KR101220148B1 - 신규한 피라졸 유도체와 이의 제조방법 - Google Patents

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KR101220148B1
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이필호
박성국
박영철
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강원대학교산학협력단
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01J23/72—Copper

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피라졸 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 화학식 2의 피라졸 트리플레이트 유도체를 팔라듐 촉매 존재 하에 보론산 유도체, 터미널 알카인 유도체 및 유기 주석 화합물로부터 선택되는 1종 이상과 반응시켜 3,5-치환된 피라졸 유도체를 제조하는 것이다.
[화학식 1]
Figure 112012036230719-pat00064

[화학식 2]
Figure 112012036230719-pat00065

상기 화학식 1 및 2에서, R1, R2 및 R3는 각각 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.

Description

신규한 피라졸 유도체와 이의 제조방법{Novel pyrazole derivatives and its preparation method}
본 발명은 새로운 피라졸 (pyrazole) 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
헤테로고리 화합물에 대한 연구가 많이 진행되고 있는 가운데 그 중 피라졸 (pyrazole)은 헤테로고리 중 가장 기본적인 물질들 중 하나이다. 자연에도 많이 존재하고 있는 피라졸은 다양한 생리 활성을 띄고 있어 의약품 합성에 많이 이용되고 있다. 이러한 피라졸 유도체의 가장 대표적인 합성방법으로는 1,3-다이카보닐 화합물과 같은 당량의 하이드라진과의 축합반응으로 합성할 수 있다. 그러나 이와 같은 방법은 N에 있는 비공유 전자쌍의 친핵성 성질로 인해 구조이성질체를 만드는 문제점을 가지고 있다(J. Org . Chem . 2005, 70, 4188; Eur . J. Org . Chem. 2008, 4157; Tetrahedron. Lett . 2008, 49, 3805; Tetrahedron. Lett . 2000, 41, 4713; Monatsh. Chem. 2008, 139, 821; J. Med . Chem. 2002, 45, 2994).
그러나 TfOH, 금 촉매 및 은 촉매 중 선택되는 1종 이상의 촉매 존재 하에서 하이드라진카복실레이트 (Hydrazinecarboxylate) 유도체의 분자내 고리화반응을 거쳐 중간체를 제조한 후 상기 중간체로부터 피라졸 유도체를 제조하는 방법은 구조이성질체가 만들어지는 현상이 없을 뿐더러 높은 수율로 합성 할 수 있다는 점은 현재까지 보고된 바가 없다.
J. Org. Chem. 2005, 70, 4188 Eur. J. Org. Chem. 2008, 4157 Tetrahedron. Lett. 2008, 49, 3805 Tetrahedron. Lett. 2000, 41, 4713 Monatsh. Chem. 2008, 139, 821 J. Med. Chem. 2002, 45, 2994
본 발명의 목적은 생리 활성을 띄기 때문에 다양한 용도로 사용되는 신규한 피라졸 유도체를 제공하는데 있다.
또한, 본 발명은 상기 신규한 피라졸 유도체를 제조하는 제조방법을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피라졸 유도체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112012036230719-pat00001
또한, 본 발명은 하기 화학식 2의 피라졸 트리플레이트 (pyrazole triflate) 유도체를 팔라듐 촉매 존재 하에서 화학식 3의 보론산 유도체, 화학식 4의 터미널 알카인 유도체 및 화학식 5의 유기 주석 화합물로부터 선택된 1종 이상과 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112012036230719-pat00002
[화학식 3]
Figure 112012036230719-pat00003
[화학식 4]
Figure 112012036230719-pat00004
[화학식 5]
Figure 112012036230719-pat00005

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가진다. 또한, 종래와 동일한 기술적 구성 및 작용에 대한 반복되는 설명은 생략하기로 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피라졸 유도체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112012036230719-pat00006
[상기 화학식 1에서 R1은 수소 또는 N-터트-부톡시카보닐(BOC)이고;
R2는 (C1~C5)알킬, (C6~C20)아릴, (C6~C20)아릴(C1~C5)알킬, (C1~C5)알킬(C6~C20)아릴, (C6~C20)아릴에티닐, (C1~C5)알킬에티닐, (C6~C20)아릴(C1~C5)알킬에티닐, (C1~C5)알킬(C6~C20)아릴에티닐, (C1~C5)알콕시(C6~C20)아릴에티닐, (C3~C8)사이클로알케닐에티닐 또는 비닐이고; 및
R3는 (C1~C5)알킬, (C6~C20)아릴, (C6~C20)아릴(C1~C5)알킬 또는 (C1~C5)알킬(C6~C20)아릴이고;
단, R2와 R3는 동일하지 않다.]
상기 알킬 및 알콕시는 직쇄 또는 분쇄의 알킬 및 알콕시를 모두 포함하며, 아릴은 방향족고리로서 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트릴 등을 포함한다.
구체적으로, 상기 화학식 1에서 R1은 수소 또는 N-터트-부톡시카보닐(BOC)이고; R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 페닐, 나프틸, 안트릴, 톨릴, 벤질, 페닐에티닐, 나프틸에티닐, 안트릴에티닐, 메틸에티닐, 에틸에티닐, 프로필에티닐, 부틸에티닐, 펜틸에티닐, 벤질에티닐, 톨릴에티닐, 메톡시페닐에티닐, 에톡시페닐에티닐, 프로폭시페닐에티닐, 부톡시페닐에티닐, 펜톡시페닐에티닐, 사이클로헥세닐에티닐 또는 비닐이고; R3는 페닐, 나프틸, 벤질, 톨릴, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸일 수 있다.
상기 화학식 1의 피라졸 유도체는 보다 구체적으로 하기의 화합물로 예시될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
Figure 112012036230719-pat00007

또한, 본 발명은 피라졸 (pyrazole) 유도체의 제조방법으로서, 하기 화학식 2의 피라졸 트리플레이트 (pyrazole triflate) 유도체를 팔라듐 촉매 존재 하에서 화학식 3의 보론산 유도체, 화학식 4의 터미널 알카인 유도체 및 화학식 5의 유기 주석 화합물로부터 선택된 1종 이상과 반응시켜 화학식 1의 피라졸 유도체를 제조하는 것을 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 피라졸 유도체의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112012036230719-pat00008
[화학식 2]
Figure 112012036230719-pat00009
[화학식 3]
Figure 112012036230719-pat00010
[화학식 4]
Figure 112012036230719-pat00011
[화학식 5]
Figure 112012036230719-pat00012
[상기 화학식 1 내지 5에서, R1은 수소 또는 N-터트-부톡시카보닐(BOC)이고;
R2는 (C1~C5)알킬, (C6~C20)아릴, (C6~C20)아릴(C1~C5)알킬, (C1~C5)알킬(C6~C20)아릴, (C6~C20)아릴에티닐, (C1~C5)알킬에티닐, (C6~C20)아릴(C1~C5)알킬에티닐, (C1~C5)알킬(C6~C20)아릴에티닐, (C1~C5)알콕시(C6~C20)아릴에티닐, (C3~C8)사이클로알케닐에티닐 또는 비닐이고;
R3는 (C1~C5)알킬기, (C6~C20)아릴, (C6~C20)아릴(C1~C5)알킬 또는 (C1~C5)알킬(C6~C20)아릴이고;
R', R'' 및 R'''는 각각 독립적으로 (C1~C5)알킬이다.]
상기 화학식 2의 피라졸 트리플레이트 (pyrazole triflate) 유도체는 하기 화학식 6의 1,2-다이하이드로피라졸-3-온 (1,2-dihydro-pyrazol-3-one) 유도체를 염기 존재 하에서 N-페닐비스(트리플루오로메테인설포니미드) (PhNTf2)과 반응시켜 제조된다.
[화학식 6]
Figure 112012036230719-pat00013
[상기 화학식 6에서, R3는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하다.]
상기 화학식 6의 1,2-다이하이드로-피라졸-3-온 (1,2-dihydro-pyrazol-3-one) 유도체는 화학식 7의 하이드라진카복실레이트 (Hydrazinecarboxylate) 유도체를 촉매 존재 하에서 분자내 고리화 반응시켜 제조된다.
[화학식 7]
Figure 112012036230719-pat00014
[상기 화학식 7에서, R3는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하다.]
상기 화학식 7의 하이드라진카복실레이트 (Hydrazinecarboxylate) 유도체는 하기 화학식 8의 카복실산 유도체를 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP) 및 다이사이클로헥실 카보다이이미드 (DCC) 존재 하에서 tert-부틸 카바제이트 (tert-butyl carbazate)과 반응시켜 제조된다.
[화학식 8]
Figure 112012036230719-pat00015
[상기 화학식 8에서, R3는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하다.]
본 발명의 화학식 1의 피라졸 유도체의 제조방법은 하기 반응식 1로 도시할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112012036230719-pat00016
[상기 반응식 1에서, R1, R2 및 R3는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하고, R', R'' 및 R'''는 각각 독립적으로 (C1~C5)알킬이다.]
본 발명의 화학식 1의 피라졸 유도체의 제조방법을 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
본 발명의 화학식 1의 피라졸 유도체는 하기 화학식 2의 피라졸 트리플레이트 (pyrazole triflate) 유도체를 팔라듐 촉매, 포스핀 리간드 및 염기 존재 하에서 하기 화학식 3의 보론산 유도체와 반응시켜 제조될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112012036230719-pat00017
[화학식 2]
Figure 112012036230719-pat00018
[화학식 3]
Figure 112012036230719-pat00019
[상기 화학식 1 내지 3에서, R1은 수소이고;
R2는 (C1~C5)알킬, (C6~C20)아릴, (C6~C20)아릴(C1~C5)알킬 또는 (C1~C5)알킬(C6~C20)아릴이고; 및
R3는 (C1~C5)알킬, (C6~C20)아릴, (C6~C20)아릴(C1~C5)알킬 또는 (C1~C5)알킬(C6~C20)아릴이고;
단, R2와 R3는 동일하지 않다.]
본 발명의 화학식 1의 피라졸 유도체는 하기 화학식 2의 피라졸 트리플레이트 (pyrazole triflate) 유도체를 팔라듐 촉매, 구리염 촉매 및 염기 존재 하에서 하기 화학식 4의 터미널 알카인 유도체와 반응시켜 제조될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112012036230719-pat00020
[화학식 2]
Figure 112012036230719-pat00021
[화학식 4]
Figure 112012036230719-pat00022
[상기 화학식 1, 2 및 4에서, R1은 수소 또는 N-터트-부톡시카보닐(BOC)이고;
R2는 (C6~C20)아릴에티닐, (C1~C5)알킬에티닐, (C6~C20)아릴(C1~C5)알킬에티닐, (C1~C5)알킬(C6~C20)아릴에티닐, (C1~C5)알콕시(C6~C20)아릴에티닐 또는 (C3~C8)사이클로알케닐에티닐이고; 및
R3는 (C1~C5)알킬, (C6~C20)아릴, (C6~C20)아릴(C1~C5)알킬 또는 (C1~C5)알킬(C6~C20)아릴이고;
단, R2와 R3는 동일하지 않다.]
본 발명의 화학식 1의 피라졸 유도체는 하기 화학식 2의 피라졸 트리플레이트 (pyrazole triflate) 유도체를 팔라듐 촉매 존재 하에서 하기 화학식 5의 유기 주석 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112012036230719-pat00023
[화학식 2]
Figure 112012036230719-pat00024
[화학식 5]
Figure 112012036230719-pat00025
[상기 화학식 1, 2 및 5에서, R1은 수소이고;
R2는 비닐이고; 및
R3는 (C1~C5)알킬, (C6~C20)아릴, (C6~C20)아릴(C1~C5)알킬 또는 (C1~C5)알킬(C6~C20)아릴이고;
R', R'' 및 R'''는 각각 독립적으로 (C1~C5)알킬이다.]
본 발명의 제조방법에서 사용되는 반응용기는 둥근바닥 플라스크, 테스트튜브 (test tube) 및 V-바이알로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하며, V-바이알을 사용하는 것이 좀 더 바람직하다. V-바이알을 사용하는 이유는 열에너지를 효과적으로 전달하기 위함이고 보통의 플라스크나 테스트튜브에서도 반응이 진행한다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 염기는 다이아이소프로필아민 (i-Pr2NEt), 포타슘포스페이트 (K3PO4), 트리에틸아민 (Et3N), 세슘카보네이트 (Cs2CO3), 피리딘 (pyridine) 및 n-부틸리튬 (n-BuLi)으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것이 바람직하며, 다이아이소프로필아민 (i-Pr2NEt) 또는 트리에틸아민 (Et3N)을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명에서 상기 화학식 6의 1,2-다이하이드로-피라졸-3-온 (1,2-dihydro-pyrazol-3-one) 유도체를 제조함에 있어서 사용되는 촉매는 TfOH, 금 촉매 및 은 촉매 중 선택되는 1종 이상의 촉매로, 상기 금 촉매 및 은 촉매는 AuCl, AuCl3, AuBr3, Ph3PAuCl, (C6F5)3PAuCl, (4-CF3-C6H4)3PAuCl, (IPr)AuCl [IPr = N,N'-bis(2,6-diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidine], (IMes)AuCl [IMes = N,N'-bis(2,4,6-trimethylphenyl) imidazol-2-ylidene], Au(JohnPhos)Cl [JohnPhos = (2-biphenyl)di-tert-butylphsophine], AgNTf2, AgOTf, AgSbF6 , AgAsF6, AgPF6 AgBF4 , AgNO3 및 AgClO4 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것이 바람직하며, PPh3AuCl와 AgNTf2를 함께 사용하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 팔라듐 촉매는 PdCl2(dppf), PdCl2, Pd(OAc)2, Pd2dba3CHCl3, Pd(PPh3)4 및 PdCl2(PPh3)로 이루어진 군으로부터 사용하는 것이 바람직하며, PdCl2(dppf), Pd(PPh3)4 또는 PdCl2(PPh3)를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 포스핀계 리간드로서는 트리페닐포스핀(PPh3), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸크산텐(Xantphos), 비스(2-다이페닐포스피노페닐)에테르(DPEphos) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(dppf)으로 이루어진 군으로부터 선택하는 것이 바람직하며, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(dppf)을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 포스핀계 리간드의 사용량은 상기 팔라듐 촉매에 대하여 1 mol % 내지 10 mol %를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 상기 염기의 사용량은 상기 화학식 6으로 표시되는 1,2-다이하이드로-피라졸-3-온 (1,2-dihydro-pyrazol-3-one) 유도체 에 대해 2.0 당량 내지 3.0 당량 범위로 사용하도록 하며, 가장 바람직하기로는 3.0 당량을 사용하는 것이 수율 측면에서 가장 좋다. 또한, 화학식 1의 피라졸 유도체를 제조하기 위하여 화학식 2의 피라졸 트리플레이트 유도체와 화학식 3의 보론산 유도체를 반응시키는 경우 상기 염기의 사용량을 1.2 내지 3.0 당량, 바람직하게는 1.2 당량을 사용하는 것이 가장 좋다. 또한, 화학식 1의 피라졸 유도체를 제조하기 위하여 화학식 2의 피라졸 트리플레이트 유도체와 화학식 4의 터미널알카인 유도체를 반응시키는 경우 1.2 내지 3.0 당량, 바람직하게는 2.0 당량 사용하는 것이 가장 좋다. 상기 범위를 벗어나는 경우 수율 및 경제성이 저하될 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 반응용매는 통상의 유기 용매로, 각각의 경우에 있어서 다이클로로메탄(DMC), 다이옥산, 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드(DMA)에서 이루어진 군에서 선택되는 것이 반응물의 용해성 및 제거의 용이성을 고려할 때 바람직하다.
반응온도는 각각의 경우에 있어서 25 내지 100 ℃ 범위에서 수행되는 것이 바람직한데, 이는 반응시간이 지나치게 길어지거나 부산물이 발생하여 반응 수율이 저하될 수 있기 때문이다. 반응시간은 반응물질, 용매의 종류 및 용매의 양에 따라 달라질 수 있으며, TLC 등을 통하여 출발물질인 화학식 2의 피라졸 트리플레이트 유도체가 모두 소모되었음을 확인 후 반응을 완결시키도록 한다. 반응이 완결되면 감압 하에서 용매를 증류시킨 후, 관 크로마토그래피 등의 통상의 방법을 통하여 목적물을 분리 정제할 수 있다.
본 발명에 따른 피라졸 유도체들은 자연에도 많이 존재하며 헤테로 고리 중 가장 기본적인 물질들 중 하나로 기본 골격을 이루고 있다. 피라졸은 다양한 생물학적 활성을 띄고 있을 뿐만 아니라 제약에 대한 활성도 등 유용한 합성의 기본단위가 되고 있어 의약품 등에 이용할 수 있는 중요한 중간체로 이용될 수 있을 뿐만 아니라, 농약을 포함한 정밀 화학 중간체 등의 합성에 이용가능하고, 또한 천연물 합성에도 이용될 수 있다. 또한 본 발명에 따른 피라졸 유도체의 제조방법은 분자내 고리화 반응을 통해 구조이성질체의 생성을 방지하고, 보론산 유도체, 터미널 알카인 유도체, 유기주석화합물로부터 1종 이상 선택되는 화합물과 반응시킴으로써 3,5-치환된 피라졸 유도체를 합성할 수 있는 장점이 있다.
이하, 제조예와 실시예를 통하여 본 발명의 구성을 보다 구체적으로 설명하지만, 하기의 제조예와 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 여기에 국한된 것은 아니다.
[제조예]
본 발명이 출발물질로 사용하는 상기 화학식 2, 6, 7로 표시되는 화합물의 대표적인 합성예이다.
[ 제조예 1] tert -부틸 2-(3- 페닐프로피오로일 ) 하이드라진카복실레이트 [tert-butyl 2-(3- phenylpropioloyl ) hydrazinecarboxylate ] (화학식 7, R 3 = Ph )의 제조
Figure 112012036230719-pat00026
질소분위기 하에 페닐프로피오릭 산 (phenylpropiolic acid) (146.14 mg, 1 mmol)와 4-다이메틸아미노 피리딘 (DMAP) (4-dimethylamino pyridine) (11.22 mg, 0.1 mmol)에 CH2Cl2 (5 mL)를 넣고 천천히 교반시켜주면서 tert-부틸 카바제이트 (tert-butyl carbazate) (134.80 mg, 1.02 mmol)와 다이사이클로헥실 카보다이이미드 (DCC) (dicyclohexylcarbodiimide) (210.46 mg, 1.02 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL)에 녹여 적가하였다. 반응은 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후 종결시켰다. 혼합물은 CH2Cl2 (20 mL x 3)으로 추출하였고, 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)과 포화 NaCl 수용액 (20 mL)으로 씻어 주었다. 추출한 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물을 흰색 고체 (230 mg, 88%)로 얻었다.
m.p. 110℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25℃, TMS): δ = 8.06 (bs, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 6.78 (bs, 1H), 1.48 (s, 9H)
[ 제조예 2] tert -부틸 2- 옥트 -2- 이노일하이드라진카복실레이트 [ tert - butyl 2- oct -2-ynoylhydrazinecarboxylate] (화학식 7, R 3 =n- 펜틸 )의 제조
Figure 112012036230719-pat00027
상기 제조예 1과 같은 방법으로 제조하였다. 다만, 페닐프로피오릭 산 대신에 2-옥티노익 산 (2-octynoic acid) (140.18 mg, 1 mmol)을 사용하여 표제화합물 (225 mg, 88%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25℃, TMS): δ = 7.68 (bs, 1H), 6.45 (bs, 1H), 2.31 (t, J = 7.16 Hz, 2H), 1.58-1.54 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.38-1.31 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.06 Hz, 3H)
하기 제조예 3 내지 4에서는 금 촉매를 사용하여 분자내 고리화 반응을 진행하여 합성한 피라졸리딘온 (pyrazolidinone) 유도체의 예이다.
[ 제조예 3] tert -부틸 3-옥소-5- 페닐 -2,3- 다이하이드로 -1 H - 피라졸 -1- 카복실 레이트 [ tert - butyl 3- oxo - phenyl -2,3- dihydro -1 H - pyrazole -1- carboxylate ] (화학식 6, R 3 = 페닐 )의 제조
Figure 112012036230719-pat00028
질소분위기 하에서 PPh3AuCl (24.78 mg, 0.05 mmol)와 AgNTf2 (19.40 mg, 0.05 mmol)를 CH2Cl2 (2 mL) 용매에 녹여 15분간 교반시킨 후 상기 제조예 1에서 합성한 tert-부틸 2-(3-페닐프로피오로일) 하이드라진카복실레이트 (260.28 mg, 1 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL)에 녹여 적가하였다. 반응은 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후 종결시켰다. Celite에 여과, CH2Cl2 (10 mL x 3)로 추출하였다. 용매를 제거한 후 CH2Cl2와 MeOH를 사용하여 고체화를 거쳐 유기층만 버린 후 표제화합물을 흰색고체 (230 mg, 88%)로 얻었다.
m.p. 93℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25℃, TMS): δ = 7.44 (d, J = 6.02 Hz, 3H), 7.37 (d, J = 5.84 Hz, 2H), 6.29 (s, 1H), 1.36 (s, 9H)
[ 제조예 4] tert -부틸 3-옥소-5- 펜틸 -2,3- 다이하이드로 -1 H - 피라졸 -1- 카복실레이트 [ tert - butyl 3- oxo -5- pentyl -2,3- dihydro -1 H - pyrazole -1- carboxylate ] (화학식 6, R 3 =n- 펜틸 )의 제조
Figure 112012036230719-pat00029
상기 제조예 3과 같은 방법으로 제조하였다. 다만, 상기 제조예 2에서 합성한 tert-부틸 2-옥트-2-이노일하이드라진카복실레이트 (254.33 mg, 1 mmol)을 사용하였다. 추출 후의 과정에서 CH2Cl2와 MeOH에서 MeOH 대신 hexane을 사용하였고, 유기층만을 따로 추출해 표제화합물을 흰색고체 (222 mg, 87%)로 얻었다.
m.p. 105℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25℃, TMS): δ = 5.67 (s, 1H), 2.85 (t, J = 7.70 Hz, 2H). 1.65-1.62 (m, 11H), 1.38-1.34 (m, 4H), 0.92 (m, 3H)
[ 제조예 5] tert -부틸 5- 페닐 -3-( 트리플루오로메틸설포닐옥시 )-1 H - 피라졸 -1- 카복실레이트 [ tert - butyl 5- phenyl -3-( trifluoromethylsulfonyloxy )-1 H -pyrazole-1-carboxylate] (화학식 2, R 3 = 페닐 )의 제조
Figure 112012036230719-pat00030
질소분위기 하에 둥근바닥 플라스크에 콘덴서를 설치하고 상기 제조예 3에서 합성한 tert-부틸 3-옥소-5-페닐-2,3-다이하이드로-1H-피라졸-1-카복실레이트 (260.28 mg, 1 mmol)을 CH2Cl2 (5 mL)에 녹인 후 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA) (N,N-diisoproopylehtylamine) (519 μL, 3 mmol)을 천천히 적가해준 후 10분간 교반시킨 후 N-페닐비스(트리플루오로메테인설포니미드) (PhNTf2) (428.7 mg, 1.2 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL)에 녹여 적가하였다. 반응은 60℃에서 2시간 30분 동안 교반시킨 후 종결시켰다. 온도를 실온으로 내린 후 이 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL x 3)로 추출하였고, 포화 NaCl 수용액 (20 mL)으로 씻어 주었다. 추출한 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물을 흰색고체 (288 mg, 87%)로 얻었다.
m.p. 47℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25℃, TMS): δ = 7.47-7.42 (m, 3H), 7.38-7.36 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 1.36 (s, 9H)
[ 제조예 6] tert -부틸 5- 펜틸 -3-( 트리플루오로메틸설포닐옥시 )-1 H - 피라졸 -1- 카복실레이트 [ tert - butyl 5- pentyl -3-( trifluoromethylsulfonyloxy )-1 H - pyrazole -1- carboxylate ] (화학식 2, R 3 =n-펜틸)의 제조
Figure 112012036230719-pat00031
상기 제조예 5와 같은 방법으로 제조하였다. 다만, 상기 제조예 4에서 합성한 tert-부틸 3-옥소-5-펜틸-2,3-다이하이드로-1H-피라졸-1-카복실레이트 (254.33 mg, 1 mmol)을 사용하여 표제화합물 (368 mg, 95%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25℃, TMS): δ = 6.11 (s, 1H), 2.93 (t, J = 7.73 Hz, 2H), 1.67-1.61 (m, 11H), 1.42-1.34 (m, 4H), 0.94-0.90 (m, 3H)
[ 실시예 ]
상기한 제조예로부터 합성한 피라졸 트리플레이트 유도체를 출발물질로 사용하여 팔라듐 촉매를 사용한 상기 화학식 1로 표시되는 피라졸 유도체를 합성한 대표적 예이다.
[ 실시예 1] 5- 펜틸 -3- 페닐 -1 H - 피라졸 [5- pentyl -3- phenyl -1 H - pyrazole ]의 제조
Figure 112012036230719-pat00032
질소분위기 하에서 test-tube에 PdCl2(dppf) (11.7 mg, 0.016 mmol), dppf (4.44 mg, 0.008 mmol), 페닐보론산 (48.8 mg, 0.4 mmol), K3PO4 (51 mg, 0.24 mmol) 및 tert-부틸 5-펜틸-3-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (제조예 6, 77.27 mg, 0.2 mmol)을 넣고 유기용매인 1,4-다이옥산(2 mL)를 사용하였다. 반응은 100℃에서 6시간 교반시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 test-tube의 온도를 낮춘 후 celite로 여과, 유기용매인 toluene (10 mL x 3)으로 추출하였다. 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (31 mg, 72%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25℃, TMS): δ = 7.73 (d, J = 7.15 Hz, 2H). 7.41-7.38 (m, 2H), 7.30 (tt, J = 7.30 Hz, 1.52 Hz, 1H), 6.37 (s 1H), 2.66 (t, J = 7.70 Hz, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.39-1.33 (m, 4H), 0.99 (t, J = 7.07 Hz, 3H)
[ 실시예 2] 5- 펜틸 -3-파라- 톨릴 -1 H - 피라졸 [5- pentyl -3- p - tolyl -1 H - pyrazole ] 의 제조
Figure 112012036230719-pat00033
상기 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다. 다만, 페닐보론산 대신에 파라-톨릴보론산 (p-tolyboronic acid) (54.38 mg 0.4 mmol)을 사용하였고 6시간 교반시킨 후 반응을 종결하여 표제 화합물 (32 mg, 70%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25℃, TMS): δ = 7.60 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.95 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 2.65 (t, J = 7.72 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.38-1.32 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.02 Hz, 3H)
[ 실시예 3] tert -부틸 5- 페닐 -3-( 페닐에티닐 )-1 H - 피라졸 -1- 카복실레이트 [ tert - butyl 5-phenyl-3-(phenylethynyl)-1 H -pyrazole-1-carboxylate]의 제조
Figure 112012036230719-pat00034
V-바이알에 Pd(PPh3)4 (10.8 mg, 0.01 mmol), CuI (4 mg, 0.02 mmol)와 tert-부틸 5-페닐-3-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (제조예 5, 78.47 mg, 0.2 mmol)를 넣고 유기용매인 DMF (1 mL)를 사용하여 15분간 교반시킨 후 페닐아세틸렌 (phenylacetylene) (33 μL, 0.3 mmol)과 트리에틸아민 (Et3N) (70 μL, 0.5 mmol)을 차례대로 적가하였다. 반응은 70℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 온도를 내린 후 이 혼합물을 Et2O (20 mL x 3)로 추출하고 물 (20 mL)로 씻어 주었다. 추출한 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 노란색 고체 (71 mg, 75%)를 얻었다.
m.p. 130℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25℃, TMS): δ = 7.91-7.88 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.45-7.36 (m. 6H), 6.99 (s, 1H), 1.68 (s, 9H)
[ 실시예 4] tert -부틸 5- 페닐 -3-( p - 톨릴에티닐 )-1 H - 피라졸 -1- 카복실레이트 [tert-butyl 5- phenyl -3-( p - tolylethynyl )-1 H - pyrazole -1- carboxylate ]의 제조
Figure 112012036230719-pat00035
실시예 3과 같은 방법으로 제조하였다. 다만, 페닐아세틸렌 대신 4-에티닐톨루엔 (4-ethynyltoluene) (30.43 μL, 0.24 mmol)을 사용하였고, 1시간 30분 동안 교반시킨 후 반응을 종결하여 표제 화합물인 주황색 고체 (42 mg, 63%)
m.p. 110℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25℃, TMS): δ = 7.90 (m, 2H), 7.46-7.35 (m, 5H), 7.19 (d, J = 7.91 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.68 (s, 9H)
[ 실시예 5] tert -부틸 3-((4- 메톡시페닐 ) 에티닐 )-5- 페닐 -1 H - 피라졸 -1- 카복실 레이트 [ tert - butyl ((4-methoxyphenyl)ethynyl)-5-phenyl-1 H -pyrazole-1-carboxylate]의 제조
Figure 112012036230719-pat00036
상기 실시예 3과 같은 방법으로 제조하였다. 다만, 페닐아세틸렌 대신 4-에티닐아니솔 (4-ethynylanisole) (31.72 mg, 0.24 mmol)을 사용하였고, 1시간 30분 동안 교반시킨 후 반응을 종결하여 표제 화합물인 흰색 고체 (48 mg. 70%)로 얻었다.
m.p. 120℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25℃, TMS): δ = 7.91-7.88 (m, 2H), 7.50 (dt, J = 9.5Hz, 2.4 Hz, 2H), 7.44-7.35 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.90 (dt, J = 8.83 Hz, 2.40 Hz 2H), 3.83 (s, 3H), 1.67 (s, 9H)
[ 실시예 6] tert -부틸 5- 페닐 -3-(5- 페닐펜티닐 )-1 H - 피라졸 -1- 카복실레이트 [tert-butyl 5- phenyl -3-(5- phenylpent -1- ynyl )-1 H - pyrazole -1- carboxylate ]의 제조
Figure 112012036230719-pat00037
상기 실시예 3과 같은 방법으로 제조하였다. 다만, 페닐아세틸렌 대신 5-페닐-1-펜타인 (5-phenyl-1-pentyne) (36.43 μL, 0.24 mmol)을 사용하였고, 2시간 30분 동안 교반시킨 후 반응을 종결하여 표제 화합물인 흰색 고체 (67 mg. 86%)로 얻었다.
m.p. 105℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25℃, TMS): δ = 7.85-7.85 (m, 2H), 7.43-7.17 (m, 8H), 6.84 (s, 1H), 2.80 (t, J = 7.56 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.06 Hz, 2H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.66 (s, 9H)
[ 실시예 7] tert -부틸 3-( 싸이클로헥실에티닐 )-5- 페닐 -1 H - 피라졸 -1- 카복실 레이트 [ tert - butyl 3-( cyclohexenylethynyl )-5- phenyl -1 H - pyrazole -1-carboxylate] (A), 3-( 싸이클로헥실에티닐 )-5- 페닐 -1 H - 피라졸 [3-( cyclohexenylethynyl )-5-phenyl-1 H -pyrazole] (B)의 제조
Figure 112012036230719-pat00038
상기 실시예 3과 같은 방법으로 제조하였다. 다만, 페닐아세틸렌 대신 1-에티닐싸이클로헥센 (1-ethynylcyclohexene) (28.22 μL, 0.24 mmol)을 사용하였고, 2시간 30분 동안 교반시킨 후 반응을 종결하여 표제 화합물 (A) (31 mg, 44%)와 표제 화합물 (B) (25 mg, 50%)를 얻었고, 6시간 동안 교반시킨 후 반응을 종결하여 표제 화합물 (A) (19 mg, 27%)와 표제 화합물 (B) (35 mg, 70%)을 얻었다.
A; m.p. 95℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25℃, TMS): δ = 7.87 (d, J = 7.19 Hz, 2H), 7.43-7.34 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.31- 6.29 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 4H), 1.72-1.60 (m, 13H)
B; m.p. 78℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25℃, TMS): δ = 10.94 (bs, 1H), 7.72 (d, J = 7.31 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.39 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.30 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.24-6.22 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 4H), 1.69-1.58 (m, 4H)
[ 실시예 8] tert -부틸 5- 펜틸 -3-( 페닐에티닐 )-1 H - 피라졸 -1- 카복실레이트 [tert-butyl 5- pentyl -3-( phenylethynyl )-1 H - pyrazole -1- carboxylate ] (C)와 5- 펜틸 -3-( 페닐에티닐 )-1 H - 피라졸 [5- pentyl -3-( phenylethynyl )-1 H - pyrazole ] (D)의 제조
Figure 112012036230719-pat00039
상기 실시예 3과 같은 방법으로 제조하였다. 다만, 출발 물질로 tert-부틸 5-펜틸-3-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (제조예 6, 77.27 mg, 0.2 mmol)을 사용하였고, 1시간 30분 동안 교반시킨 후 종결하여 표제 화합물 (C) (15 mg, 22%), 이의 이성질체 (C') (13 mg, 19%)를 얻었고, 표제 화합물 (D) (25 mg, 53%)를 얻었다. 그리고 과량의 페닐아세틸렌 (43.92 μL, 0.4 mmol)과 트리에틸아민 (83.63 μL, 0.6 mmol)을 사용하여 1시간 30분 동안 교반시킨 후 종결하여 표제화합물 (D) (34 mg, 72%)만을 얻었다.
C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 25℃, TMS): δ = 7.55-7.53 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 2.94 (t, J = 7.63 Hz, 2H), 1.70-1.62 (m, 11H), 1.41-1.34 (m 4H), 0.93-0.90 (m 3H)
C'; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25℃, TMS): δ = 7.54-7.52 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 2.66 (t, J = 7.80 Hz, 2H), 1.68-1.64 (m, 11H), 1.36-1.33 (m, 4H), 0.91-0.88 (m, 3H)
D; 1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 25℃, TMS): δ = 7.49 (dd, J = 6.52 Hz, 2.93 Hz, 2H), 7.34-7.30 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 2.70 (t, J = 7.62 Hz, 2H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.31-1.25 (m, 4H), 0.84 (t, J = 6.90 Hz, 3H)
[ 실시예 9] tert -부틸 5- 펜틸 -3-( p - 톨릴에티닐 )-1 H - 피라졸 -1- 카복실레이트 [tert-butyl 5- pentyl -3-( p - tolylethynyl )-1 H - pyrazole -1- carboxylate ] (E)와 5-펜 틸 -3-( p - 톨릴에티닐 )-1 H - 피라졸 [5- pentyl -3-( p - tolylethynyl )-1 H - pyrazole ] (F)의 제조
Figure 112012036230719-pat00040
상기 실시예 8과 같은 방법으로 제조하였다. 다만, 페닐아세틸렌 대신 4-에티닐톨루엔 (4-ethynyltoluene) (30.43 μL, 0.24 mmol)을 사용하였고, 1시간 30분 동안 교반시킨 후 반응을 종결하여 표제 화합물 (E) (16 mg, 22%), 이의 이성질체 (E') (13 mg, 18%)를 얻었고, 표제 화합물 (F) (24 mg, 47%)을 얻었다.
E; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25℃, TMS): δ = 7.43 (dd, J = 6.55 Hz, 3.18 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.04, 2H), 6.30 (s, 1H), 2.94 (t, J = 7.65 Hz, 2H), 2.36 (s, 1H), 1.71-1.61 (m, 11H), 1.40-1.36 (m, 4H), 0.93-0.88 (m, 3H)
E'; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25℃, TMS): δ = 7.42 (d, J = 7.97 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 2.65 (t, J = 7.80 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.67-1.64 (m, 11H), 1.35-1.32 (m, 4H), 0.89 (t, J = 6.93 Hz, 3H)
F; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25℃, TMS): δ = 7.39 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.92 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 2.70 (t, J = 7.17 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.29-1.26 (m, 4H), 0.85 (t, J = 6.90 Hz, 3H)
[ 실시예 10] 5- 페닐 -3-비닐-1 H - 피라졸 [5- phenyl -3- vinyl -1 H - pyrazole ]의 제조
Figure 112012036230719-pat00041
질소분위기 하에서 test-tube에 PdCl2(PPh3)2 (7.02 mg, 0.01 mmol), tert-부틸 5-페닐-3-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (제조예 5, 78.47 mg, 0.2 mmol)을 넣고 DMA (1 mL)를 사용하여 10분 동안 교반시킨 후 트리부틸(비닐)틴 [tributyl(vinyl)tin] (87.68 μL, 0.3 mmol)을 적가하였다. 반응은 90℃에서 1시간 30분 동안 교반시킨 후 반응을 종결시켰다. 실온으로 온도를 낮춘 후 이 혼합물을 Et2O (10 mL x 3)로 추출하였고 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)로 씻어주었다. 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 흰색 고체 (26 mg, 77%)로 얻었다.
m.p. 133℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25℃, TMS): δ = 7.78 (d, J = 7.00 Hz, 2H), 7.36-7.26 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.60 (t, J = 6.88 Hz, 2H), 5.71 (d, J = 17.46 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 11.67 Hz, 1H)

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  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 하기 화학식 7의 하이드라진카복실레이트 (Hydrazinecarboxylate) 유도체를 TfOH, AuCl, AuCl3, AuBr3, Ph3PAuCl, (C6F5)3PAuCl, (4-CF3-C6H4)3PAuCl, (IPr)AuCl [IPr = N,N'-bis(2,6-diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidine], (IMes)AuCl [IMes = N,N'-bis(2,4,6-trimethylphenyl) imidazol-2-ylidene], Au(JohnPhos)Cl [JohnPhos = (2-biphenyl)di-tert-butylphsophine], AgNTf2, AgOTf, AgSbF6, AgAsF6, AgPF6 AgBF4, AgNO3 및 AgClO4 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 촉매 존재 하에서 분자내 고리화 반응시켜 하기 화학식 6의 1,2-다이하이드로-피라졸-3-온 (1,2-dihydro-pyrazol-3-one) 유도체를 제조하는 단계;
    하기 화학식 6의 1,2-다이하이드로피라졸-3-온 (1,2-dihydro-pyrazol-3-one) 유도체를 염기 존재 하에서 N-페닐비스(트리플루오로메테인설포니미드) (PhNTf2)과 반응시켜 하기 화학식 2의 피라졸 트리플레이트 (pyrazole triflate) 유도체를 제조하는 단계; 및
    하기 화학식 2의 피라졸 트리플레이트 (pyrazole triflate) 유도체를 팔라듐 촉매 존재 하에서 화학식 3의 보론산 유도체, 화학식 4의 터미널 알카인 유도체 및 화학식 5의 유기 주석 화합물로부터 선택된 1종 이상과 반응시켜 화학식 1의 피라졸 유도체를 제조하는 단계;를 포함하는 화학식 1로 표시되는 피라졸 유도체의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112012082681406-pat00044

    [화학식 2]
    Figure 112012082681406-pat00045

    [화학식 3]
    Figure 112012082681406-pat00046

    [화학식 4]
    Figure 112012082681406-pat00047

    [화학식 5]
    Figure 112012082681406-pat00048

    [화학식 6]
    Figure 112012082681406-pat00066

    [화학식 7]
    Figure 112012082681406-pat00067

    [상기 화학식 1 내지 7에서, R1은 수소 또는 N-터트-부톡시카보닐(BOC)이고;
    R2는 (C1~C5)알킬, (C6~C20)아릴, (C6~C20)아릴(C1~C5)알킬, (C1~C5)알킬(C6~C20)아릴, (C6~C20)아릴에티닐, (C1~C5)알킬에티닐, (C6~C20)아릴(C1~C5)알킬에티닐, (C1~C5)알킬(C6~C20)아릴에티닐, (C1~C5)알콕시(C6~C20)아릴에티닐, (C3~C8)사이클로알케닐에티닐 또는 비닐이고; 및
    R3는 (C1~C5)알킬, (C6~C20)아릴, (C6~C20)아릴(C1~C5)알킬 또는 (C1~C5)알킬(C6~C20)아릴이고;
    R', R'' 및 R'''는 각각 독립적으로 (C1~C5)알킬이다.]
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 4항에 있어서,
    하기 화학식 2의 피라졸 트리플레이트 (pyrazole triflate) 유도체를 팔라듐 촉매, 포스핀계 리간드 및 염기 존재 하에서 하기 화학식 3의 보론산 유도체와 반응시켜 하기 화학식 1의 피라졸 유도체를 제조하는 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112012036230719-pat00053

    [화학식 2]
    Figure 112012036230719-pat00054

    [화학식 3]
    Figure 112012036230719-pat00055

    [상기 화학식 1 내지 3에서, R1은 수소이고;
    R2는 (C1~C5)알킬, (C6~C20)아릴, (C6~C20)아릴(C1~C5)알킬 또는 (C1~C5)알킬(C6~C20)아릴이고; 및
    R3는 (C1~C5)알킬, (C6~C20)아릴, (C6~C20)아릴(C1~C5)알킬 또는 (C1~C5)알킬(C6~C20)아릴이고;
    단, R2와 R3는 동일하지 않다.]
  8. 제 4항에 있어서,
    하기 화학식 2의 피라졸 트리플레이트 (pyrazole triflate) 유도체를 팔라듐 촉매, 구리염 촉매 및 염기 존재 하에서 하기 화학식 4의 터미널 알카인 유도체와 반응시켜 하기 화학식 1의 피라졸 유도체를 제조하는 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112012036230719-pat00056

    [화학식 2]
    Figure 112012036230719-pat00057

    [화학식 4]
    Figure 112012036230719-pat00058

    [상기 화학식 1, 2 및 4에서, R1은 수소 또는 N-터트-부톡시카보닐(BOC)이고;
    R2는 (C6~C20)아릴에티닐, (C1~C5)알킬에티닐, (C6~C20)아릴(C1~C5)알킬에티닐, (C1~C5)알킬(C6~C20)아릴에티닐, (C1~C5)알콕시(C6~C20)아릴에티닐 또는 (C3~C8)사이클로알케닐에티닐이고; 및
    R3는 (C1~C5)알킬, (C6~C20)아릴, (C6~C20)아릴(C1~C5)알킬 또는 (C1~C5)알킬(C6~C20)아릴이고;
    단, R2와 R3는 동일하지 않다.]
  9. 제 4항에 있어서,
    하기 화학식 2의 피라졸 트리플레이트 (pyrazole triflate) 유도체를 팔라듐 촉매 존재 하에서 하기 화학식 5의 유기 주석 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1의 피라졸 유도체를 제조하는 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112012036230719-pat00059

    [화학식 2]
    Figure 112012036230719-pat00060

    [화학식 5]
    Figure 112012036230719-pat00061

    [상기 화학식 1, 2 및 5에서, R1은 수소이고;
    R2는 비닐이고; 및
    R3는 (C1~C5)알킬, (C6~C20)아릴, (C6~C20)아릴(C1~C5)알킬 또는 (C1~C5)알킬(C6~C20)아릴이고;
    R', R'' 및 R'''는 각각 독립적으로 (C1~C5)알킬이다.]
  10. 제 4 항, 제 7항 및 제 8 항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    상기 염기는 다이아이소프로필아민(i-Pr2Net), 포타슘포스페이트(K3PO4), 트리에틸아민(Et3N), 세슘카보네이트(Cs2CO3), 피리딘(pyridine) 및 n-부틸리튬(n-BuLi)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체의 제조방법.
  11. 제 4 항 및 제 7항 내지 제 9항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    상기 팔라듐 촉매는 PdCl2(dppf), PdCl2, Pd(OAc)2, Pd2dba3CHCl3, Pd(PPh3)4 및 PdCl2(PPh3)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체의 제조방법.
  12. 제 7 항에 있어서,
    상기 포스핀계 리간드는 트리페닐포스핀(PPh3), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸크산텐(Xantphos), 비스(2-다이페닐포스피노페닐)에테르(DPEphos) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(dppf)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체의 제조방법.
  13. 제 8 항에 있어서,
    상기 구리염 촉매는 CuCl, CuBr, CuI, CuOTf, Cu(OTf)2, CuCl2, CuBr2, CuI2 및Cu(OAc)2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체의 제조방법.
  14. 삭제
  15. 제 4 항에 있어서,
    하기 화학식 7의 하이드라진카복실레이트 (Hydrazinecarboxylate) 유도체는 하기 화학식 8의 카복실산 유도체를 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP) 및 다이사이클로헥실 카보다이이미드 (DCC) 존재하에서 tert-부틸 카바제이트 (tert-butyl carbazate)과 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체의 제조방법.
    [화학식 7]
    Figure 112012082681406-pat00062

    [화학식 8]
    Figure 112012082681406-pat00063

    [상기 화학식 7 및 8에서, R3는 청구항 제4항에서의 정의와 동일하다.]
  16. 제 4항, 제 7항 내지 제 9항 및 제 15항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    상기 반응은 다이클로로메탄(DMC), 다이옥산, 다이메틸포름아마이드(DMF) 및 다이메틸아세트아마이드(DMA)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합용매 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체의 제조방법.
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