DE69617969T2 - Synthese von alpha-chlor- oder alpha-fluorketonen - Google Patents
Synthese von alpha-chlor- oder alpha-fluorketonenInfo
- Publication number
- DE69617969T2 DE69617969T2 DE69617969T DE69617969T DE69617969T2 DE 69617969 T2 DE69617969 T2 DE 69617969T2 DE 69617969 T DE69617969 T DE 69617969T DE 69617969 T DE69617969 T DE 69617969T DE 69617969 T2 DE69617969 T2 DE 69617969T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- formula iii
- formula
- process according
- chlorine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 title claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 title claims description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 12
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- -1 -OH Chemical group 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 23
- SCOJKGRNQDKFRP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-methoxy-n-methylacetamide Chemical compound CON(C)C(=O)CCl SCOJKGRNQDKFRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical group COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000006593 (C2-C3) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006592 (C2-C3) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- IEOPZUMPHCZMCS-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)oxolane Chemical compound COCC1CCCO1 IEOPZUMPHCZMCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- INCCMBMMWVKEGJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dioxane Chemical compound CC1CCOCO1 INCCMBMMWVKEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AQZGPSLYZOOYQP-UHFFFAOYSA-N Diisoamyl ether Chemical class CC(C)CCOCCC(C)C AQZGPSLYZOOYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 5
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 5
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical class CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- YOMBUJAFGMOIGS-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1-phenylethanone Chemical compound FCC(=O)C1=CC=CC=C1 YOMBUJAFGMOIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 3
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical class OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 3
- JECUZQLBQKNEMW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfanylphenyl)ethanone Chemical compound CSC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 JECUZQLBQKNEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOYMIDCHINJKC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-benzodioxole Chemical compound BrC1=CC=C2OCOC2=C1 FBOYMIDCHINJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEUYZNNBXLMFCW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=C(Br)C=C1 YEUYZNNBXLMFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical group CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZDGUPMUKOMHGS-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-methoxy-n-methylacetamide Chemical compound CON(C)C(=O)CF GZDGUPMUKOMHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- GJIRTGIEHUXXMC-UHFFFAOYSA-K aluminum;acetyl chloride;trichloride Chemical compound [Al+3].[Cl-].[Cl-].[Cl-].CC(Cl)=O GJIRTGIEHUXXMC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000005841 biaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 1
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009815 homocoupling reaction Methods 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
- C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
- Diese Anmeldung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von α-Chlorketonen, wie z. B. 4-(Methylthio)-2-chloracetophenon; diese Verbindungen sind Zwischenprodukte, die zur Herstellung bestimmter nichtsteroidaler Antiphlogistika geeignet sind. Siehe zum Beispiel die WO 95/00501, veröffentlicht am 5. Januar 1995, die hiermit durch Bezugnahme mitumfaßt ist.
- Die Synthese von α-Chlorketonen, wie z. B. 4-(Methylthio)-2-chloracetophenon 1
- durch Friedel-Crafts-Acylierung von Thioanisol mit Chloressigsäurederivaten und durch direkte Halogenierung von 4-(Methylthio)acetophenon ist möglich, doch beide dieser Wege sind problematisch. Während zum Beispiel die Friedel-Crafts-Acylierung von Thioanisol unter Verwendung von Acetylchlorid-AlCl&sub3; ein effizientes Verfahren ist (> 90% Ausbeute, 100 : 1 paraortho), ist die Verwendung von AlCl&sub3;-Chloracetylchlorid es nicht (< 40% Ausbeute, 3 : 1 paraortho). Die Situation wird durch Variation der Lewissäure, des Lösungsmittels oder durch Verwendung anderer Chloressigsäurederivate nicht verbessert. Ähnlich wird die direkte Halogenierung von 4-(Methylthio)acetophenon von der Bildung von (üblicherweise > 10%) dihalogeniertem Keton begleitet, welches durch Kristallisation schwer zu entfernen war.
- Ferner sind die vielen Literaturvorschriften für die Ketonsynthese, die auf der Acylierung von metallorganischen Reagenzien beruhen, im allgemeinen nicht auf die Synthese von α-halogenierten Ketonen anwendbar. Siehe Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon 1991, Band 1, 397, und G. Friour, G. Cahiez, J. F. Normant, Synthesis 37, 1984, oder Organovanadium- Reagenzien, T. Hirao, D. Misu, K. Yao, T. Agawa, Tetrahedron Lett. 929, 1986. Nicht überraschend ergaben die Reaktionen von metallorganischen Reagenzien 2 (M = Li, MgBr, ZnBr/Cl, MnCl usw.) mit einer Vielzahl von Chloressigsäurederivaten 3 (z. B. Säurechlorid, Anhydrid, Imidazolid und Nitril) 1 in geringer Ausbeute, hauptsächlich wegen der Überaddition und/oder der Enolisierung des Produkts durch das Reagenz
- Überraschenderweise haben wir eine neue und wirksame Synthese von 1 und anderen a-Chlorketonen durch Umsetzung von N-Methoxy-N-methylchloracetamid 3b mit metallorganischen Reagenzien gefunden.
- Nahm und Weinreb (Tetrahedron Letters, 22, 3815, 1989) beschreiben die Synthese von nichthalogenierten Ketonen durch Umsetzung metallorganischer Reagenzien mit N-Methoxy-N-methylamiden.
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von α-Chlor- oder α-Fluorketonen, wie z. B. 4-(Methylthio)-2-chloracetophenon; diese Verbindungen sind Zwischenprodukte, die zur Herstellung nichtsteroidaler Antiphlogistika geeignet sind.
- Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von α-Chlorketonen oder α-Fluorketonen, einschließlich 4-(Methylthio)-2- chloracetophenon; diese Verbindungen sind Zwischenprodukte, die zur Herstellung nichtsteroidaler Antiphlogistika geeignet sind.
- In einer Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines α-Chlor- oder -Fluorketons der Formel I
- worin Y Chlor oder Fluor ist und A ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem Phenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, Benzofuranyl, Furanyl, Imidazolyl, Indolyl, Isothiazolyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Thienyl, Triazolyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkenyl und C&sub2;&submin;&sub3;-Alkinyl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus F, Cl, Br, Methylthio, -OH, Methoxy, Aminothio, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub2;&sub3;-Alkenyl und C&sub2;&submin;&sub3;-Alkinyl, oder A 3,4-Methylendioxyphenyl ist, umfassend:
- (a) die Umsetzung eines metallorganischen Reagenzes der Formel II,
- A-M
- II,
- worin M Li oder MgBr ist,
- mit einer Verbindung der Formel III
- worin X -NR(OR¹) ist,
- R und R¹ jeweils unabhängig lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, Phenyl oder substituiertem Phenyl, wobei der Substituent am Phenyl ausgewählt ist aus F, Cl, Br, Methylthio, -OH, Methoxy, Aminothio und C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, in einem organischen aprotischen Lösungsmittel, und
- (b) die Umsetzung des Produkts von Schritt (a), ohne weitere Reinigung, mit einer wäßrigen Lösung von Säure G, um eine organische aprotische Lösungsmittelphase, die eine Verbindung der Formel I enthält, und eine wäßrige Lösungsmittelphase, die eine Verbindung der Formel III'
- HNR(OR¹)·G
- III'
- enthält, zu ergeben, wobei die Säure G Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Methansulfon-, Toluolsulfon- oder Phosphorsäure ist.
- In einem bevorzugten Aspekt dieser Erfindung ist Y Chlor.
- Die wäßrigen und organischen Phasen können durch Standard-Mittel zur Flüssig-Flüssig-Trennung, wie z. B. durch Abdekantieren oder Zentrifugation, getrennt werden.
- Für die Zwecke dieser Beschreibung ist G Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Methansulfon-, Toluolsulfon- oder Phosphorsäure.
- Für die Zwecke dieser Beschreibung umfaßt das organische aprotische Lösungsmittel u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, etherische Lösungsmittel, einschließlich Diethylether, Di-n-butyl- und Diisopentylether, Anisol, cyclische Ether, wie z. B. Tetrahydropyran, 4-Methyi-1,3- dioxan, Tetrahydrofurfurylmethylether, Ethylether, Furan und Tetrahydrofuran.
- Für die Zwecke dieser Beschreibung ist A definiert als enthaltend gegebenenfalls substituiertes:
- (1) Phenyl,
- (2) 3,4-Dimethoxyphenyl,
- (3) Benzofuranyl,
- (4) Furanyl,
- (5) Imidazolyl,
- (6) Indolyl,
- (7) Isothiazolyl,
- (8) Pyrazinyl,
- (9) Pyrazolyl,
- (10) Pyridyl,
- (11) Pyrimidyl,
- (12) Pyrrolyl,
- (13) Thiazolyl,
- (14) Thienyl,
- (15) Triazolyl,
- (16) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
- (17) C&sub2;&submin;&sub3;-Alkenyl,
- (18) C&sub2;&submin;&sub3;-Alkinyl,
- wobei der Substituent ausgewählt ist aus F, Cl, Br, Methylthio, -OH, Methoxy, Aminothio, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkinyl.
- Man läßt den Reaktionsschritt (a) ablaufen, bis er in 10 Minuten bis 3 Stunden im wesentlichen beendet ist. Das Molverhältnis von Formel II zur Verbindung der Formel III beträgt typischerweise 1 : 1 oder mehr (d. h. eine Überschußmenge an Formel II), vorzugsweise 1 : 1 bis 1, 2 : 1. Die Reaktion kann bei -30 bis 20ºC, vorzugsweise 0 bis 10ºC, durchgeführt werden. Man läßt den Reaktionsschritt (b) ablaufen, bis er in 5 Minuten bis 3 Stunden, typischerweise im Bereich von 15 Minuten, im wesentlichen beendet ist. Das Molverhältnis von Säure zur Verbindung der Formel III beträgt typischerweise 1 : 1 oder mehr (ein Überschuß an Säure); vorzugsweise 1 : 1 bis 1, 2 : 1. Die Reaktion kann bei -10 bis 20ºC, vorzugsweise 0 bis 5ºC, durchgeführt werden.
- Innerhalb dieses Aspekts ist eine Verfahrensklasse, bei der die Verbindung der Formel I
- ist, die Verbindung der Formel II
- ist und X -NCH&sub3;(OCH&sub3;) ist.
- Ebenfalls offenbart ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III
- wobei X -NR(OR¹) ist, worin R und R¹ wie oben beschrieben sind, umfassend die Acylierung von HNR(OR¹)-Hydrochlorid mit Chloracetylchlorid in einer Zweiphasenmischung aus wäßriger Base und einem nichtreaktiven wasserunlöslichen organischen Lösungsmittel, um eine Verbindung der Formel III zu ergeben.
- Für die Zwecke dieser Beschreibung umfaßt die Base sowohl organische Basen, einschließlich Pyridin, Tri-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylamin, und anorganische Basen, einschließlich Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder -hydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat.
- Für die Zwecke dieser Beschreibung ist das nichtreaktive wasserunlösliche organische Lösungsmittel u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Toluol, Methyl-t-butylether (MTBE), Hexan, Heptan, Methylenchlorid, Dichlorethan, Dichlorbenzol, Monochlorbenzol.
- Man läßt die Reaktion ablaufen, bis sie in 5 Minuten bis 1 Stunde im wesentlichen beendet ist. Das Molverhältnis von HNR(RO¹) zu Chloracetylchlorid beträgt typischerweise 1 : 1 oder mehr (d. h. ein Überschuß an Chloracetylchlorid), vorzugsweise 1, 1 : 1 bis 1, 2 : 1. Die Reaktion wird bei -10 bis 20ºC, vorzugsweise 0 bis 5ºC, durchgeführt.
- Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III umfaßt:
- Abtrennen der wäßrigen Lösungsmittelphase von dem Produkt von Reaktionsschritt (b), wobei die wäßrige Lösungsmittelphase die Verbindung der Formel III enthält, und
- Umsetzen der wäßrigen Lösungsmittelphase, ohne weitere Reinigung, mit Chloracetylchlorid in einer zweiphasigen Mischung aus wäßrigem K&sub2;CO&sub3; und MTBE oder Toluol, um eine Verbindung der Formel III zu ergeben.
- Man läßt die Reaktion ablaufen, bis sie in 5 bis 50 Minuten im wesentlichen beendet ist. Das Molverhältnis von III' zu K&sub2;CO&sub3; beträgt typischerweise 1 : 2 bis 1 : 3 (d. h. ein Überschuß an Base), vorzugsweise 1 : 2,5. Die Konzentration von Chloracetylchlorid in dem organischen Lösungsmittel (MTBE oder Toluol) beträgt 0,2-0,5M, vorzugsweise 0,5M. Das Verhältnis von organischem Lösungsmittel zu wäßriger Lösung beträgt 1 : 1 bis 2 : 1 (ein Überschuß anorganischem Lösungsmittel), vorzugsweise 1 : 1. Die Reaktion wird bei -10 bis 5ºC, vorzugsweise 0 bis 5ºC, durchgeführt.
- Ebenfalls offenbart ist eine praktische Synthese des Amids 3b. Eine nichtwäßrige Acylierung (Et&sub3;N, CH&sub2;Cl&sub2;) von N,O-Dimethylhydroxylamin- Hydrochlorid mit Chloracetylchlorid ist berichtet worden. Siehe J.-M. Nuzillard, G. Boumendjel, G. Massiot, Tetrahydron Lett., 30 (29) 3779, 1989. Dies wurde durch Acylierung von N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid mit Chloracetylchlorid unter Verwendung einer Zweiphasenmischung aus wäßr. K&sub2;CO&sub3; und Toluol/MTBE durchgeführt. Das hochreine Amid 3b wurde in hervorragender Ausbeute (95%) nach dem Entfernen des Lösungsmittels (wenn MTBE als Lösungsmittel verwendet wurde) isoliert. Für Verfahren im großen Maßstab wurde das Amid 3b (hergestellt unter Verwendung von Toluol als Lösungsmittel) direkt als eine Lösung in Toluol (nach der azeotropen Trocknung) für Umsetzungen mit metallorganischen Reagenzien verwendet.
- Die Umsetzung des Amids 3b mit dem Grignard-Reagenz 2a (1M Lösung in THF, 1, 2 Äquiv., hergestellt aus 4-Bromthioanisol) verlief glatt und rasch in THF (Reaktion beendet innerhalb 1,5 Stunden bei 25ºC), um nach der wäßrigen Aufarbeitung (2 N HCl) 4-(Methylthio)-2-chloracetophenon 1 in 90%iger Ausbeute zu ergeben. [Ausbeute ermittelt durch quantitative HPLC- Analyse der organischen Schicht nach der Aufarbeitung, verglichen mit Standlösung von chromatographiertem Keton 1.] Keine Überaddition wurde beobachtet, und die einzigen bedeutenden (> 0,5%) Nebenprodukte stammten von der Herstellung des Grignard-Reagenzes. [Nebenprodukte der Grignard- Bildung waren u. a. das entsprechende Phenol (Oxidation) und Biaryl (Homokupplung). Letztere wurde durch Entgasen des Reaktionslösungsmittels und der zum Quenchen verwendeten HCl deutlich verringert.] Das Rohprodukt wurde aus Toluol-Hexan (1 : 2) kristallisiert, um 1 in 80%iger Ausbeute zu ergeben (> 98%ige Reinheit gemäß HPLC-Analyse).
- Ein mit der Verwendung von N-Methoxy-N-methylamiden zur Ketonsynthese gewöhnlich verbundener Nachteil sind die hohen Kosten des N,O- Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorids. Obwohl durch wäßrige Aufarbeitung N,O- Dimethylhydroxylamin (oder dessen Hydrochloridsalz) wiedergewonnen wird, gibt es wenige, wenn überhaupt, Berichte, die dessen Wiedergewinnung aus dem wäßrigen Extrakt betreffen. Das Recyceln dieses Materials ist jetzt durch direkte Acylierung von N,O-Dimethylhydroxylamin in dem wäßrigen Extrakt mit Chloracetylchlorid möglich. Demnach wurde nach der Aufarbeitung (wäßr. HCl) der wäßrige Extrakt mit Chloracetylchlorid-K&sub2;CO&sub3; umgesetzt, um glatt das Amid 3 zu ergeben (80%ige Ausbeute, bezogen auf das ursprünglich verwendete N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid). Dieses Material wurde in den Reaktionen mit Grignardreagenz 2a wiederverwendet, um 1 ohne Ausbeuteverlust oder Verlust der Produktreinheit zu ergeben. BEISPIEL 1 Verfahren zur Herstellung des 4-(Methylthio)-2-chloracetophenons (1)
- Eine Lösung von N-Methoxy-N-methylchloracetamid 3b (26,8 g, 195 mmol) in Toluol (250 ml, siehe Bez. 9) wurde mit entgastem THF (530 ml) verdünnt und die Mischung auf 0ºC abgekühlt. Eine Lösung des Grignard- Reagenzes 2a (240 ml einer 1M Lösung in THF, 1, 2 Äquiv.) wurde mit einer Kanüle innerhalb von 30 Minuten (Temperatur der Lösung < 5ºC) zugegeben und die Mischung 1,5 Stunden lang bei 250 gerüht. Die dicke Aufschlämmung wurde mit einer Kanüle in kalte (0ºC) entgaste wäßr. 2 N HCl (250 ml, 2,5 Äquiv.) überführt, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt (auf etwa 75 ml). Hexane (150 ml) wurden zugegeben und die Mischung 2 Stunden lang gerührt. Die Aufschlämmung wurde filtriert, das Lösungsmittel wurde mit Hexanen gewaschen und getrocknet, um 32,9 g (80% aus N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid) 1, ein gelber Feststoff, zu ergeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 2,53 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 7,28 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,87 (d, 2H, J = 8,6 Hz); ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz) δ 14,69, 45,77, 125,07, 128,95, 130,35, 147,48, 190,16.
- Die wäßrige Schicht wurde zu einer zweiphasigen Mischung aus K&sub2;CO&sub3; (79 g, 570 mmol) in 1120 (200 ml) und MTBE (500 ml) zugegeben, um eine schwere Aufschlämmung zu ergeben. Die kräftig gerührte Mischung wurde auf -5ºC abgekühlt und mit Chloracetylchlorid (19,6 ml, 246 mmol) innerhalb von 5 Minuten (Temperatur der Lösung < 1ºC) versetzt. Die Mischung wurde innerhalb von 30 Minuten auf 15ºC erwärmt, die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit MTBE (5 · 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden eingeengt, um 22,7 g (80%, bezogen auf 20 g ursprünglich eingesetztes N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid) Amid 3b zu ergeben. Dieses Material war spektroskopisch und durch HPLC-Analyse identisch mit 3b, welches aus frischem N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid hergestellt worden war.
- Die als Beispiele 2 bis 6 aufgeführten Umsetzungen (Tabelle I) wurden unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1 bei passender Substitution von Reagenz 2 durchgeführt. Tabelle 1
- 1. Isolierte Ausbeute nach der Chromatographie, 2. Ausbeuten in Klammern entsprechen den Reaktionen mit Organolithiumreagenzien, 3. Reaktion 45 Minuten lang bei -10 W durchgeführt.
- Eine Lösung von N-Methoxy-N-methylchloracetamid 3b (1,65 g, 12 mmol) in Toluol (15 ml) wurde mit entgastem THF (27 ml) verdünnt und die Mischung auf 0ºC abgekühlt. Eine Lösung des Grignard-Reagenzes (14,4 ml einer 1M Lösung in THF, 1,2 Äquiv., hergestellt durch die Umsetzung von 4- Brom-1,2-(methylendioxy)benzol mit Mg in THF) wurde mit einer Kanüle innerhalb von 30 Minuten (Temperatur der Lösung < 5ºC) zugegeben und die Mischung 2,5 Stunden lang bei 25ºC gerührt. Die Mischung wurde mit einer Kanüle in kalte (0ºC) entgaste wäßr. 2 N HCl (35 ml, 5,8 Äquiv.) überführt, mit Toluol (10 ml) verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt, um das Produkt in 83%iger Ausbeute zu ergeben.
- Eine Lösung von 4-Brom-1,2-(methylendioxy)benzol (2,2 ml, 18 mmol) in entgastem THF (50 ml) wurde auf -78ºC abgekühlt und mit n-BuLi (11,3 ml einer 1,6M Lösung, 1,2 Äquiv.) versetzt. Nach 50minütigem Rühren bei -5ºC wurde eine Lösung von N-Methoxy-N-methylchloracetamid 3b (2,06 g, 15 mmol) in entgastem THF (14 ml) langsam zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang bei -20ºC gealtert. Die Mischung wurde mit einer Kanüle in kalte (0ºC) entgaste wäßr. HCl (37,5 ml, 5,0 Äquiv.) überführt, mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt, um das Produkt in 76%iger Ausbeute zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 4,62 (s, 2K), 6,06 (s, 2H), 6,86 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,54 (m, 1H); ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 45,76, 102,16, 108,17, 108,26, 125,08, 128,91, 148,49, 152,59, 189,28.
- Durch Nacharbeiten der Verfahren der Beispiele 1 und 2 unter Verwendung der in Tabelle 1 aufgeführten Reagenzien wurde das entsprechende Produkt erzeugt.
- Eine Lösung von Phenylacetylen (2,0 ml, 18 mmol) in entgastem THF (30 ml) wurde auf -78ºC abgekühlt und mit n-BuLi (11,3 ml einer 1,6M Lösung, 1,5 Äquiv.) versetzt. Nach 20minütigem Rühren ließ man die Lösung auf -20ºC erwärmen. Eine Lösung von N-Methoxy-N-methylchloracetamid 3b (1,65 g, 12 mmol) in entgastem THF (13 ml) wurde langsam hinzugegeben und die Mischung 15 Minuten lang bei -20ºC, gefolgt von 45 Minuten bei -1ºC, gealtert. Die Mischung wurde mit einer Kanüle in kalte (0ºC) entgaste wäßr. 2 N HCl (35 ml, 5,8 Äquiv.) überführt, mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt. Nach der Kieselgelchromatographie (97 : 3 Hexane : Ethylacetat) wurde die Verbindung in 86%iger Ausbeute isoliert. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 4,33 (s, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,62 (m, 2H); ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) 49,53, 85,55, 95,40, 119,22, 128,79 (2C), 131,46, 133,4.0 (2C), 178,89.
- Wir haben diese Chemie auf die Herstellung von α-Monofluorketonen durch Reaktion von metallorganischen Reagenzien mit N-Methoxy-N-methylfluoracetamid (5) ausgedehnt. Zum Beispiel wurde Phenacylfluorid (6) in 88%iger Ausbeute durch Reaktion von 5 mit Phenylmagnesiumbromid hergestellt. Viele andere Ausweitungen dieser Chemie sollten möglich sein.
- Zusammenfassend haben wir eine praktische Synthese von N-Methoxy-N- methylchloracetamid 3b beschrieben und haben gezeigt, daß diese Verbindung glatt mit Grignard- und Organolithiumreagenzien reagiert, um α-Monochlorketone in hoher Ausbeute zu erzeugen. Die Fähigkeit, das N,O-Dimethylhydroxylamin in hocheffizienter Weise zu recyceln, erhöht die Kosteneffizienz und macht dieses Verfahren besonders für die Synthese im großen Maßstab attraktiv.
- Zu einer kalten (0ºC) gerührten Lösung von K&sub2;CO&sub3; (62,4 g, 450 mmol) in H&sub2;O (250 ml) wurden der Reihe nach N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid (20 g, 205 mmol) und organisches Lösungsmittel (250 ml, Toluol oder MTBE) zugegeben. Die resultierende Zweiphasenmischung wurde auf -5ºC abgekühlt und innerhalb von 5 Minuten mit Chloracetylchlorid (19,6 ml, 246 mmol) versetzt (die Temperatur der Lösung blieb unter 0ºC). Die kräftig gerührte Mischung ließ man innerhalb von 30 Minuten auf 15ºC erwärmen, die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit organischem Lösungsmittel (3 · 100 ml Toluol oder MTBE) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden eingeengt (wenn MTBE als Lösungsmittel verwendet wurde), um das Amid 3b (26,8 g, 95%) als einen weißen Feststoff zu ergeben. Alternativ wurden die vereinten organischen Extrakte auf 250 ml eingeengt (wenn Toluol als Lösungsmittel verwendet wurde), um azeotrope Trocknung zu bewirken (Wassergehalt 100 ug/ml), und die Lösung von 3b wurde direkt in Reaktionen mit metallorganischen Reagenzien verwendet.
Claims (13)
1. Ein Verfahren zur Herstellung eines α-Chlor- oder -Fluorketons
der Formel I
worin Y Chlor oder Fluor ist und A ausgewählt ist aus gegebenenfalls
substituiertem Phenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, Benzofuranyl, Furanyl,
Imidazolyl, Indolyl, Isothiazolyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyridyl,
Pyrimidyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Thienyl, Triazolyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkenyl und
C&sub2;&submin;&sub3;-Alkinyl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus F, Cl, Br,
Methylthio, -OH, Methoxy, Aminothio, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkenyl und C&sub2;&submin;&sub3;-Alkinyl,
oder A 3,4-Methylendioxyphenyl ist,
umfassend:
(a) die Umsetzung eines metallorganischen Reagenzes der Formel II,
A-M
II,
worin M Li oder MgBr ist,
mit einer Verbindung der Formel III
worin X -NR(OR¹) ist,
R und R¹ jeweils unabhängig lineares oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-
Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, Phenyl oder
substituiertem Phenyl, wobei der Substituent am Phenyl ausgewählt ist aus
F, Cl, Br, Methylthio, -OH, Methoxy, Aminothio und C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,
in einem organischen aprotischen Lösungsmittel, und
(b) die Umsetzung des Produkts von Schritt (a) ohne weitere Reinigung mit
einer wäßrigen Lösung von Säure G, um eine organische aprotische
Lösungsmittelphase, die eine Verbindung der Formel I enthält, und eine wäßrige
Lösungsmittelphase, die eine Verbindung der Formel III'
HNR(OR¹)·G
III'
enthält, zu ergeben, wobei die Säure G Salz-, Bromwasserstoff-,
Schwefel-, Methansulfon-, Toluolsulfon- oder Phosphorsäure ist.
2. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem Y Chlor ist.
3. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem das organische aprotische
Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Diethylether,
Di-n-butyl- und Diisopentylethern, Anisol, Tetrahydropyran, 4-Methyl-1,3-
dioxan, Tetrahydrofurfurylmethylether, Furan und Tetrahydrofuran oder
einer Mischung davon.
4. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem das Kohlenstoff-
Nukleophil ein gegebenenfalls substituiertes:
(1) Phenyl,
(2) 3,4-Dimethoxyphenyl,
(3) Benzofuranyl,
(4) Thienyl,
(5) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
(6) C&sub2;&submin;&sub3;-Alkenyl,
(7) C&sub2;&submin;&sub3;-Alkinyl
ist, wobei der Substituent ausgewählt ist aus F, Cl, Br, Methylthio, -OH,
Methoxy, Aminothio und C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl.
5. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem die Verbindung der Formel
I
ist,
die Verbindung der Formel II
und X -NCH&sub3;(OCH&sub3;) ist.
6. Ein Verfahren gemäß irgendeinem vorhergehenden Anspruch, bei dem
die durch Schritt (b) zur Verfügung gestellte organische und wäßrige
Lösungsmittelphase getrennt werden und die Verbindung der Formel I aus der
organischen Lösungsmittelphase isoliert wird.
7. Das Verfahren nach Anspruch 2, bei dem G Salzsäure ist und wobei
das Verfahren ferner umfaßt:
die Abtrennung der wäßrigen Lösungsmittelphase, welche die
Verbindung der Formel III enthält, von dem Produkt des Reaktionsschrittes (b),
und
die Umsetzung der wäßrigen Lösungsmittelphase ohne weitere Reinigung
mit Chloracetylchlorid in einer Zweiphasenmischung aus wäßriger Base und
einem nichtreaktiven wasserunlöslichen organischen Lösungsmittel, um eine
Verbindung der Formel III zu ergeben, worin Y Chlor ist.
8. Das Verfahren nach Anspruch 7, bei dem die wäßrige Base
Kaliumcarbonat ist und das nichtreaktive wasserunlösliche organische
Lösungsmittel Methyl-t-butylether oder Toluol ist.
9. Das Verfahren nach Anspruch 8, bei dem das nichtreaktive
wasserunlösliche organische Lösungsmittel MTBE ist und die Verbindung der Formel
III, worin Y Chlor ist, durch Entfernen derselben isoliert wird.
10. Das Verfahren nach Anspruch B, bei dem das nichtreaktive
wasserunlösliche organische Lösungsmittel Toluol ist und die Verbindung
der Formel III, worin Y Chlor ist, als eine Toluollösung erhalten wird,
welche azeotrop getrocknet wird.
11. Ein Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 7 bis 10, bei dem
die Verbindung der Formel III N-Methoxy-N-methylchloracetamid ist.
12. Ein Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 9 bis 11, bei dem
die Verbindung der Formel III, worin Y Chlor ist, mit einem
metallorganischen Reagenz in einem Verfahren gemäß Anspruch 1 weiter umgesetzt wird.
13. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem A
3,4-Methylendioxyphenyl oder Phenylethinyl ist und worin M Li oder MgBr ist, wenn A 3,4-
Methylendioxyphenyl ist, und worin M Li ist, wenn A Phenylethinyl ist, bei
dem die Verbindung der Formel III N-Methoxy-N-methylchloracetamid ist und
die Verbindung der Formel III'
HNCH&sub3;(OCH&sub3;)·G
ist.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US382395P | 1995-09-15 | 1995-09-15 | |
| GBGB9602925.1A GB9602925D0 (en) | 1996-02-13 | 1996-02-13 | Synthesis of a-chloro or fluoro ketones |
| PCT/US1996/014565 WO1997010195A1 (en) | 1995-09-15 | 1996-09-11 | SYNTHESIS OF α-CHLORO OR FLUORO KETONES |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69617969D1 DE69617969D1 (de) | 2002-01-24 |
| DE69617969T2 true DE69617969T2 (de) | 2002-06-27 |
Family
ID=26308680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69617969T Expired - Fee Related DE69617969T2 (de) | 1995-09-15 | 1996-09-11 | Synthese von alpha-chlor- oder alpha-fluorketonen |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0851850B1 (de) |
| CN (1) | CN1101374C (de) |
| AR (1) | AR003509A1 (de) |
| AT (1) | ATE210624T1 (de) |
| AU (1) | AU6973896A (de) |
| BR (1) | BR9610272A (de) |
| CZ (1) | CZ290202B6 (de) |
| DE (1) | DE69617969T2 (de) |
| DK (1) | DK0851850T3 (de) |
| EA (1) | EA001935B1 (de) |
| ES (1) | ES2167600T3 (de) |
| HK (1) | HK1010189A1 (de) |
| PT (1) | PT851850E (de) |
| RO (1) | RO120706B1 (de) |
| SK (1) | SK282779B6 (de) |
| TW (1) | TW338032B (de) |
| UA (1) | UA57001C2 (de) |
| WO (1) | WO1997010195A1 (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60015036T2 (de) | 1999-07-23 | 2006-03-02 | Pfizer Products Inc., Groton | Zwischenprodukte und ein Verfahren zur Herstellung von beta3-Adrenergischer Rezeptor-Agoniste |
| CN107746388B (zh) * | 2017-11-23 | 2021-01-01 | 江苏恒盛药业有限公司 | 一种伏立康唑中间体的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1596278A (en) * | 1976-11-30 | 1981-08-26 | Glaxo Operations Ltd | 7-(-oxyimino-acetamino)cephalosporin derivatives |
-
1996
- 1996-09-05 AR ARP960104240A patent/AR003509A1/es unknown
- 1996-09-11 CN CN96196794A patent/CN1101374C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-11 WO PCT/US1996/014565 patent/WO1997010195A1/en active IP Right Grant
- 1996-09-11 BR BR9610272A patent/BR9610272A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-09-11 RO RO98-00725A patent/RO120706B1/ro unknown
- 1996-09-11 EP EP96930823A patent/EP0851850B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-11 SK SK328-98A patent/SK282779B6/sk unknown
- 1996-09-11 EA EA199800297A patent/EA001935B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-09-11 DE DE69617969T patent/DE69617969T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-11 CZ CZ1998769A patent/CZ290202B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-11 PT PT96930823T patent/PT851850E/pt unknown
- 1996-09-11 DK DK96930823T patent/DK0851850T3/da active
- 1996-09-11 AT AT96930823T patent/ATE210624T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-11 AU AU69738/96A patent/AU6973896A/en not_active Abandoned
- 1996-09-11 ES ES96930823T patent/ES2167600T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-13 TW TW085111202A patent/TW338032B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-11-09 UA UA98041872A patent/UA57001C2/uk unknown
-
1998
- 1998-10-12 HK HK98111198A patent/HK1010189A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW338032B (en) | 1998-08-11 |
| PT851850E (pt) | 2002-05-31 |
| EP0851850B1 (de) | 2001-12-12 |
| EA199800297A1 (ru) | 1998-08-27 |
| EA001935B1 (ru) | 2001-10-22 |
| UA57001C2 (uk) | 2003-06-16 |
| CN1101374C (zh) | 2003-02-12 |
| CN1195337A (zh) | 1998-10-07 |
| CZ290202B6 (cs) | 2002-06-12 |
| SK282779B6 (sk) | 2002-12-03 |
| CZ76998A3 (cs) | 1998-07-15 |
| HK1010189A1 (en) | 1999-06-17 |
| DK0851850T3 (da) | 2002-03-25 |
| SK32898A3 (en) | 1998-11-04 |
| ATE210624T1 (de) | 2001-12-15 |
| AR003509A1 (es) | 1998-08-05 |
| WO1997010195A1 (en) | 1997-03-20 |
| BR9610272A (pt) | 1999-07-06 |
| AU6973896A (en) | 1997-04-01 |
| DE69617969D1 (de) | 2002-01-24 |
| ES2167600T3 (es) | 2002-05-16 |
| RO120706B1 (ro) | 2006-06-30 |
| EP0851850A1 (de) | 1998-07-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69224181T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-substituiertem Benzo(beta)thiophen | |
| Tang et al. | Polymer-supported selenium-induced electrophilic cyclization: solid-phase synthesis of poly-substituted dihydrofurans and tetrahydrofurans | |
| Padwa et al. | 2, 3-Dihalo-1-(phenylsulfonyl)-1-propenes as versatile reagents for the synthesis of annulated furans and cyclopentenones | |
| DE3322459A1 (de) | Verfahren zur herstellung von arylalkanoatestern und arylalkancarbonsaeuren (ausdiesen) | |
| DE69617969T2 (de) | Synthese von alpha-chlor- oder alpha-fluorketonen | |
| Grieco et al. | Practical synthesis of. alpha.-methylene-. gamma.-butyrolactone | |
| Brel | Synthesis of new pentafluorosulfanylacrylates (F5SCHCHCHO, F5SCHCHCN, F5SCHCHCOOCH3) and use of them as dienophiles in Diels-Alder reaction | |
| DE69715728T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Propargylaminverbindungen | |
| EP2526081B1 (de) | Verfahren zur herstellung von aryl- und heteroarylessigsäure-derivaten | |
| DE3785694T2 (de) | Thiophenderivate und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| JP2720984B2 (ja) | フェニル置換エポキシドの製造法 | |
| Byers et al. | Improved preparation and new reactions of β-(1-phenylthio) cyclopropyl enones | |
| US4154952A (en) | Process for the production of substituted cyclopropane derivatives | |
| DE69104299T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,6-Di-t-butyl-4-merkaptophenol. | |
| CH687877A5 (de) | 2,2-Difluorbenzo-1,3-dioxol-4-carbaldehyd. | |
| US5786515A (en) | Synthesis of α-chloro or fluoro ketones | |
| EP0290903B1 (de) | Beta-Fluoracyl-beta-halogenvinylalkylether | |
| EP0010856B1 (de) | Halogenierte Kohlenwasserstoffe und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE3880072T2 (de) | N-phenyl-2,2,6,6-tetrahalogencyclohexanimin und verfahren zur herstellung von derivaten des 2,2,6,6-tetrahalogencyclohexanimins und von derivaten des 2,6-dihalogenanilins. | |
| DE2604248C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Thienopyridinderivaten | |
| JPH03181459A (ja) | 軟体動物駆除剤の２，４，５―トリブロモピロール―３―カーボニトリル化合物の製造法 | |
| Takeda et al. | Chemistry of. alpha.-haloaldehydes. V. Reaction of. alpha.-haloaldehydes with. alpha.-acetylcyclopentanones in the presence of base | |
| Hajos et al. | Novel Synthesis of Ethynyl Vinyl Carbinols and 2, 5-Disubstituted Furans from Aldehydes | |
| DE60125408T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-indanonen | |
| CN116924949A (zh) | 一种α-溴代砜类化合物的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |