EA001935B1 - СИНТЕЗ α-ХЛОР- ИЛИ ФТОРКЕТОНОВ - Google Patents

СИНТЕЗ α-ХЛОР- ИЛИ ФТОРКЕТОНОВ Download PDF

Info

Publication number
EA001935B1
EA001935B1 EA199800297A EA199800297A EA001935B1 EA 001935 B1 EA001935 B1 EA 001935B1 EA 199800297 A EA199800297 A EA 199800297A EA 199800297 A EA199800297 A EA 199800297A EA 001935 B1 EA001935 B1 EA 001935B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
alkyl
compound
formula
group
Prior art date
Application number
EA199800297A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800297A1 (ru
Inventor
Ульф Х. Доллинг
Лайза Ф. Фрей
Ричард Д. Тилльер
Дэвид М. Тшаен
Original Assignee
Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9602925.1A external-priority patent/GB9602925D0/en
Application filed by Мерк Энд Ко., Инк. filed Critical Мерк Энд Ко., Инк.
Publication of EA199800297A1 publication Critical patent/EA199800297A1/ru
Publication of EA001935B1 publication Critical patent/EA001935B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Описан простой синтез α-хлоркетонов с высоким выходом, включающий ацилирование реактива Гриньяра и литийорганических реагентов N-метокси-N-метилхлорацетамидом. Эффективность способа дополнительно повышается путем рециклирования N,O-диметилгидроксиламина.

Description

Предпосылки создания изобретения
Данная заявка относится к усовершенствованному способу получения α-хлоркетонов, таких как 4-(метилтио)-2-хлорацетофенон, соединений, которые являются промежуточными соединениями, пригодными для получения определенных нестероидных противовоспалительных средств. См., например, ШО 95/00501, опубликованную 5 января 1995 г., которая включена в описание как ссылка.
Синтез α-хлоркетонов, таких как 4(метилтио)-2-хлорацетофенон 1,
возможен путем ацилирования по ФриделюКрафтсу тиоанизола производными хлоруксусной кислоты и путем прямого галогенирования 4-(метилтио)ацетофенона, однако оба этих подхода являются проблематичными. Например, в то время как ацилирование тиоанизола по Фриделю-Крафтсу с применением ацетилхлоридаА1С12 является эффективным способом (выход > 90%, 100:1 пара:орто), использование А1С13хлорацетилхлорида таковым не является (выход < 40%, 3:1 пара:орто). Ситуация не улучшается путем изменения кислоты Льюиса, растворителя или путем применения других производных хлоруксусной кислоты. Аналогично, прямое галогенирование 4-(метилтио)-ацетофенона сопровождается образованием (обычно > 10%) дигалогенированного кетона, который трудно удалить путем кристаллизации.
Более того, многие литературные регламентированные методики синтеза кетонов на основе ацилирования металлорганических реагентов обычно неприменимы для синтеза αгалогенированных кетонов. См. СошргеЬеп81уе Огдашс БупФез18, Регдашоп 1991, т. 1, 397 и Бпоиг С., СаЫе/ С., Ыогшап! ЕР., БупФеЛз 37, 1984, или ванадийорганические реагенты - Н1гао Т., М18и Ό., Уао К., Адама Т., Те1гаЕеФоп БеЛ. 929, 1986. Не удивительно то, что реакции металлорганических реагентов 2 (М = Ы, МдВг, ΖπΒγ/Ο, МпС1 и т.д.) с разнообразными производными хлоруксусной кислоты 3 (например хлорангидрид, ангидрид, имидазолид и нитрил кислоты) привели к 1 с низким выходом, в основном вследствие сверхприсоединения и/или енолизации продукта реагентом.
К удивлению, был найден новый и эффективный синтез 1 и других α-хлоркетонов путем реакции Ν-метокси-К-метилхлорацетамида 3Ь с металлорганическими реагентами.
Краткое изложение сущности изобретения
Изобретение относится к способу получения α-хлор или α-фторкетонов, таких как 4 (метилтио)-2-хлорацетофенон, соединений, которые являются промежуточными соединениями, пригодными для получения нестероидных противовоспалительных средств.
Подробное описание изобретения
Изобретение представляет собой усовершенствованный способ получения αхлоркетонов или α-фторкетонов, включая 4(метилтио)-2-хлорацетофенон, соединений, которые являются промежуточными соединениями, пригодными для получения нестероидных противовоспалительных средств.
По одному аспекту изобретение относится к способу получения α-хлор- или фторкетона формулы I
О где Υ представляет хлор или фтор, и А представляет углеродный нуклеофил, включающему:
(а) взаимодействие металлорганического реагента формулы II
А - М (II) где М представляет Б1 или Мд, с соединением формулы III, где Х представляет - ΝΚ(ΟΚ1), К и К,1 каждый независимо, являются линейным или разветвленным С1-3-алкилом, С3-6-циклоалкилом, образуют кольцо или необязательно замещены С1-3алкоксигруппой, фенилом, замещенным фенилом, где заместитель в фениле выбирают из числа Р, С1, Вг, метилтио, -ОН, метоксигруппы, аминотиогруппы и С1-3-алкила, в органическом апротонном растворителе, и (б) взаимодействие, без дополнительной очистки, продукта со стадии (а) с водным раствором кислоты С, с получением фазы органического апротонного растворителя, содержащей соединение формулы I, и водной фазы растворителя, содержащей соединение формулы III'
ΗΝΚ(ΟΚ1)·Ο (III')
В предпочтительном аспекте данного изобретения Υ является хлором.
Водную и органическую фазы можно разделить путем стандартных средств разделения жидкость/жидкость, таких как декантация или центрифугирование.
Для целей данного описания кислота С включает хлористо-водородную, бромистоводородную, серную, метансульфоновую, толуолсульфоновую, фосфорную кислоту и т.п., но не ограничивается ими.
Для целей данного описания органический апротонный растворитель включает эфирные растворители, включающие диэтиловый эфир, ди-н-бутиловый и диизопентиловый эфиры, анизол, циклические эфиры, такие как тетрагидропиран, 4-метил-1,3-диоксан, тетрагидрофур3 фурилметиловый эфир, этиловый эфир, фуран и тетрагидрофуран, но не ограничиваются ими.
Для целей данного описания углеродный нуклеофил А определен так, что он включает необязательно замещенный:
(1) фенил, (2) 3,4-диметоксифенил, (3) бензофуранил, (4) фуранил, (5) имидазолил, (6) индолил, (7) изотиазолил, (8) пиразинил, (9) пиразолил, (10) пиридил, (11) пиримидил, (12) пирролил, (13) тиазолил, (14) тиенил, (15) триазолил, (16) С1_10-алкил, (17) С2-3-алкенил, (18) С2_3-алкинил, где заместитель выбирают из Е, С1, Вг, метилтиогруппы, -ОН, метоксигруппы, аминотиогруппы, С1-3-алкила, С2-3-алкенила и С2-3алкинила.
Реакционной стадии (а) дают возможность протекать до тех пор, пока она не будет по существу завершена в течение 10 мин-3 ч. Мольное отношение соединения формулы II к соединению формулы III обычно составляет 1:1 или более (то есть избыточное количество соединения формулы II), предпочтительно от 1:1 до 1,2:1. Реакцию можно проводить при температуре от -30 до 20°С, предпочтительно от 0 до 10°С.
Реакционной стадии (б) дают возможность протекать до тех пор, пока она не будет по существу завершена в течение 5 мин-3 ч, обычно порядка 15 мин. Мольное отношение кислоты к соединению формулы III обычно составляет 1:1 или более (избыток кислоты); предпочтительно от 1:1 до 1,2 : 1. Реакцию можно проводить при температуре от -10 до 20°С, предпочтительно от 0 до 5°С.
В рамках данного аспекта существует вариант способа, в котором соединение формулы I представляет собой
соединение формулы II представляет собой где Х представляет собой -ΝΒ(ΟΒ'), где В и В1 описаны выше, включающему ацилирование гидрохлорида ΗΝΒ(ΟΒ!) хлорацетилхлоридом в двухфазной смеси водного основания и нереакционноспособного водонерастворимого органического растворителя с получением соединения формулы III.
Для целей данного описания, основание включает как органические основания, включая пиридин, три-С1-3-алкиламин, так и неорганические основания, включая гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат или бикарбонат натрия, или карбонат или бикарбонат калия.
Для целей данного описания, нереакционноспособные водонерастворимые органические растворители включают толуол, метил-третбутиловый эфир (МТВЕ), гексан, гептан, метиленхлорид, дихлорэтан, дихлорбензол, монохлорбензол, но не ограничиваются ими.
Реакции позволяют протекать до тех пор, пока она не будет по существу завершена в течение 5 мин-1 ч. Мольное отношение ΗΝΒ(ΟΒ') к хлорацетилхлориду обычно составляет 1:1 или более (то есть, избыток хлорацетилхлорида); предпочтительно от 1,1:1 до 1,2:1. Реакцию проводят при температуре от -10 до 20°С, предпочтительно от 0 до 5°С.
Предпочтительная методика получения соединения формулы III включает отделение от продукта реакционной стадии (б) водной фазы растворителя, причем указанная водная фаза растворителя содержит соединение формулы III', и взаимодействие, без дополнительной очистки, водной фазы растворителя с хлорацетилхлоридом в двухфазной смеси водного К2СО3 и МТВЕ или толуола с получением соединения формулы III.
Реакции позволяют протекать до тех пор, пока она не будет по существу завершена в течение 5-50 мин. Мольное отношение соединения III' к К2СО3 обычно составляет от 1:2 до 1:3 (то есть, избыток основания); предпочтительно 1:2.5. Концентрация хлорацетилхлорида в органическом растворителе (МТВЕ или толуоле) составляет 0,2-0,5 М, предпочтительно 0,5 М. Отношение органического растворителя к водному раствору составляет от 1:1 до 2:1 (избыток органического растворителя), предпочтительно 1:1. Реакцию проводят при температуре от -10 до 5°С, предпочтительно от 0 до 5°С.
Одна из целей изобретения заключалась в том, чтобы разработать практичный синтез амида 3Ь. Сообщалось о неводном ацилировании (Εΐ3Ν, СН2С12) гидрохлорида Ν,Οдиметилгидроксиламина хлорацетилхлоридом.
См. Νι.ιζί11;πά Ι.-Μ., Воитспб)с1 Ο., Μαβιοί О.,
Те1тайебгои ЬеВ, 30 (29) 3779, 1989. Это осуществляли посредством ацилирования гидрохлорида Ν,Ο-диметилгидроксиламина хлорацетилхлоридом с использованием двухфазной смеси водного К2СО3 и толуола/МТВЕ. Высокочистый и Х представляет собой -ЫСН3(ОСН3).
По второму аспекту изобретение относится к способу получения соединения формулы III
амид 3Ь выделяли с превосходным выходом (95%) после удаления растворителя (когда в качестве растворителя использовали МТВЕ). В крупномасштабных опытах амид 3Ь (полученный с использованием толуола как растворителя) использовали непосредственно в виде раствора в толуоле (после азеотропной сушки) для реакций с металлорганическими реагентами.
Реакция амида 3Ь с реактивом Гриньяра 2а (1М раствор в ТГФ, 1,2 экв., получен из 4бромтиоанизола) протекала чисто и быстро в ТГФ (реакция была завершена за 1,5 ч при 25°С) с получением, после водной обработки (2 н. НС1), 4-(метилтио)-2-хлорацетофенона 1 с выходом 90%. [Выход определяли путем количественного анализа ВЭЖХ органического слоя после обработки, в сравнении со стандартным раствором подвергнутого хроматографии кетона 1]. Не наблюдалось сверхприсоединения, и единственными значительными (> 0,5%) побочными продуктами были те, которые производились при получении реактива Гриньяра. Побочные продукты при образовании реактива Гриньяра включали соответствующий фенол (окисление) и биарил (гомосочетание). Количество первого было значительно снижено путем обезгаживания растворителя для реакции, и для гашения использовали НС1. Неочищенный продукт кристаллизовали из смеси толуол-гексан (1:2) с получением 1 с 80% выходом (чистота > 98% согласно анализу ВЭЖХ).
Недостаток, который обычно связан с применением Х-метокси-Х-метиламидов для синтеза кетонов, заключается в высокой стоимости гидрохлорида Х,О-диметилгидроксиламина. Хотя водная обработка регенерирует Х, О-диметилгидроксиламин (или его гидрохлоридную соль), существует немного, если существует, сообщений относительно его извлечения из водного экстракта. Теперь возможно рециклирование данного соединения путем прямого ацилирования Х,О-диметилгидроксиламина в водном экстракте хлорацетилхлоридом. Таким образом, после обработки (водн. НС1) водный экстракт реагировал с хлорацетилхлоридомК2СО3 с получением амида 3 чистым образом (выход 80% на основе изначально использованного гидрохлорида Х,О-диметилгидроксиламина). Этот материал повторно использовали в реакциях с реактивом Гриньяра 2а с получением 1 без потерь в выходе или в чистоте продукта.
Последующие примеры предназначены для того, чтобы проиллюстрировать, а не ограничить изобретение, в том виде, как оно здесь описано.
Пример 1. Методика получения 4(метилтио)-2-хлорацетофенона (1)
Раствор Х-метокси-Х-метилхлорацетамида 3Ь (26,8 г, 195 ммоль) в толуоле (250 мл, см. ссылку 9) разбавляют обезгаженным ТГФ (530 мл) и смесь охлаждают до 0°С. В течение 30 мин (температура раствора < 5°С) через канюлю добавляют раствор реактива Гриньяра 2а (240 мл 1М раствора в ТГФ, 1,2 экв.) и смесь перемешивают при 25°С в течение 1,5 ч. Густую суспензию через канюлю переносят в холодную (0°С) обезгаженную водную 2 н. НС1 (250 мл, 2,5 экв.) и слои разделяют. Органический слой промывают соляным раствором (100 мл), сушат (М§8О4), фильтруют и концентрируют (до примерно 75 мл). Добавляют гексаны (150 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч. Суспензию фильтруют, твердое вещество промывают гексанами и сушат с получением 32,9 г (80% от гидрохлорида Х,О-диметилгидроксиламина) 1, желтого твердого вещества.
1Н-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 2,53 (с, 3Н), 4,67 (с, 2Н), 7,28 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,87 (д, 2Н, 1=8,6 Гц);
13С ЯМР (СБС13, 75 МГц) δ 14,69, 45,77, 125,07, 128,95, 130,35, 147,48, 190,16.
Водный слой добавляют к двухфазной смеси К2СО3 (79 г, 570 ммоль) в Н2О (200 мл) и МТВЕ (500 мл) с получением густой суспензии. Энергично перемешиваемую смесь охлаждают до -5°С и в течение 5 мин добавляют хлорацетилхлорид (19,6 мл, 246 ммоль) (температура раствора < 1°С). Смесь нагревают до 15°С в течение 30 мин, слои разделяют и водный слой экстрагируют МТВЕ (5 х 100 мл). Объединенные органические экстракты концентрируют с получением 22,7 г (80% в расчете на 20 г изначально использованного гидрохлорида Х,Одиметилгидроксиламина)амида 3Ь. Этот материал был спектроскопически и согласно анализу ВЭЖХ идентичен 3Ь, полученному из свежего гидрохлорида Х,О-диметилгидроксиламина.
Перечисленные как примеры 2-6 (таблица I) реакции проводили с использованием методики из примера 1 с надлежащей заменой реагента 2.
Таблица 1
1. Выход выделенного вещества после хроматографии;
2. Выходы в скобках соответствуют реакциям, включающим литийорганические реагенты;
3. Реакцию проводили при -10°С в течение 45 мин.
Пример 2.
Раствор Ы-метокси-Ы-метилхлорацетамида 3Ь (1,65 г, 12 ммоль) в толуоле (15 мл) разбавляют обезгаженным ТГФ (27 мл) и смесь охлаждают до 0°С. В течение 30 мин (температура раствора < 5°С) через канюлю добавляют раствор реактива Гриньяра (14,4 мл 1М раствора в ТГФ, 1.2 экв., получен из реакции 4-бром-1,2(метилендиокси)бензола с Мд в ТГФ) и смесь перемешивают при 25°С в течение 2,5 ч. Смесь через канюлю переносят в холодную (0°С) обезгаженную водную 2 н. НС1 (35 мл, 5,8 экв.), разбавляют толуолом (10 мл) и слои разделяют. Органический слой промывают соляным раствором (20 мл), сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют с получением продукта с выходом 83%.
Раствор 4-бром-1,2-(метилендиокси)бензола (2,2 мл, 18 ммоль) в обезгаженном ТГФ (50 мл) охлаждают до -78°С и добавляют н-ВиП (11,3 мл 1,6М раств., 1,2 экв.). После перемешивания в течение 50 мин при -50°С медленно добавляют раствор Ν-метокси-Ы-метилхлорацетамида 3Ь (2,06 г, 15 ммоль) в обезгаженном ТГФ (14 мл), и смесь выдерживают 1 ч при -20°С. Смесь через канюлю переносят в холодную (0°С) обезгаженную водную 2 н. НС1 (37,5 мл, 5,0 экв.), разбавляют этилацетатом (20 мл) и слои разделяют. Органический слой промывают соляным раствором (20 мл), сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют с получением продукта с выходом 76%. 1Н-ЯМР (СИС13, 30 МГц) δ 4,62 (с, 2Н), 6,06 (с, 2Н), 6,86 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,41 (д, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,54 (м, 1Н); 13С-ЯМР (ΟΌΟίβ) δ 45,76, 102,16, 108,17, 108,26, 125,08, 128,91, 148,49, 152,59, 189,28.
Примеры 3-5.
По методикам примеров 1 и 2 с использованием реагентов, перечисленных в таблице 1, был получен соответствующий продукт.
Пример 6.
Раствор фенилацетилена (2,0 мл, 18 ммоль) в обезгаженном ТГФ (30 мл) охлаждают до -78°С и добавляют н-ВиП (11,3 мл 1,6М раств., 1,5 экв.). После перемешивания в течение 20 мин раствору позволяют нагреться до -20°С. Медленно добавляют раствор Ы-метокси-Ы-метилхлорацетамида 3Ь (1,65 г, 12 ммоль) в обезгаженном ТГФ 13 мл), и смесь выдерживают 15 мин при -20°С, а затем 45 мин - при -10°С. Смесь через канюлю переносят в холодную (0°С) обезгаженную водную 2 н. НС1 (35 мл, 5,8 экв.), разбавляют этилацетатом (10 мл) и слои разделяют. Органический слой промывают соляным раствором (20 мл), сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. После хроматографии на силикагеле (97:3 гексаны:этилацетат) выделяют соединение с выходом 86%. ‘н ЯМР (СУ1)с13. 300 МГц) δ 4,33 (с, 2Н), 7,41 (м, 2Н), 7,51 (м, 1Н), 7,62 (м, 2Н); 13С ЯМР (СЭС1э) δ 49,53, 85,55, 95,40, 119,22, 128,79 (2С), 131,46, 133,40 (2С), 178,89.
Эта химия была распространена на получение α-монофторкетонов путем реакции металлорганических реагентов с Ν-метокси-Ыметилфторацетамидом (5). Например, фенацилфторид (6) был получен с выходом 88% путем реакции с 5 фенилмагнийбромидом. Могут быть возможны многие другие направления развития этой химии.
о
Ме О 5 6
Короче говоря, описан практичный синтез Ν-метокси-Ы-метилхлорацетамида 3Ь и показано, что данное соединение чистым образом реагирует с реактивом Гриньяра и литийорганическими реагентами с получением αмонохлоркетонов с высоким выходом. Способность рециклировать Ν,Ο-диметилгидроксиламин высокоэффективным образом повышает эффективность затрат и делает данную методику особенно привлекательной для крупномасштабного синтеза.
Пример 7. Получение Ν-метокси-Ыметилхлорацетамида (3Ь).
К холодному (0°С) перемешиваемому раствору К2СО3 (62,4 г, 450 ммоль) в Н2О (250 мл) последовательно добавляют гидрохлорид Ν,Οдиметилгидроксиламина (20 г, 205 ммоль) и органический растворитель (250 мл, толуол или МТВЕ). Полученную двухфазную смесь охлаждают до -5°С и в течение 5 мин добавляют хлорацетилхлорид (19,6 мл, 246 ммоль), температуру раствора поддерживают ниже 0°С. Энергично перемешиваемой смеси позволяют нагреться до 15°С в течение 30 мин, слои разделяют и водный слой экстрагируют органическим растворителем (3 х 100 мл, толуол или МТВЕ). Объединенные органические экстракты концентрируют (МТВЕ в качестве растворителя) с получением амида 3Ь (26,8 г, 95%) в виде белого твердого вещества. В альтернативном случае, объединенные органические экстракты (толуол используют в качестве растворителя) концентрируют до 250 мл, чтобы провести азеотропную сушку (содержание воды 100 мкг/мл), и раствор 3Ь непосредственно используют в реакциях с металлорганическими реагентами.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения α-хлор- или фторкетона формулы I где Υ представляет хлор или фтор и А представляет углеродный нуклеофил, являющийся необязательно замещенным фенилом, 3,4диметоксифенилом, бензофуранилом, фуранилом, имидазолилом, индолилом, изотиазолилом, пиразинилом, пиразолилом, пиридилом, пиримидилом, пирролилом, тиазолилом, тиенилом, триазолилом, С1-10-алкилом, С2-3-алкенилом, С23-алкинилом, включающий (а) взаимодействие металлорганического реагента формулы II
    А - М (II) где М представляет Ы или Мд, с соединением формулы III где Х представляет -ЫК(ОК1), К и К1, каждый независимо, являются линейным или разветвленным С1-3-алкилом, С3-6-циклоалкилом, или необязательно замещены С1-3-алкоксигруппой, фенилом, замещенным фенилом, где заместитель в фениле выбирают из Е, С1, Вг, метилтиогруппы, -ОН, метоксигруппы, аминотиогруппы, С1-3-алкила, С2-3-алкенила и С2-3-алкинила, в органическом апротонном растворителе, и (б) взаимодействие без дополнительной очистки продукта со стадии (а) с водным раствором кислоты О с получением фазы органического апротонного растворителя, содержащей соединение формулы I, и водной фазы растворителя, содержащей соединение формулы III'
    ΗΝΚ(ΟΚ1)·Ο (III')
  2. 2. Способ по п.1, в котором Υ является хлором и кислоту О выбирают из группы, состоящей из хлористо-водородной, бромистоводородной, серной, метансульфоновой, толуолсульфоновой, фосфорной кислоты.
  3. 3. Способ по п.1, в котором органический апротонный растворитель выбран из группы, состоящей из диэтилового эфира, ди-нбутилового и диизопентилового эфиров, анизола, циклических эфиров, таких как тетрагидропиран, 4-метил-1,3-диоксан, тетрагидрофурфурилметиловый эфир, этиловый эфир, фуран и тетрагидрофуран или их смесь.
  4. 4. Способ по п.1, в котором углеродный нуклеофил является необязательно замещенным фенилом, 3,4-диметоксифенилом, бензофуранилом, тиенилом, С1-1о-алкилом, С2-3-алкенилом, С2-3-алкинилом, где заместитель выбирают из Е, С1, Вг, метилтиогруппы, -ОН, метоксигруппы, аминотиогруппы и С1-3-алкила.
  5. 5. Способ по п.1, в котором К и К1 каждый выбирают из линейного или разветвленного С13-алкила, С3-6-циклоалкила или они необязательно замещены С1-3-алкоксигруппой, фенилом, замещенным фенилом, где заместитель в фениле выбирают из Е, С1, Вг, метилтиогруппы, -ОН, метоксигруппы, аминотиогруппы и С1-3алкила.
  6. 6. Способ по п.1, в котором соединение формулы I представляет соединение формулы II представляет и Х представляет собой -ХСН3(ОСН3).
  7. 7. Способ получения соединения формулы III где Х представляет собой -ΝΚ(ΟΚ1), Υ представляет хлор или фтор и К и К1, каждый независимо, являются линейным или разветвленным С1-3-алкилом, С3-6-циклоалкилом или необязательно замещены С1-3-алкоксигруппой, фенилом, замещенным фенилом, где заместитель в фениле выбирают из Е, С1, Вг, метилтиогруппы, -ОН, метоксигруппы, аминотиогруппы и С1-3алкила, включающий ацилирование гидрохлорида НЫЩОК1) хлорацетилхлоридом в двухфазной смеси водного основания и нереакционноспособного водонерастворимого органического растворителя с получением соединения формулы III.
  8. 8. Способ по п.7, в котором Υ представляет хлор и основание выбирают из группы, состоящей из пиридина, три-С1-3-алкиламина, гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия и бикарбоната калия.
  9. 9. Способ по п.7, в котором К и К1, каждый независимо, являются линейным или разветвленным С1-3-алкилом, С3-6-циклоалкилом или необязательно замещены С1-3-алкоксигруппой, фенилом, замещенным фенилом, где заместитель в фениле выбирают из Е, С1, Вг, метилтиогруппы, -ОН, метоксигруппы, аминотиогруппы и С1-3-алкила.
  10. 10. Способ по п.7, в котором нереакционноспособный водонерастворимый органический растворитель включает толуол, метил-третбутиловый эфир, гексан, гептан, метиленхлорид, дихлорэтан, дихлорбензол, монохлорбензол или их смесь, но не ограничивается ими.
  11. 11. Способ получения соединения формулы III где Х представляет собой -ЫК(ОК1), Υ представляет хлор или фтор и К и К1, каждый независимо, являются линейным или разветвленным С1-3-алкилом, С3-6-циклоалкилом или необязательно замещены С1-3-алкоксигруппой, фенилом, замещенным фенилом, где заместитель в фениле выбирают из Е, С1, Вг, метилтиогруппы,ОН, метоксигруппы, аминотиогруппы и С1-3алкила, включающий отделение от продукта реакционной стадии (б) водной фазы растворителя по п.1, причем указанная водная фаза растворителя содержит соединение формулы III'
    ΗΝΚζΟΚ1)·^ (III1) где С представляет собой кислоту, и взаимодействие без дополнительной очистки водной фазы растворителя с хлорацетилхлоридом в двухфазной смеси водного К2СО3 и МТВЕ или толуола с получением соединения формулы III.
  12. 12. Способ по п.11, где Υ является хлором и кислоту С выбирают из группы, состоящей из хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, метансульфоновой, толуолсульфоновой, фосфорной кислоты.
  13. 13. Способ по п.11, в котором К и К,1 каждый независимо, являются линейным или разветвленным С]-3-алкилом, С3-6-циклоалкилом или необязательно замещены С1-3-алкоксигруппой, фенилом, замещенным фенилом, где заместитель в фениле выбирают из Е, С1, Вг, метилтиогруппы, -ОН, метоксигруппы, аминотиогруппы и С1-3-алкила.
  14. 14. Способ получения α-хлор или фторкетона формулы I где Υ представляет хлор или фтор и А представляет углеродный нуклеофил, являющийся необязательно замещенным фенилом, 3,4диметоксифенилом, бензофуранилом, фуранилом, имидазолилом, индолилом, изотиазолилом, пиразинилом, пиразолилом, пиридилом, пиримидилом, пирролилом, тиазолилом, тиенилом, триазолилом, С1-10-алкилом, С2-3-алкенилом, С23-алкинилом, включающий (а) взаимодействие металлорганического реагента формулы II
    А - М (II) где М представляет Εΐ или Мд, с соединением формулы III
    Л, где X представляет -ΝΚ(ΟΚ1), К и К1, каждый независимо, являются линейным или разветвленным С]-3-алкилом, С3-6-циклоалкилом или необязательно замещены С1-3-алкоксигруппой, фенилом, замещенным фенилом, где заместитель в фениле выбирают из Е, С1, Вг, метилтиогруппы, -ОН, метоксигруппы, аминотиогруппы и С]-3-алкила, в органическом апротонном растворителе, и (б) взаимодействие без дополнительной очистки продукта со стадии (а) с водным раствором кислоты С с получением фазы органического апротонного растворителя, содержащей соединение формулы I, и водной фазы растворителя, содержащей соединение формулы III' ΗΝΒ(ΟΒ1)·Ο (III1), отделение органической фазы с получением соединения формулы I и ацилирование водной фазы, содержащей гидрохлорид ΗΝΚ(ΟΚ1), хлорацетилхлоридом в двухфазной смеси водного основания и нереакционноспособного водонерастворимого органического растворителя с получением соединения формулы III, где двухфазную смесь разделяют и проводят реакцию с соединением формулы II, чтобы непрерывно повторять получение соединения формулы I.
EA199800297A 1995-09-15 1996-09-11 СИНТЕЗ α-ХЛОР- ИЛИ ФТОРКЕТОНОВ EA001935B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US382395P 1995-09-15 1995-09-15
GBGB9602925.1A GB9602925D0 (en) 1996-02-13 1996-02-13 Synthesis of a-chloro or fluoro ketones
PCT/US1996/014565 WO1997010195A1 (en) 1995-09-15 1996-09-11 SYNTHESIS OF α-CHLORO OR FLUORO KETONES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800297A1 EA199800297A1 (ru) 1998-08-27
EA001935B1 true EA001935B1 (ru) 2001-10-22

Family

ID=26308680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800297A EA001935B1 (ru) 1995-09-15 1996-09-11 СИНТЕЗ α-ХЛОР- ИЛИ ФТОРКЕТОНОВ

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0851850B1 (ru)
CN (1) CN1101374C (ru)
AR (1) AR003509A1 (ru)
AT (1) ATE210624T1 (ru)
AU (1) AU6973896A (ru)
BR (1) BR9610272A (ru)
CZ (1) CZ290202B6 (ru)
DE (1) DE69617969T2 (ru)
DK (1) DK0851850T3 (ru)
EA (1) EA001935B1 (ru)
ES (1) ES2167600T3 (ru)
HK (1) HK1010189A1 (ru)
PT (1) PT851850E (ru)
RO (1) RO120706B1 (ru)
SK (1) SK282779B6 (ru)
TW (1) TW338032B (ru)
UA (1) UA57001C2 (ru)
WO (1) WO1997010195A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60015036T2 (de) 1999-07-23 2006-03-02 Pfizer Products Inc., Groton Zwischenprodukte und ein Verfahren zur Herstellung von beta3-Adrenergischer Rezeptor-Agoniste
CN107746388B (zh) * 2017-11-23 2021-01-01 江苏恒盛药业有限公司 一种伏立康唑中间体的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1596278A (en) * 1976-11-30 1981-08-26 Glaxo Operations Ltd 7-(-oxyimino-acetamino)cephalosporin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HK1010189A1 (en) 1999-06-17
ATE210624T1 (de) 2001-12-15
DE69617969D1 (de) 2002-01-24
UA57001C2 (ru) 2003-06-16
RO120706B1 (ro) 2006-06-30
EA199800297A1 (ru) 1998-08-27
DK0851850T3 (da) 2002-03-25
ES2167600T3 (es) 2002-05-16
DE69617969T2 (de) 2002-06-27
SK32898A3 (en) 1998-11-04
SK282779B6 (sk) 2002-12-03
WO1997010195A1 (en) 1997-03-20
EP0851850B1 (en) 2001-12-12
CN1101374C (zh) 2003-02-12
AU6973896A (en) 1997-04-01
PT851850E (pt) 2002-05-31
TW338032B (en) 1998-08-11
CZ76998A3 (cs) 1998-07-15
BR9610272A (pt) 1999-07-06
AR003509A1 (es) 1998-08-05
EP0851850A1 (en) 1998-07-08
CZ290202B6 (cs) 2002-06-12
CN1195337A (zh) 1998-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2012009818A1 (en) Protected aldehydes for use as intermediates in chemical syntheses, and processes for their preparation
WO2006080555A1 (ja) （ｚ）－１－フェニル－１－（ｎ，ｎ－ジエチルアミノカルボニル）－２－フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法
JP2003012663A (ja) シタロプラムの製造方法
KR101185278B1 (ko) 2-옥소-1-페닐-3-옥사비시클로［3.1.0］헥산의 제조 방법
EA001935B1 (ru) СИНТЕЗ α-ХЛОР- ИЛИ ФТОРКЕТОНОВ
US5786515A (en) Synthesis of α-chloro or fluoro ketones
JP4467890B2 (ja) チオフェンのクロロメチル化
WO2012062109A1 (zh) 阿利克仑的药物中间体的制备方法
Chaumont-Olive et al. Total synthesis of spiromastilactone A
JP2005097227A (ja) 芳香族不飽和化合物の製造方法
CA2454335A1 (en) Process for the preparation of citalopram hydrobromide
JPH03181459A (ja) 軟体動物駆除剤の２，４，５―トリブロモピロール―３―カーボニトリル化合物の製造法
JP3365764B2 (ja) シタロプラムの製造方法
JP2553075B2 (ja) シクロゲラニルフエニルスルホンの製造方法
SU1198065A1 (ru) Способ получени бензойного эфира @ -изомера 2,5-диметилпиперидола- @
KR100195888B1 (ko) 디엘-3-메칠-시크로펜타데칸-1-온의 제조방법
JP2002512210A (ja) ２−ヒドロキシアルキルハロフェノンの製造方法
JPH0669984B2 (ja) シクロペンテノン誘導体の製造法
CN113968802A (zh) 环烯烃的氯化三氟甲基化合物的合成方法
KR20230049686A (ko) Sglt 저해제 중간체의 합성 방법
KR20050116388A (ko) 2-클로로메틸-6-메틸벤조산 에스테르의 합성
JP2005154385A (ja) 有機化合物の製造方法
JP2006036637A (ja) （ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンの製造方法
JP2003206286A (ja) テトラヒドロチオフェン誘導体の製造方法
JP2004115456A (ja) ２−ハロゲノフラン−３−カルボン酸類の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU