,5-dimetoxi-fenil]-propán-2-on (I) közbenső terméket.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
1. példa
3-[2-(3,4-Dimetoxi-benzoil)-4,5-dimetoxi-fenil]pentán-2-on-etilén-ketál (IV)
17,26 g (0,05 mól) 3-(2-bróm-4,5-dimetoxi-fenil)pentán-2-on-etilén-ketált (II) 173 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, majd külső száraz jeges hűtést alkalmazva a reakcióelegyet -78 °C-ra hűtjük. Ezután keverés közben, 45 perc alatt butil-lítium 24 ml 2,5 mólos (0,06 mól) hexános oldatát adagoljuk be, majd az adagolás befejezése után az elegyet további két óra hosszat -78 °C-on keverjük. Ezt követően 10,46 g (0,05 mól) 3,4-dimetoxi-benzoesav-N,N-dimetil-amidot (Illa) adagolunk az oldathoz, majd 20 perc utánreagáltatást követően a hőmérsékletet lassan szobahőmérsékletig emeljük. Két óra reagáltatás után telített ammónium-klorid-oldattal keverjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert szűrjük, és a szűrletet oldószermentesre pároljuk. A kapott nyersterméket átkristályosítva tisztítjuk, így 9,0 g (42%), 165-166 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk.
IR (KBr): 1638 cmr1.
1H-NMR (DMSO-d6, TMS, Í400): 7,35 (d, J=1,9 Hz,
1H), 7,20 (dd, J=1,9, 8,4 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,00 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s,
3H), 3,74 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,80-3,50 (m, 4H),
3,02 (dd, J=3,7, 11,2 Hz, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,00 (s, 3H), 0,56 (t, J=7,4 Hz, 3H) ppm.
C-NMR (DMSO-dg, TMS, Í400): 197,1, 154,6,
151.1, 149,9, 147,4, 134,8, 134,2, 132,1, 127,2,
113.1, 112,9, 112,7, 112,4, 112,0, 66,3, 65,5, 57,3,
57,0, 56,9, 50,8, 24,6, 24,0, 13,8 ppm.
2. példa
3-[2-(3,4-Dimetoxi-benzoil)-4,5-dimetoxi-fenil]pentán-2-on-etilén-ketál (IV)
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a módosítással, hogy a reakciót-20 °C-on hajtjuk végre. így 6,9 g (32%), 164-166 °C olvadáspontú termékhez jutunk.
HU 227 044 Β1
3. példa
3-[2-(3,4-Dimetoxi-benzoil)-4,5-dimetoxi-feniljpentán-2-on-etilén-ketál (IV)
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a módosítással, hogy a butil-lítium 2,5 mólos hexános oldata helyett hexil-lítium 2,5 mólos hexános oldatát használjuk, a reakciót -78 °C-on hajtjuk végre. így 8,6 g (40%) termékhez jutunk.
4. példa
3-)2-(3,4-Dimetoxi-benzoil)-4,5-dimetoxi-feniljpentán-2-on-etilén-ketál (IV)
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a módosítással, hogy a butil-lítium 2,5 mólos hexános oldata helyett hexil-lítium 2,5 mólos hexános oldatát használjuk, és a reakciót -20 °C-on hajtjuk végre. így 6,2 g (29%) termékhez jutunk.
5. példa
3-)2-(3,4-Dimetoxi-benzoil)-4,5-dimetoxi-feniljpentán-2-on-etilén-ketál (IV)
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a módosítással, hogy 3,4-dimetoxi-benzoesav-N,N-dimetilamid (Illa) helyett 9,8 g (0,05 mól) 3,4-dimetoxibenzoesav-metil-észtert alkalmazunk. így 6,9 g (32%), 164-166 °C olvadáspontú termékhez jutunk.
6. példa
3-)2-(3,4-Dimetoxi-benzoil)-4,5-dimetoxi-feniljpentán-2-on (I)
25,0 g szilikagél, 100 ml diklór-metán és 2,5 ml 15%-os tömeg/térfogat kénsavoldat elegyéhez szobahőmérsékleten 6,46 g (0,015 mól) 3-[2-(3,4-dimetoxibenzoil)-4,5-dimetoxi-fenil]-pentán-2-on-etilén-ketált (IV) adagolunk. A kapott elegyet két órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szilikagélt kiszűrjük és diklór-metánnal mossuk. A diklór-metános oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A kapott nyersterméket átkristályosítjuk, így 5,4 g (93%) cím szerinti termékhez jutunk, amelynek olvadáspontja 158-159 ’C.
7. példa
3-)2-(3,4-Dimetoxi-benzoil)-4,5-dimetoxi-feniljpentán-2-on (I)
A 6. példában leírtak szerint járunk el, azzal a módosítással, hogy a (IV) vegyületet nem tisztítjuk, hanem a savas kezelést az 1. példától az 5. példáig ismertetett eljárás szerint nyert nyersterméken hajtjuk végre és csak az így kapott I terméket tisztítjuk átkristályosítással. így 6,2-9,6 g (32-50%) termékhez jutunk a (II) vegyületre nézve.
Kiindulási anyagok előállítása
8. példa
3-(2-Bróm-4,5-dimetoxi-fenil)-pentán-2-on-etilénketál (II)
34,3 g (0,11 mól) 3-(2-bróm-4,5-dimetoxi-fenil)-pentán-2-ont 250 ml toluolban oldunk, az oldathoz 11,2 ml (0,20 mól) etilénglikolt és 1,5 g p-toluolszulfonsavat mérünk. Ezután a készüléket vízleválasztó feltéttel szereljük fel, és a reakcióelegyet az elméleti mennyiségű víz leválásáig kevertetjük és forraljuk. A vízleválasztást követően a toluolos oldatot nátrium-karbonát-oldattal savmentesre mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és így 38 g nyerstermékhez jutunk, amelyet 149-152 ’C-on és 12 Pa nyomáson ledesztillálunk. A kromatográfiásan egységes termék tömege 36,2 g (92%), olvadáspontja 44-45 ’C.
IR (film): 2962 (CH3O), 591 (C-Br) cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6, TMS, Ϊ400): 7,09 (s, 1H), 7,01 (s,
1H), 3,94-3,77 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,27 (dd, J=3,4, 11,5 Hz, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,64-1,56 (m, 1H), 1,07 (s, 3H), 0,63 (t, J=7,4 Hz, 3H)ppm.
C-NMR (DMSO-dg, TMS, Í400): (148,3, 148,1, 132,1, 116,6, 115,1, 111,9, 110,8, 65,2, 64,4, 55,8, 55,7, 53,3,23,3, 22,8, 11,9 ppm.
Elemanalízis
Számított: C 52,19%, H6,13%, Br 23,14%. Mért: C 52,36%, H 6,12%, Br 23,23%.
Claims (17)
1. Eljárás az (I) képletű 3-[2-(3,4-dimetoxi-benzoil)4,5-dimetoxi-fenil]-pentán-2-on előállítására valamely (II) általános képletű vegyületből kiindulva (mely képletben R1 és R2 jelentése külön-külön 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R1 és R2 együtt 2-6 szénatomos alkiléncsoportot képez) azzal jellemezve, hogy
a) a (II) általános képletű vegyületben levő brómatomot alkálifém- vagy magnéziumatomra cseréljük le; a kapott alkálifém- vagy magnéziumvegyületet hozzávetőlegesen ekvimoláris mennyiségű (Illa) általános képletű savamiddal hozzuk reakcióba (mely képletben R3 és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport), majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott) hidrolizáljuk; vagy
b) a (II) általános képletű vegyületben levő brómatomot alkálifém- vagy magnéziumatomra cseréljük le; a kapott alkálifém- vagy magnéziumvegyületet hozzávetőlegesen ekvimoláris mennyiségű (lllb) általános képletű észterrel hozzuk reakcióba (mely képletben R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport); majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R1 és R2 jelentése külön-külön metil- vagy etilcsoport vagy R1 és R2 együtt etiléncsoportot képez.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy R3 és R4 helyén metilcsoportot tartalmazó (Illa) általános képletű vegyületeket alkalmazunk.
HU 227 044 Β1
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy R5 helyén metilcsoportot tartalmazó (lllb) általános képletű vegyületeket alkalmazunk.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyietekben levő brómatomot lítiumatomra cseréljük le.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely alkil-lítiummal, előnyösen n-butil-lítiummal vagy n-hexil-lítiummal végezzük el.
7. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót -78 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten végezzük el.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (Illa) általános képletű vegyületet 1,0-1,2 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk.
9. Az 1. és 5-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az alkálifém- vagy magnéziumvegyületet izolálás nélkül reagáltatjuk a (Illa) általános képletű vegyülettel.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót 0 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten végezzük el.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (lllb) általános képletű vegyületet 1,0-1,2 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk.
12. Az 1. vagy 11. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az alkálifém- vagy magnéziumvegyületet izolálás nélkül reagáltatjuk a (lllb) általános képletű vegyülettel.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót 0 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten végezzük el.
14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyületet ásványi savval hidrolizáljuk.
15. A 14. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy sósavat vagy kénsavat alkalmazunk.
16. Az 1., 14., 15. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a hidrolízist 20-40 °C-on végezzük el.
17. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyületet az előállítása során nyert reakcióelegyben in situ hidrolizáljuk.
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0204342A HU227044B1 (en) | 2002-12-16 | 2002-12-16 | Process for producing 3-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]-pentan-2-one |
| AU2002361068A AU2002361068A1 (en) | 2002-12-16 | 2002-12-31 | Process for the preparation of 3-(2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-phenyl)-pentan-2-one |
| UAA200507059A UA78634C2 (en) | 2002-12-16 | 2002-12-31 | A process for the preparation of 3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-pheny]]-pentan-2-one |
| PL376530A PL376530A1 (pl) | 2002-12-16 | 2002-12-31 | Sposób otrzymywania 3-[2-(3,4-dwumetoksy-benzoilo)-4,5- dwumetoksy- fenylo]- pentan-2-onu |
| EP02791921A EP1575890A1 (en) | 2002-12-16 | 2002-12-31 | Process for the preparation of 3- 2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)- 4,5-dimethoxy-phenyl -pentan-2-one |
| CZ2005388A CZ2005388A3 (cs) | 2002-12-16 | 2002-12-31 | Způsob přípravy 3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-onu |
| JP2004559931A JP4437093B2 (ja) | 2002-12-16 | 2002-12-31 | ３−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−ペンタン−２−オンの製法 |
| KR1020057011012A KR100936306B1 (ko) | 2002-12-16 | 2002-12-31 | 3-[2-(3,4-다이메톡시-벤조일)-4,5-다이메톡시-페닐]-펜탄-2-온의 제조 방법 |
| SK70-2005A SK702005A3 (sk) | 2002-12-16 | 2002-12-31 | Spôsob prípravy 3-[2-(3,4-dimetoxybenzoyl)-4,5-dimetoxyfenyl]- pentán-2-ónu |
| EA200500966A EA007788B1 (ru) | 2002-12-16 | 2002-12-31 | Способ получения 3-[2-(3,4-диметоксибензоил)-4,5-диметоксифенил]пентан-2-она |
| PCT/HU2002/000178 WO2004054951A1 (en) | 2002-12-16 | 2002-12-31 | Process for the preparation of 3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-phenyl]-pentan-2-one |
| AU2003292449A AU2003292449A1 (en) | 2002-12-16 | 2003-12-16 | Process for the preparation of 3-(2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5- dimethoxyphenyl) -pentan-2-one |
| PCT/HU2003/000104 WO2004054952A1 (en) | 2002-12-16 | 2003-12-16 | Process for the preparation of 3-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5- dimethoxyphenyl] -pentan-2-one |
| BG109230A BG109230A (bg) | 2002-12-16 | 2005-07-14 | Метод за получаване на 3-[2-(3,4-диметокси-бензоил)-4,5-диметокси-фенил]-пентан-2-он |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0204342A HU227044B1 (en) | 2002-12-16 | 2002-12-16 | Process for producing 3-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]-pentan-2-one |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0204342D0 HU0204342D0 (en) | 2003-02-28 |
| HUP0204342A2 HUP0204342A2 (hu) | 2004-07-28 |
| HUP0204342A3 HUP0204342A3 (en) | 2004-11-29 |
| HU227044B1 true HU227044B1 (en) | 2010-05-28 |
Family
ID=89981000
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0204342A HU227044B1 (en) | 2002-12-16 | 2002-12-16 | Process for producing 3-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]-pentan-2-one |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1575890A1 (hu) |
| JP (1) | JP4437093B2 (hu) |
| KR (1) | KR100936306B1 (hu) |
| AU (2) | AU2002361068A1 (hu) |
| BG (1) | BG109230A (hu) |
| CZ (1) | CZ2005388A3 (hu) |
| EA (1) | EA007788B1 (hu) |
| HU (1) | HU227044B1 (hu) |
| PL (1) | PL376530A1 (hu) |
| SK (1) | SK702005A3 (hu) |
| UA (1) | UA78634C2 (hu) |
| WO (2) | WO2004054951A1 (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100714181B1 (ko) * | 2005-07-04 | 2007-05-04 | 주식회사 자동기 | 제설재 살포기용 연료공급장치 |
| CN104098482B (zh) * | 2013-04-12 | 2016-04-20 | 江苏英力科技发展有限公司 | 一种3,4-二甲氧基-n,n-二甲基苯甲酰胺的制备方法 |
| CN104262128B (zh) * | 2014-09-04 | 2016-04-13 | 山东金城医药化工股份有限公司 | 托非索泮中间体的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU194529B (en) * | 1984-07-20 | 1988-02-29 | Gyogyszerkutato Intezet | New process for producing 2-aroyl-phenylacetone-derivatives |
| SK2792004A3 (en) * | 2001-12-13 | 2004-11-03 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for the preparation of tofisopam and new intermediates |
-
2002
- 2002-12-16 HU HU0204342A patent/HU227044B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-12-31 WO PCT/HU2002/000178 patent/WO2004054951A1/en active Application Filing
- 2002-12-31 JP JP2004559931A patent/JP4437093B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-31 UA UAA200507059A patent/UA78634C2/uk unknown
- 2002-12-31 PL PL376530A patent/PL376530A1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-12-31 EA EA200500966A patent/EA007788B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-31 EP EP02791921A patent/EP1575890A1/en not_active Withdrawn
- 2002-12-31 AU AU2002361068A patent/AU2002361068A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-31 KR KR1020057011012A patent/KR100936306B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-12-31 CZ CZ2005388A patent/CZ2005388A3/cs unknown
- 2002-12-31 SK SK70-2005A patent/SK702005A3/sk unknown
-
2003
- 2003-12-16 WO PCT/HU2003/000104 patent/WO2004054952A1/en not_active Application Discontinuation
- 2003-12-16 AU AU2003292449A patent/AU2003292449A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-07-14 BG BG109230A patent/BG109230A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200500966A1 (ru) | 2005-12-29 |
| WO2004054952A1 (en) | 2004-07-01 |
| HUP0204342A2 (hu) | 2004-07-28 |
| AU2003292449A1 (en) | 2004-07-09 |
| AU2002361068A1 (en) | 2004-07-09 |
| CZ2005388A3 (cs) | 2005-09-14 |
| EP1575890A1 (en) | 2005-09-21 |
| UA78634C2 (en) | 2007-04-10 |
| HU0204342D0 (en) | 2003-02-28 |
| JP4437093B2 (ja) | 2010-03-24 |
| PL376530A1 (pl) | 2006-01-09 |
| SK702005A3 (sk) | 2005-09-08 |
| HUP0204342A3 (en) | 2004-11-29 |
| EA007788B1 (ru) | 2007-02-27 |
| KR20050085686A (ko) | 2005-08-29 |
| BG109230A (bg) | 2006-04-28 |
| JP2006509814A (ja) | 2006-03-23 |
| WO2004054951A1 (en) | 2004-07-01 |
| KR100936306B1 (ko) | 2010-01-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0646570A1 (en) | Process for producing lignan compound | |
| US6458986B1 (en) | Intermediate for (R)-3-(4-Bromobenzyl)-1-(3,5-dichlorophenyl)-5-iodo-3-methyl-1-H-imidazo[1,2-α]imidazol-2-one | |
| US4665212A (en) | Process for preparing 2-(4-hydroxyphenoxy) alkanoic acid compounds | |
| HU227044B1 (en) | Process for producing 3-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]-pentan-2-one | |
| JP4892472B2 (ja) | ５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジンの製造方法 | |
| JP2005154420A (ja) | アルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの製造方法 | |
| Marcelis et al. | Ring transformations of heterocycles with nucleophiles. 32. Cycloadditions of 5-nitropyrimidines with ynamines. Synthesis and crystal structure of a 2, 2a-dihydroazeto [2, 3-d]-3, 5-diazocine, a novel heterocycle | |
| JP4867071B2 (ja) | キノリン誘導体の製造方法 | |
| JPS584698B2 (ja) | ２−（３−ベンゾイルフエニル）プロピオン酸の製造方法 | |
| US6211413B1 (en) | Process for the preparation of phenyl alkyl ketones and benzaldehydes | |
| JP2549997B2 (ja) | 新規ハロケタール化合物 | |
| JP4371054B2 (ja) | キノリンカルバルデヒド類の製造方法 | |
| Yadav et al. | Copper (II) tetrafluoroborate as mild and versatile catalyst for the rapid synthesis of β-acetamido ketones and ketoesters via a three component reaction. | |
| SU1705290A1 (ru) | Способ получени 4Н-5,6-дигидро-1,3-оксазинов | |
| SK2792004A3 (en) | Process for the preparation of tofisopam and new intermediates | |
| HUT53584A (en) | Process for producing substituted biphenyl-carboxylic acid derivatives | |
| JP3896557B2 (ja) | ２’−アルキル−３’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体 | |
| JPH08291159A (ja) | ３−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン類の製造方法 | |
| Turki et al. | A total synthesis of (E)-11-hydroxyundec-2-enoic acid, a new homologous royal jelly acid | |
| JPS59112975A (ja) | ４−置換イソオキサゾ−ル類の製造法 | |
| JPH08253472A (ja) | ジベンゾチエピン誘導体の製造方法 | |
| HU225411B1 (en) | Process for producing tofisopam | |
| JPH06345695A (ja) | リグナン類縁体の製法 | |
| JPH07278451A (ja) | ７−アザフタリド誘導体の製造方法 | |
| JPH0128734B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYILVANOSAN MUEKOEDOE RESZV, HU Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR RT., HU |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |