KR20170137741A - 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 명세서에는 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 제조 방법이 제공되며, 이것은 예를 들어, 3,5-이치환된-1,2,4-옥사다이아졸, 예컨대 티옥사자펜(3-페닐-5-(2-싸이엔일)-1,2,4-옥사다이아졸)의 제조에 유용하다.

Description

2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 제조 방법{PROCESSES FOR THE PREPARATION OF 2-THIOPHENECARBONYL CHLORIDE}
본 명세서에는 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 제조 방법이 제공된다.
아실 클로라이드는 매우 다양한 산업적으로 유용한 화합물의 제조에서 출발 물질 및 시약으로서 유용하다. 예를 들어, 미국 특허 공개 제2014/0039197 A1호에는 농업에서 선충류 방제에 부분적으로 유용한 3,5-이치환된-1,2,4-옥사다이아졸의 제조에서 아실 클로라이드를 N-하이드록시아미딘과 반응시킬 수 있다고 보고되어 있다. 예를 들어, 2-싸이오펜카보닐 클로라이드는 벤즈아마이드 옥심과의 반응에 의해서 티옥사자펜 (3-페닐-5-(2-싸이엔일)-1,2,4-옥사다이아졸)을 제조하기에 유용하다.
2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 제조 방법은 관련 기술 분야에 공지되어 있지만, 보다 효율적인 합성을 유발할 수 있는 대안적인 경로가 매우 바람직하다.
상기 임의의 문헌의 인용은 이러한 문헌이 본 출원에 대한 선행 기술인 것을 용인하는 것으로서 이해되어서는 안 된다.
본 명세서에는 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 제조 방법이 제공된다.
예를 들어, 일 실시형태에서, 방법은 싸이오펜을 유기 용매를 포함하는 반응 매질 중에서 클로로설포닐 아이소사이아네이트와 반응시켜서, (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드를 제조하는 단계를 포함하며, 여기서 반응은 싸이오펜 및 클로로설포닐 아이소사이아네이트를 혼합함으로써 개시되고, 여기서 클로로설포닐 아이소사이아네이트는 싸이오펜에 비해서 몰 과량으로 존재한다.
또 다른 실시형태에서, 방법은 싸이오펜을 유기 용매를 포함하는 반응 매질 중에서 클로로설포닐 아이소사이아네이트와 반응시켜서, (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드를 제조하는 단계를 포함하며, 여기서 유기 용매는 다이부틸 에터를 포함한다.
추가 실시형태에서, 방법은 다이부틸 에터 중에 용해된 싸이오펜을 포함하는 제1 액체 매질 및 클로로설포닐 아이소사이아네이트를 포함하는 제2 액체 매질을 혼합하여, 다이부틸 에터를 포함하는 액체 유기상 중의 실질적으로 균질한 용액의 형태 또는 고체 현탁물의 형태의 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드를 포함하는 제3 액체 매질을 제조하는 단계로서, 여기서 클로로설포닐 아이소사이아네이트는 제1 액체 매질 중의 싸이오펜에 비해서 몰 과량으로 제2 액체 매질 중에 존재하는, 제3 액체 매질을 제조하는 단계; 제3 액체 매질의 적어도 일부를 염산 또는 황산을 포함하는 수성 매질에 첨가하여, 다이부틸 에터를 포함하는 유기상 중에 용해된 2-싸이오펜카복실산을 포함하는 제4 액체 매질을 제조하는 단계; 및 제4 액체 매질 중에 존재하는 2-싸이오펜카복실산의 적어도 일부를 싸이오닐 클로라이드와 반응시켜서, 2-싸이오펜카보닐 클로라이드를 포함하는 반응 매질을 제조하는 단계를 포함한다.
추가 실시형태에서, 방법은 다이부틸 에터 중에 용해된 싸이오펜을 포함하는 제1 액체 매질 및 클로로설포닐 아이소사이아네이트를 포함하는 제2 액체 매질을 혼합하여, 다이부틸 에터를 포함하는 액체 유기상 중의 실질적으로 균질한 용액의 형태 또는 고체 현탁물의 형태의 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드를 포함하는 제3 액체 매질을 제조하는 단계로서, 여기서 클로로설포닐 아이소사이아네이트는 제1 액체 매질 중의 싸이오펜에 비해서 몰 과량으로 제2 액체 매질 중에 존재하는, 제3 액체 매질을 제조하는 단계; 제3 액체 매질의 적어도 일부를 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 포함하는 수성 매질에 첨가하여, 다이부틸 에터를 포함하는 유기상 중에 2-싸이오펜카복실산의 염 형태를 포함하는 제4 액체 매질을 제조하는 단계; 제4 액체 매질의 적어도 일부를 다이부틸 에터를 포함하는 유기상 중에 용해된 2-싸이오펜카복실산을 포함하는 제5 액체 매질로 중화시키는 단계; 및 제5 액체 매질 중에 존재하는 2-싸이오펜카복실산의 적어도 일부를 싸이오닐 클로라이드와 반응시켜서, 2-싸이오펜카보닐 클로라이드를 포함하는 반응 매질을 제조하는 단계를 포함한다.
추가 실시형태에서, 방법은 다이부틸 에터 중에 용해된 싸이오펜을 포함하는 제1 액체 매질 및 클로로설포닐 아이소사이아네이트를 포함하는 제2 액체 매질을 혼합하여, 다이부틸 에터를 포함하는 액체 유기상 중의 실질적으로 균질한 용액의 형태 또는 고체 현탁물의 형태의 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드를 포함하는 제3 액체 매질을 제조하는 단계로서, 여기서 클로로설포닐 아이소사이아네이트는 제1 액체 매질 중의 싸이오펜에 비해서 몰 과량으로 제2 액체 매질 중에 존재하는, 제3 액체 매질을 제조하는 단계; 제3 액체 매질의 적어도 일부를 물을 포함하는 수성 매질에 첨가하여, 2-싸이오펜카복스아마이드를 포함하는 제4 액체 매질을 제조하는 단계; 제4 액체 매질의 적어도 일부를 강산 또는 강염기의 존재하에서 접촉시켜서, 다이부틸 에터를 포함하는 유기상 중의 2-싸이오펜카복실산의 제5 액체 매질을 제조하는 단계; 및 제5 액체 매질 중에 존재하는 2-싸이오펜카복실산의 적어도 일부를 싸이오닐 클로라이드와 반응시켜서, 2-싸이오펜카보닐 클로라이드를 포함하는 반응 매질을 제조하는 단계를 포함한다.
추가 실시형태에서, 방법은 하기 화학식 (I)의 3,5-이치환된 1,2,4-옥사다이아졸 또는 이의 염의 제조에 관한 것이며,
[화학식 I]
Figure pct00001
다이부틸 에터 중에 용해된 싸이오펜을 포함하는 제1 액체 매질을 클로로설포닐 아이소사이아네이트를 포함하는 제2 액체 매질에 첨가하여, 다이부틸 에터를 포함하는 액체 유기상 중의 실질적으로 균질한 용액의 형태 또는 고체 현탁물의 형태의 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드를 포함하는 제3 액체 매질을 제조하는 단계로서, 여기서 클로로설포닐 아이소사이아네이트는 제1 액체 매질 중의 싸이오펜에 비해서 몰 과량으로 제2 액체 매질 중에 존재하는, 제3 액체 매질을 제조하는 단계; 제3 액체 매질의 적어도 일부를 강산 또는 강염기를 포함하는 수성 매질에 첨가하여, 다이부틸 에터를 포함하는 유기상 중에 용해된 2-싸이오펜카복실산을 포함하는 제4 액체 매질을 제조하는 단계; 제4 액체 매질 중에 존재하는 2-싸이오펜카복실산의 적어도 일부를 싸이오닐 클로라이드와 반응시켜서, 2-싸이오펜카보닐 클로라이드를 포함하는 반응 매질을 제조하는 단계; 및 제4 액체 반응 매질 중에 수득된 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 적어도 일부를 하기 화학식 (II)의 N-하이드록시아미딘, 또는 이의 호변이성질체 형태(tautomeric form)와 반응시키는 단계를 포함한다:
[화학식 II]
Figure pct00002
상기 식에서 Ar1은 페닐, 피리딜, 피라질, 옥사졸릴 또는 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 각각은 할로겐, CF3, CH3, OCF3, OCH3, CN 및 C(H)O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, Ar2는 싸이엔일이고, 이것은 플루오린, 염소, CH3 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있다.
일반적으로, 본 개시내용은 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00003
방법의 다양한 실시형태는 제조를 더 용이하게 하고/하거나, 반응 조건을 더 온화하게 하고/하거나, 반응 시간 사이클을 감소시키고/시키거나, 반응 중간체를 더 적게 하고/하거나, 자본 설비 요건을 유의하게 감소시키는 것을 가능하게 한다.
용매
2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 제조에서 본 명세서에 기술된 방법 단계 각각은 유기 용매를 포함하는 반응 매질 중에서 수행될 수 있다. 반응 매질을 형성하는 데 사용되는 용매는 단순화를 가능하게 하는 하나 이상의 기준 및 방법의 전체 경제학을 기초로 선택될 수 있다. 일반적으로, 본 명세서에 기술된 방법 단계는 배취식, 반배취식, 또는 연속식 반응기 설계를 이용하여 수행될 수 있다.
본 명세서에 개시된 바와 같이, 일 실시형태에서, 용매는 방법 단계 각각이 선택된 용매를 포함하는 반응 매질 중에서 수행될 수 있도록 선택될 수 있다. 단일-용매 합성 방법의 사용은 다수의 유의한 이점을 제공한다. 더 적은 단리 단계 및/용매를 갖는 방법이 전형적으로 더 효율적이고, 작동에 비용이 덜 들고, 큰 규모의 제조 공정을 위해서 요구되는 자본 장비 지출을 상당히 감소시킬 수 있다. 본 명세서에 기술된 방법의 일 실시형태에서, 특정 이점은 각각의 반응 단계의 생성물을 후속 단계에서 사용하기 위해서 단리할 필요가 없다는 것이며―중간 반응 생성물을 정제 또는 단리할 필요 없이 전체 유기 용매상을 한 단계로부터 다음 단계로 전달할 수 있다. 이는 가수분해적으로 불안정한 중간체의 경우에 특히 이로울 수 있다. 다른 실시형태에서, 반응 매질 중의 용매는 방법 단계 중 하나 이상들 사이에서 교환될 수 있는데, 여기서 적합한 용매는 서로로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시형태에서, 유기 용매는 물과 공비 혼합물(azeotrope)을 형성할 수 있다. 공비 혼합물의 형성은 2-싸이오펜카복실산 중간체 중의 물을, 예를 들어, 증발 또는 증류를 통해서, 2-싸이오펜카보닐 클로라이드 생성물로의 후속 전환 동안 염화 시약(chlorinating reagent)의 효과적인 사용을 위한 실질적으로 무수인 조건으로 제거하는 것을 용이하게 한다.
다양한 실시형태에서, 용매는 증류 동안 2-싸이오펜카보닐 클로라이드 생성물로부터 용매를 분리하는 것을 용이하게 하는 비등점을 나타내거나; 임의의 시약, 중간체 종 또는 본 명세서에 기술된 부산물의 존재하에서 유의한 반응성을 나타내지 않거나; 본 명세서에 기술된 가수분해 단계에서 사용되는 강산의 존재하에서 안정하다.
본 명세서에 기술된 방법과 함께 사용하기에 적합한 유기 용매의 비제한적인 예는 C1-C10 알칸 용매, C1-C10 할로겐화된 알칸 용매, C1-C10 알킬벤젠, 할로겐화된 방향족 용매, 일반 화학식 R-O-R'(여기서, R 및 R'는 C1-C6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택됨)의 다이알킬 에터 용매, 및 화학식 R-C(O)O-R'(여기서, R 및 R'는 C1-C6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택됨)의 에스터 용매를 포함한다.
일부 실시형태에서, 유기 용매는 C1-C10 알칸 화합물을 포함한다. 화합물은 하나 이상의 C1-C10 선형, 분지형 또는 환식 알킬기를 포함할 수 있다. 비제한적인 예로서, 유기 용매는 헥산, 2-메틸헥산, 또는 사이클로헥산을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 유기 용매는 C1-C10 할로겐화된 알칸 용매를 포함한다. 화합물은 하나 이상의 C1-C10 선형, 분지형 또는 환식 알킬기를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 F, Cl, 및 Br로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 할로겐 치환기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 1 내지 6개의 할로겐 치환기를 포함할 수 있다. 비제한적인 예로서, 유기 용매는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 클로로폼, 또는 사염화탄소를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 유기 용매는 C1-C10 알킬벤젠 화합물을 포함한다. 화합물은 하나 이상의 C1-C10 선형, 분지형 또는 환식 알킬기를 포함할 수 있고, 이들 각각은 F, Cl, 및 Br로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 할로겐 치환기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 1 내지 6개의 할로겐 치환기를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 포화 알킬기이다. 비제한적인 예로서, 유기 용매는 톨루엔, o-자일렌, p-자일렌, m-자일렌, 자일렌, 트라이메틸벤젠, 또는 트라이플루오로톨루엔을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 유기 용매는 F, Cl, 및 Br로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 할로겐 치환기를 포함하는 할로겐화된 방향족 화합물을 포함한다. 예를 들어, 화합물은 1 내지 6개의 할로겐 치환기를 포함할 수 있다. 비제한적인 예로서, 유기 용매는 클로로벤젠, 다이클로로벤젠, 클로로톨루엔, 또는 헥사플루오로벤젠을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 유기 용매는 화학식 R-O-R'(여기서, R은 C4-C6 사이클로알킬이고, R'는 메틸임)의 화합물을 포함한다. 예를 들어, 유기 용매는 사이클로펜틸 메틸 에터를 포함할 수 있다.
다른 실시형태에서, 유기 용매는 화학식 R-O-R'(여기서, R 및 R'는 각각 C3-C6 알킬임)의 화합물을 포함한다. 예를 들어, 유기 용매는 다이부틸 에터를 포함할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 다이부틸 에터는 다른 에터형 용매와 비교할 때 훨씬 더 느린 속도로 과산화물을 형성한다.
추가 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 가수분해 단계가 아닌 단계는 화학식 R-C(O)O-R'(여기서, R 및 R'는 C1-C6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택됨)의 에스터 화합물을 포함하는 유기 용매의 존재하에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 유기 용매는 에틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 또는 아이소부틸 아세테이트를 포함할 수 있다.
싸이오펜의 ( 싸이오펜 -2- 카보닐 ) 설파모일 클로라이드로의 전환
다양한 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 싸이오펜을 클로로설포닐 아이소사이아네이트(CSI)와 반응시켜서 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드(NCSAT)를 제조하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 클로로설포닐 아이소사이아네이트는 싸이오펜 고리의 2-위치 탄소와 거의 독점적으로 반응한다는 것을 관찰하였다. 관련 기술 분야에 공지된 싸이오펜 치환의 다른 방법은 3-위치 이성질체를 상당히 많은 양으로 제조한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 반응을 사용하여 (싸이오펜-3-카보닐)설파모일 클로라이드 이성질체에 대해서 적어도 약 99:1의 몰비로 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드를 제조할 수 있다.
특정 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 일부 실시형태에서, 싸이오펜과 클로로설포닐 아이소사이아네이트의 반응은 부산물로서 N-(싸이오펜-2-일설포닐)싸이오펜-2-카복스아마이드(NTSAT)를 형성한다고 여겨진다. 반응 부산물의 형성을 최소화하기 위해서, 반응은 싸이오펜에 비해서 몰 과량으로 존재하는 클로로설포닐 아이소사이아네이트를 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응 매질에 첨가되는 각각의 반응물의 양과 관련하여 클로로설포닐 아이소사이아네이트 대 싸이오펜의 몰비는 약 1.05:1 초과, 약 1.1:1 초과, 약 1.15:1 초과, 약 1.2:1 초과, 또는 약 1.25:1 초과일 수 있다. 일부 실시형태에서, 클로로설포닐 아이소사이아네이트 대 싸이오펜의 몰비는 약 1.05:1 내지 약 1.5:1, 약 1.05:1 내지 약 1.25:1, 약 1.05:1 내지 약 1.2:1, 약 1.05:1 내지 약 1.15:1, 약 1.1:1 내지 약 1.5:1, 약 1.1:1 내지 약 1.25:1, 약 1.1:1 내지 약 1.2:1, 또는 약 1.1:1 내지 약 1.15:1일 수 있다.
반응물은 종래의 첨가 순서를 사용하여 배합될 수 있는데, 여기서 클로로설포닐 아이소사이아네이트를 싸이오펜에 첨가한다. 특정 실시형태에서, 그러나, 반응물을 역 순서로 배합하는데, 여기서 싸이오펜을 클로로설포닐 아이소사이아네이트에 첨가한다. 일부 실시형태에서, 싸이오펜을 클로로설포닐 아이소사이아네이트에 첨가하는 것은 반응 부산물을 더 적게 생성하고, (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드의 수율을 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 클로로설포닐 아이소사이아네이트가 상기에 기술된 바와 같이 반응 동안 몰 과량으로 계속해서 존재하는 조건하에서 싸이오펜을 클로로설포닐 아이소사이아네이트에 역으로 첨가하는 것은 싸이오펜이 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드로 전환하는 것을 촉진시킬 수 있고, NTSAT의 생성을 최소화할 수 있다.
싸이오펜과 클로로설포닐 아이소사이아네이트의 반응은 반응 생성물 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드를 제조하는데, 이것은 유기 용매 중의 실질적으로 균질한 용액으로서, 고체 현탁물로서, 또는 유기 용매 중의 슬러리로서 존재할 수 있다. 일 실시형태에서, 반응은 유기 용매 중의 실질적으로 균질한 반응 혼합물을 제조하고, 그 후 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드 반응 생성물은 반응 동안 그리고/또는 반응 후에 유기 용매 중의 용질로서 보유된다. 일부 실시형태에서, (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드는 균질한 반응 매질로부터 단리되지 않는다. 다른 실시형태에서, (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드는 유기 용매의 증류 또는 추출에 의해서 균질한 반응 매질로부터 단리된다. 또 다른 실시형태에서, 반응은 먼저 실질적으로 균질한 반응 혼합물을 제조하고, 그 후 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드 반응 생성물은 고체 침전물을 형성한다. 일부 실시형태에서, 반응이 실질적으로 완결되었을 때, (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드는 고체 현탁물 또는 유기 용매 중의 슬러리로서 반응 매질 중에 보유되고, 반응 매질로부터 여과되거나 달리 단리되지 않는다. 다른 실시형태에서, (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드의 고체 현탁물 및 슬러리는 여과, 원심분리 및/또는 경사분리에 의해서 유기 용매로부터 단리된다.
일부 실시형태에서, 클로로설포닐 아이소사이아네이트를 싸이오펜에 첨가하거나 또는 본 명세서에 기술된 바와 같이 싸이오펜을 클로로설포닐 아이소사이아네이트에 역으로 첨가하는 것은 역상 고-성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 방법에 의해서 측정되는 경우 약 90면적% 순도 초과의 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드를 포함하는 고체 침전물을 생성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 고체 침전물은 RP-HPLC 방법에 의해서 측정되는 경우 약 95면적% 순도 초과, 약 96면적% 순도 초과, 약 97면적% 순도 초과, 약 98면적% 순도 초과, 또는 약 99면적% 순도 초과의 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 싸이오펜과 클로로설포닐 아이소사이아네이트의 반응은 약 -20℃ 내지 약 100℃, 약 -20℃ 내지 약 0℃, 약 0℃ 내지 약 50℃, 약 35℃ 내지 약 50℃, 또는 약 50℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행된다.
( 싸이오펜 -2- 카보닐 ) 설파모일 클로라이드의 2- 싸이오펜카복실산으로의 전환
다양한 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드를 가수분해시켜서 2-싸이오펜카복실산을 제조하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 가수분해 반응은 산성 수성 매질의 존재하에서 수행된다. 예를 들어, 산성 수성 매질은 물 중에서 완전히 또는 거의 완전히 해리되는 산으로서 본 명세서에서 정의된 강산을 포함할 수 있다. 적합한 산의 비제한적인 예는 무기산, 예컨대 염산 및 황산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 수용액 중의 염산의 농도는 약 1M 내지 약 12M, 또는 약 3중량%(wt%) 내지 약 37wt%이다. 다른 실시형태에서, 수용액 중의 황산의 농도는 약 1M 내지 약 18M, 또는 5wt% 내지 약 95wt%이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 유기 용매 중에서 균질한 용액, 현탁물 또는 슬러리의 형태로 존재하는 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드를 산성 수성 매질에 첨가한다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 단리된 고체의 형태로 존재하는, (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드를 산성 수성 매질에 첨가하고, 추가 유기 용매(예를 들어, 다이부틸 에터)를 생성된 반응 매질에 첨가한다. 일부 실시형태에서, 생성된 반응 매질은 실온에서 또는 그 부근에서 2상이지만, 약 100℃의 온도 이상에서 실질적으로 균질해질 수 있다.
일부 실시형태에서, 유기 용매 대 수성 산성 매질의 부피비는 약 3:4 내지 약 1:1이다. 다른 실시형태에서, 유기 용매 대 수성 산성 매질의 부피비는 약 1:2 내지 약 1:1, 약 2:3 내지 약 1:1, 또는 약 1:4 내지 약 1:1이다.
반응이 발열성이기 때문에, 발열을 제어하기 위해서 산성 수성 매질은 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드 현탁물, 슬러리 또는 단리된 고체와 배합하기 전에 주변 온도 미만으로 급랭될 수 있다. 예를 들어, 산성 수성 매질은 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도로 급랭될 수 있다. 일부 실시형태에서, 초기 발열 반응 동안, 반응 매질의 온도는 약 50℃ 미만의 온도, 예를 들어 약 30℃ 내지 약 50℃에서 유지된다. 반응 전에 그리고/또는 반응 동안 산성 수성 매질을 신속하게 교반하는 것이 또한 발열을 제어하고, 반응 매질 전체에서 일관된 온도를 유지하는 데 또한 도움이 될 수 있다. 일부 실시형태에서, 가수분해 반응 동안 반응 매질, 여기서, 유기 용매(예를 들어, 다이부틸 에터)의 온도는 적어도 약 50℃의 온도로 상승된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 온도는 약 50℃ 내지 약 130℃, 약 70℃ 내지 약 115℃, 약 90℃ 내지 약 110℃, 또는 적어도 약 80℃에서 유지된다.
일부 실시형태에서, 가수분해 반응은 염기성 수성 매질의 존재하에서 수행된다. 예를 들어, 염기성 수성 매질은 물 중에서 완전히 또는 거의 완전히 해리되는 염기로서 본 명세서에서 정의된 강염기를 포함할 수 있다. 적합한 염기의 비제한적인 예는 알칼리 또는 알칼리 토류 수산화물, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 수용액 중의 수산화나트륨의 농도는 약 1M 내지 약 20M, 또는 약 2.5wt% 내지 약 50wt%이다. 다른 실시형태에서, 수용액 중의 수산화칼륨의 농도는 약 1M 내지 약 12M, 또는 4wt% 내지 약 45wt%이다. 중화 단계를 수행하여 산을 사용하여 염기 가수분해로부터의 2-싸이오펜카복실산의 염 형태를 2-싸이오펜카복실산으로 전환시킨다.
일부 실시형태에서, 가수분해 반응은 먼저 수성 매질의 존재하에서 수행하여 2-싸이오펜카복스아마이드(TCAm)를 중간체로서 형성하는데, 여기서 수성 매질은 물을 포함한다. 중간체 2-싸이오펜카복스아마이드(TCAm)를 산성 수성 매질 또는 염기성 수성 매질의 존재하에서 추가로 가수분해시킨다. 상기에 정의된 바와 같이, 산성 수성 매질은 강산을 포함할 수 있고, 염기성 수성 매질은 강염기를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 가수분해 반응은 물을 접촉시킴으로써 개시되어 2-싸이오펜카복스아마이드(TCAm)를 형성하고, 염산 및 황산으로 이루어진 군으로부터 선택된 강산의 존재하에서 추가로 가수분해시킨다. 일부 실시형태에서, 수용액 중의 염산의 농도는 약 1M 내지 약 12M, 또는 약 3wt% 내지 약 37wt%이다. 다른 실시형태에서, 수용액 중의 황산의 농도는 약 1M 내지 약 18M, 또는 5wt% 내지 약 95wt%이다. 일부 다른 실시형태에서, 가수분해 반응은 물을 접촉시킴으로써 개시되어, 2-싸이오펜카복스아마이드(TCAm)를 형성하고, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 강염기의 존재하에서 추가로 가수분해시킨다. 일부 실시형태에서, 수용액 중의 수산화나트륨의 농도는 약 1M 내지 약 20M, 또는 약 2.5wt% 내지 약 50wt%이다. 다른 실시형태에서, 수용액 중의 수산화칼륨의 농도는 약 1M 내지 약 12M, 또는 4wt% 내지 약 45wt%이다.
특정 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 일부 실시형태에서, (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드와 산성 매질의 반응은 2-싸이오펜카복스아마이드(TCAm)를 중간체로서 형성한다고 여겨진다. 후속 방법 단계에서 바람직하지 않은 부산물, 예컨대 2-싸이오펜카보나이트릴의 형성을 회피하기 위해서 2-싸이오펜카복스아마이드의 완전한 가수분해 또는 실질적으로 완전한 가수분해를 달성하는 것이 중요하다. 가수분해 반응에서 산이 염산 또는 황산을 포함하는 일부 실시형태에서, 2-싸이오펜카복스아마이드의 실질적으로 완전한 가수분해가 이롭게 성취될 수 있다.
일부 실시형태에서, 반응이 실질적으로 완결된 후, 반응 매질을 2-싸이오펜카복실산 반응 생성물을 포함하는 유기상 및 수상으로 분리한다. 이어서, 유기상을 관련 기술 분야에 공지된 수단을 사용하여, 예를 들어, 경사 분리에 의해서 분리할 수 있다. 일부 실시형태에서, 추가 유기 용매를 사용하여 수상 중에 부분적으로 남아있는 2-싸이오펜카복실산을 추출하여 생성물의 보다 많은 회수를 달성한다.
일부 실시형태에서, 2-싸이오펜카복실산 반응 생성물은, 유기상의 온도가 충분히 높게(예를 들어, 본 명세서에 기술된 바와 같은 용매의 일부에서 약 60℃ 이상의 온도) 유지되는 한, 유기상 중에서 가용성으로 남아있다. 따라서, 반응이 실질적으로 완결된 후, 유기상은 유기상을 분리하기 전에 2-싸이오펜카복실산의 바람직하지 않은 침전을 방지하기에 충분히 높은 온도에서 전형적으로 유지된다.
2- 싸이오펜카복실산의 2- 싸이오펜카보닐 클로라이드로의 전환
다양한 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 2-싸이오펜카복실산을 염화 시약과 반응시켜서 2-싸이오펜카보닐 클로라이드 생성물을 제조하는 염화 단계를 추가로 포함한다. 염화제의 비제한적인 예는 싸이오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, POCl3, PCl5, 포스젠, 및 관련 기술 분야에 공지된 다른 염화제를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 염화제는 싸이오닐 클로라이드이다.
2-싸이오펜카복실산은 본 명세서에 기술된 바와 같이 유기 용매 중의 용질의 형태로 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 싸이오닐 클로라이드를 유기 용매 중에 용해된 2-싸이오펜카복실산을 포함하는 액체 반응 매질에 첨가한다. 일부 실시형태에서, 반응 혼합물은 초기에는 불균질하거나 다중-상이지만, 충분한 양의 염화 시약이 첨가된 후에는 실질적으로 균질해지거나 1상이 된다.
일부 실시형태에서, 반응을 2-싸이오펜카보닐 클로라이드 생성물의 형성을 촉진시키는 촉매의 존재하에서 수행할 수 있다. 촉매의 비제한적인 예는 아마이드, 이미드, 아민, 4차 암모늄 염 및 우레아를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 반응 매질은 N,N-이치환된 아마이드, 예컨대 N,N-다이메틸 폼아마이드 또는 N-메틸피롤리돈; N-일치환된 아마이드, 예컨대 N-메틸 폼아마이드 또는 N-메틸아세트아마이드; 3차 아민, 예컨대 피리딘 또는 트라이에틸아민; 2차 아민, 예컨대 피롤리딘 또는 다이에틸아민; 및/또는 치환된 우레아, 예컨대 테트라메틸 우레아를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 반응 매질은 촉매량의 N,N-다이메틸폼아마이드를 포함하고, 여기서 2-싸이오펜카복실산에 대한 N,N-다이메틸폼아마이드의 몰 백분율은 약 1 mol% 내지 약 5 mol%이다.
2-싸이오펜카복실산의 2-싸이오펜카보닐 클로라이드로의 전환을 최대화하기 위해서, 반응은 2-싸이오펜카복실산에 대해서 몰 과량으로 존재하는 염화 시약을 사용하여 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 염화 시약 대 2-싸이오펜카복실산의 몰비는, 반응 매질에 첨가되는 각각의 반응물의 양과 관련하여, 약 2:1 미만이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 염화 시약 대 2-싸이오펜카복실산의 몰비는 반응 매질에 첨가되는 각각의 반응물의 양과 관련하여, 약 1:1 내지 약 2:1, 약 1.5:1 내지 약 2:1, 약 1.1:1 내지 약 1.5:1, 또는 약 1.1:1 내지 약 1.25:1이다.
특정 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 염화 시약이 싸이오닐 클로라이드를 포함하는 일부 실시형태에서, 싸이오닐 클로라이드는 가수분해 단계로부터의 반응 매질 중에 2-싸이오펜카복실산과 함께 존재하는 2-싸이오펜카복스아마이드와 반응하여 부산물로서 2-싸이오펜카보나이트릴을 형성할 수 있다. 상기에 언급된 바와 같이, 2-싸이오펜카보나이트릴의 형성은, 가수분해 단계에서 제조된 실질적으로 모든 2-싸이오펜카복스아마이드를 싸이오닐 클로라이드와 반응을 개시하기 전에 가수분해시켜서 2-싸이오펜카복실산을 형성하는 것을 보장함으로써, 최소화될 수 있다.
일부 실시형태에서, 2-싸이오펜카복실산과 염화제의 반응은 반응 매질 중에 존재하는 유기 용매의 비등점보다 낮은 온도에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 2-싸이오펜카복실산과 염화 시약의 반응은 약 50℃ 내지 약 80℃, 또는 60℃ 내지 약 70℃의 온도에서 수행된다.
2- 싸이오펜카보닐 클로라이드의 회수
다양한 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 2-싸이오펜카보닐 클로라이드 생성물을 액체 매질의 증류에 의해서 회수하는 단게를 추가로 포함한다.
일 실시형태에서, 2-싸이오펜카보닐 클로라이드가 상기에 기술된 바와 같이 2-싸이오펜카복실산과 싸이오닐 클로라이드의 반응에 의해서 제조된 경우, 증류 방법을 시작하기 전에 염화 반응의 HCl 및 SO2 기체 생성물이 액체 매질로부터 완전히 방출되는 것을 보장하는 것이 바람직하다. 또 다른 실시형태에서, 반응 매질을 약 40℃ 내지 약 60℃의 온도에서 유지시키고, 염화 반응의 기체 생성물이 액체 매질로부터 실질적으로 제거되는 것을 보장하기에 충분한 시간 동안 진공하에 둔다.
유기 용매 및 2-싸이오펜카보닐 클로라이드 생성물의 분리는 단순 증류 또는 분별 증류를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 관련 기술 분야에 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 초기 증류 단계는 용매를 제거 및 회수하도록 조작될 수 있다. 유기 용매의 제거 및 회수에 적합한 증류 온도 및 압력 조건은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 용매가 다이부틸 에터를 포함하는 일부 실시형태에서, 초기 증류는 진공(예를 들어, 약 30mmHg; 4kPa)하에서 약 100℃ 내지 약 110℃의 욕(bath) 온도에서 수행한다.
이어서, 관련 기술 분야에 공지된 정제 방법에 의해서 2-싸이오펜카보닐 클로라이드 생성물의 회수를 성취할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 남아있는 액체 매질을 진공 또는 분별 증류를 사용하여 증류시킨다. 일부 실시형태에서, 고진공하에서 남아있는 액체 매질을 증류시킴으로써 2-싸이오펜카보닐 클로라이드 생성물을 회수한다. 2-싸이오펜카보닐 클로라이드 생성물의 회수에 적합한 증류 온도 및 압력 조건은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다.
3,5- 이치환된 1,2,4- 옥사다이아졸의 제조
다양한 실시형태에서, 방법은 3,5-이치환된 1,2,4-옥사다이아졸 또는 이의 염을 제조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 출발 물질로서 아실 클로라이드를 이용하는 3,5-이치환된-1,2,4-옥사다이아졸의 제조 방법은 미국 특허 공개 제2014/0039197 A1호에 개시되어 있고, 이의 전체 내용은 참고로 본 명세서에 포함된다.
하기 실시예는 단지 예시로서 간주되어야 하고, 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1: 분석 방법
A. 역- 상 고 -성능 액체 크로마토그래피( RP - HPLC ) 방법
반응을 모니터링하는 데 사용된 RP - HPLC 분석은 다이오드 어레이 UV 검출기가 장치된 애질런트 1260 인피니티 어날리티칼 -스케일 LC / MS 퓨리피케이션 시스템( Agilent 1260 Infinity Analytical - Scale LC / MS Purification System ) 상에서 수행하였고, 230 nm 및 280 nm 에서 모니터링하였다 .
B. 핵자기 공명 방법
핵자기 공명 분석은 브루커 ( Bruker ) 600 MHz 장비 상에서 실시하였다. 메탄올- d 4 , 클로로폼 -d, 및 다이메틸설폭사이드 - d 6 을 비롯한, 캠브릿지 아이소토프 래보러토리스 , 엘티디 .( Cambridge Isotope Laboratories , Ltd .)로부터의 중수소 치환된 용매를 필요에 따라서 사용하였다.
C. 기체 크로마토그래피 화염 이온화 검출( GC - FID ) 방법
기체 크로마토그래피 화염 이온화 검출( GC - FID ) 분석법을 사용하여 싸이오펜 -2-카보닐 클로라이드의 순도 및 불순물 프로파일을 측정하였다. 싸이오펜 -2- 카보닐 클로라이드 샘플을 헥산 중에 희석시키고, 애질런트 ( Agilent ) 7693 오토샘플러가 구비된 애질런트 7890B GC - FID 시스템 상에서 분석하였다.
실시예 2: 싸이오펜으로부터의 ( 싸이오펜 -2- 카보닐 ) 설파모일 클로라이드의 제조
Figure pct00004
A. 클로로설포닐 아이소사이아네이트(CSI)를 싸이오펜에 첨가하는 것에 의한 첨가
CSI의 일부(7.6mL)를 한번에 다이부틸 에터(Bu2O)(30mL) 중의 싸이오펜(21.0g, 0.25mol)의 용액에 첨가하고, 반응 온도를 실온으로부터 30℃로 상승시켰다. 추가 CSI(15.2mL)를 분획으로(5분 마다 1mL) 첨가하였고, 그 동안 내부 온도가 35℃로부터 50℃로 증가하였고, 수조로 냉각시킴으로써 50℃ 미만으로 유지시켰다. 첨가가 완결된 후, 생성된 혼합물을 추가로 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물은 처음에 균질하였지만, 전체 CSI의 대략 2/3 분획이 첨가된 후에는 고체 침전물과 함께 불균질해졌다. 생성된 침전물을 여과하였다. 여과된 고체를 톨루엔으로 세척하고, 진공하에서 건조시켜서 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(41g, 75%). RP-HPLC 및 1H NMR(600MHz, 클로로폼-d)은 수득된 물질이 92%의 순도를 갖는 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드임을 확인해 주었다. 1H-NMR(600MHz, 클로로폼-d) δ 9.4-9.3 (br s, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.22 (m, 1H).
B. 싸이오펜을 클로로설포닐 아이소사이아네이트(CSI)에 첨가하는 역 첨가
다이부틸 에터(5mL) 중의 싸이오펜(5.0g, 0.06mol)의 용액을 첨가 깔때기를 통해서 다이부틸 에터(10mL) 중의 CSI(8.7g, 1.03당량)의 용액에 45분에 걸쳐서 적가하였고, 그 동안 반응 온도는 실온에서 27℃로 증가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 혼합물을 48℃ 이하로 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 수성 황산(20%)을 사용한 산 가수분해를 위해서 직접 취하였다.
발열 반응으로 인해서 반응 플라스크를 빙욕에서 유지시키면서, 혼합물을 수성 황산(20%, 20mL) 중에 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 60℃로 냉각시킨 후, 층을 분리하였다. 수층을 다이부틸 에터(1 x 10mL)로 추출하고, 합한 유기층을 진공하에서 농축하여 2-싸이오펜카복실산을 백색 고체로서 수득하였다(4.0g, 53%).
C. 2가지 첨가 방법의 불순물 비교
싸이오펜으로부터 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드(NCSAT)를 형성하는 데 사용된 2가지 첨가 방법의 불순물 프로파일을 비교하였다. 역 첨가 방법을 사용하는 경우, N-(싸이오펜-2-일설포닐)싸이오펜-2-카복스아마이드(NTSAT)로서의 부 생성물이 약 4면적% 미만인 것으로 관찰되었다. CSI를 싸이오펜에 첨가하는 것은 두 첨가 방법 모두에 대해서 싸이오펜의 2-위치에서 매우 선택적이다(>99:1). 이들 2가지 첨가 방법의 결과가 하기 표 2에 제공되어 있다.
Figure pct00005
실시예 3: ( 싸이오펜 -2- 카보닐 ) 설파모일 클로라이드를 가수분해시켜 2- 싸이오펜카복실산을 형성함
Figure pct00006
A. 수성 황산(20%)을 사용한 가수분해
실시예 2-A에 의해서 제조된 ( 싸이오펜 -2- 카보닐 ) 설파모일 클로라이드(10.0g, 0.044 mol)를 수성 황산(20%, 40 mL )과 다이부틸 에터(10mL)의 혼합물 중에 현탁시켰다 . 초기 발열 반응으로 인해서 반응 혼합물을 수조를 사용하여 40℃ 미만에서 유지시켰다. 초기 발열 반응 후, 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 내부 온도가 90℃에 도달한 후 균질해졌다 . 75℃로 냉각시킨 후, 층을 분리하였다. 수층을 다이부틸 에터(2 x 10mL)로 추출하고, 합한 유기층을 진공하에서 농축하여 2- 싸이오펜카복실산을 백색 고체로서 수득하였다(5.2g, 91%). RP - HPLC 및 1 H NMR (600 MHz , DMSO - d 6 )은 수득된 물질이 97면적 %의 순도를 갖는 2- 싸이오펜카복실산 산임을 확인해 주었다. 1 H- NMR (600 MHz , DMSO - d 6 ) δ 12-11 ( br s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.18 (m, 1H); ESI - MS m/z 128.9 (M+H).
B. 수성 염산(3M, 9%)을 사용한 가수분해
실시예 2-A에 의해서 제조된, ( 싸이오펜 -2- 카보닐 ) 설파모일 클로라이드(10.0 g, 0.044 mol )를 수성 염화수소산(3M, 40 mL ) 중에 현탁시켰다 . 다이부틸 에터(10 mL )를 혼합물에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 환류 가열하였다. 반응 혼합물은 내부 온도가 90℃에 도달한 후 균질해졌다 . 7시간 동안 가열한 후, RP - HPLC 는 가수분해 중간체로서의 2-싸이오펜카복스아마이드( TCAm )가 0. 1면적 % 미만으로 검출되었음을 나타내었다. 75℃로 냉각시킨 후, 층을 분리하였다. 수층을 다이부틸 에터(2 x 10 mL )로 추출하고, 합한 유기층을 진공하에서 농축하여 2- 싸이오펜카복실산을 백색 고체로서 수득하였다(5.5 g, 97%). RP - HPLC 는 단리된 2- 싸이오펜카복실산이 99면적 %의 순도를 가짐을 나타내었다.
C. 2가지 가수분해 방법의 불순물 비교
( 싸이오펜 -2- 카보닐 ) 설파모일 클로라이드( NCSAT )로부터 2-싸이오펜카복실산( TCA )을 형성하는 데 사용된 2가지 가수분해 방법의 불순물 프로파일을 비교하였다. 불완전한 가수분해 부 생성물인 2-싸이오펜카복스아마이드( TCAm )는 싸이오닐 클로라이드를 사용한 다음 아세틸화 단계 동안 2- 싸이오펜카보나이트릴로 전환되었다. 2- 싸이오펜카보나이트릴은 최종 2- 싸이오펜카보닐 클로라이드 생성물 중의 바람직하지 않은 불순물이기 때문에, 가수분해 동안 2- 싸이오펜카복스아마이드(TCAm)를 최소화하는 것이 중요하였다. 수성 염화수소산(3M)을 사용한 가수분해는 2-싸이오펜카복스아마이드( TCAm)를 약 0. 1면적 % 미만으로 생성하는 것이 관찰되었다. 이전의 불순물인 N-( 싸이오펜 -2- 일설포닐 ) 싸이오펜 -2- 카복스아마이드(NTSAT)는 생성물 TCA 중에 남아있었는데, 그 이유는 그것이 가수분해되지 않기 때문이다. 이들 2가지 가수분해 방법의 결과가 표 3에 제공되어 있다.
Figure pct00007
실시예 4: 2- 싸이오펜카복실산의 2- 싸이오펜카보닐 클로라이드로의 전환
Figure pct00008
실시예 3-A에 의해서 제조된, 2-싸이오펜카복실산(7.1g, 0.055mol)을 다이부틸 에터(25mL) 중에 현탁시켰다. 촉매량의 다이메틸폼아마이드(DMF)(0.2mL, 0.05당량)를 첨가하고, 그 후에 싸이오닐 클로라이드(SOCl2)(4.4mL, 1.1 당량)를 천천히 첨가하였다. 첨가 동안, 기체, 예컨대 이산화황(SO2) 및 염화수소(HCl)가 방출되었다. 첨가가 완결된 후 생성된 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 가열하고, 그 후 대기 온도로 냉각시켰다. 진공 증류(단경로, 25mmHg)는 다이부틸 에터(약 22mL)를 제공하였고, 이것은 80℃의 증기 온도에서 혼합물로부터 증류되었지만, 욕 온도는 100℃였다. 남아있는 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 더 높은 진공으로 변경시켰다. 40℃의 증기 온도(욕 온도는 60℃였음)에서의 증류(단경로, 2mmHg)는 2-싸이오펜카보닐 클로라이드를 투명한 오일로서 산출하였다(6.0g, 74%). GC-FID 및 1H NMR(600MHz, 클로로폼-d)은 수득된 물질이 97면적%의 순도를 갖는 2-싸이오펜카보닐 클로라이드였음을 확인해 주었다. 1H NMR 스펙트럼은 최종 생성물이 약 3%의 Bu2O 및 1% 미만의 방향족 불순물을 함유하였음을 나타내었다. 1H-NMR(600MHz, 클로로폼-d) δ 8.01 (dd, 1H, J = 4.0, 2.6 Hz), 7.85 (dd, 1H, J = 5.0, 1.3 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 5.0, 4.0 Hz).
실시예 5: 싸이오펜으로부터의 2- 싸이오펜카보닐 클로라이드의 대안적인 제조(황산 가수분해)
Figure pct00009
다이부틸 에터 (50 mL ) 중의 CSI (35.7 mL , 1. 15당량 )의 용액을 먼저 40℃로 가열하였다. 다이부틸 에터 (10 mL ) 중의 싸이오펜(30g, 0.36mol)의 용액을 첨가 깔때기를 통해서 CSI 의 용액에 60분에 걸쳐서 적가하였다 . 싸이오펜의 약 60%를 첨가한 후, 백색 침전물이 반응 혼합물 중에 형성되었다. 첨가가 완결된 후, 생성된 혼합물을 50℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물(제1 혼합물)을 수성 황산(20%)을 사용한 산 가수분해를 위해서 직접 취하였다.
둥근-바닥 플라스크 내의 수성 황산(20%, 120 mL )을 교반하면서 빙욕을 이용해서 냉각시켰다. 상기에 언급된 제1 혼합물을 급랭된 수성 황산에 천천히 첨가하였고, 그 동안 내부 온도를 50℃ 미만으로 유지시켰다. 첨가가 완결된 후, 다이부틸 에터(20mL)를 사용하여 남아있는 제1 혼합물을 헹구고, 이어서 황산 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물(제2 혼합물)을 환류(약 110℃) 가열하였다. 7시간 동안 가열한 후, RP - HPLC 는 가수분해 중간체로서의 2- 싸이오펜카복스아마이드(TCAm)가 3면적 % 미만으로 검출되었음을 나타내었다. 70℃로 냉각시킨 후, 층을 분리하였다. 수층을 고온(70℃) 다이부틸 에터(2 x 20mL)를 사용하여 추출하고, 유기층의 온도를 60℃를 초과하게 유지시키면서, 합한 유기층을 물(1 x 15 mL )로 세척하였다. 유기층의 생성된 혼합물(제3 혼합물)을 싸이오닐 클로라이드를 사용한 아실 클로라이드 형성을 위해서 직접 취하였다.
DMF (1.2 mL , 15 mmol )를 상기에 언급된 제3 혼합물에 한번에 첨가하였다. 싸이오닐 클로라이드( SOCl 2 )(30 mL , 0.41 mol )를 첨가 깔때기를 통해서 65℃로 예열된 반응 혼합물에 적가하였다 . 첨가 동안, 방출되는 이산화황( SO 2 ) 및 염화수소( HCl )를 수성 염기 트랩을 사용하여 포획하였다. 첨가가 완결된 후 생성된 혼합물을 추가로 1시간 동안 65℃에서 가열하였다. 반응 시스템을 단경로 증류 헤드 및 비그럭스 컬럼( vigreux column)에 연결하고, 이어서 진공(300 내지 30 mmHg )하에 두었다. 초기 진공(300 mmHg )을 적용함으로써 반응 혼합물 중에서 기체를 제거한 후, 이어서 혼합물을 진공(30 mmHg )하에서 100℃로 가열하였다. 다이부틸 에터(약 60mL)를 혼합물로부터 증류시킨 후, 남아있는 혼합물을 더 높은 진공(5 mmHg )으로 변경시켰다. 50 내지 60℃의 증기 온도(욕 온도는 약 110℃ 였음 )에서의 증류는 2- 싸이오펜카보닐 클로라이드를 투명한 오일로서 산출하였다(34.0g, 65%). GC - FID 및 1 H NMR(600 MHz , 클로로폼 - d )은 수득된 물질이 98면적 %의 순도를 갖는 2- 싸이오펜카보닐 클로라이드였음을 확인해 주었다. 1 H NMR 스펙트럼은 최종 생성물이 다이부틸 에터를 갖지 않음을 나타내었다.
실시예 6: 싸이오펜으로부터의 2- 싸이오펜카보닐 클로라이드의 대안적인 제조(염화수소산 가수분해)
Figure pct00010
다이부틸 에터(100mL) 중의 싸이오펜(50.0g, 0.59몰)의 용액을 45 내지 50℃로 가열하였다. CSI(88.7g, 0.63몰, 1.05당량)를 첨가 깔때기를 통해서 싸이오펜의 용액에 77분에 걸쳐서 적가하였다. 첨가 완료 시점 부근에서 반응 혼합물 중에 백색 침전물이 형성되었고, 추가 다이부틸 에터(100mL)를 첨가하여 슬러리의 교반을 유지시켰다. 온도를 65℃로 상승시켜서 반응을 완결시켰다. 7.8시간에, RP-HPLC 분석은 미반응 싸이오펜이 단지 1.3% 남아있음을 나타내었다. 생성된 혼합물(제1 혼합물)을 수성 염화수소산을 사용한 산 가수분해를 위해서 직접 취하였다.
물(50g)을 천천히 첨가하여 강한 발열 가수분해 반응을 조정하여, 2-싸이오펜카복스아마이드를 형성하였다. 수성 HCl 용액(6N, 345.0g, 1.88몰 HCl)을 15분에 걸쳐서 첨가하였고, 반응 혼합물을 100℃로 7시간 동안 가열하여 2-싸이오펜카복스아마이드를 2-싸이오펜카복실산으로 전환시켰다. 고온으로 유지시키면서 층을 분리하였고, 수상을 다이부틸 에터(3 x 50mL)로 추출하였다. 빈 반응 용기를 다이부틸 에터(25mL)로 헹구어 남아있는 2-싸이오펜카복실산 고체를 회수하였다. 다이부틸 에터층을 합하고, 싸이오닐 클로라이드를 사용한 아실 클로라이드 형성을 위해서 직접 사용하였다.
상기로부터의 2-싸이오펜카복실산의 다이부틸 에터 혼합물(338.8 g)을 DMF(1.92g, 0.026몰)와 함께 65℃로 가열하였다. 싸이오닐 클로라이드(81.56g, 0.68몰)를 첨가 깔때기를 통해서 1시간에 걸쳐서 첨가하였고, 그동안 기체가 꾸준히 분출되었다. GC-FID는 1.5시간 후에 2-싸이오펜카복실산이 남아있지 않음을 나타내었다. 용해된 기체 및 다이부틸 에터의 대부분을 진공(20mmHg)하의 35 내지 40℃에서의 증류에 의해서 제거하였다. 남아있는 다이부틸 에터를 진공 펌프를 사용하여 제거하였다. 생성물, 2-싸이오펜 카보닐 클로라이드는 진공(2mmHg)하에서 47℃에서 무색 오일로서 증류되었다(56.20g, 63.5%). GC-FID는 수득된 물질이 98.4면적%의 순도를 갖는 2-싸이오펜카보닐 클로라이드였음을 확인해 주었다.
실시형태
추가 설명을 위해서, 본 개시내용의 추가의 비-제한적인 실시형태를 하기에 언급한다.
예를 들어, 실시형태 1은 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 제조 방법으로서, 해당 방법은,
싸이오펜을 유기 용매를 포함하는 반응 매질 중에서 클로로설포닐 아이소사이아네이트와 반응시켜서, (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드를 제조하는 단계를 포함하며,
여기서 반응은 싸이오펜 및 클로로설포닐 아이소사이아네이트를 혼합함으로써 개시되고,
여기서 클로로설포닐 아이소사이아네이트는 싸이오펜에 비해서 몰 과량으로 존재한다.
실시형태 2는 실시형태 1의 방법으로서, 여기서 유기 용매는 C1-C10 알칸 용매, C1-C10 할로겐화된 알칸 용매, C1-C10 알킬벤젠, 할로겐화된 방향족 용매, 및 일반 화학식 R-O-R'(여기서, R 및 R'는 C1-C6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택됨)의 다이알킬 에터 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
실시형태 3은 실시형태 1의 방법으로서, 여기서 유기 용매는 화학식 R-O-R'(여기서, R은 C4-C6 사이클로알킬이고, R'는 메틸임)의 화합물을 포함한다.
실시형태 4는 실시형태 1의 방법으로서, 여기서 유기 용매는 사이클로펜틸 메틸 에터를 포함한다.
실시형태 5는 실시형태 1의 방법으로서, 여기서 유기 용매는 화학식 R-O-R'(여기서, R 및 R'는 각각 C3-C6 알킬임)의 화합물을 포함한다.
실시형태 6은 실시형태 1의 방법으로서, 여기서 유기 용매는 다이부틸 에터를 포함한다.
실시형태 7은 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 제조 방법으로서, 해당 방법은,
싸이오펜을 유기 용매를 포함하는 반응 매질 중에서 클로로설포닐 아이소사이아네이트와 반응시켜서, (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드를 제조하는 단계를 포함하며,
여기서, 유기 용매는 다이부틸 에터를 포함한다.
실시형태 8은 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 반응은 싸이오펜을 클로로설포닐 아이소사이아네이트에 첨가함으로써 개시되고, 여기서 클로로설포닐 아이소사이아네이트는 싸이오펜에 비해서 몰 과량으로 존재한다.
실시형태 9는 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 반응은 클로로설포닐 아이소사이아네이트를 싸이오펜에 첨가함으로써 개시되고, 여기서 클로로설포닐 아이소사이아네이트는 싸이오펜에 비해서 몰 과량으로 존재한다.
실시형태 10은 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 클로로설포닐 아이소사이아네이트 대 싸이오펜의 몰비는 약 1.05:1 내지 약 1.5:1, 약 1.05:1 내지 약 1.25:1, 약 1.05:1 내지 약 1.2:1, 약 1.05:1 내지 약 1.15:1, 약 1.1:1 내지 약 1.5:1, 약 1.1:1 내지 약 1.25:1, 약 1.1:1 내지 약 1.2:1, 또는 약 1.1:1 내지 약 1.15:1이다.
실시형태 11은 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드는 유기 용매를 포함하는 액체 유기상 중의 실질적으로 균질한 용액으로서 유지된다.
실시형태 12는 실시형태 1 내지 11 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드는 유기 용매를 포함하는 액체 유기상 중의 고체 현탁물로서 유지된다.
실시형태 13은 실시형태 1 내지 12 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드는 여과, 원심분리, 및/또는 경사분리에 의해서 고체로서 단리된다.
실시형태 14는 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 반응은 약 -20℃ 내지 약 100℃, 약 0℃ 내지 약 50℃, 또는 약 35℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행된다.
실시형태 15는 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나의 방법으로서, (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드를 가수분해시켜서 2-싸이오펜카복실산을 제조하는 가수분해 반응 단계를 추가로 포함한다.
실시형태 16은 실시형태 15의 방법으로서, 여기서 가수분해 반응은 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드를 강산을 포함하는 수성 매질에 첨가함으로써 개시되고,
여기서 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드는 유기 용매를 포함하는 액체 유기상 중에서 실질적으로 균질한 용액의 형태, 단리된 고체의 형태, 또는 고체 현탁물의 형태로 존재한다.
실시형태 17은 실시형태 16의 방법으로서, 여기서 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드는 유기 용매를 포함하는 액체 유기상 중의 실질적으로 균질한 용액의 형태로 존재한다.
실시형태 18은 실시형태 16의 방법으로서, 여기서 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드는 단리된 고체 형태로 존재한다.
실시형태 19는 실시형태 16의 방법으로서, 여기서 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드는 유기 용매를 포함하는 액체 유기상 중의 고체 현탁물의 형태로 존재한다.
실시형태 20은 실시형태 16의 방법으로서, 여기서 강산은 염산 및 황산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
실시형태 21은 실시형태 20의 방법으로서, 여기서 강산은 염산을 포함한다.
실시형태 22는 실시형태 21의 방법으로서, 여기서 염산은 약 1M 내지 약 12M, 또는 약 3wt% 내지 약 37wt%의 농도를 갖는다.
실시형태 23은 실시형태 20의 방법으로서, 여기서 강산은 황산을 포함한다.
실시형태 24는 실시형태 23의 방법으로서, 여기서 황산은 약 1M 내지 약 18M, 또는 5wt% 내지 약 95wt%의 농도를 갖는다.
실시형태 25는 실시형태 16 내지 24 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 유기 용매를 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드 및 강산을 포함하는 매질에 첨가하여 산성 반응 매질을 형성한다.
실시형태 26은 실시형태 25의 방법으로서, 여기서 유기 용매는 다이부틸 에터를 포함한다.
실시형태 27은 실시형태 16 내지 26 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 유기 용매 및 산 수성 매질의 부피비는 약 1:4 내지 약 1:1, 약 1:2 내지 약 1:1, 약 2:3 내지 약 1:1, 또는 약 3:4 내지 약 1:1이다.
실시형태 28은 실시형태 25 내지 27 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 산성 반응 매질은 적어도 약 80℃의 온도로 가열된다.
실시형태 29는 실시형태 28의 방법으로서, 여기서 산성 반응 매질의 온도는 가수분해 단계 동안 약 50℃ 내지 약 130℃, 또는 약 70℃ 내지 약 115℃에서 유지된다.
실시형태 30은 실시형태 15의 방법으로서, 여기서 가수분해 반응은 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드를 강염기를 포함하는 염기성 매질에 첨가함으로써 개시되고,
여기서 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드는 유기 용매를 포함하는 액체 유기상 중에서 실질적으로 균질한 용액의 형태, 단리된 고체의 형태, 또는 고체 현탁물의 형태로 존재한다.
실시형태 31은 실시형태 30의 방법으로서, 여기서 강염기는 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
실시형태 32는 실시형태 31의 방법으로서, 여기서 강염기는 수산화나트륨을 포함한다.
실시형태 33은 실시형태 32의 방법으로서, 여기서 수산화나트륨은 약 1M 내지 약 20M, 또는 약 2.5wt% 내지 약 50wt%의 농도를 갖는다.
실시형태 34는 실시형태 31의 방법으로서, 여기서 강산은 수산화칼륨을 포함한다.
실시형태 35는 실시형태 34의 방법으로서, 여기서 수산화칼륨은 약 1M 내지 약 12M, 또는 4wt% 내지 약 45wt%의 농도를 갖는다.
실시형태 36은 실시형태 30의 방법으로서, 염기 가수분해로부터의 2-싸이오펜카복실산의 염 형태를 산을 사용하여 2-싸이오펜카복실산으로 중화시키는 중화 단계를 추가로 포함한다.
실시형태 37은 실시형태 16 내지 36 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 반응 매질은 수상 및 2-싸이오펜카복실산을 포함하는 유기상으로의 분리가 허용되고,
여기서 2-싸이오펜카복실산을 포함하는 유기상은 수상으로부터 분리된다.
실시형태 38은 실시형태 37의 방법으로서, 여기서 2-싸이오펜카복실산을 포함하는 유기상은 경사분리를 사용하여 수상으로부터 분리된다.
실시형태 39는 실시형태 38의 방법으로서, 여기서 유기상은 경사분리 동안 적어도 약 60℃ 또는 적어도 약 70℃의 온도에서 유지된다.
실시형태 40은 실시형태 1 내지 39 중 어느 하나의 방법으로서, 유기 용매 중에 용해된 2-싸이오펜카복실산을 염화제와 반응시켜서 액체 매질 중에서 2-싸이오펜카보닐 클로라이드를 제조하는 염화 단계를 추가로 포함한다.
실시형태 41은 실시형태 40의 방법으로서, 여기서 염화제는 싸이오닐 클로라이드를 포함한다.
실시형태 42는 실시형태 41의 방법으로서, 여기서 염화 반응은 싸이오닐 클로라이드를 포함하는 제1 액체 매질을 2-싸이오펜카복실산을 포함하는 제2 액체 매질에 첨가함으로써 개시되고,
여기서 제2 액체 매질은 유기 용매 중에 용해된 2-싸이오펜카복실산을 포함한다.
실시형태 43은 실시형태 42의 방법으로서, 여기서 염화 반응은 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 형성을 촉진시키는 촉매의 존재하에서 수행된다.
실시형태 44는 실시형태 43의 방법으로서, 여기서 촉매는 다이메틸폼아마이드를 포함한다.
실시형태 45는 실시형태 44의 방법으로서, 여기서 2-싸이오펜카복실산에 대한 N,N-다이메틸폼아마이드의 몰 백분율은 약 1mol% 내지 약 5mol%이다.
실시형태 46은 실시형태 42 내지 45 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 염화 반응은 2-싸이오펜카복실산에 비해서 몰 과량으로 존재하는 싸이오닐 클로라이드를 사용하여 수행된다.
실시형태 47은 실시형태 46의 방법으로서, 여기서 싸이오닐 클로라이드 대 2-싸이오펜카복실산의 몰비는 약 1:1 내지 약 2:1, 약 1.5:1 내지 약 2:1, 약 1.1:1 내지 약 1.5:1, 또는 약 1.1:1 내지 약 1.25:1이다.
실시형태 48은 실시형태 42 내지 47 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 염화 반응은 약 50℃ 내지 약 80℃, 또는 약 60℃ 내지 약 70℃의 온도에서 수행된다.
실시형태 49는 실시형태 1 내지 48 중 어느 하나의 방법으로서, 2-싸이오펜카보닐 클로라이드를 액체 매질의 증류에 의해서 회수하는 증류 단계를 추가로 포함한다.
실시형태 50은 실시형태 49의 방법으로서, 여기서 증류는 용매 제거 단계를 포함한다.
실시형태 51은 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 제조 방법으로서, 해당 방법은,
다이부틸 에터 중에 용해된 싸이오펜을 포함하는 제1 액체 매질 및 클로로설포닐 아이소사이아네이트를 포함하는 제2 액체 매질을 혼합하여, 다이부틸 에터를 포함하는 액체 유기상 중의 실질적으로 균질한 용액의 형태 또는 고체 현탁물의 형태의 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드를 포함하는 제3 액체 매질을 제조하는 단계로서, 여기서 클로로설포닐 아이소사이아네이트는 제1 액체 매질 중의 싸이오펜에 비해서 몰 과량으로 제2 액체 매질 중에 존재하는, 제3 액체 매질을 제조하는 단계;
제3 액체 매질의 적어도 일부를 염산 또는 황산을 포함하는 수성 매질에 첨가하여, 다이부틸 에터를 포함하는 유기상 중에 용해된 2-싸이오펜카복실산을 포함하는 제4 액체 매질을 제조하는 단계; 및
제4 액체 매질 중에 존재하는 2-싸이오펜카복실산의 적어도 일부를 싸이오닐 클로라이드와 반응시켜서, 2-싸이오펜카보닐 클로라이드를 포함하는 반응 매질을 제조하는 단계를 포함한다.
실시형태 52는 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 제조 방법으로서, 해당 방법은,
다이부틸 에터 중에 용해된 싸이오펜을 포함하는 제1 액체 매질 및 클로로설포닐 아이소사이아네이트를 포함하는 제2 액체 매질을 혼합하여, 다이부틸 에터를 포함하는 액체 유기상 중의 실질적으로 균질한 용액의 형태 또는 고체 현탁물의 형태의 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드를 포함하는 제3 액체 매질을 제조하는 단계로서, 여기서 클로로설포닐 아이소사이아네이트는 제1 액체 매질 중의 싸이오펜에 비해서 몰 과량으로 제2 액체 매질 중에 존재하는, 제3 액체 매질을 제조하는 단계;
제3 액체 매질의 적어도 일부를 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 포함하는 수성 매질에 첨가하여, 다이부틸 에터를 포함하는 유기상 중의 2-싸이오펜카복실산의 염 형태를 포함하는 제4 액체 매질을 제조하는 단계; 제4 액체 매질의 적어도 일부를 다이부틸 에터를 포함하는 유기상 중에 용해된 2-싸이오펜카복실산을 포함하는 제5 액체 매질로 중화시키는 단계; 및
제5 액체 매질 중에 존재하는 2-싸이오펜카복실산의 적어도 일부를 싸이오닐 클로라이드와 반응시켜서, 2-싸이오펜카보닐 클로라이드를 포함하는 반응 매질을 제조하는 단계를 포함한다.
실시형태 53은 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 제조 방법으로서, 해당 방법은,
다이부틸 에터 중에 용해된 싸이오펜을 포함하는 제1 액체 매질 및 클로로설포닐 아이소사이아네이트를 포함하는 제2 액체 매질을 혼합하여, 다이부틸 에터를 포함하는 액체 유기상 중의 실질적으로 균질한 용액의 형태 또는 고체 현탁물의 형태의 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드를 포함하는 제3 액체 매질을 제조하는 단계로서, 여기서 클로로설포닐 아이소사이아네이트는 제1 액체 매질 중의 싸이오펜에 비해서 몰 과량으로 제2 액체 매질 중에 존재하는, 제3 액체 매질을 제조하는 단계;
제3 액체 매질의 적어도 일부를 물을 포함하는 수성 매질에 첨가하여, 2-싸이오펜카복스아마이드를 포함하는 제4 액체 매질을 제조하는 단계; 제4 액체 매질의 적어도 일부를 강산 또는 강염기의 존재하에서 접촉시켜서, 다이부틸 에터를 포함하는 유기상 중의 2-싸이오펜카복실산의 제5 액체 매질을 제조하는 단계; 및
제5 액체 매질 중에 존재하는 2-싸이오펜카복실산의 적어도 일부를 싸이오닐 클로라이드와 반응시켜서, 2-싸이오펜카보닐 클로라이드를 포함하는 반응 매질을 제조하는 단계를 포함한다.
실시형태 54는 실시형태 51 내지 53 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 반응은 싸이오펜을 포함하는 제1 액체 매질을 클로로설포닐 아이소사이아네이트를 포함하는 제2 액체 매질에 첨가함으로써 개시된다.
실시형태 55는 실시형태 51 내지 53 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 반응은 클로로설포닐 아이소사이아네이트를 포함하는 제2 액체 매질을 싸이오펜을 포함하는 제1 액체 매질에 첨가함으로써 개시된다.
실시형태 56은 하기 화학식(I)의 3,5-이치환된 1,2,4-옥사다이아졸 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 I]
Figure pct00011
(상기 식에서 Ar1은 페닐, 피리딜, 피라질, 옥사졸릴 또는 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 각각은 할로겐, CF3, CH3, OCF3, OCH3, CN 및 C(H)O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, Ar2는 싸이엔일이고, 이것은 플루오린, 염소, CH3 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있음)
상기 방법은 하기 화학식(II)의 N-하이드록시아미딘, 또는 이의 호변이성질체 형태를 실시형태 1 내지 55 중 어느 하나에 언급된 방법에 의해서 제조된 2-싸이오펜카보닐 클로라이드와 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 II]
Figure pct00012
실시형태 57은 하기 화학식(I)의 3,5-이치환된 1,2,4-옥사다이아졸 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
[화학식 I]
Figure pct00013
상기 방법은 다이부틸 에터 중에 용해된 싸이오펜을 포함하는 제1 액체 매질을 클로로설포닐 아이소사이아네이트를 포함하는 제2 액체 매질에 첨가하여, 다이부틸 에터를 포함하는 액체 유기상 중의 실질적으로 균질한 용액의 형태 또는 고체 현탁물의 형태의 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드를 포함하는 제3 액체 매질을 제조하는 단계로서, 여기서 클로로설포닐 아이소사이아네이트는 제1 액체 매질 중의 싸이오펜에 비해서 몰 과량으로 제2 액체 매질 중에 존재하는, 제3 액체 매질을 제조하는 단계;
제3 액체 매질의 적어도 일부를 강산 또는 강염기를 포함하는 수성 매질에 첨가하여, 다이부틸 에터를 포함하는 유기상 중에 용해된 2-싸이오펜카복실산을 포함하는 제4 액체 매질을 제조하는 단계; 제4 액체 매질 중에 존재하는 2-싸이오펜카복실산의 적어도 일부를 싸이오닐 클로라이드와 반응시켜서, 2-싸이오펜카보닐 클로라이드를 포함하는 반응 매질을 제조하는 단계; 및
상기 제4 액체 반응 매질 중에 수득된 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 적어도 일부를 화학식 (II)의 N-하이드록시아미딘과 반응시키는 단계:
[화학식 II]
Figure pct00014
(상기 식에서 Ar1은 페닐, 피리딜, 피라질, 옥사졸릴 또는 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 각각은 할로겐, CF3, CH3, OCF3, OCH3, CN 및 C(H)O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, Ar2는 싸이엔일이고, 이것은 플루오린, 염소, CH3 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있음).
실시형태 58은 실시형태 56 또는 57의 방법으로서, 여기서 화학식(I)의 3,5-이치환된-1,2,4-옥사다이아졸은 3-페닐-5-(2-싸이엔일)-1,2,4-옥사다이아졸, 또는 이의 염이다.
본 개시내용의 요소 또는 이의 바람직한 실시형태(들)를 소개하는 경우, 단수 표현 및 "상기"는 그 요소의 하나 이상이 존재함을 의미하도록 의도된다. 용어 "포함하는", "비롯한" 및 "갖는"은 포괄적임을 의도하고, 열거된 요소 이외의 추가 요소가 존재할 수 있음을 의미한다.
상기 내용에 비추어, 본 개시내용의 몇몇 목적이 성취되고, 다른 이로운 결과가 달성된 것이 인지될 것이다.
본 개시내용의 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변화가 상기 생성물 및 방법에서 행해질 수 있기 때문에, 상기 설명에 포함된 모든 것은 제한의 의미가 아닌 예시로서 해석되어야 한다.

Claims (19)

  1. 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 제조 방법으로서,
    유기 용매를 포함하는 반응 매질 중에서 싸이오펜을 클로로설포닐 아이소사이아네이트와 반응시켜서, (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드를 제조하는 단계를 포함하되,
    상기 반응은 상기 싸이오펜과 상기 클로로설포닐 아이소사이아네이트를 혼합함으로써 개시되고,
    상기 클로로설포닐 아이소사이아네이트는 싸이오펜에 비해서 몰 과량으로 존재하는, 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 유기 용매는 C1-C10 알칸 용매, C1-C10 할로겐화된 알칸 용매, C1-C10 알킬벤젠, 할로겐화된 방향족 용매, 및 일반 화학식 R-O-R'의 다이알킬 에터 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함하되, 상기 화학식에서 R 및 R'는 C1-C6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는, 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 유기 용매는 상기 화학식 R-O-R'의 화합물을 포함하되, 상기 화학식에서 R은 C4-C6 사이클로알킬로부터 선택되고, R'는 메틸인, 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 유기 용매는 상기 화학식 R-O-R'의 화합물을 포함하되, 상기 화학식에서 R 및 R'는 각각 C3-C6 알킬인, 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 제조 방법.
  5. 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 제조 방법으로서,
    유기 용매를 포함하는 반응 매질 중에서 싸이오펜을 클로로설포닐 아이소사이아네이트와 반응시켜서, (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드를 제조하는 단계를 포함하되,
    상기 유기 용매는 다이부틸 에터를 포함하는, 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응은 상기 싸이오펜을 상기 클로로설포닐 아이소사이아네이트에 첨가함으로써 개시되고,
    상기 클로로설포닐 아이소사이아네이트는 상기 싸이오펜에 비해서 몰 과량으로 존재하는, 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응은 상기 클로로설포닐 아이소사이아네이트를 상기 싸이오펜에 첨가함으로써 개시되고,
    상기 클로로설포닐 아이소사이아네이트는 상기 싸이오펜에 비해서 몰 과량으로 존재하는, 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드를 가수분해시켜서 2-싸이오펜카복실산을 제조하는 가수분해 반응 단계를 더 포함하는, 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 가수분해 반응은 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드를 강산을 포함하는 수성 매질에 첨가함으로써 개시되고,
    상기 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드는 상기 유기 용매를 포함하는 액체 유기상 중에서 실질적으로 균질한 용액의 형태, 단리된 고체의 형태, 또는 고체 현탁물의 형태로 존재하는, 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 제조 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 가수분해 반응은 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드를 강염기를 포함하는 염기성 매질에 첨가함으로써 개시되고,
    상기 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드는 상기 유기 용매를 포함하는 액체 유기상 중에서 실질적으로 균질한 용액의 형태, 단리된 고체의 형태, 또는 고체 현탁물의 형태로 존재하는, 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 제조 방법.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가수분해 반응 매질은 수상 및 2-싸이오펜카복실산을 포함하는 유기상으로의 분리가 허용되고,
    상기 2-싸이오펜카복실산을 포함하는 유기상은 상기 수상으로부터 분리되는, 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 제조 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기 용매 중에 용해된 2-싸이오펜카복실산을 염화제(chlorinating agent)와 반응시켜서 액체 매질 중에서 2-싸이오펜카보닐 클로라이드를 제조하는 염화 단계를 더 포함하는, 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 염화 반응은 싸이오닐 클로라이드를 포함하는 제1 액체 매질을 2-싸이오펜카복실산을 포함하는 제2 액체 매질에 첨가함으로써 개시되고,
    상기 제2 액체 매질은 상기 유기 용매 중에 용해된 2-싸이오펜카복실산을 포함하는, 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 염화 반응은 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 형성을 촉진시키는 촉매의 존재하에서 수행되는, 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 제조 방법.
  15. 하기 단계들을 포함하는, 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 제조 방법.
    다이부틸 에터 중에 용해된 싸이오펜을 포함하는 제1 액체 매질 및 클로로설포닐 아이소사이아네이트를 포함하는 제2 액체 매질을 혼합하여, 다이부틸 에터를 포함하는 액체 유기상 중의 실질적으로 균질한 용액의 형태 또는 고체 현탁물의 형태의 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드를 포함하는 제3 액체 매질을 제조하는 단계로서, 상기 클로로설포닐 아이소사이아네이트는 상기 제1 액체 매질 중의 싸이오펜에 비해서 몰 과량으로 상기 제2 액체 매질 중에 존재하는, 상기 제3 액체 매질을 제조하는 단계;
    상기 제3 액체 매질의 적어도 일부를 염산 또는 황산을 포함하는 수성 매질에 첨가하여, 다이부틸 에터를 포함하는 유기상 중에 용해된 2-싸이오펜카복실산을 포함하는 제4 액체 매질을 제조하는 단계; 및
    상기 제4 액체 매질 중에 존재하는 상기 2-싸이오펜카복실산의 적어도 일부를 싸이오닐 클로라이드와 반응시켜서, 2-싸이오펜카보닐 클로라이드를 포함하는 반응 매질을 제조하는 단계.
  16. 하기 단계들을 포함하는, 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 제조 방법.
    다이부틸 에터 중에 용해된 싸이오펜을 포함하는 제1 액체 매질 및 클로로설포닐 아이소사이아네이트를 포함하는 제2 액체 매질을 혼합하여, 다이부틸 에터를 포함하는 액체 유기상 중의 실질적으로 균질한 용액의 형태 또는 고체 현탁물의 형태의 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드를 포함하는 제3 액체 매질을 제조하는 단계로서, 상기 클로로설포닐 아이소사이아네이트는 상기 제1 액체 매질 중의 싸이오펜에 비해서 몰 과량으로 상기 제2 액체 매질 중에 존재하는, 상기 제3 액체 매질을 제조하는 단계;
    상기 제3 액체 매질의 적어도 일부를 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 포함하는 수성 매질에 첨가하여, 다이부틸 에터를 포함하는 유기상 중의 2-싸이오펜카복실산의 염 형태를 포함하는 제4 액체 매질을 제조하는 단계; 상기 제4 액체 매질의 적어도 일부를 다이부틸 에터를 포함하는 유기상 중에 용해된 2-싸이오펜카복실산을 포함하는 제5 액체 매질로 중화시키는 단계; 및
    상기 제5 액체 매질 중에 존재하는 상기 2-싸이오펜카복실산의 적어도 일부를 싸이오닐 클로라이드와 반응시켜서, 2-싸이오펜카보닐 클로라이드를 포함하는 반응 매질을 제조하는 단계.
  17. 하기 단계들을 포함하는, 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 제조 방법:
    다이부틸 에터 중에 용해된 싸이오펜을 포함하는 제1 액체 매질 및 클로로설포닐 아이소사이아네이트를 포함하는 제2 액체 매질을 혼합하여, 다이부틸 에터를 포함하는 액체 유기상 중의 실질적으로 균질한 용액의 형태 또는 고체 현탁물의 형태의 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드를 포함하는 제3 액체 매질을 제조하는 단계로서, 상기 클로로설포닐 아이소사이아네이트는 상기 제1 액체 매질 중의 싸이오펜에 비해서 몰 과량으로 상기 제2 액체 매질 중에 존재하는, 상기 제3 액체 매질을 제조하는 단계;
    상기 제3 액체 매질의 적어도 일부를 물을 포함하는 수성 매질에 첨가하여, 2-싸이오펜카복스아마이드를 포함하는 제4 액체 매질을 제조하는 단계; 상기 제4 액체 매질의 적어도 일부를 강산 또는 강염기의 존재하에서 접촉시켜서, 다이부틸 에터를 포함하는 유기상 중의 2-싸이오펜카복실산의 제5 액체 매질을 제조하는 단계; 및
    상기 제5 액체 매질 중에 존재하는 상기 2-싸이오펜카복실산의 적어도 일부를 싸이오닐 클로라이드와 반응시켜서, 2-싸이오펜카보닐 클로라이드를 포함하는 반응 매질을 제조하는 단계.
  18. 하기 화학식(II)의 N-하이드록시아미딘, 또는 이의 호변이성질체 형태(tautomeric form)를 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 언급된 바와 같은 방법에 의해서 제조된 2-싸이오펜카보닐 클로라이드와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식(I)의 3,5-이치환된 1,2,4-옥사다이아졸 또는 이의 염의 제조 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00015

    상기 식에서 Ar1은 페닐, 피리딜, 피라질, 옥사졸릴 또는 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 각각은 할로겐, CF3, CH3, OCF3, OCH3, CN 및 C(H)O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, Ar2는, 플루오린, 염소, CH3, 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있는, 싸이엔일이다:
    [화학식 II]
    Figure pct00016
    .
  19. 하기 단계들을 포함하는, 하기 화학식 (I)의 3,5-이치환된 1,2,4-옥사다이아졸 또는 이의 염의 제조 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00017

    다이부틸 에터 중에 용해된 싸이오펜을 포함하는 제1 액체 매질을 클로로설포닐 아이소사이아네이트를 포함하는 제2 액체 매질에 첨가하여, 다이부틸 에터를 포함하는 액체 유기상 중의 실질적으로 균질한 용액의 형태 또는 고체 현탁물의 형태의 (싸이오펜-2-카보닐)설파모일 클로라이드를 포함하는 제3 액체 매질을 제조하는 단계;
    상기 제3 액체 매질의 적어도 일부를 강산 또는 강염기를 포함하는 수성 매질에 첨가하여, 다이부틸 에터를 포함하는 유기상 중에 용해된 2-싸이오펜카복실산을 포함하는 제4 액체 매질을 제조하는 단계;
    상기 제4 액체 매질 중에 존재하는 상기 2-싸이오펜카복실산의 적어도 일부를 싸이오닐 클로라이드와 반응시켜서, 2-싸이오펜카보닐 클로라이드를 포함하는 반응 매질을 제조하는 단계; 및
    상기 제4 액체 반응 매질 중에 수득된 2-싸이오펜카보닐 클로라이드의 적어도 일부를 하기 화학식 (II)의 N-하이드록시아미딘과 반응시키는 단계:
    [화학식 II]
    Figure pct00018

    상기 식에서 Ar1은 페닐, 피리딜, 피라질, 옥사졸릴 또는 아이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 각각은 할로겐, CF3, CH3, OCF3, OCH3, CN 및 C(H)O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, Ar2는, 플루오린, 염소, CH3 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있는, 싸이엔일이다.
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