JP2003206286A - テトラヒドロチオフェン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 テトラヒドロチオフェン誘導体を温和な条件
下に収率よく、工業的に有利に製造する方法を提供する
こと。 【解決手段】 α−メルカプトアセトアルデヒドまたは
その二量体を一般式（ＩＩ）で示されるα，β−不飽和
カルボニル化合物と無機塩基の存在下に反応させること
を特徴とする一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロチオ
フェン誘導体の製造方法。 【化１】 （式中の各記号の定義は明細書に記載したとおりであ
る。）

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【発明の属する技術分野】本発明は、一般式（Ｉ） 【０００２】 【化３】 【０００３】（式中、Ｒ^１ は水素原子、置換基を有し
ていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシ
クロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基
または置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、
Ｒ^２ は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基
を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有して
いてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラ
ルキル基またはアルコキシル基を表す。）で示されるテ
トラヒドロチオフェン誘導体［以下、これをテトラヒド
ロチオフェン誘導体（Ｉ）ということがある］の製造方
法に関する。本発明により製造されるテトラヒドロチオ
フェン誘導体（Ｉ）は、医薬、農薬などの合成原料とな
る３位に置換基を有するチオフェンの前駆体として有用
である。 【０００４】 【従来の技術】従来、３−ヒドロキシ−４−メトキシカ
ルボニルテトラヒドロチオフェン、３−ヒドロキシ−４
−アセチルテトラヒドロチオフェンなどのテトラヒドロ
チオフェン誘導体は、ハロゲン化炭化水素系溶媒中でト
リエチルアミンなどの有機塩基の存在下に、α−メルカ
プトアセトアルデヒドまたはその二量体とα，β−不飽
和カルボニル化合物を反応させることによって製造され
ることが知られている［シンセティック コミュニケー
ションズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔ
ｉｏｎｓ）、１４巻６号、４８３頁（１９８４年）およ
びジャーナル オブ オーガニック ケミストリー
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、６０巻４号、８４５頁
（１９９５年）参照］。 【０００５】 【発明が解決しようとする課題】上記の従来法は、反応
収率が５０％程度と低く、テトラヒドロチオフェン誘導
体の効率的な製造方法とは言えない。 【０００６】本発明の目的は、テトラヒドロチオフェン
誘導体（Ｉ）を温和な条件下で収率よく、工業的に有利
に製造し得る方法を提供することにある。 【０００７】 【課題を解決するための手段】本発明者は上記の課題を
解決するために鋭意検討した結果、α−メルカプトアセ
トアルデヒドまたはその二量体とα，β−不飽和カルボ
ニル化合物との環化反応において、無機塩基を使用する
方法が有効であることを見出し、本発明を完成するに至
った。 【０００８】本発明は、α−メルカプトアセトアルデヒ
ドまたはその二量体を一般式（ＩＩ） 【０００９】 【化４】 【００１０】（式中、Ｒ^１ およびＲ^２ は前記定義のと
おりである。)で示されるα，β−不飽和カルボニル化
合物［以下、これをα，β−不飽和カルボニル化合物
（ＩＩ）ということがある］と無機塩基の存在下に反応
させることを特徴とするテトラヒドロチオフェン誘導体
（Ｉ）の製造方法である。 【００１１】 【発明の実施の形態】上記の一般式中、Ｒ^１ およびＲ
^２ が表すアルキル基としては、例えばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基などが挙げら
れる。これらのアルキル基は置換基を有していてもよ
く、かかる置換基としては、例えばメトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル
基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒ
ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリ
ルオキシ基などが挙げられる。 【００１２】Ｒ^１ およびＲ^２ が表すシクロアルキル基
としては、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基などが挙げら
れる。これらのシクロアルキル基は置換基を有していて
もよく、かかる置換基としては、例えばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのア
ルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの
三置換シリルオキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェ
ニル基などのアリール基などが挙げられる。 【００１３】Ｒ^１ およびＲ^２ が表すアリール基として
は、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
これらのアリール基は置換基を有していてもよく、かか
る置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル
基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒ
ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリ
ルオキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基など
のアリール基などが挙げられる。 【００１４】Ｒ^１ およびＲ^２ が表すアラルキル基とし
ては、例えばベンジル基、フェネチル基などが挙げられ
る。これらのアラルキル基は置換基を有していてもよ
く、かかる置換基としては、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアル
コキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの
三置換シリルオキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェ
ニル基などのアリール基などが挙げられる。 【００１５】Ｒ^２ が表すアルコキシル基としては、例
えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ
基、フェノキシ基、ベンジロキシ基などが挙げられる。 【００１６】本発明において、α−メルカプトアセトア
ルデヒドは単量体としても使用できるが、市販されてい
る安定な二量体である２，５−ジヒドロキシ−１，４−
ジチアンを使用するのが好ましい。 【００１７】α，β−不飽和カルボニル化合物（ＩＩ）
の使用量は、α−メルカプトアセトアルデヒドに対して
０．５〜１０モル倍が好ましく、０．８〜３モル倍がよ
り好ましい。 【００１８】本発明におけるα−メルカプトアセトアル
デヒドまたはその二量体とα，β−不飽和カルボニル化
合物（ＩＩ）との環化反応は、溶媒の存在下で行うのが
好ましい。かかる溶媒としては、反応に悪影響を与えな
い限り特に限定されるものではなく、例えばペンタン、
ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテルなどの脂
肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クメ
ンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエ
タン、ジブチルエーテルなどのエーテル類；アセトニト
リル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリ
ル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジク
ロロエタン、トリクロロエタンなどのハロゲン化炭化水
素類；ジメチルスルホキシド、水またはこれらの混合溶
媒などが挙げられる。これらの中でも選択性の観点か
ら、芳香族炭化水素類、ニトリル類および水が好まし
く、トルエン、アセトニトリルが特に好ましい。溶媒の
使用量は、α−メルカプトアセトアルデヒド（換算）に
対して、０．５〜１００倍重量の範囲であるのが好まし
く、２〜５０倍重量の範囲であるのがより好ましい。 【００１９】本発明で使用する無機塩基としては、例え
ば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアル
カリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩；炭酸リ
チウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウ
ムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸
塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸
化物などが挙げられる。これらの中でも、アルカリ金属
またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩または炭酸塩が好
ましく、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムがより好ま
しい。無機塩基の使用量は、α−メルカプトアセトアル
デヒド（換算）に対して０．００１〜２倍モルの範囲で
あるのが好ましく、０．０１〜０．３倍モルの範囲であ
るのがより好ましい。 【００２０】環化反応の温度は、−２０℃〜２００℃の
範囲であるのが好ましく、０〜１００℃の範囲であるの
がより好ましい。反応時間は、原料、無機塩基および溶
媒の種類、使用量、反応温度などにより異なるが、０．
５〜３０時間の範囲であるのが好ましい。 【００２１】このようにして得られたテトラヒドロチオ
フェン誘導体（Ｉ）は、通常の有機化合物の単離・精製
に用いられる方法により単離・精製することができる。
例えば、反応混合液を濃縮して得られる粗生成物を、必
要に応じて蒸留、再結晶、昇華、クロマトグラフィーな
どにより精製する。また、精製操作を行わずにそのまま
他の反応に用いることができる。 【００２２】テトラヒドロチオフェン誘導体（Ｉ）は、
例えば、既知の方法［ジャーナルオブ オーガニック
ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、４４巻、３
２９２頁（１９７９年）およびジャーナル オブ オー
ガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、
４５巻、６１７頁（１９８０年）参照］に従って、医
薬、農薬などの合成原料となる３位が置換されたチオフ
ェン誘導体に変換することができる。すなわち、テトラ
ヒドロチオフェン誘導体（Ｉ）を塩基の存在下に塩化メ
タンスルホニルによりメシル化し、次いで、脱メタンス
ルホニル化して２，５−ジヒドロチオフェン誘導体とし
た後、塩化スルフリルで酸化することにより３位が置換
されたチオフェン誘導体とする。 【００２３】 【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるも
のではない。 【００２４】実施例１ 温度計およびマグネチックスターラを装備した内容積５
０ｍｌの３口フラスコに、アクリル酸メチル２．５８３
ｇ（３０ｍｍｏｌ）および２，５−ジヒドロキシ−１，
４−ジチアン１．５２１ｇ（１０ｍｍｏｌ、α−メルカ
プトアセトアルデヒド換算で２０ｍｍｏｌ）を入れ、ア
セトニトリル２０ｍｌを加えて系内を窒素置換した。こ
の溶液に、炭酸ナトリウム４２ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）
を添加し、室温で１２時間攪拌した。得られた反応混合
物を濾過し、濾液より減圧下に溶媒などの低沸成分を留
去し、純度９８％の３−ヒドロキシ−４−メトキシカル
ボニルテトラヒドロチオフェンの粗生成物２．９０９ｇ
を得た（α−メルカプトアセトアルデヒド換算で収率８
８％）。 【００２５】実施例２ 実施例１において、アクリル酸メチル２．５８３ｇ（３
０ｍｍｏｌ）の代わりにクロトン酸メチル３．００ｇ
（３０ｍｍｏｌ）を用いた以外は同様にして反応を行
い、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用
いて精製操作を行うことにより、９８％純度の４−ヒド
ロキシ−３−メトキシカルボニル−２−メチルテトラヒ
ドロチオフェン２．９０９ｇを得た（α−メルカプトア
セトアルデヒド換算で収率８１．０％）。 【００２６】実施例３ 実施例１において、アクリル酸メチル２．５８３ｇ（３
０ｍｍｏｌ）の代わりにシンナミル酸メチル４．８６ｇ
（３０ｍｍｏｌ）を用い、かつ反応温度を６０℃とした
以外は同様にして反応を行い、次いで、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーを用いて精製操作を行うことによ
り、９２％純度の４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボ
ニル−２−フェニルテトラヒドロチオフェン３．７２５
ｇを得た（α−メルカプトアセトアルデヒド換算で収率
７２．１％）。 【００２７】実施例４ 実施例１において、アクリル酸メチル２．５８３ｇ（３
０ｍｍｏｌ）の代わりにメチルビニルケトン２．１０ｇ
（３０ｍｍｏｌ）を用いた以外は同様にして反応を行
い、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用
いて精製操作を行うことにより、純度９５％の３−アセ
チル−４−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン２．３０
５ｇを得た（α−メルカプトアセトアルデヒド換算で収
率７５．０％）。 【００２８】実施例５ 実施例１において、炭酸ナトリウムの代わりに炭酸カリ
ウムを用いた以外は同様にして反応および後処理を行
い、純度９６％の３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボ
ニルテトラヒドロチオフェンの粗生成物２．６３３ｇを
得た（α−メルカプトアセトアルデヒド換算で収率７８
％）。 【００２９】実施例６ 実施例１において、アセトニトリルの代わりにトルエン
を用い、かつ反応温度を５０℃とした以外は同様にして
反応および後処理を行い、純度９８％の３−ヒドロキシ
−４−メトキシカルボニルテトラヒドロチオフェンの粗
生成物２．８４３ｇを得た（α−メルカプトアセトアル
デヒド換算で収率８６％）。 【００３０】比較例１ 実施例１において、炭酸ナトリウム４２ｍｇ（０．４ｍ
ｍｏｌ）の代わりにトリエチルアミン４４ｍｇ（０．４
ｍｍｏｌ）を用いた以外は同様にして反応を行い、得ら
れた反応混合物を濾過し、濾液より減圧下に溶媒などの
低沸成分を留去して３−ヒドロキシ−４−メトキシカル
ボニルテトラヒドロチオフェンの粗生成物２．６２１ｇ
を得た。ガスクロマトグラフィーによる定量の結果、こ
の粗生成物の純度は６８％であった。さらに、この粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精
製操作を行うことにより、９８％純度の３−ヒドロキシ
−４−メトキシカルボニルテトラヒドロチオフェン１．
８１８ｇを得た（α−メルカプトアセトアルデヒド換算
で収率５５．０％）。 【００３１】参考例１ 温度計およびマグネチックスターラを装備した内容積５
０ｍｌの３口フラスコに、実施例１と同様の方法により
得られた３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルテト
ラヒドロチオフェンの粗生成物２．８１０ｇ（純度９８
％、１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．１１３
ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）を入れ、トルエン１０ｍｌを加
えて系内を窒素置換した後、内温を−１０℃にまで冷却
した。この溶液に塩化メタンスルホニル２．０４５ｇ
（１７．８５ｍｍｏｌ）を内温が０℃以下に保たれるよ
うにして滴下した。滴下終了後、３０分間、０℃以下で
撹拌し、ガスクロマトグラフィーにより原料が完全に消
費されたことを確認した後、反応混合液に１０重量％炭
酸ナトリウム水溶液１０ｍｌを添加し、内温を６０℃に
して３時間加熱攪拌した。ガスクロマトグラフィーによ
りスルホニル化体が完全に消費されたことを確認した
後、有機層と水層を分液漏斗を用いて分離した。水層は
５ｍｌのトルエンで再抽出し、先の有機層と合わせた。
有機層に含まれる水分をトルエンとの共沸を利用して減
圧下に除去し、３−メトキシカルボニル−２，５−ジヒ
ドロチオフェンのトルエン溶液（３−メトキシカルボニ
ル−２，５−ジヒドロチオフェンの含量１．９５８ｇ、
収率８０％）を得た。 【００３２】温度計およびマグネチックスターラを装備
した内容積５０ｍｌの３口フラスコに、上記の３−メト
キシカルボニル−２，５−ジヒドロチオフェンのトルエ
ン溶液を入れ、系内を窒素置換した後、内温を−１０℃
にまで冷却した。この溶液に塩化スルフリル２．０２０
ｇ（１４．９６ｍｍｏｌ）を内温が０℃以下に保たれる
ようにして滴下した。滴下終了後、３０分間、０℃以下
で撹拌し、ガスクロマトグラフィーにより原料が完全に
消費されたことを確認した後、飽和重曹水１０ｍｌを添
加した。分液漏斗を用いて有機層と水層を分離し、水層
はトルエン５ｍｌにて再抽出して、先の有機層と合わせ
た。有機層より溶媒などの低沸成分を減圧下に除去し、
さらに残留物を減圧下に蒸留することにより、下記の物
性を有する純度９９％以上のチオフェン−３−カルボン
酸メチル１．５４５ｇ（酸化反応工程の収率８０％、α
−メルカプトアセトアルデヒド換算の総収率５４．４
％）を得た。 【００３３】沸点：６３−６４℃／６６６．６Ｐａ¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３ 、
ＴＭＳ、ｐｐｍ）δ：７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６
Ｈｚ）、７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈ
ｚ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，３Ｈ） 【００３４】 【発明の効果】本発明によれば、テトラヒドロチオフェ
ン誘導体（Ｉ）を温和な条件下に収率よく、工業的に有
利に製造し得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】 α−メルカプトアセトアルデヒドまたは
   その二量体を一般式（ＩＩ） 【化１】 （式中、Ｒ^１ は水素原子、置換基を有していてもよい
   アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル
   基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基
   を有していてもよいアラルキル基を表し、Ｒ^２ は置換
   基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していて
   もよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいア
   リール基、置換基を有していてもよいアラルキル基また
   はアルコキシル基を表す。)で示されるα，β−不飽和
   カルボニル化合物と無機塩基の存在下に反応させること
   を特徴とする一般式（Ｉ） 【化２】 （式中、Ｒ^１ およびＲ^２ は前記定義のとおりであ
   る。）で示されるテトラヒドロチオフェン誘導体の製造
   方法。