UA57001C2 - СИНТЕЗ <font face="Symbol">a</font>-ХЛОР- АБО ФТОРКЕТОНІВ - Google Patents

СИНТЕЗ <font face="Symbol">a</font>-ХЛОР- АБО ФТОРКЕТОНІВ Download PDF

Info

Publication number
UA57001C2
UA57001C2 UA98041872A UA98041872A UA57001C2 UA 57001 C2 UA57001 C2 UA 57001C2 UA 98041872 A UA98041872 A UA 98041872A UA 98041872 A UA98041872 A UA 98041872A UA 57001 C2 UA57001 C2 UA 57001C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
compound
group
phenyl
alkyl
Prior art date
Application number
UA98041872A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Ульф Х. Доллінг
Лайза Ф. Фрей
Річард Д. Тілльєр
Девід М. Тшаєн
Original Assignee
Мерк Енд Ко., Інк.
Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9602925.1A external-priority patent/GB9602925D0/en
Application filed by Мерк Енд Ко., Інк., Мерк Энд Ко., Инк. filed Critical Мерк Енд Ко., Інк.
Publication of UA57001C2 publication Critical patent/UA57001C2/uk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54Radicals substituted by oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Описано простий синтез -хлоркетонів з високим виходом, що включає ацилювання реактиву Гриньяра та літійорганічних реагентів N-метокси-N-метилхлорацетамідом. Ефективність способу додатково підвищується шляхом повторного використання Ν,Ο-диметилгідроксиламіну.

Description

Опис винаходу
Ця заявка стосується вдосконаленого способу одержання а-хлоркетонів, таких як 2 4-(метилтіо)-2-хлорацетофенон, сполук, які є проміжними сполуками, придатними для одержання певних нестероїдних протизапальних засобів. Див., наприклад, МО 95/00501, що її опубліковано 5 січня 1995р., яку включено до опису як посилання.
Синтез о-хлоркетонів, таких як 4-(метилтіо)-2-хлорацетофенон 1,
Ме5. с. 1.59 можливий шляхом ацилювання за Фриделем-Крафтсом тіоанізолу похідними хлороцтової кислоти та шляхом прямого галогенування 4-(метилтіо)дацетофенону, однак обидва ці підходи є проблематичними. Наприклад, у той 19 час як ацилювання тіоанізолу за Фриделем-Крафтсом із застосуванням ацетилхлориду-АІСІ о є ефективним способом (вихід 290905, 100:1 пара:горто), використання АЇСІ 3-хлорацетилхлориді таким не е (вихід «40905, 3:11 парагорто). Ситуація не покращується у разі зміни кислоти Льюїса, розчинника або шляхом застосування інших похідних хлороцтової кислоти. Аналогічно, пряме галогенування 4-(метилтіо)-ацетофенону супроводжується утворенням (звичайно 21095) дигалогенованого кетону, який тяжко вилучили шляхом кристалізації.
Більш того, численні літературні регламентовані методики синтезу кетонів на основі ацилювання металоорганічних реагентів часто не є застосовними для синтезу а-галогенованих кетонів. Див. Сотргепепвіме
Огпапіс Зупіпевзії, Регдатоп 1991, т.1, 397 та Епоцг б., Сапіе? б., МОгтапі У.Р., Зупіпевзів 37, 1984, або ванадійорганічні реагенти - Нігао Т., Мізи О, Мао К., Адама Т., Теїгапедгоп Гей. 929, 1986. Не дивно, що реакції металоорганічних реагентів 2 (МА і, МоВг, 2пВг/СІ, МпсіІ тощо) з різноманітними похідними хлороцтової с кислоти З (наприклад хлорангідрид, ангідрид, імідазолід та нітрил кислоти) вели до 1 з низьким виходом, в Ге) основному внаслідок надприєднання та/або енолізації продукту реагентом.
Ме5 о Ме5 "З, с ль «- 2 з 19 (ав) 2а МеаМмоВг За Ххії 2ь Мей зь хеММе(ОМе) о
Несподівано, вдалося знайти новий і ефективний синтез 1 та інших о-хлоркетонів шляхом реакції
М-метокси-М-метилхлорацетаміду ЗЬ з металоорганічними реагентами. ї-
Винахід стосується способу одержання о-хлор або о-фторкетонів, таких як 4-(метилтіо)-2-хлорацетофенон, ю сполук, що є проміжними сполуками, придатними для одержання нестероїдних протизапальних засобів.
У одному аспекті винахід стосується способу одержання о-хлор або фторкетону формули 49 Ф п с де У являє собою хлор або фтор, і А являє собою вуглецевий нуклеофіл, що включає: ч (а) взаємодію металоорганічного реагенту формули ЇЇ ня А - М (Ії) де М являє собою і і або Ма, з сполукою формули ЇЇ, о 1 «Ж х (т) -І де Х являє собою -МЕ(ОК 7), Б та БК! кожен незалежно є лінійним або розгалуженим С з-алкілом, о С д-циклоалкілом, утворюють кільце або необов'язково заміщені Си 4.3-алюкоксигрупою, фенілом, заміщеним ав | 20 фенілом, де замісник у фенілі вибирають з числа РЕ, СІ, Вг, метилтіо, -ОН, метоксигрупи, амінотіогрупи та щк Сі. з3-алкілу, в органічному апротонному розчиннику, і (б) взаємодію, без додаткового очищення, продукту з стадії (а) з водним розчином кислоти 0, з одержанням фази органічного апротонного розчинника, що містить сполуку формули І, і водної фази розчинника, що містить сполуку формули П' 25 НМв(ОВ 7):О (ПІ) (Ф) У більш прийнятному аспекті цього винаходу У є хлором. ко Водну та органічну фази можна поділити за допомогою стандартних засобів розподілу рідина/рідина, таких як декантація або центрифугування. во Для цілей цього опису кислота С включає хлористоводневу, бромистоводневу, сірчану, метансульфонову, толуолсульфонову, фосфорну кислоту тощо, але не обмежується ними.
Для цілей цього опису органічний апротонний розчинник включає ефірні розчинники, що включають діетиловий ефір, ди-н-бутиловий та діззопентиловий ефіри, анізол, циклічні ефіри, такі як тетрагідропіран, 4-метил-1,3-діоксан, тетрагідрофурфурилметиловий ефір, етиловий ефір, фуран та тетрагідрофуран, але не 65 обмежуються ними.
Для цілей цього опису вуглецевий нуклеофіл А визначено так, що він включає необов'язково заміщений:
(1) феніл, (2) 3,4-диметоксифеніл, (3) бензофураніл, (4) фураніл, (5) імідазоліл, (6) індоліл, (7) ізотіазоліл, (8) піразиніл, 70 (9) піразоліл, (10) піридил, (11) піримідил, (12) піроліл, (13) тіазоліл, (14) тієніл, (15) триазоліл, (16) Сі.40о-алкіл, (17) Со.з-алкеніл, (18) С» .з-алкініл, де замісник вибирають з-поміж Е, СІ, Вг, метилтіогрупи, -ОН, метоксигрупи, амінотіогрупи, С..з-алкілу,
Со з-алкенілу та С» з-алкінілу.
Реакційній стадії (а) дають можливість протікати, аж доки вона не буде по суті завершена протягом 10 хвилин - З годин. Мольне відношення сполуки формули ІІ до сполуки формули І як правило становить 1:1 чи більше (тобто надлишкова кількість сполуки формули ІІ), більш прийнятно від 1:1 до 1,2: 1. Реакцію можна сч ов проводити при температурі від -30 до 20"С, більш прийнятно від 0 до 10"С.
Реакційній стадії (б) дають можливість протікати, аж доки вона по суті не завершиться протягом 5 хвилин - і)
З годин, як правило порядку 15хвил. Мольне відношення кислоти до сполуки формули ІІЇ як правило становить 11 або більше (надлишок кислоти); більш прийнятно від 1:1 до 1,21. Реакцію можна проводити при температурі від -10 до 207С, більш прийнятно від 0 до 57С. «- зо У рамках цього аспекту, існує варіант способу, в якому сполука формули І являє собою
Меа5 (ав)
Го о сі є) - сполука формули ЇЇ являє собою
Зо сто о
М та Х являє собою -МСНУ(ОСН 5). «
У другому аспекті винахід стосується способу одержання сполуки формули ЇЇ - чо ;» с х де Х являє собою -МЕ(ОВ "), де В та В! описано вище, який включає ацилювання гідрохлориду НМЕ(ОВ 7) хлорацетилхлоридом в двофазній суміші водної основи та нереакційноспроможного водонерозчинного 1 органічного розчинника з одержанням сполуки формули ІП. - Для цілей цього опису, основа включає як органічні основи, включаючи піридин, три-С 4.з-алкіламін, так і неорганічні основи, включаючи гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат чи бікарбонат натрію, або карбонат («в чи бікарбонат калію. о 20 Для цілей цього опису, нереакційноспроможні водонерозчинні органічні розчинники включають толуол, метил-трет-бутиловий ефір (МТВЕ), гексан, гептан, метиленхлорид, дихлоретан, дихлорбензол, -З монохлорбензол, але не обмежуються ними.
Реакції дозволяють протікати, аж доки вона по суті не завершиться протягом 5 хвилин - 1 години. Мольне відношення НМЕ(ОБ 7) до хлорацетилхлориду як правило становить 1:1 або більше (тобто, надлишок 22 Хпорацетилхлориду); більш прийнятне від 1,1:1 до 1,2:1. Реакцію проводять при температурі від -10 до 202С,
Ф! більш прийнятне від 0 до 57С.
Більш прийнятна методика одержання сполуки формули ЇЇ включає: де відділення від продукту реакційної стадії (б) водної фази розчинника, причому зазначена водна фаза розчинника містить сполуки формули ПП", та бо взаємодію, без додаткового очищення, водної фази розчинника з хлорацетилхлоридом у двофазній суміші водного К»;СО» та МТВЕ або толуолу з одержанням сполуки формули ІП.
Реакції дозволяють протікати, аж доки вона по суті не завершиться протягом 5-50 хвилин. Мольне відношення сполуки ПІ" до К».СОз як правило становить від 1:2 до 1:3 (тобто, надлишок основи); більш прийнятно 1:2,5. Концентрація хлорацетилхлориду в органічному розчиннику (МТВЕ або толуолі) становить бо 0,2-0,5М, більш прийнятно 0,5М. Відношення органічного розчинника до водного розчину становить від 1:1 до 2:1
(надлишок органічного розчинника), більш прийнятно 1:11. Реакцію проводять при температурі від -10 до 5"7С, більш прийнятно від 0 до 57С.
Одна з цілей винаходу полягала в тому, щоб розробити практичний синтез аміду 30. Повідомлялося про неводне ацилювання (ЕЄзЗМ, СН»СІ») гідрохлориду М,О-диметилгідроксиламіну хлорацетилхлоридом. Див.
Мигійага 9У.-М., Воштепаїеї с., Маззіої с., Тейапедгоп Гей, 30 (29) 3779, 1989. Це здійснювали шляхом ацилювання гідрохлориду М,О-диметилгідроксиламіну хлорацетилхлоридом з використанням двофазної суміші водного КСО» і толуолу/мМТВЕ. Високочистий амід 36 виділяли з дуже добрим виходом (9595) після вилучення розчинника (коли як розчинник використовували МТВЕ). В великомасштабних випробуваннях амід ЗБ 7/0 (одержаний з використанням толуолу як розчинника) використовували безпосередньо у вигляді розчину в толуолі (після азеотропного сушіння) для реакцій з металоорганічними реагентами.
Реакція аміду ЗБ з реактивом Гриньяра 2а (1М розчин в ТГФ, 1,2екв., одержаний з 4-бромтіоанізолу) протікала чисто і швидко в ТГФ (реакція закінчилась за 1,5год при 25"С) з одержанням, після водної обробки (2 н НОЇ), 4-(метилтіо)-2-хлорацетофенону 1 з виходом 9095. |Вихід визначали шляхом кількісного аналізу ВЕРХ /5 органічного шару після обробки, порівняно з стандартним розчином підданого хроматографії кетону 1). Не спостерігалося надприєднання, та єдиними значними (20,595) побічними продуктами були ті, що продукувались при одержанні реактиву Гриньяра. (Побічні продукти при утворенні реактиву Гриньяра включали відповідний фенол (окислення) та біарил (гомосполучення). Кількість першого було значно знижено шляхом знегажування розчинника для реакції, і для гасіння використовували НСІ). Неочищений продукт кристалізували з суміші толуол-гексан (1:2) з одержанням 1 з 8095 виходом (чистота 29895 згідно з аналізом ВЕРХ).
Недолік, часто пов'язаний з використанням М-метокси-М-метиламідів для синтезу кетонів, полягає у високій вартості гідрохлориду М,О-диметилгідроксиламіну. Хоча водна обробка регенерує М,О-диметилгідроксиламін (або його гідрохлоридну сіль), існує мало, якщо існує, повідомлень відносно його добування з водного екстракту. Тепер можливим є рециклювання цього матеріалу шляхом прямого ацилювання с дв М,О-диметилгідроксиламіну у водному екстракті з хлорацетилхлоридом. Таким чином, після обробки (води. НСІ) водний екстракт реагував з хлорацетилхлоридом-К»аСОз з одержанням аміду З у чистий спосіб (вихід 8095 на і) основі первісне використаного гідрохлориду М,О-диметилгідроксиламіну). Цей матеріал повторно використовували в реакціях з реактивом Гриньяра 2а з одержанням 1 без втрат у виході або у чистоті продукту.
Наведені далі приклади призначені для того, щоб проілюструвати, а не обмежити винахід, у тому вигляді, як «- зо Він тут описаний.
Приклад 1 о
Методика одержання 4-(метилтіо)-2-хлорацетофенону (1) о
Мме5. о Ме.
Фі море Не о - 35 м х а ю о 2 ЕІ ' 2а М-Мобг За ХАЙ
Май зь Х-ММе(ОМе) «
Розчин М-метокси-М-метилхлорацетаміду ЗБ (26,8г, 195ммоль) в толуолі (250мл, див. посилання 9) розбавляють знегаженим ТГФ (53Омл) і суміш охолоджують до 0"С. Протягом 30 хвилин (температура - с розчину «5"С) крізь канюлю додають розчин реактиву Гриньяра 2а (240О0мл 1М розчину в ТГФ, 1,2екв.) та суміш а перемішують при 257С протягом 1,5 годин. Густу суспензію крізь канюлю переносять у холодну (0"С) знегажену "» водну 2 н НСІ (250мл, 2,бекв.) та шари поділяють. Органічний шар промивають соляним розчином (1О0Омл), сушать (МазО)), фільтрують та концентрують (до приблизно 7бмл). Додають гексани (150мл) і суміш перемішують протягом 2 годин. Суспензію фільтрують, тверду речовину промивають гексанами та сушать з 1 одержанням 32,9г (8095 від гідрохлориду М,О-диметилгідроксиламіну) 1, жовтої твердої речовини. -1 7Н-ЯМР (СОСТ15, ЗООМГЦ) 5 2,53 (с, ЗН), 4,67 (с, 2Н), 7,28 (д, 2Н, У-8,5Гц), 7,87 (д, 2Н, У-8,6Гу); 13С ЯМР (СОСІ15, 75МГЦ) 5 14,69, 45,77, 125,07, 128,95, 130,35, 147,48, 190,16. о Водний шар додають до двофазної суміші К»СОз (79г, 570ммоль) в НьО (200мл) та МТВЕ (500Омл) з ав) 20 одержанням густої суспензії. Суміш, яку енергійно перемішують, охолоджують до -57С і протягом 5 хвилин х додають хлорацетилхлорид (19,бмл, 24бммоль) (температура розчину «17С). Суміш нагрівають до 1570 7" протягом ЗО хвилин, шари поділяють та водний шар екстрагують МТВЕ (5 х1ООмл). Об'єднані органічні екстракти концентрують з одержанням 22,7г (8095 в розрахунку на 20г первісне використаного гідрохлориду
М,О-диметилгідроксиламіну) аміду Зб. Цей матеріал був спектроскопічне і згідно аналізу ВЕРХ ідентичний до Зб, 99 одержаного з свіжого гідрохлориду М,О-диметилгідроксиламіну.
ГФ) Наведені як приклади 2-6 (таблиця 1) реакції проводили з використанням методики прикладу 1 із належною 7 заміною реагенту 2. 60 б5
Таблиця 1
Приклад Реагент Продукт Вихід!
Ме5 і 20) С, во (9252 (с) р о.
СО бунт о й (Х з а.
Мовг (ле о 4 СУ» 2! вт
Й
5 СенувМмове сну 95 о пе 6 шу ( що вез 6 Р---й Ри--- Я 1 Вихід виділеної речовини після хроматографії; 2 Виходи у квадратних дужках відповідають реакціям, які включають літійорганічні реагенти;
З Реакцію проводили при -102С протягом 45 хвилин.
Приклад 2 с
Розчин М-метокси-М-метилхлорацетаміда ЗБ (1,65г, 12ммоль) в толуолі (15мл) розбавляють знегаженим ТГФ о (27мл), та суміш охолоджують до 0"С. Протягом 30 хвилин (температура розчину «57"С) крізь канюлю додають розчин реактиву Гриньяра (144мл 1М розчину в ТГФ, 1,2екв., одержаний з реакції 4-бром-1,2-(метилендіокси)бензолу з Ма в ТГФ) і суміш перемішують при 257С протягом 2,5 годин. Суміш крізь канюлю переносять у холодну (0"С) знегажену водну 2 н НСІ (З5мл, 5,векв.), розбавляють толуолом (1Омл) та -- шари поділяють. Органічний шар промивають соляним розчином (20мл), сушать (Мо5О )), фільтрують і о концентрують з одержанням продукту з виходом 83905.
Розчин 4-бром-1,2-(метилендіокси)бензолу (2,2мл, 18ммоль) в знегаженому ТГФ (БОмл) охолоджують до (Ф -71787С та додають н-Виї і (11,3мл 1,6М розч., 1,2екв.). Після перемішування протягом 50 хвилин при -507С поволі їч- додають розчин М-метокси-М-метилхлорацетаміду З (2,06бг, 15ммоль) в знегаженому ТГФ (14мл), та суміш витримують 1 годину при -207"С. Суміш крізь канюлю переносять у холодну (0"С) знегажену водну 2 н НС1 Іс) (37,5мл, 5,О0екв.), розбавляють етилацетатом (20мл) і шари поділяють. Органічний шар промивають соляним розчином (20мл), сушать (Ма95О,), фільтрують та концентрують з одержанням продукту з виходом 76905. 7Н-ЯМР (СОСІз, ЗОМГц) 5 4,62 (с, 2Н), 6,06 (с, 2Н), 6,86 (д, 1Н, 9У-8,1Гц), 7,41 (д, 1Н, 9-1,8Гц), 7,54 (м, 1Н); « 13С-ЯМР (СОСІ»з) 5 45,76, 102,16, 108,17, 108,26, 125,08, 128,91, 148,49, 152,59, 189,28. З7З 70 Приклади 3-5 с За методиками прикладів 1 та 2 з використанням реагентів, названих в таблиці 1, одержали відповідний :з» продукт.
Приклад 6 15 Розчин фенілацетилену (2,0мл, 14ммоль) в знегаженому ТГФ (ЗОмл) охолоджують до -78"С та додають сл н-Вигі (11,3мл, 1,6М розч., 1,5екв.). Після перемішування впродовж 20 хвилин розчину дають нагрітися до -207"С. Поволі додають розчин М-метокси-М-метилхлорацетаміду ЗБ (1.65г, 12ммоль) в знегаженому ТГФ (1Змл), -і та суміш витримують 15 хвилин при -20"С, а потім 45 хвилин - при -10"С. Суміш крізь канюлю переносять у о холодну (0"С) знегажену водну 2 н НОСІ (З5мл, 5,векв.), розбавляють етилацетатом (1Омл) і шари поділяють.
Органічний шар промивають соляним розчином (20мл), сушать (Мо5О у), фільтрують і концентрують. Після (ав) 20 хроматографії на силікагелі (97:3 гексани Іетилацетат) виділяють сполуку з виходом 86905. щк Т"Н ЯМР (СМОс13, ЗООМГЦ) 5 4,33 (с, 2Н), 7,41 (м, 2Н), 7,51 (м, 1Н), 7,62 (м, 2Н); 136 ЯМР (СОСІ») 5 49,53, 85,55, 95,40, 119,22, 128,79 (2С), 131,46, 133,40 (2С), 178,89.
Цю хімію було розповсюджено на одержання у-монофторкетонів шляхом реакції металоорганічних реагентів
З М-метокси-М-метилфторацетамідом (5). Наприклад, фенацилфторид (б) одержали з виходом 8895 шляхом о реакції 5 фенілмагнійбромідом. Можуть бути можливими численні інші напрямки розвитку цієї хімії. о 7 Ж, доме РМ фо РА Е й І 6о 5 в
Отже, описано практичний синтез М-метокси-М-метилхлорацетаміду ЗБ та показано, що ця сполука у чистий спосіб реагує з реактивом Гриньяра та літійорганічними реагентами з одержанням о-монохлоркетонів з високим виходом. Можливість рециклювати М,О-диметилгідроксиламін високоефективним чином підвищує ефективність витрат і робить цю методику особливо привабливою для великомасштабного синтезу. бо Приклад 7
Одержання М-метокси-М-метил|лорацетаміду (ЗБ)
До холодного (07) розчину К»СОз, який перемішують (62,4г, 450ммоль) в НьоО (250мл) послідовно додають гідрохлорид М,О-диметилгідроксиламіну (20г, 205ммоль) та органічний розчинник (250мл, толуол або МТВЕ).
Одержану двофазну суміш охолоджують до -57С і протягом бхвил. додають хлорацетилхлорид (19,бмл, 246ммоль) температуру розчину підтримують нижче (0"С). Суміші, що її енергійно перемішують, дозволяють нагрітися до 157С протягом 30 хвилин, шари поділяють та водний шар екстрагують органічним розчинником (Зх10Омл, толуол або МТВЕ). Об'єднані органічні екстракти концентрують (МТВЕ як розчинник) з одержанням аміду ЗБ (26,8г, 9595) у вигляді білої твердої речовини. В альтернативному випадку, об'єднані органічні 70 екстракти (толуол використовують як розчинник) концентрують до 250 мл, щоб провести азеотропне сушіння (вміст води 10Омкг/мл), і розчин ЗБ безпосередньо використовують в реакціях з металоорганічними реагентами.

Claims (8)

Формула винаходу
1. Спосіб одержання с -хлор- або фторкетону формули А (), ло о 20 де У являє собою хлор або фтор, і А являє собою вуглецевий нуклеофіл, що включає: (а) взаємодію металоорганічного реагенту формули ІІ А - М (Ії), де М являє собою і і або Ма, зі сполукою формули ЇЇ сч в СО (6, ЖК о Ж де Х являє собою -МЕ(ОК 7), Б та БК! кожен незалежно є лінійним або розгалуженим С з-алкілом, С д-циклоалкілом, або необов'язково заміщені Су з-алкоксигрупою, фенілом, заміщеним фенілом, де заміснику ж" 30 фенілі вибирають з-поміж Е, СІ, ВГ, метилтіогрупи, -ОН, метоксигрупи, амінотіогрупи та Сіз-алкілу, в є органічному апротонному розчиннику, і (б) взаємодію, без додаткового очищення, продукту зі стадії (а) з водним розчином кислоти с, з одержанням о фази органічного апротонного розчинника, що містить сполуку формули І, і водної фази розчинника, що містить р сполуку формули ПГ Зо НМВ(ОВ З о о (ПЗ. юю
2. Спосіб за п. 1, в якому У є хлором, та кислоту З вибирають з групи, що складається з хлористоводневої, бромистоводневої, сірчаної, метансульфонової, толуолсульфонової, фосфорної кислоти.
З. Спосіб за п. 1, в якому органічний апротонний розчинник вибраний з групи, що складається з діетилового « ефіру, ди-н-бутилового та діїзопентилового ефірів, анізолу, циклічних ефірів, таких як тетрагідропіран, З7З 4-метил-1,3-діоксан, тетрагідрофурфурилметиловий ефір, етиловий ефір, фуран і тетрагідрофуран або їх суміш.
с 4. Спосіб за п. 1, у якому вуглецевий нуклеофіл А є необов'язково заміщеним: "з (1) фенілом, (2) 3,4-диметоксифенілом, (3) бензофуранілом, (4) фуранілом, і-й (5) імідазолілом, -І (6) індолілом, (7) ізотіазолілом, («в) : . (8) піразинілом, («в 50 (9) піразолілом, га (10) піридилом, (11) піримідилом, (12) піролілом, (13) тіазолілом, 99 (14) тієнілом, ГФ) (15) триазолілом, т (16) Сі.40-алкілом, (17) Со. з-алкенілом, (18) С». з-алкінілом, 60 де замісник вибирають з-поміж ЕР, СІ, Вг, метилтіогрупи, -ОН, метоксигрупи, амінотіогрупи, Су .з-алкілу, Со з-алкенілу та С» з-алкінілу.
5. Спосіб за п. 4, а якому вуглецевий нуклеофіл є необов'язково заміщеним (1) фенілом, (2) 3,4-диметоксифенілом, бо (3) бензофуранілом,
(4) тієнілом, (5) Сі. 4о-алкілом, (6) Со з-алкенілом, (7) С». з-алкінілом, де замісник вибирають з-поміж Е, СІ, Вг, метилтіогрупи, -ОН, метоксигрупи, амінотіогрупи та С. з-алкілу.
б. Спосіб за п. 1, в якому Б та БК! кожен вибирають з-поміж лінійного або розгалуженого С. з-алкілу, С д-циклоалкілу, або необов'язково заміщені С з-алюоксигрупою, фенілом, заміщеним фенілом, де замісник у фенілі вибирають з-поміж РЕ, СІ, Вг, метилтіогрупи, -ОН, метоксигрупи, амінотіогрупи та С. .з-алкілу. 70 7. Спосіб за п. 1, у якому сполука формули І являє собою Ме , о, о сполука формули ІІ являє собою Ме5 7 Ії М та Х являє собою -МСНУ(ОСН 5).
8. Спосіб одержання с -хлор або фторкетону формули | с А (), о) наш о де У являє собою хлор або фтор, і - А являє собою вуглецевий нуклеофіл, що включає: о (а) взаємодію металоорганічного реагенту формули ІІ А - М (Ії), | «в) де М являє собою і і або Ма, зі сполукою формули ЇЇ ча О (І ІС в) га Х де Х являє собою -МЕ(ОК 7), Б та БК! кожен незалежно є лінійним або розгалуженим С з-алкілом, С д-циклоалкілом, або необов'язково заміщені Су з-алюоксигрупою, фенілом, заміщеним фенілом, де замісник у « фенілі вибирають з числа РЕ, СІ, Вг, метилтіо, -ОН, метоксигрупи, амінотіогрупи та Сі з-алкілу, в органічному -й с апротонному розчиннику, і ц (б) взаємодію, без додаткового очищення, продукту зі стадії (а) з водним розчином кислоти б з одержанням "» фази органічного апротонного розчинника, що містить сполуку формули І, і водної фази розчинника, що містить сполуку формули ПГ НМА(ОК 7) о о (ПР, 1 відділення органічної фази з одержанням сполуки формули | та ацилювання водної фази, що містить - гідрохлорид НМЕ(ОВ "), хлорацетилхлоридом у двофазній суміші водної основи та нереакційноспроможного водонерозчинного органічного розчинника з одержанням сполуки формули ПІ, де двофазну суміш рециклюють та («в проводять реакцію з сполукою формули ІІ, щоб безперервно повторювати одержання сполуки формули І. о 50 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних "6 мікросхем", 2003, М 6, 15.06.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Ф) іме) 60 б5
UA98041872A 1995-09-15 1996-11-09 СИНТЕЗ <font face="Symbol">a</font>-ХЛОР- АБО ФТОРКЕТОНІВ UA57001C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US382395P 1995-09-15 1995-09-15
GBGB9602925.1A GB9602925D0 (en) 1996-02-13 1996-02-13 Synthesis of a-chloro or fluoro ketones
PCT/US1996/014565 WO1997010195A1 (en) 1995-09-15 1996-09-11 SYNTHESIS OF α-CHLORO OR FLUORO KETONES

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA57001C2 true UA57001C2 (uk) 2003-06-16

Family

ID=26308680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA98041872A UA57001C2 (uk) 1995-09-15 1996-11-09 СИНТЕЗ <font face="Symbol">a</font>-ХЛОР- АБО ФТОРКЕТОНІВ

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0851850B1 (uk)
CN (1) CN1101374C (uk)
AR (1) AR003509A1 (uk)
AT (1) ATE210624T1 (uk)
AU (1) AU6973896A (uk)
BR (1) BR9610272A (uk)
CZ (1) CZ290202B6 (uk)
DE (1) DE69617969T2 (uk)
DK (1) DK0851850T3 (uk)
EA (1) EA001935B1 (uk)
ES (1) ES2167600T3 (uk)
HK (1) HK1010189A1 (uk)
PT (1) PT851850E (uk)
RO (1) RO120706B1 (uk)
SK (1) SK282779B6 (uk)
TW (1) TW338032B (uk)
UA (1) UA57001C2 (uk)
WO (1) WO1997010195A1 (uk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE280167T1 (de) 1999-07-23 2004-11-15 Pfizer Prod Inc Zwischenprodukte und ein verfahren zur herstellung von beta3-adrenergischer rezeptor- agoniste
CN107746388B (zh) * 2017-11-23 2021-01-01 江苏恒盛药业有限公司 一种伏立康唑中间体的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1596278A (en) * 1976-11-30 1981-08-26 Glaxo Operations Ltd 7-(-oxyimino-acetamino)cephalosporin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
TW338032B (en) 1998-08-11
HK1010189A1 (en) 1999-06-17
SK282779B6 (sk) 2002-12-03
EP0851850A1 (en) 1998-07-08
EA001935B1 (ru) 2001-10-22
ATE210624T1 (de) 2001-12-15
DE69617969D1 (de) 2002-01-24
DK0851850T3 (da) 2002-03-25
CZ290202B6 (cs) 2002-06-12
CN1101374C (zh) 2003-02-12
EA199800297A1 (ru) 1998-08-27
WO1997010195A1 (en) 1997-03-20
BR9610272A (pt) 1999-07-06
CZ76998A3 (cs) 1998-07-15
AU6973896A (en) 1997-04-01
CN1195337A (zh) 1998-10-07
DE69617969T2 (de) 2002-06-27
AR003509A1 (es) 1998-08-05
SK32898A3 (en) 1998-11-04
PT851850E (pt) 2002-05-31
ES2167600T3 (es) 2002-05-16
EP0851850B1 (en) 2001-12-12
RO120706B1 (ro) 2006-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109071409A (zh) 制备取代的双环[1 1 1]戊烷的方法
CN108658724B (zh) 一种1-溴代炔烃和1-碘代炔烃的制备方法
US5726343A (en) Process for the preparation of arylacetic ester derivatives via palladium-catalyzed cross coupling reaction
UA57001C2 (uk) СИНТЕЗ &lt;font face=&#34;Symbol&#34;&gt;a&lt;/font&gt;-ХЛОР- АБО ФТОРКЕТОНІВ
JP2000504000A (ja) ジケトン化合物を製造する方法
CN108424416B (zh) 一种合成吲哚[1,2-c]喹唑啉类化合物的方法
CN115260050B (zh) 一种nbs参与制备3-溴-n-芳基丙酰胺的方法
Chen et al. Highly stereoselective synthesis of trans-4-trifluoromethylsulfonyl-2, 3-dihydrofurans from arsonium ylides and (E)-α-trifluoromethylsulfonyl-α, β-unsaturated ketones
KR20170137741A (ko) 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 제조 방법
JP4173278B2 (ja) 1−アリール−3−シクロプロピル−1,3−プロパンジオンの製造方法
US5786515A (en) Synthesis of α-chloro or fluoro ketones
Wu et al. Synthesis of difluoromethylated enynes by the reaction of α-(trifluoromethyl) styrenes with terminal alkynes
CN110590621A (zh) 一种铜催化端炔合成1,2-双(芳基磺酰基)乙烯衍生物的方法
CN114437124B (zh) 官能团化的氟代烷基硅烷及其合成方法和应用
RU2207336C2 (ru) Способ получения хлорангидридных соединений
KR101220148B1 (ko) 신규한 피라졸 유도체와 이의 제조방법
CN115594632A (zh) 一种由芳醛与酰胺制备n-端烯基酰胺的方法
KR20170066428A (ko) 5-브로모-1,2,3-트리클로로벤젠의 제조 방법
JPH10120674A (ja) 2−メチル−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)アクリルアルデヒドの製法
JP2002512210A (ja) 2−ヒドロキシアルキルハロフェノンの製造方法
CN114573485A (zh) 一种合成炔基烷基硫醚的方法
CN115536500A (zh) 一种2,2-二芳基乙烯基烷基醚的制备方法
JPH06239766A (ja) ビアリール化合物の製造方法
CN117916223A (zh) 含有四氟硫基的芳基化合物的制造方法
CN111087355A (zh) 一种5-三氟甲基-异噁唑类化合物的合成方法