CN1101374C - α－氯代或氟代酮的合成 - Google Patents

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Abstract

描述了一种简单的、高收率的合成α-氯代酮类的方法，包括用格利雅和有机锂试剂与N-甲氧基-M-甲基氯乙酰胺酰化。该方法的效率通过循环N，O-二甲基羟胺而得到了进一步提高。

Description

α-氯代或氟代酮的合成
发明背景
本申请涉及一种改进的制备α-氯代酮诸如4-(甲硫基)-2-氯代乙酰苯的方法，所述化合物是可用于制备某些非甾类抗炎药的中间体。参见，例如，WO95/00501，1995年1月5日公开，在此引入作为参考。
经由茴香硫醚与氯乙酸衍生物的弗瑞德-克来福特酰化反应和经由4-(甲硫基)乙酰苯的直接卤化来合成α-氯代酮诸如4-(甲硫基)-2-氯乙酰苯1都是可能的，但是两种方法都有问题。
Figure C9619679400051
例如，虽然用乙酰氯-AlCl3对茴香硫醚进行弗瑞德-克来福特酰化是一种有效的方法(＞90％收率，100∶1对∶邻)，但使用AlCl3-氯乙酰氯便不是有效的(＜40％收率，3∶1对∶邻)。通过改变路易斯酸、溶剂或使用其他氯乙酸衍生物这种情况并未得到改善。相似地，4-(甲硫基)乙酰苯的直接卤化伴随着二卤代酮的形成(通常＞10％)，该物质难以通过结晶法除去。
此外，在许多基于有机金属试剂的酰化的用于酮的合成的文献方法中，它们一般不适用于合成α-卤代酮，参见，高等有机合成，Pergamon1991，Volume 1,397和Friour G.，Cahiez G.，Normant J.F.Synthesis 371984或有机钒试剂-Hirao T.，Misu D.，Yao K.，Agawa T.，TetrahedronLett.929，1986。有机金属试剂2(M＝Li，MgBr，ZnBr/Cl，MnCl，等等)与各种氯乙酸衍生物3(例如酰氯、酸酐、酰咪唑和腈)反应后提供低收率的1并不惊奇，主要是由于产物被试剂过度加成和/或烯醇化。
Figure C9619679400061
2a M＝MgBr             3a X＝Cl
2b M＝Li               3b X＝NMe(OMe)
令人惊奇的是，我们已经发现了一种新的和有效的经由N-甲氧基-N-甲基氯乙酰胺3b与有机金属试剂反应合成1和其他α-氯代酮的方法。
发明概述
本发明涉及制备α-氯或α-氟代酮诸如4-(甲硫基)-2-氯乙酰苯的方法，这些化合物是制备非甾类抗炎药的有用的中间体。发明的详细描述
本发明包括一种改进的制备α-氯代酮类或α-氟代酮类，包括4-(甲硫基)-2-氯乙酰苯的方法，这些化合物是有用的制备非甾类抗炎药的中间体。
在一个具体实施方案中，本发明涉及一种制备式I的α-氯代或氟代酮的方法，式中Y是氯或氟，A是碳亲核试剂，包括：(a)使式II的有机金属试剂与式III化合物在有机非质子传递溶剂中反应，
                A-M
                 II式中M是Li或Mg，
Figure C9619679400071
式中X是-NR(OR1)，R和R1各自独立地是直链或支链的C1-3烷基，C3-6环烷基，形成一个环或任选地被C1-3烷氧基取代，苯基，取代的苯基，其中苯基上的取代基选自F、Cl、Br、甲硫基、-OH、甲氧基、氨基硫基和C1-3烷基，和(b)不用进一步纯化，使步骤(a)的产物与酸G的水溶液反应，得到包含式I化合物的有机非质子传递溶剂相和包含式III′化合物的含水溶剂相，
        HNR(OR1)·G
               III′
在本发明的一个优选方面，Y是氯。
可以通过一般的液-液分离手段诸如倾析或离心分离水相和有机相。
为了本说明书的目的，酸G包括，但不限于，盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸、磷酸等。
为了本说明书的目的，有机非质子传递溶剂包括，但不限于，醚类溶剂，包括二乙基醚、二正丁基醚、二异戊基醚、茴香醚、环状醚类如四氢吡喃、4-甲基-1，3-二噁烷、四氢糠基甲基醚、乙基醚、呋喃和四氢呋喃。
为了本说明书的目的，碳亲核试剂A限定为包括任选取代的：
                  (1)苯基，
                  (2)3，4-二甲氧基苯基，
                  (3)苯并呋喃基，
                  (4)呋喃基，
                  (5)咪唑基，
                  (6)吲哚基，
                  (7)异噻唑基，
                  (8)吡嗪基，
                  (9)吡唑基，
                  (10)吡啶基，
                  (11)嘧啶基，
                  (12)吡咯基，
                  (13)噻唑基，
                  (14)噻吩基，
                  (15)三唑基，
                  (16)C1-10烷基，
                  (17)C2-3链烯基，
                  (18)C2-3炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、甲硫基、-OH、甲氧基、氨基硫基、C1-3烷基、C2-3链烯基、C2-3炔基。
允许反应步骤(a)进行10分钟至3小时直到基本上完全。式II化合物与式III化合物的摩尔比一般为1∶1或更大(即式II过量)；优选1∶1到1.2∶1。反应可以在-30到20℃、优选0-10℃的温度下进行。
允许反应步骤(b)进行5分钟到3小时直到反应基本完全，一般需要大约15分钟。酸与式III化合物的摩尔比一般为1∶1或更大(过量酸)；优选1∶1到1.2∶1。反应可以在-10℃至20℃、优选0-5℃的温度下进行。
在该方面，有一类方法，其中式I化合物是：
Figure C9619679400081
式II化合物是：
Figure C9619679400082
和X是-NCH3(OCH3)。
在第二方面，本发明涉及一种制备式III化合物的方法，式中X是-NR(OR1)，其中R和R1如所述，所述方法包括在一个碱水和非反应性的水不溶性有机溶剂的两相混合物中用氯乙酰氯酰化HNR(OR1)盐酸盐，得到式III化合物。
为了本说明书的目的，碱包括有机碱，包括吡啶、三C1-3烷基胺，和无机碱，包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾。
为了本说明书的目的，非反应性水不溶性有机溶剂包括，但不限于，甲苯、甲基叔丁基醚(MTBE)、己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯苯、氯苯。
允许反应进行5分钟到1小时直到基本完全。HNR(OR1)与氯乙酰氯的摩尔比一般为1∶1或更大(即氯乙酰氯过量)；优选1.1∶1到1.2∶1。反应在-10℃至20℃、优选0-5℃下进行。
一种优选的制备式III化合物的方法步骤包括：从反应步骤(b)的产物中分离含水溶剂相，所述的含水溶剂相包含式III′化合物，和不用选一步纯化，使含水溶剂相与氯乙酰氯在K2CO3水溶液和MTBE或甲苯的两相混合物中反应得到式III化合物。
允许反应进行5-50分钟直到基本完全。III′与K2CO3的摩尔比一般为1∶2到1∶3(即碱过量)；优选1∶2.5。氯乙酰氯在有机溶剂(MTBE或甲苯)中的浓度为0.2～0.5M，优选0.5M。有机溶剂与水溶液的比率为1∶1到2∶1(有机溶剂过量)，优选1∶1。反应在-10℃至5℃、优选0-5℃下进行。
本发明的一个目的是开发一种切实可行的合成酰胺3b的方法。已经报道了用氯乙酰氯对N，O-二甲基羟胺盐酸盐进行非水酰化(Et3N，CH2Cl2)。参见Nuzillard J.-M.，Boumendjel G.，Massiot G.Tetrahedron Lett.，30(29)3779，1989。这可以通过使用K2CO3水溶液和甲苯/MTBE的两相混合物用氯乙酰氯酰化N，O-二甲基羟胺盐酸盐来完成。除去溶液(当用MTBE作为溶剂时)后以良好的收率(95％)分离高纯度的酰胺3b。对于大规模生产，酰胺3b(用甲苯作为溶剂制备)直接以甲苯溶液形式(共沸干燥后)用于与有机金属试剂的反应。
酰胺3b与格利雅试剂2a(1M THF溶液，1.2当量，用4-溴茴香硫醚制备)的反应清洁地和迅速地在THF中进行(于25℃在1.5小时内反应完全)，在水性后处理(2N HCl)后以90％收率得到了4-(甲硫基)-2-氯乙酰苯1。〔收率是用后处理后有机薄层的定量HPLC分析法与色谱过的酮1的标准溶液比较测得的〕。没有观察到过度加成，唯一明显的(＞0.5％)副产物是衍生于格利雅试剂的制备。〔来自格利雅形成的副产物包括相应的酚(氧化)和联芳基(同型偶联)。前者通过对反应溶剂和用于骤冷的HCl进行脱气被显著地减少〕。粗产物用甲苯-己烷(1∶2)结晶，以80％收率(HPLC分析纯度＞98％)得到了1。
常与使用N-甲氧基-N-甲基酰胺化合物来合成酮有关的缺点是N，O-二甲基羟胺盐酸盐的高成本。虽然水性后处理使N，O-二甲基羟胺(或其盐酸盐)再生，但即使有的话也只有很少几个关于从水性提取物中回收所述化合物报道。该物质的循环现在经由在水性提取液中用氯乙酰氯对N，O-二甲基羟胺直接酰化已变得可能。因此，后处理后(HCl水溶液)，水性提取液与氯乙酰氯-K2CO3反应清洁地得到了酰胺3(80％收率，基于最初所用的N，O-二甲基羟胺盐酸盐计算)。该物质再用在与格利雅试剂2a的反应中，在不损失收率或产品纯度下得到1。
下列实例是用来说明而不是限制这里公开的发明的。
实例1
制备4-(甲硫基)-2-氯乙酰苯(1)的方法步骤
2a M＝MgBr          3a X＝Cl
2b M＝Li            3b X＝NMe(OMe)
将N-甲氧基-N-甲基氯乙酰胺3b(26.8g，195mmol)在甲苯(250ml，参见ref9)中的溶液用脱气后的THF(530ml)洗涤，将混合物冷却至0℃。通过套管用30分钟时间加入格利雅试剂2a溶液(240ml，1M THF溶液，1.2当量)(溶液温度＜5℃)，并将混合物在25℃搅拌1.5小时。通过套管将稠淤浆转移到冷的(0℃)、脱气后的2N HCl水溶液(250ml，2.5当量)中，分层。有机层用盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩(至大约75ml)，加入己烷(150ml)，将混合物搅拌2小时。过滤淤浆，用己烷洗涤固体物，干燥，得到32.9g(按N，O-二甲基羟胺盐酸盐计80％)的1，为黄色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)2.53(s，3H)，4.67(s，2H)，7.28(d，2H，
J＝8.5Hz)，7.87(d，2H，J＝8.6Hz)；13C NMR(CDCl3，75MHz)
14.69，45.77，125.07，128.95，130.35，147.48，190.16.
将水层加到K2CO3(79g，570mmol)在水(200ml)和MTBE(500ml)中的两相混合物中得到重质淤浆。将剧烈搅拌的混合物冷却至-5℃，用5分钟时间加入氯乙酰氯(19.6ml，246mmol)(溶液温度＜1℃)。用30分钟将混合物温热到15℃，分层，水层用MTBE(5×100ml)提取。合并有机提取液，浓缩，得到22.7g(基于20g最初所用的N，O-二甲基羟胺盐酸盐计80％)的酰胺3b。该物质光谱学上和HPLC分析表明与从新鲜的N，O-二甲基羟胺盐酸盐制得的3b相同。
如实例2-6所列的反应(表1)用适当取代的试剂2按照实例1的方法步骤进行。
                         表1
Figure C9619679400121
1.色谱后分离的收率；2.括弧内的收率相应于涉及有机锂试剂的反应；3.反应在-10℃进行45分钟。
实例2
用脱气后的THF(27ml)稀释N-甲氧基-N-甲基氯乙酰胺3b(1.65g，12mmol)在甲苯(15ml)中的溶液，将混合物冷却至0℃。通过套管在30分钟内加入格利雅试剂溶液(14.4ml 1M THF溶液，1.2当量，从4-溴-1，2-(亚甲基二氧基)苯与Mg在THF中反应制得)(溶液温度＜5℃)，将混合物在25℃下搅拌2.5小时。通过套管将混合物转移到冷的(0℃)脱气后的2N HCl水溶液(35ml，5.8当量)中，用甲苯(10ml)稀释，分层。有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，以83％收率得到产物。
将4-溴-1，2-(亚甲二氧基)苯(2.2ml，18mmol)在脱气后的THF(50ml)中的溶液冷却到-78℃，加入正丁基锂(11.3ml，1.6M溶液，1.2当量)。在-50℃搅拌50分钟后，缓慢加入N-甲氧基-N-甲基氯乙酰胺3b(2.06g，15mmol)在脱气后的THF(14ml)中的溶液，将混合物在-20℃老化1小时。通过套管将混合物转移到冷的(0℃)、脱气后的2N HCl水溶液(37.5ml，5.0当量)中，用乙酸乙酯(20ml)稀释，分层。有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，以76％收率得到产物。1H NMR(CDCl3，300MHz)4.62(s，2H)，6.06(s，2H)，6.86(d，1H，J＝8.1Hz)，7.41(d，1H，J＝1.8Hz)，7.54(m，1H)；13C NMR(CDCl3)45.76，102.16，108.17，108.26，125.08，128.91，148.49，152.59，189.28.
实例3-5
按照实例1和2的方法步骤，用表1中所列试剂，制备相应的产物。
实例6
将苯基己炔(2.0ml，18mmol)在脱气后的THF(30ml)中的溶液冷却至-78℃，加入正丁基锂(11.3ml，1.6M溶液，1.5当量)。搅拌20分钟后，将溶液温热到-20℃。缓慢加入N-甲氧基-N-甲基氯乙酰胺3b(1.65g，12mmol)在脱气后的THF(13ml)中的溶液，将混合物在-20℃老化15分钟，接着在-10℃老化45分钟。通过套管将混合物转移到冷的(0℃)、脱气后的2N HCl水溶液(35ml，5.8当量)中，用乙酸乙酯(10ml)稀释，分层。有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。硅胶层析(97∶3己烷∶乙酸乙酯)后，以86％的收率分离到了化合物。1H NMR(CVDcl3，300MHz)4.33(s，2H)，7.41(m，2H)，7.51(m，1H)，7.62(m，2H)；13C NMR(CDC13)49.53，85.55，95.40，119.22，128.79(2C)，131.46，133.40(2C)，178.89。
我们已经将该化学延伸到了通过有机金属试剂与N-甲氧基-N-甲基氟代乙酰胺(5)反应制备α-单氟代酮。例如，通过5与溴化苯基镁反应以88％的收率制得了氟乙酰苯(6)。该化学的许多其他延伸应该是可能的。
Figure C9619679400141
总之，我们已经描述了一种切实可行的N-甲氧基-N-甲基氯乙酰胺3b的合成方法，已经表明该化合物清洁地与格利雅和有机锂试剂反应以高收率产生α-单卤代酮。以高效方式循环N，O-二甲基羟胺的能力增加了成本有效性，使得该方法对于大规模合成特别有吸引力。
实例7
N-甲氧基-N-甲基氯乙酰胺(3b)的制备
向冷的(0℃)、搅拌着的K2CO3(62.4g，450mmol)在H2O(250ml)中的溶液中依次加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(20g，205mmol)和有机溶剂(250ml，甲苯或MTBE)。将所得的两相混合物冷却到-5℃，用5分钟时间加入氯乙酰氯(19.6ml，246mmol)(溶液温度保持在0℃以下)。在30分钟内将剧烈搅拌的混合物温热到15℃，分层，水层用有机溶剂(3×100ml，甲苯或MTBE)提取。浓缩合并后的有机提取液(MTBE用作溶剂)得到白色固状的酰胺3b(26.8g，95％)。或者，将合并后的有机提取液(用甲苯作为溶剂)浓缩至250ml进行共沸干燥(水含量100μg/ml)，将3b的溶液直接用于与有机金属试剂的反应。

Claims (9)

1.制备式I的α-氯代或氟代酮的方法，式中Y是氯或氟，A是碳亲核试剂，包括：(a)使式II的有机金属试剂与式III化合物在有机非质子传递溶剂中反应，
                     A-M
                      II式中M是Li或Mg，式中X是-NR(OR1)，R和R1各自独立地是直链或支链的C1-3烷基，C3-6环烷基，或任选地被C1-3烷氧基取代，苯基，取代的苯基，其中苯基上的取代基选自F、Cl、Br、甲硫基、-OH、甲氧基、氨基硫基和C1-3烷基，和(b)不用进一步纯化，使步骤(a)的产物与酸G的水溶液反应，得到包含式I化合物的有机非质子传递溶剂相和包含式III′化合物的含水溶剂相，
                HNR(OR1)·G
                      III′
2.根据权利要求1的方法，其中Y是氯，酸G选自盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸、磷酸。
3.根据权利要求1的方法，其中有机非质子传递溶剂包括二乙基醚、二正丁基醚、二异戊基醚、茴香醚、环状醚类或其混合物。
4.根据权利要求3的方法，其中环状醚类包括四氢吡喃、4-甲基-1，3-二噁烷、四氢糠基甲基醚、乙基醚、呋喃和四氢呋喃或其混合物。
5.根据权利要求1的方法，其中碳亲核试剂是任选取代的：
                  (1)苯基，
                  (2)3，4-二甲氧基苯基，
                  (3)苯并呋喃基，
                  (4)呋喃基，
                  (5)咪唑基，
                  (6)吲哚基，
                  (7)异噻唑基，
                  (8)吡嗪基，
                  (9)吡唑基，
                  (10)吡啶基，
                  (11)嘧啶基，
                  (12)吡咯基，
                  (13)噻唑基，
                  (14)噻吩基，
                  (15)三唑基，
                  (16)C1-10烷基，
                  (17)C2-3链烯基，
                  (18)C2-3炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、甲硫基、-OH、甲氧基、氨基硫基、C1-3烷基、C2-3链烯基、C2-3炔基。
6.根据权利要求5的方法，其中碳亲核试剂是任选取代的
                  (1)苯基，
                  (2)3，4-二甲氧基苯基，
                  (3)苯并呋喃基，
                  (4)噻吩基，
                  (5)C1-10烷基，
                  (6)C2-3链烯基，
                  (7)C2-3炔基，其中取代基选自F、Cl、Br、甲硫基、-OH、甲氧基、氨基硫基和C1-3烷基。
7.根据权利要求1的方法，其中R和R1各自选自直链或支链的C1-3烷基，C3-6环烷基，或任选地被C1-3烷氧基取代，苯基，取代的苯基，其中苯基上的取代基选自F、Cl、Br、甲硫基、-OH、甲氧基、氨基硫基和C1-3烷基。
8.根据权利要求1的方法，其中式I化合物是：式II化合物是：和X是-NCH3(OCH3)。
9.根据权利要求1的方法，其中还包括分离在步骤(b)中产生的有机相，得到式I化合物，在碱水和非反应性水不溶性有机溶剂的两相混合物中用氯乙酰氯酰化含HNR(OR1)盐酸盐的水相得到式III化合物，其中将两相混合物循环并与式II化合物反应以连续地重复式I化合物的制备。
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