CZ76998A3 - Způsob výroby alfa-chlor- nebo alfa-fluorketonu - Google Patents
Způsob výroby alfa-chlor- nebo alfa-fluorketonu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ76998A3 CZ76998A3 CZ98769A CZ76998A CZ76998A3 CZ 76998 A3 CZ76998 A3 CZ 76998A3 CZ 98769 A CZ98769 A CZ 98769A CZ 76998 A CZ76998 A CZ 76998A CZ 76998 A3 CZ76998 A3 CZ 76998A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- alkyl
- compound
- formula
- chlorine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
- C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Způsob výroby α-chlor nebo a-fluorketonu
Oblast techniky
Vynález se zabývá syntézou α-chlorketonů, jako je 4(methy[thio)-2-chloracetofenon, jednoduchým způsobem s vysokým s výtěžkem, který zahrnuje acylaci Grignardovými a organolithnými činidly s N-methoxy-WKmethylchloracetamidem. Účinnost způsobu se dále zvyšuje recyklací Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu. Vyráběné sloučeniny jsou meziprodukty použitelné při výrobě určitých nesteroidních protizánětlivých prostředků.
Dosavadní stav techniky
Důležitými meziprodukty při výrobě některých nesteroidních protizánětlivých prostředků jsou α-chlorketony, jako je 4-(methylthio)2-chloracetofenon, viz například WO 95/00501, publikováno 5. 1.
1995.
Syntéza a-chlorketonů, jako je 4-(methylthio)-2-chloracetofenon vzorce 1
Friedel-Craftsovou acylací thioanisolu deriváty kyseliny chloroctové a přímou halogenací 4-(methylthio)acetofenonu je možná, ale oba tyto způsoby přinášejí problémy. Například zatímco Friedel25 Craftsova acylace thioanisolu použitím systému acetylchlorid-AlCh má vysokou účinnost ( výtěžek > 90 %, para : ortho 100 : 1), použití • 0 «« « 0 0 • 0* • 0 0 0 · « ♦ «0 «* «0 0·
-20 · *0 0«
000 systému AlCb-chloracetylchlorid vysokou účinnost nemá (výtěžek < 40 %, para : ortho 3 : 1). Tato situace se nezlepší ani změnou Lewisovy kyseliny, rozpouštědla nebo použitím jiných derivátů kyseliny chloroctové. Podobně je přímá halogenace 4s (methylthio)acetofenonu doprovázena vytvářením (obvykle > 10 %) dihalogenovaného ketonu, který lze jen nesnadno odstranit krystalizací.
Navíc, jak vyplývá z mnoha protokolů uváděných v literatuře, týkajících se syntézy ketonů založené na acylaci organokovových io činidel, jsou tyto postupy obecně nepoužitelné pro syntézu ahalogenovaných ketonů. Viz Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon 1991, díl 1, 397 a Friour G.t Cahiez G., Normant J. F. Synthesis 37 1984, nebo publikace týkající se organických sloučenin vanadu - Hirao T., Misu D., Yao K., Agawa T., Tetrahedron Letí. 929,
1986. Není překvapující, že reakce organokovových činidel 2 (M=Li,
MgBr, ZnBr/ČI, MnCI, apod.) s řadou derivátů kyseliny chloroctové 3 (např. chlorid kyseliny, anhydrid kyseliny, imidazolid kyseliny a nitril kyseliny) poskytovaly 1 s nízkým výtěžkem, což je primárně způsobeno nadbytečnou adicí a/nebo enolizací produktu činidlem.
2a M=MgBr 2b M=U
3a X=CI 3b X=NMe(OMe)
Autoři vynálezu překvapivě nalezli nový a účinný způsob syntézy sloučeniny 1 a jiných a.chlorketonů reakcí N-methoxy-Nmethylchloracetamidu 3b s organokovovými činidly.
• · • ·
-3♦ · · • · «* ·· • · « ) · ·· ·*· · <
« · 4 ·· · ·
Podstata vynálezu
Vynález zahrnuje zlepšený způsob výroby α-chlorketonů nebo a-fluorketonů včetně 4-(methylthio)-2-chloracetofenonu, přičemž tyto sloučeniny jsou meziprodukty při výrobě nesteroidních protizánětlivých prostředků.
V jednom provedení je vynález zaměřen na způsob výroby achlor nebojluorketonu vzorce I o
kde Y znamená chlór nebo fluór a A znamená uhlíkatou nukleofilní část, který zahrnuje:
(a) reakci organokovového činidla vzorce II
A-M
Π kde M je Li nebo Mg, se sloučeninou vzorce III
O
III kde X je-NR(OR1), a
R a R1 jsou nezávisle přímý nebo větvený C1.3 alkyl, C3-e cykloalkyl, tvoří kruh nebo jsou popřípadě substituovány skupinou alkoxy; fenyl; substituovaný fenyl; kde substituent na fenylu je zvolen z F, Cl, Br, methylthio, -OH, methoxy, aminothio a skupiny Ci-3 alkyl
-4v organickém aprotickém rozpouštědle, a (b) reakci produktu z kroku (a) bez dalšího čištění s vodným roztokem kyseliny G za vzniku organické fáze aprotického rozpouštědla, která obsahuje sloučeninu vzorce I, a vodné fáze rozpouštědla obsahující sloučeninu vzorce III’
HNRÍOR^.G
III’
Ve výhodném provedení tohoto vynálezu znamená Y chlór. Vodné a organické fáze mohou být odděleny standardními technikami io oddělování kapalných složek, jako je dekantace nebo centrifugace.
Pro účely této specifikace kyselina G zahrnuje bez omezení kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, methansulfonovou, toíuensulfonovou, fosforečnou apod.
Pro účely této specifikace zahrnuje organické aprotické 15 rozpouštědlo bez omezení etherová rozpouštědla včetně diethyletheru, di-n-butyl a di-ízopentyl etherů, anisolu, cyklických etherů jako je tetrahydropyran, 4-methyl-1,3-dioxan, ‘ tetrahydrofurfurylmethylether, ethylether, furan a tetrahydrofuran.
Pro účely této specifikace je definována uhlíkatá nukleofilní část so A jako zahrnující popřípadě substituované skupiny:
(1) fenyl, (2) 3,4-dimethoxyfenyl, (3) benzofuranyl, (4) furanyl, (5) imidazolyl, (6) indoly), (7) izothiazolyl, (8) pyrazinyl, (9) pyrazolyl, (10) pyridyl, «* • 0 «
0 0 00
0 0
0 0
0 0 0 • 0 0 ·
0 «
-5(11) pyrimidyl, (12) pyrrolyl, (13) thiazolyl, (14) thienyl, s (15) triazolyl, (16) alkyl, (17) C2-3 alkenyl, (18) ^2.3 alkinyl, kde substituent se volí ze skupiny atom fluoru, chlóru, brómu, io methylthío, -OH, methoxy, aminothio, Cv3 alkyl, C2.3 alkenyl a C2-3 alkinyl,
Reakční krok (a) se ponechá probíhat až do doby, než je v podstatě ukončen, tj. 10 min až 3 hod. Molární poměr sloučeniny vzorce II ke sloučenině vzorce III je typicky 1 : 1 nebo vyšší (tj. 15 nadbytek sloučeniny vzorce (li); s výhodou 1 : 1 až 1,2 ; 1. Reakci je možno provádět při teplotě - 30 až 20 °C, s výhodou 0 až 10 °C.
Reakční krok (b) se ponechá probíhat až do doby, než je v podstatě ukončen, tj. 5 min až 3 hod; typicky řádově 15 min. Molární poměr kyseliny ke sloučenině vzorce III je typicky 1 : 1 nebo vyšší (nadbytek kyseliny); s výhodou 1 : 1 až 1,2 : 1. Reakci je možno provádět při teplotě -10 až 20 °C; s výhodou 0 až 5 °C.
Do rámce tohoto hlediska patří třída způsobů, kde sloučeninou vzorce I je
sloučeninou II je ·
s a X je -NCH3(OCH3).
Ve druhém hledisku je vynález zaměřen na způsob výroby sloučeniny vzorce III c:^Á
Hl kde X je -NR(0R1), kde R a R' jsou jak definováno výše, který zahrnuje acylaci hydrochloridu HNR(0R1) chloracetylchloridem ve dvoufázové směsi vodné báze a nereaktivního ve vodě nerozpustného rozpouštědla za poskytnutí sloučeniny vzorce III.
Pro účely této specifikace zahrnují báze jak organické báze včetně pyridinu, tri-Ci.3alkylaminu a anorganických bází včetně hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, uhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného nebo hydrogenuhličitanu draselného.
2o Pro účely této specifikace zahrnuje nereaktivní ve vodě nerozpustné organické rozpouštědlo bez omezení toluen, methyl tbutylether (MTBE), hexan, heptan, methylenchlorid, dichlorethan, dichlorbenzen a monochiorbenzen.
Reakce se ponechá probíhat, dokud není v podstatě u konce po dobu 5 min až 1 hod. Molární poměr HNRfOR1) k chloracetylchloridu je typicky 1 : 1 nebo vyšší (tj. nadbytek chloracetylchloridu); s výhodou 1,1 : 1 až 1,2 : 1. Reakce se provádí při teplotě - 10 až 20 °C; s výhodou 0 až 5 °C.
• Φ Φ· φφ ·Φ·Φ φ· ·· • φ φ φφφ ··♦· φ φφφφ φ φφφφ * * ··.
φ φφ φφφ φ' ♦· ·-··· · φ φ φ φ φφ φ φφφ «φ φφ φφ φφφ *· ··
- 7 Výhodný způsob výroby sloučeniny vzorce III zahrnuje: oddělení fáze vodného rozpouštědla od produktu reakčního kroku (b), přičemž uvedená vodná fáze rozpouštědla obsahuje sloučeninu vzorce 111' a reakci bez dalšího čištění vodné fáze rozpouštědla 5 s chloracetylchloridem v dvoufázové směsi vodného K2CO3 a MTBE nebo toluenu za získání sloučeniny vzorce III. Reakce se ponechá probíhat dokud není v podstatě u konce 5 až 50 min. Molární poměr IIΓ k K2CO3 je typicky 1 : 2 až 1 : 3 (tj. nadbytek báze); s výhodou 1 : 2,5. Koncentrace chloracetylchloridu v organickém rozpouštědle io (MTBE nebo toluen) je 0,2 - 0,5 M, s výhodou 0,5 M. Poměr organického rozpouštědla k vodnému roztoku je 1 : 1 až 2 : 1 (nadbytek'organického rozpouštědla), s výhodou 1:1. Reakce se provádí při teplotě -10 až 5 ’C; s výhodou 0 až 5 °C.
Předmětem vynálezu bylo vyvinout prakticky použitelnou 15 syntézu amidu 3b. Byla ohlášena acylace v nevodném prostředí (Et3N, CH2CI2) Ν,Ο-dimethylhydroxylaminhydrochloridu chloracetylchloridem (viz Nuziilard J. - M., Boumendjel G., Massiot G. Tetrahedron Letí., 30 (29) 3779, 1989. Ta byla prováděna acylací N,Odimethylhydroxylaminhydrochloridu chloracetylchloridem pomocí
2o dvoufázové směsi vodného K2CO3 a směsi toluen/MTBE. Vysoce čistý amid 3b byl izolován ve vynikajícím výtěžku (95 %) po odstranění rozpouštědla (jestliže byl jako rozpouštědlo použit MTBE). Pro výrobu ve velkém měřítku byl amid 3b (vyrobený s použitím toluenu jako rozpouštědla) použit přímo ve formě roztoku v toluenu (po azeotropickém sušení) pro reakce s organokovovými činidly. Reakce amidu 3b s Grignardovým činidlem 2a (1M roztok v THF, 1,2 ekvivalentu, připraveno z 4-bromthioanisolu) probíhala čistě a rychle v THF (ukončení reakce do 1,5 hod při 25 °C) za poskytnutí po zpracování vodnou fází (2N HCI), 4-(methylthio)-2-chloracetofenonu 1 s výtěžkem 90 %. (Výtěžek byl kvantitativně stanoven analýzou organické vrstvy po zpracování pomocí HPLC ve srovnání se standardním roztokem chromatografovaného ketonu 1.) Žádné další
0
0« «·
0 0
0 0 00
0 0 0 • 0 0 0
0«
0 0
00
-8«0 0000 0 0 0 • 0 00 0
0 <0
0 0
0« «00 fl
0 adice nebyly pozorovány a jediné významnější (větší než 0,5 %) vedlejší produkty pocházely z přípravy Grignardova činidla (vedlejší produkty z přípravy Grignardova činidla obsahovaly odpovídající fenol (oxidace) a biaryl (homokopulace). Dříve uvedená nečistota byla v podstatné míře odstraněna odplyněním reakčního rozpouštědla a HCI použitou pro zastavení reakce. Surový produkt byl krystalizován z roztoku toluen - hexan (1 : 2) za poskytnutí sloučeniny 1 s výtěžkem 80 % (čistota > 98 % analýzou HPLC).
Nevýhoda běžně spojená s používáním N-methoxy-Nio methylamidů pro syntézu ketonů je vysoká cena N,O- * dimethylhydroxylaminhydrochloridu. Ačkoliv zpracování vodou regeneruje Ν,Ο-dimethylhydroxylamin (nebo jeho hydrochloridovou sůl), zabývá se pouze nepatrný počet publikací jeho zpětným získáním z vodného extraktu. Recyklace této látky je nyní možná přímou acylací is Ν,Ο-dímethylhydroxylaminu ve vodném extraktu chloracetylchloridem.
Po zpracování (vodná HCI) byl vodný extrakt přiveden do reakce s chloracetylchloridem - K2CO3 za poskytnutí amidu 3 čistě probíhající reakcí (80 % výtěžek vztaženo na použitý N.Odimethylhydroxylaminhydrochíorid). Tato látka byla znovu použita
2o v reakcích s Grignardovým činidlem 2a za poskytnutí 1, aniž by došlo ke snížení výtěžku nebo čistoty produktu.
Pro ilustraci vynálezu jsou nyní zařazeny následující neomezující příklady:
-9t · «· 0 b * » 4 » · · * ♦ · »0 00 9 ··«·>
• 4· 9 0 * * ·
0 · 4 »0 *
0· ·· ···
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Způsob výroby 4-fmethvlthio)-2-chloracetofenonu
2a M=MgBr 2b M=Li
3a X=C1 3b X=NMe(QMe) io Roztok N-methoxy-N-methylchloracetamidu 3b (26,8 g,
195 mmol) v toluenu (250 ml, viz odkaz 9) byl zředěn odplyněným THF (530 ml) a směs byla ochlazena na 0 ’C. Jehlou byl v průběhu 30 min přidáván roztok Grignardova činidla 2a (240 ml 1M roztoku v THF, 1,2 ekvivalentu) (teplota roztoku > 5 °C) a směs byla míchána při 25 °C .15 1,5 hod. Hustá kaše byla jehlou převedena do chladného (0 °C) odplyněného vodného 2N HCl (250 ml, 2,5 ekvivalentu) a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta roztokem soli (100 ml), sušena (MgSO4), filtrována a zakoncentrována na přibližně 75 ml. Byla přidána směs hexanů (150 ml) a směs byla míchána 2 hod. Kaše
2o byla přefiltrována, pevná látka byla promyta směsí hexanů a sušena za získání 32,9 g (80 % z N.O-dimethylhydroxylaminhydrochloridu) 1 jako žluté pevné látky.
1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 2,53 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 7,28 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,87 (d, 2H, J=8,6 Hz); 13C NMR (CDCb, 75 MHz) δ 14,69,
45,77, 125,07, 128,95, 130,35, 147,48, 190,16.
Vodná vrstva byla přidána do dvoufázové směsi K2CO3 (79 g,
570 mmol) v H2O (200 ml) a MTBE (500 ml) za poskytnutí těžké kaše.
Důkladně míchaná směs byla ochlazena na - 5 °C a v průběhu 5 min
4* «4 • ·
4 44
4« 4 4 ·
4 »
44 «4 4··· • * ♦ 494
4·' • 4 4
4 444
4 · 4 4
4 4 4
44
-104
4« · · a « 4 «·4 (teplota roztoku menší než 1 eC) byl přidáván chloracetylchlorid (19,6 ml, 246 mmol). Směs byla ohřátá na 15 ’C v průběhu 30 min, vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována MTBE (5 x 100 ml). Spojené organické extrakty byly zakoncentrovány za poskytnutí
22,7 g (80 % vztaženo na 20 g N.O-dimethylhydroxylaminhydrochloridu použitého na počátku) amidu 3b. Tato látka byla spektroskopicky a analýzou HPLC identická s látkou 3b vyrobenou z čerstvého Ν,Ο-dimethylhydroxylaminhydrochloridu.
Reakce uváděné v příkladech 2 až 6 (tabulka I) byly prováděny io s použitím postupu z příkladu 1 a vhodnou náhradou činidla 2.
• 4 4«
4 4 4
4 44
444 « 4
4 4 ··
44
4 4
4 *** • 4 4 ♦ ·
4 4 4 • 4 4 · i
-11 «4 4««4 • 4 ·
4 44· • 4 «4 * 4
444 1 Výtěžek izolované látky po chromatografií;
2 výtěžky v závorkách odpovídají reakcím používajícím organolithná činidla;
3 reakce byla prováděna 45 min při teplotě -10 °C.
Příklad 2
Roztok N-methoxy-N-methylchloracetamidu 3b (1,65 g, 12 mmol) v toluenu (15 mí) byl zředěn odplyněným THF (27 ml) a směs byla ochlazena na 0 °C. Jehlou byl v průběhu 30 min přidáván roztok Grígnardova činidla (14,4 ml 1M roztoku v THF, 1,2 io ekvivalentu) (teplota roztoku > 5 °C), připraveného reakcí 4-brom-1,2(methylendioxy)benzenu s hořčíkem v THF, a směs byla míchána při 25 °C 2,5 hod. Směs byla jehlou převedena do chladného (0 °C) odplyněného vodného 2N HCI (35 ml, 5,8 ekvivalentu) a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta roztokem soli (20 ml), sušena (MgSO4), filtrována a zakoncentrována za poskytnutí produktu s výtěžkem 83 %.
Roztok 4-brom-1,2-(methylendioxy)benzenu (2,2 ml, 18 mmol) v odplyněném THF (50 ml) byl ochlazen na - 78 °C a bylo přidáno nBuLi (11,3 ml 1,6M roztoku, 1,2 ekvivalentu). Po míchání 50 min při 2d - 50 °C byl pomalu přidán roztok N-methoxy-N-methylchloracetamidu 3b (2,06 g, 15 mmol) v odplyněném THF (14 ml) a směs byla ponechána zrát 1 hod při - 20 °C. Směs byla jehlou převedena do studeného (0 eC) odplyněného vodného roztoku 2N HCI (37,5 ml, 5,0 ekvivalentu), zředěna ethylacetátem (20 ml) a vrstvy byly odděleny.
Organická vrstva byla promyta roztokem soli (20 ml), sušena (MgSO4), filtrována a zakoncentrována za poskytnutí produktu s výtěžkem 76 %. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 4,62 (s, 2H), 6,06 (s, 2H), 6,86 (d, 1H, J-8,1 Hz), 7,41 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,54 (m, 1H; 13CDCI3)5 45,76, 102,16, 108,17, 108,26, 125,08, 128,91, 148,49, 152,59, 189,28.
*·
Přiklad 3 až 5
Podle postupů v příkladech 1 a 2 a s použitím reagencií uvedených v tabulce I byly vytvořeny odpovídající produkty.
Příklad 6
Roztok fenylacetylenu (2,0 ml,'18 mmol) v odplyněném THF (30 ml) byl ochlazen na - 78 eC a bylo přidáno n-BuLi (11,3 ml 1,6 M roztoku, 1,5 ekvivalentu). Po míchání po dobu 20 min byl roztok ponechán ohřát na -20 °C. Pomalu byl přidán roztok N-methoxy-Nmethylchloracetamidu 3b (1,65 g, 12 mmol) v odplyněném THF (13 ml) io a směs byla ponechána 15 min zrát při - 20 °C a potom ještě 45 min při - 10 °C. Směs byla jehlou převedena do chladného (0 °C) odplyněného vodného 2N HCI (35 ml, 5,8 ekvivalentu) zředěného ethylacetátem (10 mí) a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla promyta roztokem soli (20 ml), sušena (MgSO4), zfiltrována a is zakoncentrována. Po chromatografii na silikagelu (97 : 3 směs hexanů : ethylacetát) byla izolována sloučenina v 86 % výtěžku.
1H NMR (CDCI3l 300 MHz) δ 4,33 (s, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,51 (m,.1H), 7,62 (m, 2H); 13C NMR (CDCI3) 49,53, 85,55, 95,40, 119,22, 128,79 (2C), 131,46, 133,40 (2C), 178,89.
Tato chemická reakce byla navíc použita pro výrobu amonofluorketonů reakcí organokovových činidel s N-methoxy-Nmethylfluoracetamidem (5). Byl například připraven fenacylfluorid (6) s výtěžkem 88 % reakcí 5 s fenylmagnesiumbromidem. Bylo by možné dále rozšířit použití této chemické reakce.
O
O
4 »
6 6 ·
4 44
644 4 *
4 4
4· *♦ »4 «4 *44«
4 4 4 4 • *44- · 4 444
4 4 4 · 4 *
4 4 4 6 « »4 44 ·· »·· syntéza N-methoxy-Nže tato sloučenina reaguje
-13«
Byla popsána praktická methylchloracetamidu 3b a bylo ukázáno, čistě s Grignardovými a organolithnými sloučeninami za vytvoření a. -1 monochlorketonů s vysokým výtěžkem. Možnost recyklovat N,Os dimethylhydroxylamin s vysokou účinností snižuje náklady a popisovaný způsob se tak stává zvláště atraktivní pro syntézu ve velkém měřítku.
Příklad 7
Výroba N-methoxy-N-methylchloracetamidu (3b) io Ke studenému (0 °C) míchanému roztoku K2C03 (62,4 g, 450 mmol) v H2O (250 ml) byl postupně přidán N,Odimethylhydroxylaminhydrochlorid (20 g, 205 mmol) a organické rozpouštědlo (250 ml, toluen nebo MTBE). Výsledná dvoufázová směs byla ochlazena na - 5 °C a v průběhu 5 min byl přidán chloracetylchlorid (19,6 ml, 246 mmol) (teplota roztoku byla udržována pod 0 “C. Důkladně míchaná směs byla ponechána v průběhu 30 min ohřát na.15 °C, vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována organickým rozpouštědlem (3 x 100 ml, toluen nebo MTBE). Spojené organické extrakty byly zakoncentrovány (jako rozpouštědlo byl použit
2o MTBE) za poskytnutí amidu 3b (26,8 g, 95 %) jako bílé pevné látky. Alternativně byly spojené organické extrakty (jako rozpouštědlo byl použit toluen) zakoncentrovány na 250 ml pro dosažení azeotropického vysušení (obsah vody 100 pg/ml) a roztok 3b byl použit přímo v reakcích s organokovovými Činidly.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY9» ♦· • · ·9 · ···9 9 9 9 9 • 9 9 999 999 9 99999 9 * « ···· ♦ · · · • · ·99 99999 999- 9 9 · • 99 99·9 9 99 9 9 ·« 9 9'Způsob výroby α-chlor nebo α-fluorketonu vzorce I kde Y znamená atom chlóru nebo fluóru a nukleofilní skupina, vyznačující ž e zahrnuje:A je uhlíková se tím, (a) reakci organokovového činidla vzorce IIA-MΠ kde M je Li nebo Mg, se sloučeninou vzorce ItlUl kde X je-NR(OR1), aR a R1 jsou nezávisle přímý nebo větvený alkyl nebo C3^ cykloalkyl, popřípadě substituované skupinou Ci.3 alkoxy; fenyl; substituovaný fenyl, kde substituent na fenylu je zvolen z F, Cl, Br, methylthio, -OH, methoxy, aminothio a skupiny C1.3 alkyl v organickém aprotickém rozpouštědle, a-15·· χ* »·«♦** ·· *· ♦ ·· »»· * · · * . .·· * · ··· · · ·· • · »»♦ · ·· ··· · ! * · · » * · * · · ‘ t · ·· ··· ·· ·* (b) reakci produktu z kroku (a) bez dalšího čištění s vodným roztokem kyseliny G za získání organické fáze aprotického rozpouštědla, která obsahuje sloučeninu vzorce I, a vodné fáze rozpouštědla obsahující sloučeninu vzorce ΙΙΓHNR(OR’).G
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že Y znamená atom chlóru a kyselina G je zvolena ze io skupiny kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, methansulfonová, toluensulfonová a fosforečná.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e organické aprotické rozpouštědlo je zvoleno zé skupiny15 diethylether, di-n-butyl- a di-izopentylethery, anisol, cyklické ethery jako je tetrahydropyran, 4-methyl-1,3-dioxan, tetrahydrofurfurylmethylether, ethylether, furan a tetrahydrofuran nebo jejich směsi.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e uhlíkatá nukleofilní část A zahrnuje popřípadě substituované skupiny:(1) fenyl, (2) 3,4-dimethoxyfenyl, (3) benzofuranyí, (4) furanyl, (5) imidazolyl, (6) indolyl, (7) izothiazolyl,99 99 * 9 9 ·4 9 999 9 9 9 99 4 9 1 ♦ · ··- 16 ·· 99 • 9 9 • 9 «9#9 9 9 99 9 9 999 9 9 • 4 99499 ' · 94 9 9999 9 9 94 · 999 999 (9) pyrazinyl, (9) pyrazolyl, (10) pyridyl, (11) pyrimidyl,
- 5 (12) pyrrolyl, (13) thiazoiyl, (14) thienyl, . (15) triazolyl, (16) Cmo alkyl, io (17) C2-3 alkenyl, (18) C2.3 alkinyl, kde substituent se volí ze skupiny atom fluoru, chlóru, brómu, methylthio, -OH, methoxy, aminothio, C1-3 alkyl, C2-3 alkenyl nebo C2.3 alkinyl.5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že uhlíkatá nukleofllní část zahrnuje popřípadě substituované skupiny:(1) fenyl,20 (2) 3,4-dimethoxyfenyl, (3) benzofuranyl, (4) thienyl, (5) C1-10 alkyl, (6) C2-3 alkenyl,25 (7) C2-3 alkinyl, kde substituent se volí ze skupiny atom fluóru, chlóru, brómu, skupina methylthio, -OH, methoxy, aminothio a Cí-3 alkyl.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R a R1 se vždy volí z přímého nebo větveného ΟΊ.3 alkylu-17• fl · fl flfl • · ··· • flfl flfl • flfl • fl flfl fl flflflfl • fl' fl • flfl flfl • fl flfl • · » • fl fl·· • fl flfl • flfl · • fl, flfl flflflfl · • fl · flfl flfl nebo C3-e cykioalkylu, popřípadě substituovaných skupinou C,.3 alkoxy; fenylu; substituovaného fenyfu, kde substituent na fenylové skupině se volí ze skupiny atom fluóru, chlóru, brómu, methylthio, -OH, methoxy, aminothio a C1.3 alkyl.
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e sloučeninou vzorce I jeΠ15 a skupina X je -NCH3(OCH3).
- 8. Způsob výroby sloučeniny vzorce III O γνΛχ a III kde X znamená -NRfOR1), Y je atom chlóru nebo fluóru a R a R1 jsou nezávisle na sobě přímý nebo větvený C1.3 alkyl nebo C3-6 cykloalkyl, popřípadě substituované skupinami ΟΊ.3 alkoxy; fenyl; substituovaný fenyl, kde substituent na fenylu se volí ze25 skupiny atom fluóru, chlóru, brómu, skupina methylthio, -OH, methoxy, aminothio a Cv3 alkyl, vyznačující se tím, že zahrnuje acylaci hydrochloridu HNR(OR1) •4 ·« «««· • e ·· ·· « ·· ·«« e * • · ·-18e ··· r · • \*i • ' chloracetylchloridem ve dvoufázové směsi vodné báze5 9.5 9.10.10.11.11.25 12.25 12.a nereaktivniho ve vodě nerozpustného rozpouštědla za poskytnutí sloučeniny vzorce III.Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že Y je atom chlóru a báze se volí ze skupiny pyridin, tri-Ci-3 alkylamin, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrogenuhličitan draselný.Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že R a R1 jsou nezávisle na sobě přímé nebo větvené Cv3 alkyl nebo C3^ cykloalkyl, popřípadě substituované skupinami Ci-3 alkoxy; fenyl; substituovaný fenyl, kde substituent na fenylové skupině je zvolen ze skupiny atom fluoru, chlóru, brómu, skupiny methylthio, -OH, methoxy, aminothio a Ci.3 alkyl.Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, ž e nereaktivním ve vodě nerozpustným organickým rozpouštědlem je bez omezení toluen, methyl t-buthylether, hexan, heptan, methylenchlorid, dichlorethan, dichlorbenzen, monochlorbenzen nebo jejich směsi.Způsob výroby sloučeniny vzorce IIIIII44 ·44 «4 9.4 4 444 44 4 44 4 4 „«· ··- 19 44 44 • 9 9
- 9 4 4 44 • · 9 Λ9 9 9 999 '9 999 99999 9 94 4. 44 4 « 4 4 ·4 4 444 444 kde X znamená -NR(OR1), Y je atom chlóru nebo fluóru a R a R1 jsou nezávisle na sobě přímý nebo větvený Ci-3 alkyl nebo Ο3_θ cykloalkyl, popřípadě substituované skupinami alkoxy; fenyl; substituovaný fenyl, kde substituent na fenylu se volí ze s skupiny atom fluóru, chlóru, brómu, skupina methylthio, -OH, methoxy, aminothio a Cv3 alkyl, vyznačující se tím, že zahrnuje oddělení fáze vodného rozpouštědla podle nároku 1 od produktu reakčního kroku (b), přičemž vodná fáze rozpouštědla obsahuje sloučeninu vzorce lil' io HNR(OR1).G lil* kde G je kyselina, a bez dalšího čištění reakci fáze vodného rozpouštědla s chloracetylchloridem ve dvoufázové směsí vodného K2CO3 a MTBE nebo toluenu za získání sloučeniny is vzorce lil.
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, ž e Y znamená atom chlóru a kyselina G je zvolena ze skupiny kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové,2o methansulfonové, toluensulfonové a fosforečné.
- 14. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že R a R1 jsou nezávisle přímý nebo větvený Ci-3 alkyl nebo C3-g cykloalkyl, popřípadě substituované skupinou Ci_325 alkoxy; fenyl; substituovaný fenyl, kde substituent na fenylu je zvolen z F, Cl, Br, methylthio, -OH, methoxy, aminothio a skupiny Ci.3 alkyl.
- 15. Způsob výroby α-chlor nebo a-fluorketonu vzorce I »« • · ♦ ·9 9 99 ··« 9 99 9 9 • fl ·· ·* •20 «·9 9 99 « ··· flfl · · • · · 999 9999 99^99 9 9 • · * fl fl « · fl· • · · fl* ·<· kde Y znamená atom chlóru nebo fluóru a A je uhlíková nukleof ilní část, vyznačující se tím, z e zahrnuje;(a) reakci organokovového činidla vzorce IIA-MΠ kde M je Li nebo Mg, se sloučeninou vzorce III-A lil kde X je -NR(OR1), aR a R1 jsou nezávisle přímý nebo větvený Cv3 alkyl nebo C3^ cykloalkyl, popřípadě substituované skupinou Ci-3 alkoxy; fenyl; substituovaný fenyl, kde substituěnt na fenylu je zvolen z F, Cl, Br, methylthio, -OH, methoxy, aminothio a skupiny Ci-3 alkyl v organickém aprotickém rozpouštědle, a (b) reakci produktu z kroku (a) bez dalšího čištění s vodným roztokem kyseliny G za získání organické fáze aprotického rozpouštědla, která obsahuje sloučeninu vzorce I, a vodné fáze rozpouštědla obsahující sloučeninu vzorce lil* ·* «« ·· ··· ·♦ ·· ··· ***· • · ··. · . **· » · ·· »·, * * ··· · ·« ··· · · . **· ·· · · * · *1 ·· ί «· ··· ·· ·- 21 HNR(OR’).G lil’ oddělení organické fáze za získání sloučeniny I a acylací vodné váze obsahující hydrochloríd HNR(OR1) s s chloracetylchloridem ve dvoufázové směsi vodné báze a nereaktivního ve vodě nerozpustného organického rozpouštědla za získání sloučeniny vzorce III, kde dvoufázová směs se recykluje a reaguje se sloučeninou vzorce II pro trvalé opakování výroby sloučeniny I.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US382395P | 1995-09-15 | 1995-09-15 | |
| GBGB9602925.1A GB9602925D0 (en) | 1996-02-13 | 1996-02-13 | Synthesis of a-chloro or fluoro ketones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ76998A3 true CZ76998A3 (cs) | 1998-07-15 |
| CZ290202B6 CZ290202B6 (cs) | 2002-06-12 |
Family
ID=26308680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1998769A CZ290202B6 (cs) | 1995-09-15 | 1996-09-11 | Způsob výroby alfa-chlor nebo alfa-fluorketonu |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0851850B1 (cs) |
| CN (1) | CN1101374C (cs) |
| AR (1) | AR003509A1 (cs) |
| AT (1) | ATE210624T1 (cs) |
| AU (1) | AU6973896A (cs) |
| BR (1) | BR9610272A (cs) |
| CZ (1) | CZ290202B6 (cs) |
| DE (1) | DE69617969T2 (cs) |
| DK (1) | DK0851850T3 (cs) |
| EA (1) | EA001935B1 (cs) |
| ES (1) | ES2167600T3 (cs) |
| HK (1) | HK1010189A1 (cs) |
| PT (1) | PT851850E (cs) |
| RO (1) | RO120706B1 (cs) |
| SK (1) | SK282779B6 (cs) |
| TW (1) | TW338032B (cs) |
| UA (1) | UA57001C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997010195A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60015036T2 (de) | 1999-07-23 | 2006-03-02 | Pfizer Products Inc., Groton | Zwischenprodukte und ein Verfahren zur Herstellung von beta3-Adrenergischer Rezeptor-Agoniste |
| CN107746388B (zh) * | 2017-11-23 | 2021-01-01 | 江苏恒盛药业有限公司 | 一种伏立康唑中间体的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1596278A (en) * | 1976-11-30 | 1981-08-26 | Glaxo Operations Ltd | 7-(-oxyimino-acetamino)cephalosporin derivatives |
-
1996
- 1996-09-05 AR ARP960104240A patent/AR003509A1/es unknown
- 1996-09-11 ES ES96930823T patent/ES2167600T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-11 SK SK328-98A patent/SK282779B6/sk unknown
- 1996-09-11 AT AT96930823T patent/ATE210624T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-11 BR BR9610272A patent/BR9610272A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-09-11 EA EA199800297A patent/EA001935B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-09-11 DK DK96930823T patent/DK0851850T3/da active
- 1996-09-11 EP EP96930823A patent/EP0851850B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-11 CN CN96196794A patent/CN1101374C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-11 RO RO98-00725A patent/RO120706B1/ro unknown
- 1996-09-11 PT PT96930823T patent/PT851850E/pt unknown
- 1996-09-11 CZ CZ1998769A patent/CZ290202B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-11 WO PCT/US1996/014565 patent/WO1997010195A1/en active IP Right Grant
- 1996-09-11 AU AU69738/96A patent/AU6973896A/en not_active Abandoned
- 1996-09-11 DE DE69617969T patent/DE69617969T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-13 TW TW085111202A patent/TW338032B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-11-09 UA UA98041872A patent/UA57001C2/uk unknown
-
1998
- 1998-10-12 HK HK98111198A patent/HK1010189A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA199800297A1 (ru) | 1998-08-27 |
| EA001935B1 (ru) | 2001-10-22 |
| DK0851850T3 (da) | 2002-03-25 |
| RO120706B1 (ro) | 2006-06-30 |
| CN1195337A (zh) | 1998-10-07 |
| ATE210624T1 (de) | 2001-12-15 |
| DE69617969D1 (de) | 2002-01-24 |
| EP0851850B1 (en) | 2001-12-12 |
| BR9610272A (pt) | 1999-07-06 |
| PT851850E (pt) | 2002-05-31 |
| CZ290202B6 (cs) | 2002-06-12 |
| AU6973896A (en) | 1997-04-01 |
| DE69617969T2 (de) | 2002-06-27 |
| SK282779B6 (sk) | 2002-12-03 |
| ES2167600T3 (es) | 2002-05-16 |
| TW338032B (en) | 1998-08-11 |
| AR003509A1 (es) | 1998-08-05 |
| SK32898A3 (en) | 1998-11-04 |
| CN1101374C (zh) | 2003-02-12 |
| HK1010189A1 (en) | 1999-06-17 |
| WO1997010195A1 (en) | 1997-03-20 |
| EP0851850A1 (en) | 1998-07-08 |
| UA57001C2 (uk) | 2003-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4136866B2 (ja) | ５−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕−３−カルボキシメチル−４−シアノ−２−チオフェンカルボン酸のテトラエステル類の新規な工業的合成方法、並びにラネリック酸の二価塩類及びそれらの水和物の合成への応用 | |
| Patrocı́nio et al. | Synthesis of acylsilanes via oxidative hydrolysis of 2-silyl-1, 3-dithianes mediated by N-bromosuccinimide | |
| WO2012009818A1 (en) | Protected aldehydes for use as intermediates in chemical syntheses, and processes for their preparation | |
| Tang et al. | Polymer-supported selenium-induced electrophilic cyclization: solid-phase synthesis of poly-substituted dihydrofurans and tetrahydrofurans | |
| CN111848473B (zh) | 一种芳烯基硫醚类化合物及其制备方法 | |
| CZ76998A3 (cs) | Způsob výroby alfa-chlor- nebo alfa-fluorketonu | |
| CN115260050B (zh) | 一种nbs参与制备3-溴-n-芳基丙酰胺的方法 | |
| JP2002173492A (ja) | 軸不斉を有する光学活性な４級アンモニウム塩とそれを用いたβ−ヒドロキシケトンの立体選択的合成 | |
| Huang et al. | Preparation of resin-bound alkynyl iodonium salts and their application in organic synthesis as alkynyl transfer reagents | |
| US5786515A (en) | Synthesis of α-chloro or fluoro ketones | |
| JP3937489B2 (ja) | プロパルギルアミン化合物の製造方法 | |
| CN112174819A (zh) | 烯基芳基醚及其制备方法 | |
| CN110590621B (zh) | 一种铜催化端炔合成1,2-双(芳基磺酰基)乙烯衍生物的方法 | |
| JPH0794420B2 (ja) | 置換フェノキシアセトアルデヒドオキシム類の製造方法 | |
| JP3829273B2 (ja) | 光学活性なフラバノン及びクロマノン類の製造法 | |
| EP2011792A1 (en) | 2-alkenyl-3-aminothiophene derivative and method for producing the same | |
| EP3609877B1 (en) | Process for the synthesis of firocoxib | |
| EP1986995A1 (en) | Process for preparing 3, 4-disubstituted phenylacetic acids and novel intermediates | |
| CN113683550A (zh) | 一种n-(氰基(2-氰基取代苯基)甲基)取代的三级胺的合成方法 | |
| KR100195888B1 (ko) | 디엘-3-메칠-시크로펜타데칸-1-온의 제조방법 | |
| CN116283868A (zh) | 一种螺[苯并呋喃-环己烯]类化合物的合成方法 | |
| KR100320772B1 (ko) | (ｓ)-벤족사진 유도체의 제조방법 및 (ｒ)-벤족사진 유도체의 라세미화 방법 | |
| CN113968802A (zh) | 环烯烃的氯化三氟甲基化合物的合成方法 | |
| JP2589564B2 (ja) | スチレン誘導体類の製法 | |
| CN115536500A (zh) | 一种2,2-二芳基乙烯基烷基醚的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080911 |