UA57001C2 - СИНТЕЗ <font face="Symbol">a</font>-ХЛОР- АБО ФТОРКЕТОНІВ - Google Patents
СИНТЕЗ <font face="Symbol">a</font>-ХЛОР- АБО ФТОРКЕТОНІВ Download PDFInfo
- Publication number
- UA57001C2 UA57001C2 UA98041872A UA98041872A UA57001C2 UA 57001 C2 UA57001 C2 UA 57001C2 UA 98041872 A UA98041872 A UA 98041872A UA 98041872 A UA98041872 A UA 98041872A UA 57001 C2 UA57001 C2 UA 57001C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- phenyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- -1 -OH Chemical group 0.000 claims description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 7
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 6
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 3
- IYRWEQXVUNLMAY-UHFFFAOYSA-N fluoroketone group Chemical group FC(=O)F IYRWEQXVUNLMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- IEOPZUMPHCZMCS-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)oxolane Chemical compound COCC1CCCO1 IEOPZUMPHCZMCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- INCCMBMMWVKEGJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dioxane Chemical compound CC1CCOCO1 INCCMBMMWVKEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AQZGPSLYZOOYQP-UHFFFAOYSA-N Diisoamyl ether Chemical class CC(C)CCOCCC(C)C AQZGPSLYZOOYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 238000004064 recycling Methods 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 5
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical class OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- FBOYMIDCHINJKC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-benzodioxole Chemical compound BrC1=CC=C2OCOC2=C1 FBOYMIDCHINJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006592 (C2-C3) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECUZQLBQKNEMW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfanylphenyl)ethanone Chemical compound CSC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 JECUZQLBQKNEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGSRZSKGVSXRK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]acetyl]-3,6-dihydro-2H-pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CCC(=CC1)C(=O)O DBGSRZSKGVSXRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEUYZNNBXLMFCW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=C(Br)C=C1 YEUYZNNBXLMFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOMBUJAFGMOIGS-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1-phenylethanone Chemical compound FCC(=O)C1=CC=CC=C1 YOMBUJAFGMOIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
- C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Описано простий синтез -хлоркетонів з високим виходом, що включає ацилювання реактиву Гриньяра та літійорганічних реагентів N-метокси-N-метилхлорацетамідом. Ефективність способу додатково підвищується шляхом повторного використання Ν,Ο-диметилгідроксиламіну.
Description
Опис винаходу
Ця заявка стосується вдосконаленого способу одержання а-хлоркетонів, таких як 2 4-(метилтіо)-2-хлорацетофенон, сполук, які є проміжними сполуками, придатними для одержання певних нестероїдних протизапальних засобів. Див., наприклад, МО 95/00501, що її опубліковано 5 січня 1995р., яку включено до опису як посилання.
Синтез о-хлоркетонів, таких як 4-(метилтіо)-2-хлорацетофенон 1,
Ме5. с. 1.59 можливий шляхом ацилювання за Фриделем-Крафтсом тіоанізолу похідними хлороцтової кислоти та шляхом прямого галогенування 4-(метилтіо)дацетофенону, однак обидва ці підходи є проблематичними. Наприклад, у той 19 час як ацилювання тіоанізолу за Фриделем-Крафтсом із застосуванням ацетилхлориду-АІСІ о є ефективним способом (вихід 290905, 100:1 пара:горто), використання АЇСІ 3-хлорацетилхлориді таким не е (вихід «40905, 3:11 парагорто). Ситуація не покращується у разі зміни кислоти Льюїса, розчинника або шляхом застосування інших похідних хлороцтової кислоти. Аналогічно, пряме галогенування 4-(метилтіо)-ацетофенону супроводжується утворенням (звичайно 21095) дигалогенованого кетону, який тяжко вилучили шляхом кристалізації.
Більш того, численні літературні регламентовані методики синтезу кетонів на основі ацилювання металоорганічних реагентів часто не є застосовними для синтезу а-галогенованих кетонів. Див. Сотргепепвіме
Огпапіс Зупіпевзії, Регдатоп 1991, т.1, 397 та Епоцг б., Сапіе? б., МОгтапі У.Р., Зупіпевзів 37, 1984, або ванадійорганічні реагенти - Нігао Т., Мізи О, Мао К., Адама Т., Теїгапедгоп Гей. 929, 1986. Не дивно, що реакції металоорганічних реагентів 2 (МА і, МоВг, 2пВг/СІ, МпсіІ тощо) з різноманітними похідними хлороцтової с кислоти З (наприклад хлорангідрид, ангідрид, імідазолід та нітрил кислоти) вели до 1 з низьким виходом, в Ге) основному внаслідок надприєднання та/або енолізації продукту реагентом.
Ме5 о Ме5 "З, с ль «- 2 з 19 (ав) 2а МеаМмоВг За Ххії 2ь Мей зь хеММе(ОМе) о
Несподівано, вдалося знайти новий і ефективний синтез 1 та інших о-хлоркетонів шляхом реакції
М-метокси-М-метилхлорацетаміду ЗЬ з металоорганічними реагентами. ї-
Винахід стосується способу одержання о-хлор або о-фторкетонів, таких як 4-(метилтіо)-2-хлорацетофенон, ю сполук, що є проміжними сполуками, придатними для одержання нестероїдних протизапальних засобів.
У одному аспекті винахід стосується способу одержання о-хлор або фторкетону формули 49 Ф п с де У являє собою хлор або фтор, і А являє собою вуглецевий нуклеофіл, що включає: ч (а) взаємодію металоорганічного реагенту формули ЇЇ ня А - М (Ії) де М являє собою і і або Ма, з сполукою формули ЇЇ, о 1 «Ж х (т) -І де Х являє собою -МЕ(ОК 7), Б та БК! кожен незалежно є лінійним або розгалуженим С з-алкілом, о С д-циклоалкілом, утворюють кільце або необов'язково заміщені Си 4.3-алюкоксигрупою, фенілом, заміщеним ав | 20 фенілом, де замісник у фенілі вибирають з числа РЕ, СІ, Вг, метилтіо, -ОН, метоксигрупи, амінотіогрупи та щк Сі. з3-алкілу, в органічному апротонному розчиннику, і (б) взаємодію, без додаткового очищення, продукту з стадії (а) з водним розчином кислоти 0, з одержанням фази органічного апротонного розчинника, що містить сполуку формули І, і водної фази розчинника, що містить сполуку формули П' 25 НМв(ОВ 7):О (ПІ) (Ф) У більш прийнятному аспекті цього винаходу У є хлором. ко Водну та органічну фази можна поділити за допомогою стандартних засобів розподілу рідина/рідина, таких як декантація або центрифугування. во Для цілей цього опису кислота С включає хлористоводневу, бромистоводневу, сірчану, метансульфонову, толуолсульфонову, фосфорну кислоту тощо, але не обмежується ними.
Для цілей цього опису органічний апротонний розчинник включає ефірні розчинники, що включають діетиловий ефір, ди-н-бутиловий та діззопентиловий ефіри, анізол, циклічні ефіри, такі як тетрагідропіран, 4-метил-1,3-діоксан, тетрагідрофурфурилметиловий ефір, етиловий ефір, фуран та тетрагідрофуран, але не 65 обмежуються ними.
Для цілей цього опису вуглецевий нуклеофіл А визначено так, що він включає необов'язково заміщений:
(1) феніл, (2) 3,4-диметоксифеніл, (3) бензофураніл, (4) фураніл, (5) імідазоліл, (6) індоліл, (7) ізотіазоліл, (8) піразиніл, 70 (9) піразоліл, (10) піридил, (11) піримідил, (12) піроліл, (13) тіазоліл, (14) тієніл, (15) триазоліл, (16) Сі.40о-алкіл, (17) Со.з-алкеніл, (18) С» .з-алкініл, де замісник вибирають з-поміж Е, СІ, Вг, метилтіогрупи, -ОН, метоксигрупи, амінотіогрупи, С..з-алкілу,
Со з-алкенілу та С» з-алкінілу.
Реакційній стадії (а) дають можливість протікати, аж доки вона не буде по суті завершена протягом 10 хвилин - З годин. Мольне відношення сполуки формули ІІ до сполуки формули І як правило становить 1:1 чи більше (тобто надлишкова кількість сполуки формули ІІ), більш прийнятно від 1:1 до 1,2: 1. Реакцію можна сч ов проводити при температурі від -30 до 20"С, більш прийнятно від 0 до 10"С.
Реакційній стадії (б) дають можливість протікати, аж доки вона по суті не завершиться протягом 5 хвилин - і)
З годин, як правило порядку 15хвил. Мольне відношення кислоти до сполуки формули ІІЇ як правило становить 11 або більше (надлишок кислоти); більш прийнятно від 1:1 до 1,21. Реакцію можна проводити при температурі від -10 до 207С, більш прийнятно від 0 до 57С. «- зо У рамках цього аспекту, існує варіант способу, в якому сполука формули І являє собою
Меа5 (ав)
Го о сі є) - сполука формули ЇЇ являє собою
Зо сто о
М та Х являє собою -МСНУ(ОСН 5). «
У другому аспекті винахід стосується способу одержання сполуки формули ЇЇ - чо ;» с х де Х являє собою -МЕ(ОВ "), де В та В! описано вище, який включає ацилювання гідрохлориду НМЕ(ОВ 7) хлорацетилхлоридом в двофазній суміші водної основи та нереакційноспроможного водонерозчинного 1 органічного розчинника з одержанням сполуки формули ІП. - Для цілей цього опису, основа включає як органічні основи, включаючи піридин, три-С 4.з-алкіламін, так і неорганічні основи, включаючи гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат чи бікарбонат натрію, або карбонат («в чи бікарбонат калію. о 20 Для цілей цього опису, нереакційноспроможні водонерозчинні органічні розчинники включають толуол, метил-трет-бутиловий ефір (МТВЕ), гексан, гептан, метиленхлорид, дихлоретан, дихлорбензол, -З монохлорбензол, але не обмежуються ними.
Реакції дозволяють протікати, аж доки вона по суті не завершиться протягом 5 хвилин - 1 години. Мольне відношення НМЕ(ОБ 7) до хлорацетилхлориду як правило становить 1:1 або більше (тобто, надлишок 22 Хпорацетилхлориду); більш прийнятне від 1,1:1 до 1,2:1. Реакцію проводять при температурі від -10 до 202С,
Ф! більш прийнятне від 0 до 57С.
Більш прийнятна методика одержання сполуки формули ЇЇ включає: де відділення від продукту реакційної стадії (б) водної фази розчинника, причому зазначена водна фаза розчинника містить сполуки формули ПП", та бо взаємодію, без додаткового очищення, водної фази розчинника з хлорацетилхлоридом у двофазній суміші водного К»;СО» та МТВЕ або толуолу з одержанням сполуки формули ІП.
Реакції дозволяють протікати, аж доки вона по суті не завершиться протягом 5-50 хвилин. Мольне відношення сполуки ПІ" до К».СОз як правило становить від 1:2 до 1:3 (тобто, надлишок основи); більш прийнятно 1:2,5. Концентрація хлорацетилхлориду в органічному розчиннику (МТВЕ або толуолі) становить бо 0,2-0,5М, більш прийнятно 0,5М. Відношення органічного розчинника до водного розчину становить від 1:1 до 2:1
(надлишок органічного розчинника), більш прийнятно 1:11. Реакцію проводять при температурі від -10 до 5"7С, більш прийнятно від 0 до 57С.
Одна з цілей винаходу полягала в тому, щоб розробити практичний синтез аміду 30. Повідомлялося про неводне ацилювання (ЕЄзЗМ, СН»СІ») гідрохлориду М,О-диметилгідроксиламіну хлорацетилхлоридом. Див.
Мигійага 9У.-М., Воштепаїеї с., Маззіої с., Тейапедгоп Гей, 30 (29) 3779, 1989. Це здійснювали шляхом ацилювання гідрохлориду М,О-диметилгідроксиламіну хлорацетилхлоридом з використанням двофазної суміші водного КСО» і толуолу/мМТВЕ. Високочистий амід 36 виділяли з дуже добрим виходом (9595) після вилучення розчинника (коли як розчинник використовували МТВЕ). В великомасштабних випробуваннях амід ЗБ 7/0 (одержаний з використанням толуолу як розчинника) використовували безпосередньо у вигляді розчину в толуолі (після азеотропного сушіння) для реакцій з металоорганічними реагентами.
Реакція аміду ЗБ з реактивом Гриньяра 2а (1М розчин в ТГФ, 1,2екв., одержаний з 4-бромтіоанізолу) протікала чисто і швидко в ТГФ (реакція закінчилась за 1,5год при 25"С) з одержанням, після водної обробки (2 н НОЇ), 4-(метилтіо)-2-хлорацетофенону 1 з виходом 9095. |Вихід визначали шляхом кількісного аналізу ВЕРХ /5 органічного шару після обробки, порівняно з стандартним розчином підданого хроматографії кетону 1). Не спостерігалося надприєднання, та єдиними значними (20,595) побічними продуктами були ті, що продукувались при одержанні реактиву Гриньяра. (Побічні продукти при утворенні реактиву Гриньяра включали відповідний фенол (окислення) та біарил (гомосполучення). Кількість першого було значно знижено шляхом знегажування розчинника для реакції, і для гасіння використовували НСІ). Неочищений продукт кристалізували з суміші толуол-гексан (1:2) з одержанням 1 з 8095 виходом (чистота 29895 згідно з аналізом ВЕРХ).
Недолік, часто пов'язаний з використанням М-метокси-М-метиламідів для синтезу кетонів, полягає у високій вартості гідрохлориду М,О-диметилгідроксиламіну. Хоча водна обробка регенерує М,О-диметилгідроксиламін (або його гідрохлоридну сіль), існує мало, якщо існує, повідомлень відносно його добування з водного екстракту. Тепер можливим є рециклювання цього матеріалу шляхом прямого ацилювання с дв М,О-диметилгідроксиламіну у водному екстракті з хлорацетилхлоридом. Таким чином, після обробки (води. НСІ) водний екстракт реагував з хлорацетилхлоридом-К»аСОз з одержанням аміду З у чистий спосіб (вихід 8095 на і) основі первісне використаного гідрохлориду М,О-диметилгідроксиламіну). Цей матеріал повторно використовували в реакціях з реактивом Гриньяра 2а з одержанням 1 без втрат у виході або у чистоті продукту.
Наведені далі приклади призначені для того, щоб проілюструвати, а не обмежити винахід, у тому вигляді, як «- зо Він тут описаний.
Приклад 1 о
Методика одержання 4-(метилтіо)-2-хлорацетофенону (1) о
Мме5. о Ме.
Фі море Не о - 35 м х а ю о 2 ЕІ ' 2а М-Мобг За ХАЙ
Май зь Х-ММе(ОМе) «
Розчин М-метокси-М-метилхлорацетаміду ЗБ (26,8г, 195ммоль) в толуолі (250мл, див. посилання 9) розбавляють знегаженим ТГФ (53Омл) і суміш охолоджують до 0"С. Протягом 30 хвилин (температура - с розчину «5"С) крізь канюлю додають розчин реактиву Гриньяра 2а (240О0мл 1М розчину в ТГФ, 1,2екв.) та суміш а перемішують при 257С протягом 1,5 годин. Густу суспензію крізь канюлю переносять у холодну (0"С) знегажену "» водну 2 н НСІ (250мл, 2,бекв.) та шари поділяють. Органічний шар промивають соляним розчином (1О0Омл), сушать (МазО)), фільтрують та концентрують (до приблизно 7бмл). Додають гексани (150мл) і суміш перемішують протягом 2 годин. Суспензію фільтрують, тверду речовину промивають гексанами та сушать з 1 одержанням 32,9г (8095 від гідрохлориду М,О-диметилгідроксиламіну) 1, жовтої твердої речовини. -1 7Н-ЯМР (СОСТ15, ЗООМГЦ) 5 2,53 (с, ЗН), 4,67 (с, 2Н), 7,28 (д, 2Н, У-8,5Гц), 7,87 (д, 2Н, У-8,6Гу); 13С ЯМР (СОСІ15, 75МГЦ) 5 14,69, 45,77, 125,07, 128,95, 130,35, 147,48, 190,16. о Водний шар додають до двофазної суміші К»СОз (79г, 570ммоль) в НьО (200мл) та МТВЕ (500Омл) з ав) 20 одержанням густої суспензії. Суміш, яку енергійно перемішують, охолоджують до -57С і протягом 5 хвилин х додають хлорацетилхлорид (19,бмл, 24бммоль) (температура розчину «17С). Суміш нагрівають до 1570 7" протягом ЗО хвилин, шари поділяють та водний шар екстрагують МТВЕ (5 х1ООмл). Об'єднані органічні екстракти концентрують з одержанням 22,7г (8095 в розрахунку на 20г первісне використаного гідрохлориду
М,О-диметилгідроксиламіну) аміду Зб. Цей матеріал був спектроскопічне і згідно аналізу ВЕРХ ідентичний до Зб, 99 одержаного з свіжого гідрохлориду М,О-диметилгідроксиламіну.
ГФ) Наведені як приклади 2-6 (таблиця 1) реакції проводили з використанням методики прикладу 1 із належною 7 заміною реагенту 2. 60 б5
Таблиця 1
Приклад Реагент Продукт Вихід!
Ме5 і 20) С, во (9252 (с) р о.
СО бунт о й (Х з а.
Мовг (ле о 4 СУ» 2! вт
Й
5 СенувМмове сну 95 о пе 6 шу ( що вез 6 Р---й Ри--- Я 1 Вихід виділеної речовини після хроматографії; 2 Виходи у квадратних дужках відповідають реакціям, які включають літійорганічні реагенти;
З Реакцію проводили при -102С протягом 45 хвилин.
Приклад 2 с
Розчин М-метокси-М-метилхлорацетаміда ЗБ (1,65г, 12ммоль) в толуолі (15мл) розбавляють знегаженим ТГФ о (27мл), та суміш охолоджують до 0"С. Протягом 30 хвилин (температура розчину «57"С) крізь канюлю додають розчин реактиву Гриньяра (144мл 1М розчину в ТГФ, 1,2екв., одержаний з реакції 4-бром-1,2-(метилендіокси)бензолу з Ма в ТГФ) і суміш перемішують при 257С протягом 2,5 годин. Суміш крізь канюлю переносять у холодну (0"С) знегажену водну 2 н НСІ (З5мл, 5,векв.), розбавляють толуолом (1Омл) та -- шари поділяють. Органічний шар промивають соляним розчином (20мл), сушать (Мо5О )), фільтрують і о концентрують з одержанням продукту з виходом 83905.
Розчин 4-бром-1,2-(метилендіокси)бензолу (2,2мл, 18ммоль) в знегаженому ТГФ (БОмл) охолоджують до (Ф -71787С та додають н-Виї і (11,3мл 1,6М розч., 1,2екв.). Після перемішування протягом 50 хвилин при -507С поволі їч- додають розчин М-метокси-М-метилхлорацетаміду З (2,06бг, 15ммоль) в знегаженому ТГФ (14мл), та суміш витримують 1 годину при -207"С. Суміш крізь канюлю переносять у холодну (0"С) знегажену водну 2 н НС1 Іс) (37,5мл, 5,О0екв.), розбавляють етилацетатом (20мл) і шари поділяють. Органічний шар промивають соляним розчином (20мл), сушать (Ма95О,), фільтрують та концентрують з одержанням продукту з виходом 76905. 7Н-ЯМР (СОСІз, ЗОМГц) 5 4,62 (с, 2Н), 6,06 (с, 2Н), 6,86 (д, 1Н, 9У-8,1Гц), 7,41 (д, 1Н, 9-1,8Гц), 7,54 (м, 1Н); « 13С-ЯМР (СОСІ»з) 5 45,76, 102,16, 108,17, 108,26, 125,08, 128,91, 148,49, 152,59, 189,28. З7З 70 Приклади 3-5 с За методиками прикладів 1 та 2 з використанням реагентів, названих в таблиці 1, одержали відповідний :з» продукт.
Приклад 6 15 Розчин фенілацетилену (2,0мл, 14ммоль) в знегаженому ТГФ (ЗОмл) охолоджують до -78"С та додають сл н-Вигі (11,3мл, 1,6М розч., 1,5екв.). Після перемішування впродовж 20 хвилин розчину дають нагрітися до -207"С. Поволі додають розчин М-метокси-М-метилхлорацетаміду ЗБ (1.65г, 12ммоль) в знегаженому ТГФ (1Змл), -і та суміш витримують 15 хвилин при -20"С, а потім 45 хвилин - при -10"С. Суміш крізь канюлю переносять у о холодну (0"С) знегажену водну 2 н НОСІ (З5мл, 5,векв.), розбавляють етилацетатом (1Омл) і шари поділяють.
Органічний шар промивають соляним розчином (20мл), сушать (Мо5О у), фільтрують і концентрують. Після (ав) 20 хроматографії на силікагелі (97:3 гексани Іетилацетат) виділяють сполуку з виходом 86905. щк Т"Н ЯМР (СМОс13, ЗООМГЦ) 5 4,33 (с, 2Н), 7,41 (м, 2Н), 7,51 (м, 1Н), 7,62 (м, 2Н); 136 ЯМР (СОСІ») 5 49,53, 85,55, 95,40, 119,22, 128,79 (2С), 131,46, 133,40 (2С), 178,89.
Цю хімію було розповсюджено на одержання у-монофторкетонів шляхом реакції металоорганічних реагентів
З М-метокси-М-метилфторацетамідом (5). Наприклад, фенацилфторид (б) одержали з виходом 8895 шляхом о реакції 5 фенілмагнійбромідом. Можуть бути можливими численні інші напрямки розвитку цієї хімії. о 7 Ж, доме РМ фо РА Е й І 6о 5 в
Отже, описано практичний синтез М-метокси-М-метилхлорацетаміду ЗБ та показано, що ця сполука у чистий спосіб реагує з реактивом Гриньяра та літійорганічними реагентами з одержанням о-монохлоркетонів з високим виходом. Можливість рециклювати М,О-диметилгідроксиламін високоефективним чином підвищує ефективність витрат і робить цю методику особливо привабливою для великомасштабного синтезу. бо Приклад 7
Одержання М-метокси-М-метил|лорацетаміду (ЗБ)
До холодного (07) розчину К»СОз, який перемішують (62,4г, 450ммоль) в НьоО (250мл) послідовно додають гідрохлорид М,О-диметилгідроксиламіну (20г, 205ммоль) та органічний розчинник (250мл, толуол або МТВЕ).
Одержану двофазну суміш охолоджують до -57С і протягом бхвил. додають хлорацетилхлорид (19,бмл, 246ммоль) температуру розчину підтримують нижче (0"С). Суміші, що її енергійно перемішують, дозволяють нагрітися до 157С протягом 30 хвилин, шари поділяють та водний шар екстрагують органічним розчинником (Зх10Омл, толуол або МТВЕ). Об'єднані органічні екстракти концентрують (МТВЕ як розчинник) з одержанням аміду ЗБ (26,8г, 9595) у вигляді білої твердої речовини. В альтернативному випадку, об'єднані органічні 70 екстракти (толуол використовують як розчинник) концентрують до 250 мл, щоб провести азеотропне сушіння (вміст води 10Омкг/мл), і розчин ЗБ безпосередньо використовують в реакціях з металоорганічними реагентами.
Claims (8)
1. Спосіб одержання с -хлор- або фторкетону формули А (), ло о 20 де У являє собою хлор або фтор, і А являє собою вуглецевий нуклеофіл, що включає: (а) взаємодію металоорганічного реагенту формули ІІ А - М (Ії), де М являє собою і і або Ма, зі сполукою формули ЇЇ сч в СО (6, ЖК о Ж де Х являє собою -МЕ(ОК 7), Б та БК! кожен незалежно є лінійним або розгалуженим С з-алкілом, С д-циклоалкілом, або необов'язково заміщені Су з-алкоксигрупою, фенілом, заміщеним фенілом, де заміснику ж" 30 фенілі вибирають з-поміж Е, СІ, ВГ, метилтіогрупи, -ОН, метоксигрупи, амінотіогрупи та Сіз-алкілу, в є органічному апротонному розчиннику, і (б) взаємодію, без додаткового очищення, продукту зі стадії (а) з водним розчином кислоти с, з одержанням о фази органічного апротонного розчинника, що містить сполуку формули І, і водної фази розчинника, що містить р сполуку формули ПГ Зо НМВ(ОВ З о о (ПЗ. юю
2. Спосіб за п. 1, в якому У є хлором, та кислоту З вибирають з групи, що складається з хлористоводневої, бромистоводневої, сірчаної, метансульфонової, толуолсульфонової, фосфорної кислоти.
З. Спосіб за п. 1, в якому органічний апротонний розчинник вибраний з групи, що складається з діетилового « ефіру, ди-н-бутилового та діїзопентилового ефірів, анізолу, циклічних ефірів, таких як тетрагідропіран, З7З 4-метил-1,3-діоксан, тетрагідрофурфурилметиловий ефір, етиловий ефір, фуран і тетрагідрофуран або їх суміш.
с 4. Спосіб за п. 1, у якому вуглецевий нуклеофіл А є необов'язково заміщеним: "з (1) фенілом, (2) 3,4-диметоксифенілом, (3) бензофуранілом, (4) фуранілом, і-й (5) імідазолілом, -І (6) індолілом, (7) ізотіазолілом, («в) : . (8) піразинілом, («в 50 (9) піразолілом, га (10) піридилом, (11) піримідилом, (12) піролілом, (13) тіазолілом, 99 (14) тієнілом, ГФ) (15) триазолілом, т (16) Сі.40-алкілом, (17) Со. з-алкенілом, (18) С». з-алкінілом, 60 де замісник вибирають з-поміж ЕР, СІ, Вг, метилтіогрупи, -ОН, метоксигрупи, амінотіогрупи, Су .з-алкілу, Со з-алкенілу та С» з-алкінілу.
5. Спосіб за п. 4, а якому вуглецевий нуклеофіл є необов'язково заміщеним (1) фенілом, (2) 3,4-диметоксифенілом, бо (3) бензофуранілом,
(4) тієнілом, (5) Сі. 4о-алкілом, (6) Со з-алкенілом, (7) С». з-алкінілом, де замісник вибирають з-поміж Е, СІ, Вг, метилтіогрупи, -ОН, метоксигрупи, амінотіогрупи та С. з-алкілу.
б. Спосіб за п. 1, в якому Б та БК! кожен вибирають з-поміж лінійного або розгалуженого С. з-алкілу, С д-циклоалкілу, або необов'язково заміщені С з-алюоксигрупою, фенілом, заміщеним фенілом, де замісник у фенілі вибирають з-поміж РЕ, СІ, Вг, метилтіогрупи, -ОН, метоксигрупи, амінотіогрупи та С. .з-алкілу. 70 7. Спосіб за п. 1, у якому сполука формули І являє собою Ме , о, о сполука формули ІІ являє собою Ме5 7 Ії М та Х являє собою -МСНУ(ОСН 5).
8. Спосіб одержання с -хлор або фторкетону формули | с А (), о) наш о де У являє собою хлор або фтор, і - А являє собою вуглецевий нуклеофіл, що включає: о (а) взаємодію металоорганічного реагенту формули ІІ А - М (Ії), | «в) де М являє собою і і або Ма, зі сполукою формули ЇЇ ча О (І ІС в) га Х де Х являє собою -МЕ(ОК 7), Б та БК! кожен незалежно є лінійним або розгалуженим С з-алкілом, С д-циклоалкілом, або необов'язково заміщені Су з-алюоксигрупою, фенілом, заміщеним фенілом, де замісник у « фенілі вибирають з числа РЕ, СІ, Вг, метилтіо, -ОН, метоксигрупи, амінотіогрупи та Сі з-алкілу, в органічному -й с апротонному розчиннику, і ц (б) взаємодію, без додаткового очищення, продукту зі стадії (а) з водним розчином кислоти б з одержанням "» фази органічного апротонного розчинника, що містить сполуку формули І, і водної фази розчинника, що містить сполуку формули ПГ НМА(ОК 7) о о (ПР, 1 відділення органічної фази з одержанням сполуки формули | та ацилювання водної фази, що містить - гідрохлорид НМЕ(ОВ "), хлорацетилхлоридом у двофазній суміші водної основи та нереакційноспроможного водонерозчинного органічного розчинника з одержанням сполуки формули ПІ, де двофазну суміш рециклюють та («в проводять реакцію з сполукою формули ІІ, щоб безперервно повторювати одержання сполуки формули І. о 50 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних "6 мікросхем", 2003, М 6, 15.06.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US382395P | 1995-09-15 | 1995-09-15 | |
| GBGB9602925.1A GB9602925D0 (en) | 1996-02-13 | 1996-02-13 | Synthesis of a-chloro or fluoro ketones |
| PCT/US1996/014565 WO1997010195A1 (en) | 1995-09-15 | 1996-09-11 | SYNTHESIS OF α-CHLORO OR FLUORO KETONES |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA57001C2 true UA57001C2 (uk) | 2003-06-16 |
Family
ID=26308680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98041872A UA57001C2 (uk) | 1995-09-15 | 1996-11-09 | СИНТЕЗ <font face="Symbol">a</font>-ХЛОР- АБО ФТОРКЕТОНІВ |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0851850B1 (uk) |
| CN (1) | CN1101374C (uk) |
| AR (1) | AR003509A1 (uk) |
| AT (1) | ATE210624T1 (uk) |
| AU (1) | AU6973896A (uk) |
| BR (1) | BR9610272A (uk) |
| CZ (1) | CZ290202B6 (uk) |
| DE (1) | DE69617969T2 (uk) |
| DK (1) | DK0851850T3 (uk) |
| EA (1) | EA001935B1 (uk) |
| ES (1) | ES2167600T3 (uk) |
| HK (1) | HK1010189A1 (uk) |
| PT (1) | PT851850E (uk) |
| RO (1) | RO120706B1 (uk) |
| SK (1) | SK282779B6 (uk) |
| TW (1) | TW338032B (uk) |
| UA (1) | UA57001C2 (uk) |
| WO (1) | WO1997010195A1 (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE280167T1 (de) | 1999-07-23 | 2004-11-15 | Pfizer Prod Inc | Zwischenprodukte und ein verfahren zur herstellung von beta3-adrenergischer rezeptor- agoniste |
| CN107746388B (zh) * | 2017-11-23 | 2021-01-01 | 江苏恒盛药业有限公司 | 一种伏立康唑中间体的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1596278A (en) * | 1976-11-30 | 1981-08-26 | Glaxo Operations Ltd | 7-(-oxyimino-acetamino)cephalosporin derivatives |
-
1996
- 1996-09-05 AR ARP960104240A patent/AR003509A1/es unknown
- 1996-09-11 CZ CZ1998769A patent/CZ290202B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-11 AU AU69738/96A patent/AU6973896A/en not_active Abandoned
- 1996-09-11 ES ES96930823T patent/ES2167600T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-11 EA EA199800297A patent/EA001935B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-09-11 DK DK96930823T patent/DK0851850T3/da active
- 1996-09-11 RO RO98-00725A patent/RO120706B1/ro unknown
- 1996-09-11 DE DE69617969T patent/DE69617969T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-11 WO PCT/US1996/014565 patent/WO1997010195A1/en active IP Right Grant
- 1996-09-11 CN CN96196794A patent/CN1101374C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-11 AT AT96930823T patent/ATE210624T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-11 PT PT96930823T patent/PT851850E/pt unknown
- 1996-09-11 EP EP96930823A patent/EP0851850B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-11 SK SK328-98A patent/SK282779B6/sk unknown
- 1996-09-11 BR BR9610272A patent/BR9610272A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-09-13 TW TW085111202A patent/TW338032B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-11-09 UA UA98041872A patent/UA57001C2/uk unknown
-
1998
- 1998-10-12 HK HK98111198A patent/HK1010189A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW338032B (en) | 1998-08-11 |
| HK1010189A1 (en) | 1999-06-17 |
| SK282779B6 (sk) | 2002-12-03 |
| EP0851850A1 (en) | 1998-07-08 |
| EA001935B1 (ru) | 2001-10-22 |
| ATE210624T1 (de) | 2001-12-15 |
| DE69617969D1 (de) | 2002-01-24 |
| DK0851850T3 (da) | 2002-03-25 |
| CZ290202B6 (cs) | 2002-06-12 |
| CN1101374C (zh) | 2003-02-12 |
| EA199800297A1 (ru) | 1998-08-27 |
| WO1997010195A1 (en) | 1997-03-20 |
| BR9610272A (pt) | 1999-07-06 |
| CZ76998A3 (cs) | 1998-07-15 |
| AU6973896A (en) | 1997-04-01 |
| CN1195337A (zh) | 1998-10-07 |
| DE69617969T2 (de) | 2002-06-27 |
| AR003509A1 (es) | 1998-08-05 |
| SK32898A3 (en) | 1998-11-04 |
| PT851850E (pt) | 2002-05-31 |
| ES2167600T3 (es) | 2002-05-16 |
| EP0851850B1 (en) | 2001-12-12 |
| RO120706B1 (ro) | 2006-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109071409A (zh) | 制备取代的双环[1 1 1]戊烷的方法 | |
| CN108658724B (zh) | 一种1-溴代炔烃和1-碘代炔烃的制备方法 | |
| US5726343A (en) | Process for the preparation of arylacetic ester derivatives via palladium-catalyzed cross coupling reaction | |
| UA57001C2 (uk) | СИНТЕЗ <font face="Symbol">a</font>-ХЛОР- АБО ФТОРКЕТОНІВ | |
| JP2000504000A (ja) | ジケトン化合物を製造する方法 | |
| CN108424416B (zh) | 一种合成吲哚[1,2-c]喹唑啉类化合物的方法 | |
| CN115260050B (zh) | 一种nbs参与制备3-溴-n-芳基丙酰胺的方法 | |
| Chen et al. | Highly stereoselective synthesis of trans-4-trifluoromethylsulfonyl-2, 3-dihydrofurans from arsonium ylides and (E)-α-trifluoromethylsulfonyl-α, β-unsaturated ketones | |
| KR20170137741A (ko) | 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 제조 방법 | |
| JP4173278B2 (ja) | １−アリール−３−シクロプロピル−１，３−プロパンジオンの製造方法 | |
| US5786515A (en) | Synthesis of α-chloro or fluoro ketones | |
| Wu et al. | Synthesis of difluoromethylated enynes by the reaction of α-(trifluoromethyl) styrenes with terminal alkynes | |
| CN110590621A (zh) | 一种铜催化端炔合成1,2-双(芳基磺酰基)乙烯衍生物的方法 | |
| CN114437124B (zh) | 官能团化的氟代烷基硅烷及其合成方法和应用 | |
| RU2207336C2 (ru) | Способ получения хлорангидридных соединений | |
| KR101220148B1 (ko) | 신규한 피라졸 유도체와 이의 제조방법 | |
| CN115594632A (zh) | 一种由芳醛与酰胺制备n-端烯基酰胺的方法 | |
| KR20170066428A (ko) | 5-브로모-1,2,3-트리클로로벤젠의 제조 방법 | |
| JPH10120674A (ja) | ２−メチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アクリルアルデヒドの製法 | |
| JP2002512210A (ja) | ２−ヒドロキシアルキルハロフェノンの製造方法 | |
| CN114573485A (zh) | 一种合成炔基烷基硫醚的方法 | |
| CN115536500A (zh) | 一种2,2-二芳基乙烯基烷基醚的制备方法 | |
| JPH06239766A (ja) | ビアリール化合物の製造方法 | |
| CN117916223A (zh) | 含有四氟硫基的芳基化合物的制造方法 | |
| CN111087355A (zh) | 一种5-三氟甲基-异噁唑类化合物的合成方法 |