CN109195961A - 用于制备杂芳基羧酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供用于制备杂芳基羧酸的方法。

Description

用于制备杂芳基羧酸的方法
技术领域
本文提供用于制备杂芳基羧酸的方法，所述杂芳基羧酸例如适用于制备杂芳基酰氯诸如2-噻吩甲酰氯。
背景技术
杂芳基羧酸适用作制备广泛多种工业上适用的化合物的起始物质和试剂。举例来说，美国公布号2014/0039197 A1报道从杂芳基羧酸制备的杂芳基酰氯可在制备适用于部分地在农业上控制线虫的3,5-二取代的1,2,4-噁二唑时与N-羟基脒反应。举例来说，杂芳基羧酸可用于制备2-噻吩甲酰氯，其适用于通过与苯甲酰胺肟反应来制备噻唑沙芬(tioxazafen)(3-苯基-5-(2-噻吩基)-1,2,4-噁二唑)。尽管用于制备杂芳基羧酸的方法在本领域中是已知的，但可导致更高效合成的替代性途径可高度合乎需要。
本文中对任何参考文献的引用都不应解释为承认所述参考文献是本申请的先前技术。
发明内容
本文提供用于制备式II的杂芳基羧酸的方法
其中A是任选独立地取代的杂芳基。杂芳基可任选独立地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基和–C(O)Ra；Ra是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基。
举例来说，在一个实施方案中，方法包括使式Ia的化合物
与氧气在催化剂组分存在下在包含液体介质的氧化反应区中接触，其中R1是C1-C6烷基；A是可任选独立地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基和-C(O)Ra，其中Ra是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基；并且其中所述催化剂组分包含选自由以下组成的组的第一过渡金属离子：钴、铜、锰、铁、锌、锆、镍、钯、镉及其混合物。
在另一实施方案中，方法包括使式Ia-i的化合物
与氧气在催化剂组分存在下在包含液体介质的氧化反应区中接触，其中X是S、O、NC(O)ORb或NC(O)Rb；Rb是C1-C6烷基或芳基；W、Y和Z各自独立地选自由N、C和C(H)组成的组；R1是C1-C6烷基；并且R2是以下中的一者或多者：氢、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或-C(O)R21，R21是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基；或R2是稠合于W和Y或Y和Z的芳基；并且其中所述催化剂组分包含选自由以下组成的组的第一过渡金属离子：钴、铜、锰、铁、锌、锆、镍、钯、镉及其混合物。
在另一实施方案中，方法包括使式Ia-ii的乙酰基噻吩化合物
与氧气在催化剂组分存在下在包含液体介质的氧化反应区中接触，其中R2是以下中的一者或多者：氢、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或-C(O)R21，其中R21是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基；或R2是稠合于噻吩环的两个邻近碳的芳基；并且其中所述催化剂组分包含来自由以下组成的组的第一过渡金属离子：钴、铜、锰、铁、锌、锆、镍、钯、镉及其混合物。
在另一实施方案中，方法包括使式A-H的杂芳族化合物与乙酸酐在阳离子交换树脂存在下在酰化反应区中反应以产生包含式Ia-a的化合物的产物混合物；
以及使所述式Ia-a的化合物与氧气在催化剂组分存在下在包含含有乙酸和乙酸酐的液体介质的氧化反应区中接触，其中A是可任选独立地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基和–C(O)Ra；Ra是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基；并且其中所述阳离子交换树脂是磺酸型阳离子交换树脂；并且所述催化剂组分包含选自由以下组成的组的第一过渡金属离子：钴、铜、锰、铁、锌、锆、镍、钯、镉及其混合物。
在另一实施方案中，方法包括使式Ib-i的化合物
与氧气在催化剂组分存在下在包含液体介质的氧化反应区中接触，其中R2是以下中的一者或多者：氢、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或-C(O)R21，R21是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基；或R2是稠合于噻吩环的两个邻近碳的芳基；并且其中所述催化剂组分包含来自由以下组成的组的第一过渡金属离子：钴、铜、锰、铁、锌、锆、镍、钯、镉及其混合物。
在另一实施方案中，方法涉及制备式III的杂芳基酰氯，
并且包括通过使氯化剂与溶解于包含有机溶剂的氯化介质中的杂芳基羧酸反应来使通过本文所述的方法制备的式II杂芳基羧酸氯化；其中A是可任选独立地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基和-C(O)Ra，其中Ra是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基。
在另一实施方案中，方法涉及制备式的IV 3,5-二取代的1,2,4-噁二唑或其盐，
并且包括使式V的N-羟基脒或其互变异构形式，
与通过本文所述的方法制备的2-噻吩甲酰氯反应；其中Ar1选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、吡嗪基(pyrazyl)、噁唑基和异噁唑基，其各自可任选独立地被一个或多个选自由卤素、CF3、CH3、OCF3、OCH3、CN和C(H)O组成的组的取代基取代，并且Ar2是噻吩基，其可任选独立地被一个或多个选自由氟、氯、CH3和OCF3组成的组的取代基取代。
在另一实施方案中，方法涉及制备式IV的3,5-二取代的1,2,4-噁二唑或其盐，
并且包括使噻吩与乙酸酐在包含无机酸或阳离子交换树脂的酰化反应介质中反应，由此产生2-乙酰基噻吩；使2-乙酰基噻吩与氧气在包含液体介质的氧化反应区中接触，由此产生2-噻吩羧酸；使溶解于包含有机溶剂的氯化介质中的2-噻吩羧酸与亚硫酰氯反应，由此产生2-噻吩甲酰氯；以及使2-噻吩甲酰氯与式V的N-羟基脒或其互变异构形式反应，
由此产生3,5-二取代的1,2,4-噁二唑或其盐；其中Ar1选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基和异噁唑基，其各自可任选独立地被一个或多个选自由卤素、CF3、CH3、OCF3、OCH3、CN和C(H)O组成的组的取代基取代，并且Ar2是噻吩基，其可任选独立地被一个或多个选自由氟、氯、CH3和OCF3组成的组的取代基取代。
在另一实施方案中，方法涉及制备式IV的3,5-二取代的1,2,4-噁二唑或其盐，
并且包括使噻吩与二甲基甲酰胺在光气或磷酰氯存在下在包含有机溶剂的反应介质中反应，由此产生2-噻吩甲醛；使2-噻吩甲醛与氧气在包含液体介质的氧化反应区中接触，由此产生2-噻吩羧酸；使溶解于包含有机溶剂的氯化介质中的2-噻吩羧酸与亚硫酰氯反应，由此产生2-噻吩甲酰氯；以及使2-噻吩甲酰氯与式V的N-羟基脒或其互变异构形式反应，
由此产生3,5-二取代的1,2,4-噁二唑或其盐，其中Ar1选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基和异噁唑基，其各自可任选独立地被一个或多个选自由卤素、CF3、CH3、OCF3、OCH3、CN和C(H)O组成的组的取代基取代，并且Ar2是噻吩基，其可任选独立地被一个或多个选自由氟、氯、CH3和OCF3组成的组的取代基取代。
具体实施方式
除非另外定义，否则如本文所用的技术和科学术语具有与由本领域普通技术人员通常理解相同的含义。
如本文所用，术语“卤基”或“卤素”是指任何氟、氯、溴或碘基团。
单独或作为另一基团的一部分的如本文所用的术语“烷基”是指具有多达10个碳的直链基团与支链基团两者，其可任选独立地被取代。C1-C10烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、己基和辛基，其各自可任选独立地被取代。
单独或作为另一基团的一部分的如本文所用的术语“卤代烷基”是指被至少一个卤素取代的如本文定义的烷基。卤代烷基的非限制性实例包括三氟甲基和2,2,2-三氟乙基。
单独或作为另一基团的一部分的如本文所用的术语“烷氧基”是指通过氧原子来附接于母体分子部分的如本文定义的烷基。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
单独或作为另一基团的一部分的如本文所用的术语“卤代烷氧基”是指如本文定义的烷氧基，其中所述烷氧基的烷基部分进一步被至少一个卤素取代。卤代烷氧基的非限制性实例包括三氟甲氧基和2,2-二氯乙氧基。
单独或作为另一基团的一部分的如本文所用的术语“烷基氨基”是指通过氮原子来附接于母体分子部分的如本文定义的烷基。
单独或作为较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总计5至10个环成员的单环和双环系统，其中系统中的至少一个环是芳族的，并且其中系统中的各环含有3至7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指可携带一个或多个取代基的芳族环系统，其包括但不限于苯基、联苯、萘基、蒽基等。在如本文所用的术语“芳基”的范围内也包括其中芳族环稠合于一个或多个非芳族环的基团，诸如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。
单独或作为较大部分的一部分使用的的术语“杂芳基”和“杂芳–”是指具有5至10个环原子例如5、6或9个环原子；具有6、10或14个在环状阵列中共有的π电子；以及除碳原子之外也具有1至5个杂原子的基团。杂芳基包括不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和喋啶基。如本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳-”也包括其中杂芳族环稠合于一个或多个芳基、环脂族或杂环基环的基团，其中连接基团或连接点在杂芳族环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H–喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、啡噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3–b]–1,4–噁嗪–3(4H)–酮。杂环基可为单环或双环。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基基团”或“杂芳族”互换使用，所述术语中的任一者都包括任选被取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选被取代。
除非另外指示，否则本文所述的芳基和杂芳基可任选独立地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基和–C(O)Ra，其中Ra是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基。
本文公开的方法的各种实施方案使得能够达成更容易生产，反应条件更温和，反应时间循环降低，反应中间体更少，和/或资本设备要求显著降低。
在各种实施方案中，方法包括氧化步骤，其中使化合物
氧化以产生相应式II的杂芳基羧酸
其中A是可任选独立地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基和–C(O)Ra，其中Ra是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基，并且R1选自由氢和C1-C6烷基组成的组。
在各种实施方案中，方法进一步包括其中通过添加酮或醛基团来改性任选独立地取代的杂芳基以产生式I的中间化合物的步骤，其中A是可任选独立地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基和–C(O)Ra，其中Ra是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基，并且R1选自由氢和C1-C6烷基组成的组。当R1是C1-C6烷基时，这个步骤可在本文中称为酰化步骤。当R1是氢时，这个步骤可在本文中称为甲酰化步骤。
在另一实施方案中，方法进一步包括(a)酰化步骤，其中用乙酸酐使式A-H的杂芳族化合物乙酰化以产生包含式Ia-a的化合物、乙酸和乙酸酐的产物混合物；
(b)液体介质调节步骤，其中用乙酸调节所述产物混合物以形成氧化液体介质；和(c)氧化步骤，其中使所述式Ia-a的化合物氧化以形成相应式II的羧酸；其中A是任选独立地取代的杂芳基。杂芳基可任选独立地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基和–C(O)Ra；Ra是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基。
在各种实施方案中，方法进一步包括氯化步骤，其中使式II的杂芳基羧酸转化成式III的杂芳基酰氯
其中A是可任选独立地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基和–C(O)Ra，其中Ra是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基。
举例来说，本公开的一个方面涉及用于制备2-噻吩甲酰氯的改进方法。
使杂芳基酮氧化成羧酸
在各种实施方案中，本文公开的方法包括氧化步骤，其中使具有酮取代基的杂芳基氧化以形成相应羧酸。在一些实施方案中，方法包括使式Ia的化合物
与氧气在催化剂组分存在下在包含液体介质的反应区(有时在本文中称为氧化反应区)中接触，由此形成式II的化合物；其中R1是C1-C6烷基，并且A是任选独立地取代的杂芳基。杂芳基可任选独立地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或–C(O)Ra；Ra是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4烷基氨基。举例来说，在一个实施方案中，使2-乙酰基噻吩与氧气在包含液体介质的反应区中接触以产生2-噻吩羧酸。
在一些实施方案中，方法包括使式Ia-i的化合物氧化
其中X是S、O、NC(O)ORb或NC(O)Rb，Rb是C1-C6烷基或芳基；W、Y和Z各自独立地选自由N、C和C(H)组成的组；R1是C1-C6烷基；R2是以下中的一者或多者：氢、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或-C(O)R21，其中R21是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基；或R2是稠合于W和Y或Y和Z的芳基。
在一些实施方案中，举例来说，式Ia-i的化合物是取代的噻吩基酮、呋喃基酮或吡咯基酮，其中X是S、O、NC(O)ORb或NC(O)Rb，Rb是C1-C6烷基或芳基；W、Y和Z独立地选自由C和C(H)组成的组；R1是C1-C6烷基；并且R2是以下中的一者或多者：氢、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或-C(O)R21，其中R21是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基。
在一些实施方案中，举例来说，式Ia-i的化合物是取代的异噻唑基酮、异噁唑基酮或吡唑基酮，其中X是S、O、NC(O)ORb或NC(O)Rb，Rb是C1-C6烷基或芳基；W是N，并且Y和Z独立地选自由C和C(H)组成的组；R1是C1-C6烷基；并且R2是以下中的一者或多者：氢、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或-C(O)R21，其中R21是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基。
在一些实施方案中，举例来说，式Ia-i的化合物是取代的噻唑基酮、噁唑基酮或咪唑基酮，其中X是S、O、NC(O)ORb或NC(O)Rb，Rb是C1-C6烷基或芳基；Y是N，并且W和Z独立地选自由C和C(H)组成的组；R1是C1-C6烷基；并且R2是以下中的一者或多者：氢、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或-C(O)R21，其中R21是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基。
在一些实施方案中，举例来说，式Ia-i的化合物是取代的1,3,4-噻二唑基酮、1,3,4-噁二唑基酮或1,2,4-三唑基酮，其中X是S、O、NC(O)ORb或NC(O)Rb，Rb是C1-C6烷基或芳基；W是C，并且Y和Z各自是N；R1是C1-C6烷基；并且R2是以下中的一者或多者：氢、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或-C(O)R21，其中R21是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基。
在一些实施方案中，举例来说，式Ia-i的化合物是取代的1,2,3-噻二唑基酮、1,2,3-噁二唑基酮或1,2,3-三唑基酮，其中X是S、O、NC(O)ORb或NC(O)Rb，Rb是C1-C6烷基或芳基；W和Y各自是N，并且Z是C；R1是C1-C6烷基；并且R2是以下中的一者或多者：氢、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或-C(O)R21，其中R21是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基。
在其他实施方案中，式Ia-i的化合物是芳基稠合5元杂芳基酮，例如苯并稠合5元杂芳基酮，其中X是S、O、NC(O)ORb或NC(O)Rb，Rb是C1-C6烷基或芳基；W、Y和Z独立地选自由N、C和C(H)组成的组；R1是C1-C6烷基；并且R2是稠合于W和Y或Y和Z的取代的苯基。在一些实施方案中，举例来说，苯并稠合5元杂芳基可为取代的苯并[b]苯硫基或苯并呋喃基，此时X是S或O；W、Y各自是C，并且Z是C或C(H)；并且R2是稠合于W和Y的取代的苯基。在一些其他实施方案中，举例来说，苯并稠合5元杂芳基可为取代的苯并[c]苯硫基或异苯并呋喃基，此时X是S或O；W是C或C(H)，并且Y、Z各自是C；并且R2是稠合于Y和Z的取代的苯基。
在一些实施方案中，式Ia-i的化合物是取代的噻吩基酮或呋喃基酮，其中X是S或O；W、Y和Z独立地选自由C和C(H)组成的组；R1是C1-C6烷基；并且R2是以下中的一者或多者：氢、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或-C(O)R21，其中R21是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基。在一些实施方案中，式Ia-i的化合物是取代的噻吩基酮，其中X是S，并且R1是C1-C6烷基。举例来说，在一些实施方案中，式Ia-i的化合物是未取代的2-噻吩基酮，其中R1是C1-C6烷基。
在一些实施方案中，化合物是式Ia-ii的乙酰基噻吩化合物，
其中R2是以下中的一者或多者：氢、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或-C(O)R21，R21是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基；或R2是稠合于噻吩环的两个邻近碳的芳基。
举例来说，在一些实施方案中，式Ia-ii的化合物是2-乙酰基噻吩。在其他实施方案中，式Ia-ii的化合物是3-乙酰基噻吩。
式Ia的化合物可通过为本领域技术人员所知的手段制备。在各种实施方案中，方法包括第一步骤，其中通过添加酮基团来改性任选独立地取代的杂芳基以产生式Ia的中间化合物。举例来说，2-乙酰基噻吩可通过使噻吩与乙酸酐在酰化反应介质(例如液体介质)中反应制备。在一些实施方案中，酰化反应介质包含无机酸。适合无机酸的非限制性实例包括硝酸、硫酸、硼酸、过氯酸、磷酸和氢卤酸。在一示例性实施方案中，酰化反应介质包含磷酸。美国专利号7,659,411描述一种用于在不存在溶剂下通过使噻吩化合物与乙酸酐在固体酸催化剂存在下反应来制备2-乙酰基噻吩化合物的方法。固体酸催化剂可选自由沸石、活性粘土和阳离子交换树脂及其组合组成的组。在其他实施方案中，2-乙酰基噻吩可通过使噻吩与乙酸酐在阳离子交换树脂存在下反应制备。适合阳离子交换树脂不受特定限制，并且包括例如全氟磺酸聚合物、磺酸聚合物及其混合物。阳离子交换树脂可易于通过过滤从反应产物混合物移除，并且可被再循环以用于噻吩酰化中。在一个实施方案中，阳离子交换树脂是DOWEX DR-2030。在另一实施方案中，阳离子交换树脂是AMBERLYSTTM-15。
使杂芳基醛氧化成羧酸
在各种实施方案中，本文公开的方法包括其中使具有醛取代基的杂芳基氧化以形成相应羧酸的步骤。具体来说，在一些实施方案中，方法包括使式Ib的化合物
与氧气在催化剂组分存在下在包含液体介质的反应区中接触，由此形成式II的化合物；其中A是任选独立地取代的杂芳基。杂芳基可任选独立地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基和–C(O)Ra；Ra是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基。举例来说，在一个实施方案中，使2-噻吩甲醛与氧气在包含液体介质的反应区中接触以产生2-噻吩羧酸。
在一些实施方案中，举例来说，式Ib的化合物是式Ib-i噻吩甲醛
其中：R2是以下中的一者或多者：氢、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或-C(O)R21，其中R21是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基；或R2是稠合于噻吩环的两个邻近碳的芳基。
举例来说，在一些实施方案中，式Ib-i的化合物是2-噻吩甲醛。在其他实施方案中，式Ib-i的化合物是3-噻吩甲醛。
式Ib的化合物可通过为本领域技术人员所知的手段制备。在各种实施方案中，方法包括第一步骤，其中通过添加醛基团来改性任选独立地取代的杂芳基以产生式Ib的中间化合物。举例来说，2-噻吩甲醛可通过使噻吩与N,N-二甲基氯甲基氯化亚铵在甲酰化反应介质中反应制备。N,N-二甲基氯甲基氯化亚铵也可在光气或磷酰氯存在下在甲酰化反应介质中通过二甲基甲酰胺来就地产生。在一些实施方案中，2-噻吩甲醛可通过使噻吩与二甲基甲酰胺在光气或磷酰氯存在下在甲酰化反应介质中反应制备。在一些实施方案中，甲酰化反应介质包含有机溶剂。反应可在其中进行的有机溶剂的非限制性实例包括脂族烃诸如己烷和庚烷；有机氯化烃诸如二氯甲烷、氯仿、1,1-二氯乙烷和1,2-二氯乙烷；以及其他溶剂诸如乙腈和二烷基醚。
有机溶剂
在一些实施方案中，可在接触步骤之前，将式I的化合物(例如式Ia或Ib的化合物)溶解于包含有机溶剂的液体介质中。在其他实施方案中，可在接触步骤期间将式I的化合物添加至包含有机溶剂的液体介质中。通常，用于形成液体介质的溶剂可基于一种或多种准则加以选择以有助于方法的简化和总体经济状况。一般来说，本文所述的方法步骤可利用批式、半批式或连续反应器设计来进行。
举例来说，在一些实施方案中，使式I的化合物与氧气在包含链烷酸(例如C2-C6链烷酸)的液体介质中接触。在一些实施方案中，链烷酸包括C2-C6直链或支链羧酸。适合的链烷酸的非限制性实例包括乙酸、丙酸、丁酸、戊酸和己酸。在一些实施方案中，液体介质包含乙酸。
过渡金属催化剂
在一些实施方案中，使式I的化合物(例如式Ia或Ib的化合物)与氧气在包含第一过渡金属离子的催化剂组分存在下接触，所述第一过渡金属离子可如以下进一步详细所述加以选择。在一些实施方案中，催化剂组分进一步包含第二过渡金属离子。
A.用于使杂芳基酮氧化的过渡金属催化剂
第一过渡金属离子可包括选自由以下组成的组的金属离子：锰、铁、铜、锌、锆、镍、钯、镉及其混合物。在一些实施方案中，第一过渡金属离子选自由锰、铁和铜组成的组。在一些实施方案中，第一过渡金属离子包括锰离子。
当催化剂组分包含第二过渡金属离子时，所述第二过渡金属离子可包括选自由以下组成的组的金属离子：钴、铁、铜、锌、锆、镍、钯、镉及其混合物。在一些实施方案中，第二过渡金属离子选自由钴、铁和铜组成的组。在一些实施方案中，第二过渡金属离子包括钴离子。
当催化剂组分包含第二过渡金属离子时，第一过渡金属离子和第二过渡金属离子不相同。在一些实施方案中，反应区中第一过渡金属离子与第二过渡金属离子的比率不小于0.1:1。举例来说，第一过渡金属离子与第二过渡金属离子的比率可为至少约0.1:1、至少约1:1、至少约2:1、至少约3:1、至少约4:1、至少约5:1、至少约6:1、至少约7:1、至少约8:1、至少约9:1或至少约10:1。在一些实施方案中，第一过渡金属离子与第二过渡金属离子的比率是0.1:1至约100:1、1:1至约100:1、1:1至约50:1、1:1至约40:1、1:1至约30:1、1:1至约20:1、或3:1至约15:1。
在一些实施方案中，基于式Ia的化合物，第一过渡金属离子以约0.001mol％至约5mol％的量存在于液体介质中。举例来说，第一过渡金属离子可以0.01mol％至约5mol％、约0.1mol％至约5mol％、约0.5mol％至约5mol％、或约1mol％至约5mol％的量存在。
在一些实施方案中，基于式Ia的化合物，第二过渡金属离子以约0.001mol％至约5mol％的量存在于液体介质中。举例来说，第二过渡金属离子可以约0.01mol％至约5mol％、约0.1mol％至约5mol％、约0.5mol％至约5mol％、或约1mol％至约5mol％、约0.1mol％至约1mol％、或约0.1mol％至约0.5mol％的量存在。
B.用于使杂芳基醛氧化的过渡金属催化剂
第一过渡金属离子可包括选自由以下组成的组的金属离子：钴、铁、铜、锌、锆、镍、钯、镉及其混合物。在一些实施方案中，第一过渡金属离子选自由钴、铁和铜组成的组。在一些实施方案中，第一过渡金属离子包括钴离子。
当催化剂组分包含第二过渡金属离子时，所述第二过渡金属离子可包括选自由以下组成的组的金属离子：锰、铁、铜、锌、锆、镍、钯、镉及其混合物。在某一情况下，第二过渡金属离子选自由锰、铁和铜组成的组。在一些实施方案中，第二过渡金属离子包括锰离子。
当催化剂组分包含第二过渡金属离子时，第一过渡金属离子和第二过渡金属离子不相同。在一些实施方案中，反应区中第一过渡金属离子与第二过渡金属离子的比率不小于0.1:1。举例来说，第一过渡金属离子与第二过渡金属离子的比率可为至少约0.1:1、至少约1:1、至少约2:1、至少约3:1、至少约4:1、至少约5:1、至少约6:1、至少约7:1、至少约8:1、至少约9:1或至少约10:1。在一些实施方案中，第一过渡金属离子与第二过渡金属离子的比率是0.1:1至约100:1、1:1至约100:1、1:1至约50:1、1:1至约40:1、1:1至约30:1、1:1至约20:1、或3:1至约15:1。
在一些实施方案中，基于式Ib的化合物，第一过渡金属离子以约0.001mol％至约5mol％的量存在于液体介质中。举例来说，第一过渡金属离子可以0.01mol％至约5mol％、约0.1mol％至约5mol％、约0.5mol％至约5mol％、或约1mol％至约5mol％的量存在。
在一些实施方案中，基于式Ib的化合物，第二过渡金属离子以约0.001mol％至约5mol％的量存在于液体介质中。举例来说，第二过渡金属离子可以约0.01mol％至约5mol％、约0.1mol％至约1mol％、或约0.1mol％至约0.5mol％的量存在。
C.将过渡金属催化剂引入氧化反应区中
第一过渡金属离子和/或第二过渡金属离子可以呈无水形式或其水合物形式的盐形式引入液体介质中。举例来说，第一过渡金属离子和/或第二过渡金属离子可以卤化物盐形式、C1-C6链烷酸盐形式、硝酸盐形式、碳酸盐形式或其组合引入液体介质中。在一些实施方案中，第一过渡金属离子和/或第二过渡金属离子可以链烷酸盐形式(例如以乙酸盐形式)引入液体介质中。举例来说，催化剂组分可包含乙酸锰或乙酸钴。
在一些实施方案中，液体介质包含链烷酸作为有机溶剂，并且第一过渡金属离子和/或第二过渡金属离子以与所述链烷酸具有相同阴离子的链烷酸盐形式引入液体介质中。举例来说，在一些实施方案中，液体介质包含乙酸，并且第一过渡金属离子和第二过渡金属离子以金属乙酸盐形式添加。在使杂芳基酮氧化的一些实施方案中，第一过渡金属盐是乙酸锰，并且第二过渡金属盐是乙酸钴。在使杂芳基醛氧化的其他实施方案中，第一过渡金属盐是乙酸锰，并且第二过渡金属盐是乙酸钴。
第一过渡金属离子和/或第二过渡金属离子可在接触步骤之前或期间引入液体介质中。
D.共催化剂
在一些实施方案中，催化剂组分包含第一过渡金属离子和/或第二过渡金属离子以及共催化剂。在一个实施方案中，共催化剂包含锆。在不束缚于特定理论下，据信将锆添加至包含钴作为第一过渡金属离子和/或第二过渡金属离子的过渡金属催化剂体系中使得钴浓度降低，同时维持相同的催化剂活性。在各种钴浓度下，随着Zr/Co比率增加，锆使催化剂浓度增加，其中在较低Zr/Co比率下具有更显著影响。
维持氧气压力
在一些实施方案中，使式I的化合物(例如式Ia或Ib的化合物)与氧气在反应区中接触，其中氧气的分压是至少约1atm。举例来说，反应区中氧气的分压可为至少约2atm、至少约3atm、至少约4atm、至少约5atm、至少约6atm、至少约7atm、至少约8atm、至少约9atm或至少约10atm。在一些实施方案中，反应区中氧气的分压可为约1atm至约50atm、约1atm至约40atm、约1atm至约30atm、约1atm至约20atm、或约1atm至约10atm。
在一些实施方案中，方法进一步包括用于在反应的过程期间使反应器内液体介质上方的界定反应区的顶部空间净化，以及引入富含氧气的气体源的手段。在不束缚于特定理论下，据信如果允许在氧化反应期间产生的二氧化碳和其他副产物气体在反应区中积累，那么它们可阻止氧分子高效到达反应位置，从而显著减缓反应速率，以及有可能使金属催化剂失活。另外，已观察到随着方法在规模上增加，归因于副产物气体积累的反应速率降低变得更加严重。
通过在反应区内始终维持富含氧气的氛围，可解决反应速率降低问题，并且始终维持高反应速率。举例来说，反应器内液体介质上方的界定反应区的顶部空间可用新鲜富含氧气的气体源定期净化和替换。或者，反应器内液体介质上方的界定反应区的顶部空间可被连续净化，并且连续引入富含氧气的气体源，以在反应区内维持大致上恒定压力。
在一些实施方案中，富含氧气的气体源是大致上纯净的氧气。在其他实施方案中，可使用具有较低氧气含量的气体源(例如空气)，但反应区中较高气体压力可为实现氧化反应所需的氧气分压所需。此外，可需要对反应区中的气相进行频繁或连续净化以维持可接受的高反应速率。
方法温度
氧化反应可在约70℃至约150℃的温度下进行。举例来说，氧化反应可在约70℃至约150℃、约80℃至约140℃、约90℃至约130℃、约100℃至约120℃、或约110℃至约120℃的温度下进行。
共还原剂和促进剂
在一些实施方案中，液体介质进一步包含共还原剂。共还原剂用于表示能够连同所需反应物一起被氧化的物质。在一些实施方案中，如果在溶剂稀释的反应中，式I的化合物(例如式Ia或Ib化合物)的浓度足够高，例如在反应开始时，那么化合物充当它自身的共还原剂。然而，随着氧化进行，以及浓度降低，已发现有必要将另一物质添加至反应混合物中以维持高效氧化速率。示例性适用共还原剂包括例如低级烷基醛或二烷基酮。适合的共还原剂的非限制性实例包括乙醛、丙醛、丁醛、丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮和甲基异丙基酮。
举例来说，在一些实施方案中，方法包括在接触步骤期间将共还原剂添加至液体介质中。在一些实施方案中，共还原剂可在接近氧化反应结束时添加以协助式I的化合物转化成相应式II的羧酸。一般来说，基于式I的化合物，共还原剂以0.01mol％至约30mol％的量存在于液体介质中。
在一些实施方案中，液体介质进一步包含促进剂来源以协助氧化反应。促进剂可用于表示充当自由基转移剂的盐，例如卤阴离子。
举例来说，在一些实施方案中，方法包括在接触步骤之前或期间将氢卤酸添加至液体介质中。适合的氢卤酸的非限制性实例包括氢氟酸、盐酸、氢溴酸和氢碘酸。在一些实施方案中，氢卤酸包括氢溴酸。在其他实施方案中，氢卤酸包括盐酸。
在其他实施方案中，方法包括在接触步骤之前或期间将卤化物盐添加至液体介质中。举例来说，卤离子可呈钙盐、铯盐、锂盐、钠盐或钾盐形式。在一些实施方案中，卤化物盐包括溴化物盐。适合的溴化物盐的非限制性实例包括溴化钙、溴化铯、溴化锂、溴化钠和溴化钾。在一个实施方案中，卤化物盐包括溴化钠。在一些实施方案中，卤化物盐包括一种或多种氯化物盐。适合的氯化物盐的非限制性实例包括氯化钙、氯化铯、氯化锂、氯化钠和氯化钾。在一个实施方案中，卤化物盐包括氯化钠。在另一实施方案中，卤化物盐包括氯化钾。
基于式I的化合物，卤离子可以0.01mol％至约10mol％的量存在于液体介质中。对于一些实施方案，举例来说，卤离子以约1mol％至约5mol％、或约2mol％至约5mol％的量存在于液体介质中。
在一些实施方案中，液体介质进一步包含锌(II)盐。在不受特定理论束缚下，据信锌盐可协助氧化反应。当氢溴酸或溴化物盐用作促进剂时，二溴自由基(HBr2·、Br2·-)以自由基链机理形成。在不束缚于特定理论下，据信锌(II)盐例如乙酸锌可与过量溴离子反应以形成ZnBr+。因此，过量溴自由基的形成以及它损失以及非所需溴化副产物的形成得以最小化。
在一些实施方案中，方法包括在接触步骤之前或期间将锌(II)盐添加至液体介质中。举例来说，锌(II)盐可呈C2-C6链烷酸的盐形式。适合的锌链烷酸盐的非限制性实例包括乙酸锌、丙酸锌、丁酸锌、戊酸锌和己酸锌。在一些实施方案中，锌(II)盐包括乙酸锌。在一个实施方案中，可使2-乙酰基噻吩或2-噻吩甲醛在包含乙酸、溴化物和乙酸锌的液体介质中氧化，其中5-溴噻吩-2-羧酸的形成得以最小化。
基于式I的化合物，锌(II)盐可以0.1mol％至约10mol％、约1mol％至约5mol％、或约2mol％至约5mol％的量存在于液体介质中。
在一些实施方案中，举例来说，第一过渡金属离子和第二过渡金属离子可任选从如上所详述的包含氢卤酸的氧化液体介质中的过渡金属产生。
在一些实施方案中，举例来说，方法包括在接触步骤之前或期间将硝酸添加至液体介质中。举例来说，基于式I的化合物，硝酸可以0.01mol％至约10mol％的量存在于液体介质中。
在其他实施方案中，方法包括在接触步骤之前或期间将硝酸盐添加至液体介质中。在不束缚于特定理论下，代替卤化物(例如氢卤酸或卤化物盐)使用硝酸盐可消除非所需卤素化副产物的形成。适合的硝酸盐的非限制性实例包括硝酸钙、硝酸铯、硝酸锂、硝酸钠和硝酸钾。在一个实施方案中，硝酸盐包括硝酸钠。基于式I的化合物，硝酸盐可以0.1mol％至约10mol％、约1mol％至约5mol％、或约2mol％至约5mol％的量存在于液体介质中。
羧酸酐
在一些实施方案中，液体介质进一步包含羧酸酐。
在一些实施方案中，方法包括在接触步骤之前或期间添加羧酸酐。羧酸酐可为对称羧酸酐或不对称羧酸酐。适合的羧酸酐的非限制性实例包括乙酸酐、乙酸丙酸酐、丙酸酐、乙酸丁酸酐和丁酸酐。在一些实施方案中，对称羧酸酐与液体介质中的羧酸具有相同烷基。在一个实施方案中，当液体介质包含乙酸时，对称羧酸酐是乙酸酐。在另一实施方案中，当液体介质包含丙酸时，对称羧酸酐是丙酸酐。在另一实施方案中，液体介质包含乙酸和乙酸酐。
基于式Ia的化合物，羧酸酐可以约1当量至约2当量的量存在于液体介质中。对于一些实施方案，举例来说，羧酸酐以约1.2当量至约1.6当量的量存在于液体介质中。
在一个实施方案中，液体介质包含乙酸和乙酸酐；并且所氧化的式的Ia化合物是乙酰化杂芳基化合物(即式Ia的R1是甲基)。在另一实施方案中，所氧化的式Ia的化合物是式Ia-ii。在一个实施方案中，所氧化的式Ia-ii的化合物是2-乙酰基噻吩。在另一实施方案中，所氧化的式Ia-ii的化合物是3-乙酰基噻吩。
可将乙酸酐添加至液体介质中。或者，可将乙酸酐从制备2-乙酰基噻吩的先前步骤引入液体介质中(例如在与噻吩反应结束时的过量乙酸酐)。
在氧化反应结束时，存在于液体介质中的任何羧酸酐都可通过添加水来水解成对应于酸酐的羧酸。或者，存在于液体介质中的羧酸酐也可在分离式II的羧酸的下一步骤期间水解。少量酸酐(例如对应于式II的羧酸的对称酸酐和/或对应于乙酸和式II的羧酸的混合酸酐)可在进一步包含羧酸酐的液体介质中形成。然而，这些酸酐物质也可在反应结束时通过添加水，或在分离式II的羧酸的下一步骤期间来水解成式II的羧酸。
使杂芳族物转化成羧酸
在各种实施方案中，本文公开的方法包括酰化步骤，其中在阳离子交换树脂存在下在酰化液体区中用乙酸酐使式A-H的杂芳族化合物乙酰化以产生包含式Ia的化合物的产物混合物，其中R1是甲基；液体介质调节步骤，其中调节所述产物混合物以形成氧化液体介质；和氧化步骤，其中使式Ia-a化合物氧化以形成相应羧酸。
在一些实施方案中，方法包括使式A-H的杂芳族化合物与乙酸酐在阳离子交换树脂存在下在酰化反应区中反应以产生包含式Ia-a的化合物的产物混合物；
以及使所述式Ia-a的化合物与氧气在催化剂组分存在下在包含含有乙酸和乙酸酐的液体介质的氧化反应区中接触，由此形成式II的化合物：
其中A是任选独立地取代的杂芳基。杂芳基可任选独立地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：羟基、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基和–C(O)Ra；Ra是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基。
在一些实施方案中，方法进一步包括一个或多个以下步骤：(a)从产物混合物移除阳离子交换树脂；(b)将乙酸添加至产物混合物中，由此形成液体介质；和(c)将液体介质转移至氧化反应区中。
在一些实施方案中，式A-H的杂芳族化合物是单环5元杂芳基或芳基稠合5元杂芳基化合物，并且式Ia-i-a的化合物：
其中X、W、Y、Z和R2各自可如上关于式Ia-i所定义加以选择。
在一个实施方案中，式A-H的杂芳族化合物是取代的噻吩或呋喃，并且式Ia-i-a的化合物是取代的噻吩基或呋喃基甲基酮，其中X是S或O；W、Y和Z独立地选自由C和C(H)组成的组；并且R2可如上关于式Ia-i所定义加以选择。在一个实施方案中，式Ia-i-a的化合物是式Ia-ii的取代的乙酰基噻吩：
其中R2是以下中的一者或多者：氢、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或-C(O)R21，R21是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基；或R2是稠合于噻吩环的两个邻近碳的芳基。
在另一实施方案中，方法包括使噻吩与乙酸酐在阳离子交换树脂存在下反应以产生包含2-乙酰基噻吩(即式Ia-ii，其中R2是氢)的产物混合物；以及使2-乙酰基噻吩与氧气在催化剂组分存在下在包含含有乙酸和乙酸酐的液体介质的氧化反应区中接触，由此形成2-噻吩羧酸。
适用于本文所述的方法中的阳离子交换树脂包括例如苯乙烯-二乙烯基苯型强酸离子交换树脂，诸如可从The Dow Chemical Company商购获得的DOWEX 50WX8、DOWEX50WX4、DOWEX 50WX2、DOWEX M-31、DOWEX MONOSPHERE M-31、DOWEX DR-2030和DOWEXMONOSPHERE DR-2030催化剂。在一个实施方案中，阳离子交换树脂是DOWEX DR-2030。
适用于本文所述的方法中的可商购获得的阳离子交换树脂的其他实例包括由Mitsubishi Chemical Industries,Limited制造的DIAION SK104、DIAION SK1B、DIAIONPK208、DIAION PK212和DIAION PK216；由Dow Chemical Company制造的AMBERLYSTTM-15、AMBERLYSTTM-35、AMBERLYSTTM-121、AMBERLYSTTM-232和AMBERLYSTTM-131；由Thermax制造的T-38、T-66和T-3825；由Lanxess制造的LEWATIT K1131、LEWATIT K1221、LEWATIT K1261和LEWATIT SC 104；由Ion Exchange India Limited制造的INDION 180和INDION 225；以及由Purolite制造的PUROLITE CT-175、PUROLITE CT-222和PUROLITE CT-122。在一个实施方案中，阳离子交换树脂是AMBERLYSTTM-15。
适用于本文所述的方法中的磺酸型阳离子交换树脂可为例如磺化苯乙烯-二乙烯基苯共聚物、磺化交联苯乙烯聚合物、苯酚甲醛-磺酸树脂、或苯甲醛-磺酸树脂。
阳离子交换树脂可以凝胶形式、多孔形式或种子形式使用。这些树脂可具有狭窄或广泛粒度分布。阳离子交换树脂也可为砜交联的，壳体官能化的，和/或每个苯环含有大于1个磺酸基团。方法可用一种或多种树脂催化剂进行。
阳离子交换树脂可易于例如通过过滤从乙酰化反应产物混合物移除，并且可被再循环以用于下一酰化反应中。一般来说，为降低反应产物的损失，移除的阳离子交换树脂可用乙酸洗涤，并且包含乙酸的所得洗涤洗脱物可用于调节步骤中以形成包含式Ia-a的化合物、乙酸和乙酸酐的液体介质。
在一个实施方案中，酰化反应可在纯乙酸酐中进行，并且乙酸随后作为产物混合物的一部分形成。在所述实施方案中，基于式A-H的杂芳族化合物，乙酸酐可以约2当量至约5当量的量存在于酰化区中。对于一个实施方案，举例来说，羧酸酐以约2当量至约4当量、或约2当量至约3当量的量存在于酰化区中。
酰化反应可在约20℃至约100℃的温度下进行。举例来说，酰化反应可在约30℃至约80℃、约30℃至约70℃、约30℃至约60℃、约30℃至约50℃、约30℃至约40℃、约40℃至约70℃、约40℃至约60℃、或约40℃至约50℃的温度下进行。
在一个实施方案中，基于式A-H杂芳族化合物，乙酸可以约1当量至约3当量的量添加至产物混合物中；由此形成包含式Ia-a的化合物、乙酸和乙酸酐的液体介质。对于一些实施方案，举例来说，添加至产物混合物中的乙酸的量可为约1当量至约2当量、或约1当量。
过渡金属催化剂可如上所详述加以选择。在一个实施方案中，本文所述的方法包括包含含有乙酸和乙酸酐的液体介质的氧化反应区，所述乙酸和乙酸酐在移除阳离子交换树脂之后被调节并从酰化反应区转移。在那些实施方案中，第一过渡金属离子和第二过渡金属离子以金属乙酸盐形式添加。在一个实施方案中，第一过渡金属盐是乙酸锰或其水合物；并且第二过渡金属盐是乙酸钴或其水合物。可如上所详述来选择氧化反应的其他参数，例如维持氧气压力、方法温度、共还原剂和促进剂、以及羧酸酐的影响。
分离羧酸
式II的化合物可通过为本领域技术人员所知的手段从反应混合物分离。举例来说，在一些实施方案中，用以分离由氧化反应获得的2-噻吩羧酸(TCA)的方法步骤可包括以下这些步骤：过滤(例如过滤在反应中形成的非所要固体)、移除有机溶剂(例如乙酸)、萃取(例如分配粗产物)、以及浓缩以获得2-噻吩羧酸。
许多常用有机溶剂适于在氧化反应结束时在移除乙酸之后萃取2-噻吩羧酸。如本文所公开，在一个实施方案中，选择有机溶剂以使2-噻吩羧酸的萃取和使2-噻吩羧酸转化成2-噻吩甲酰氯(TCC)的氯化步骤可在相同所选溶剂中进行。在一些实施方案中，将单一溶剂方法用于萃取与氯化步骤两者提供许多显著益处，例如分离较少，溶剂携带较少，操作更高效和方便。在本文所述的方法的一个实施方案中，一特定优势是不必要分离2-噻吩羧酸以用于后续步骤中。在其他实施方案中，可在萃取与氯化步骤之间交换溶剂，其中独立于彼此选择适合的溶剂。
在一个实施方案中，有机溶剂可与水形成共沸物。形成共沸物有助于通过例如蒸发或蒸馏来移除2-噻吩羧酸中间体中的水以达成大致上无水条件来在后续转化成2-噻吩甲酰氯产物期间有效使用氯化试剂。
适用于用本文所述的方法萃取2-噻吩羧酸中的有机溶剂的非限制性实例包括C5-C10烷烃溶剂、C1-C10卤素化烷烃溶剂、C1-C6烷基苯、卤素化芳族溶剂、具有通式R–O–R'的二烷基醚溶剂(其中R和R'各自独立地选自C1-C6烷基)、以及具有式R–C(O)O–R'的酯溶剂(其中R和R'各自独立地选自C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，有机溶剂包括C5-C10烷烃化合物。化合物可包含一个或多个C1-C10直链、支链或环状烷基。非限制性地举例来说，有机溶剂可包括己烷、2-甲基己烷或环己烷。
在一些实施方案中，有机溶剂包括C1-C10卤素化烷烃溶剂。化合物可包含一个或多个C1-C10直链、支链或环状烷基。在一些实施方案中，化合物可包含一个或多个独立选自F、Cl和Br的卤素取代基。举例来说，化合物可包含1至6个卤素取代基。非限制性地举例来说，有机溶剂可包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳。
在一些实施方案中，有机溶剂包括C1-C6烷基苯化合物。化合物可包含一个或多个C1-C6直链、支链或环状烷基，其各自可任选独立地被一个或多个独立地选自F、Cl和Br的卤素取代基取代。举例来说，化合物可包含1至6个卤素取代基。在一些实施方案中，烷基是饱和烷基。非限制性地举例来说，有机溶剂可包括甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、二甲苯、三甲基苯或(三氟甲基)苯。
在一些实施方案中，有机溶剂包括卤素化芳族化合物，其包含一个或多个独立地选自F、Cl和Br的卤素取代基。举例来说，化合物可包含1至6个卤素取代基。非限制性地举例来说，有机溶剂可包括氯苯、二氯苯、氯甲苯或六氟苯。
在一些实施方案中，有机溶剂包括具有式R–O–R'的化合物，其中R选自C4-C6环烷基，并且R'是甲基。举例来说，有机溶剂可包括环戊基甲基醚。
在其他实施方案中，有机溶剂包括具有式R–O–R'的化合物，其中R和R'各自是C3-C6烷基。举例来说，有机溶剂可包括二丁基醚。
在其他实施方案中，有机溶剂包括具有式R–C(O)O–R'的酯化合物，其中R和R'各自独立地选自C1-C6烷基。举例来说，有机溶剂可包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯或乙酸异丁酯。
包含2-噻吩羧酸的有机萃取物可任选用额外盐酸盐水溶液洗涤。
回收过渡金属催化剂
从反应产物或废物物流回收过渡金属催化剂将进一步增强方法经济状况。存在被报道用于回收过渡金属催化剂的若干方法。举例来说，美国专利号4,910,175描述一种用于通过它们的草酸盐来回收钴和/或锰催化剂的方法。美国专利号6,255,510描述一种用于通过处理乙酸酐来回收钴和/或锰催化剂的方法。两种报道方法均可适于从本文所述的方法的反应产物或废物物流回收过渡金属催化剂。
因此，在各种实施方案中，方法进一步包括从反应产物或废物物流(例如在萃取期间使用的水溶液)回收过渡金属催化剂。
有机溶剂的再循环
使来自反应混合物或废物物流的有机溶剂(例如乙酸)再循环将进一步增强方法经济状况。在一个实施方案中，在再循环之前移除C2-C6链烷酸中的甲酸。在其他实施方案中，移除液体介质中的甲酸可通过在移除链烷酸之前在氧化反应结束时添加羧酸酐来进行；当链烷酸(例如乙酸)在不处理的情况下通过蒸馏移除时，在再循环之前，蒸馏物可用羧酸酐处理以移除甲酸。在一个实施方案中，方法进一步包括用羧酸酐处理来自羧酸的分离步骤的有机溶剂(例如乙酸)，以及使经处理的有机溶剂再循环。在其他实施方案中，举例来说，羧酸酐是乙酸酐，并且有机溶剂包含乙酸。
使羧酸转化成酰氯
在各种实施方案中，本文公开的方法进一步包括氯化步骤，其中使式II的羧酸化合物氯化以形成相应式III的酰氯。
氯化剂的非限制性实例包括亚硫酰氯、草酰氯、POCl3、PCl5、光气和其他已知氯化剂。举例来说，在一些实施方案中，氯化剂是亚硫酰氯。
在一些实施方案中，式II的化合物以于有机溶剂中的溶液形式存在。举例来说，在一些实施方案中，将亚硫酰氯添加至包含溶解于有机溶剂中的式II的化合物的氯化反应介质中。在一些实施方案中，反应混合物最初是非均质或多相的，但在已添加足够部分的氯化试剂之后变为大致上均质或单相的。
在一些实施方案中，反应在促进式III产物形成的催化剂存在下进行。催化剂的非限制性实例包括酰胺、酰亚胺、胺、季铵盐和脲。举例来说，在一些实施方案中，氯化反应介质可包含N,N-二取代的酰胺诸如N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；N-单取代的酰胺诸如N-甲基甲酰胺或N-甲基乙酰胺；叔胺诸如吡啶或三乙胺；仲胺诸如吡咯烷或二乙胺；和/或取代的脲诸如四甲基脲。举例来说，在一些实施方案中，氯化反应介质包含催化量的N,N-二甲基甲酰胺，其中N,N-二甲基甲酰胺与式II的化合物的摩尔百分比是约1mol％至约5mol％。
为使式II的羧酸化合物向式III的酰氯的转化最大化，反应可在氯化试剂相对于式II的化合物以摩尔过量存在下进行。在一些实施方案中，就添加至氯化反应介质中的各反应物的量而言，氯化试剂与式II的化合物的摩尔比小于约2:1。举例来说，在一些实施方案中，就添加至氯化反应介质中的各反应物的量而言，氯化试剂与式II的化合物的摩尔比是约1:1至约2:1、约1.5:1至约2:1、约1.1:1至约1.5:1、或约1.1:1至约1.25:1。
在一些实施方案中，式II的化合物与氯化剂的反应在低于氯化反应介质中存在的有机溶剂的沸点的温度下进行。在一些实施方案中，式II的化合物与氯化试剂的反应在约50℃至约80℃、或约60℃至约70℃的温度下进行。
产生3,5-二取代的1,2,4-噁二唑
在各种实施方案中，方法可进一步包括用于从式III产生3,5-二取代的1,2,4-噁二唑或其盐的步骤。利用酰氯作为起始物质的用于制备3,5-二取代的1,2,4-噁二唑的方法公开于美国公布号2014/0039197A1中，所述美国公布的整个内容以引用的方式并入本文。
尽管本文公开内容已关于特定方面加以描述，但应了解这些方面仅说明本公开的原理和应用。因此，应了解在不脱离本公开的如由随附权利要求限定的精神和范围的情况下，可对说明性方面进行众多修改，并且可设计其他布置。因此，意图本公开不限于作为预期用于执行本公开的最佳模式加以公开的特定方面，而是本公开将包括属于随附权利要求的范围和精神的所有方面。
以下实施例应被视为仅具有说明性，并且不意图限制本公开的范围。
实施例
实施例1：分析方法
A.反相高效液相色谱(RP-HPLC)方法
在配备有二极管阵列UV检测器以及在230nm和280nm下监测的AGILENT1260INFINITY分析规模LC/MS纯化系统上进行用于监测反应的RP-HPLC分析。
B.核磁共振方法
在BRUKER 600MHz仪器上操作核磁共振分析。根据需要使用来自CambridgeIsotope Laboratories,Ltd.的氘化溶剂，包括甲醇-d4、氯仿-d和二甲亚砜-d6。
C.气相色谱法火焰离子化检测(GC-FID)方法
气相色谱法火焰离子化检测(GC-FID)分析用于测定2-噻吩羧酸和噻吩-2-甲酰氯的纯度和杂质概况。噻吩-2-甲酰氯样品在己烷中稀释，并且在具有AGILENT 7693自动进样器的AGILENT 7890B GC-FID系统上分析。
实施例2：通过氧化来从2-乙酰基噻吩制备2-噻吩羧酸
以下是用于通过氧化来从2-乙酰基噻吩制备2-噻吩羧酸的一般程序。过渡金属离子催化剂(例如盐形式、量以及Co2+和Mn2+的比率)、反应的有机溶剂(例如C2-C6链烷酸)、氧气压力和反应温度可在制备过程期间变化。以下实验2.1、2.2、2.3和2.4是具有若干可变参数的代表性程序。
实验2.1：使用催化剂Co(NO3)2和Mn(NO3)2在丙酸中在氧气下氧化
将2-乙酰基噻吩(5.0g，39.6mmol)溶解于丙酸(40mL)中。将过渡金属离子催化剂Co(NO3)2·6H2O(346mg，1.2mmol)和Mn(NO3)2·4H2O(300mg，1.2mmol)添加至2-乙酰基噻吩的溶液中。所得混合物用氧气净化，并且在氧气下在1atm下加热至125℃。在125℃下加热4小时之后，RP-HPLC指示形成2-噻吩羧酸以及剩余有2-乙酰基噻吩。将额外金属离子催化剂Co(NO3)2·6H2O(230mg，0.79mmol)和Mn(NO3)2·4H2O(200mg，0.79mmol)添加至反应混合物中，并且将所得混合物在125℃下加热过夜。RP-HPLC指示2-乙酰基噻吩消失，以及完全形成所需产物2-噻吩羧酸。在冷却至室温之后，过滤反应混合物以移除形成的固体。溶剂通过蒸发移除，并且将所得固体分配于水与乙酸乙酯之间。有机层经无水硫酸镁干燥，并且浓缩以提供呈固体状的标题化合物。GC-FID分析显示所得物质含有2-噻吩羧酸(98.7面积％)和2-乙酰基噻吩(1.3面积％)。
实验2.2：使用催化剂Co(OAc)2和Mn(OAc)2在乙酸中在氧气下氧化
在压力管中将2-乙酰基噻吩(5.0g，39.6mmol)溶解于乙酸(40mL)中。将过渡金属离子催化剂Co(OAc)2·4H2O(300mg，1.2mmol)和Mn(OAc)2·4H2O(294mg，1.2mmol)添加至2-乙酰基噻吩的溶液中。将含有反应混合物的压力管在真空下抽空，接着用氧气填充，并且维持氧气压力在75psi(即5.1atm)下。在氧气下在75psi下将压力管中的所得混合物加热至118℃。在118℃下加热3小时之后，观察到氧气摄取停止。RP-HPLC指示反应混合物具有2-噻吩羧酸(83面积％)和剩余2-乙酰基噻吩(约6面积％)的组成。随后通过以下步骤分离2-噻吩羧酸：冷却至室温，过滤形成的固体，移除乙酸，用水和乙酸乙酯进行分配，以及浓缩。
实验2.3：使用催化剂Co(OAc)2和Mn(OAc)2在乙酸中在氧气下氧化(伴有连续净化)
将压力反应器配备进料口、氧气进口、氧气分布器、热电偶、机械搅拌器、冷凝器和含有压力表、卸压阀和破裂盘的歧管。将2-乙酰基噻吩(30.0g，237.4mmol)溶解于乙酸(240mL)中的溶液放置在压力反应器中。将过渡金属离子催化剂Co(OAc)2·4H2O(1.78g，7.1mmol)和Mn(OAc)2·4H2O(1.75g，7.1mmol)添加至2-乙酰基噻吩的溶液中。将含有反应混合物的压力反应器在真空下抽空，接着用氧气填充，并且维持氧气压力在32psi(即2.2atm)下。在氧气下在32psi下将压力反应器中的所得混合物加热达到115℃至125℃。观察到氧气摄取在约100℃下开始。在反应期间，压力反应器中的反应混合物用新鲜氧气连续净化和再填充。在快速摄取氧气之后，反应混合物开始自身发热，并且冷却可为维持所需反应温度所必要。在115-125℃下加热4小时之后，观察到氧气摄取停止。在冷却至室温之后，过滤反应混合物以移除形成的固体。溶剂通过蒸发移除，并且将所得固体分配于水与乙醚之间。有机层用活性炭处理，过滤，接着经无水硫酸镁干燥。在浓缩之后，获得呈固体状的标题化合物。GC-FID分析显示所得物质含有2-噻吩羧酸(93面积％)和2-乙酰基噻吩(3面积％)。
实验2.4：在对/不对反应进行引发的情况下使用催化剂Co(OAc)2和Mn(OAc)2在乙 酸中在氧气下氧化(伴有连续净化)
将压力反应器配备进料口、氧气进口、氧气分布器、热电偶、机械搅拌器、冷凝器和含有压力表、卸压阀和破裂盘的歧管。将2-乙酰基噻吩(2.0g，15.8mmol)溶解于乙酸(190mL)中的溶液放置在压力反应器中。将过渡金属离子催化剂Co(OAc)2·4H2O(1.78g，7.1mmol)和Mn(OAc)2·4H2O(1.75g，7.1mmol)添加至2-乙酰基噻吩的溶液中。催化剂的残余物用乙酸(30mL)冲洗，并且添加至反应混合物中。使进料口与装有含其余2-乙酰基噻吩(28.0g，221.9mmol)的乙酸(50mL)的额外漏斗连接。将含有反应混合物的压力反应器在真空下抽空，接着用氧气填充，并且维持氧气压力在32psi(即2.2atm)下。在引发反应之后，历经30-45分钟的时期在75-100℃的温度下将额外漏斗中的酮添加至含有催化剂的反应混合物中；在此期间，维持氧气压力在30-35psig的范围下。一般来说，在添加2-乙酰基噻吩期间，反应是充分放热的以维持反应温度在100℃与120℃之间，即使当移除加热源时。在120℃下加热之后1小时内，反应完成。在反应期间，压力反应器中的反应混合物用新鲜氧气连续净化和再填充。
上述对反应的引发对于大规模方法是任选的。或者，可在压力反应器中将过渡金属离子催化剂和乙酸一起混合，并且在无2-乙酰基噻吩的情况下放置在氧气下。在加热之后，可在所需温度下以及在所需氧气压力下，通过额外漏斗将2-乙酰基噻吩添加至初始混合物中。
在冷却至室温之后，过滤反应混合物以移除形成的固体。溶剂通过蒸发移除，并且使所得固体经受萃取以分离所需产物2-噻吩羧酸。
实施例3：从2-乙酰基噻吩氧化成2-噻吩羧酸的效率
实验3.1：在相同2-乙酰基噻吩(5g)规模下重复实施例2的实验2.2，例外之处是氧气压力在60psi(即4.1atm)下。
实验3.2：在2-乙酰基噻吩(10g)规模下重复实施例2的实验2.2，并且氧气压力在60psi(即4.1atm)下。
实验3.3：在2-乙酰基噻吩(10g)规模下重复实施例2的实验2.2，并且氧气压力在70psi(即4.8atm)下。
实验3.4：在2-乙酰基噻吩(30g)规模下呈现实施例2的实验2.3，并且氧气压力在32psi(即4.1atm)下。
实验3.1、3.2、3.3和3.4的结果在以下呈现在表1中。使用实施例2的实验2.2中所述的方法程序，相较于实验3.1中的反应速率，在处于是两倍的增加反应规模下的实验3.2中观察到反应速率降低。氧化效率降低与由副产物气体积累(例如CO2)在压力管中所致的氧气分压降低一致。在实验3.3中，压力管中的反应混合物用新鲜氧气每小时净化和再填充，相较于不进行净化的实验3.2，观察到反应速率提高。然而，使用实施例2的实验2.2的方法程序，在定期净化下，未充分解决归因于副产物气体积累的反应速率降低。通过使用实施例2的实验2.3中所述的方法程序，含有反应混合物的压力反应器用新鲜富含氧气的气体源连续净化和替换。在呈现于实验3.4中的是6倍的增加规模下，在较低氧气压力下始终维持高反应速率。
表1：受氧气压力、温度和净化影响的氧化效率
a：催化剂以Co(OAc)2·4H2O和Mn(OAc)2·4H2O形式引入反应混合物中。b：每小时进行氧气净化。c：连续氧气净化。d：AcT是2-乙酰基噻吩。e：TCA是2-噻吩羧酸。
实施例4：从2-乙酰基噻吩氧化成2-噻吩羧酸的效率(用酸酐)
在添加乙酸酐下重复实施例2的实验2.4。在这些实验中，在压力反应器中将Co(OAc)2·4H2O(3mol％)、Mn(OAc)2·4H2O(3mol％)和乙酸(约180mL)一起混合，并且在无2-乙酰基噻吩的情况下放置在氧气(即32psi)下。在加热至约90℃之后，通过额外漏斗将含2-乙酰基噻吩(30g，238mmol)的乙酸(30mL)与乙酸酐一起添加至初始混合物中。维持反应温度在约121℃至124℃下，并且维持氧气压力在约32psi下。基于2-乙酰基噻吩，乙酸酐的量从1.05或1.50当量变化。
实验4.1：使用乙酸酐(25.5g，250mmol，1.05当量)。
实验4.2：使用乙酸酐(36.4g，356mmol，1.50当量)。
RP-HPLC指示2-乙酰基噻吩向2-噻吩羧酸的转化率对于实验4.1是97面积％，并且对于实验4.2是>98.6面积％。1H NMR数据指示当1.50当量的乙酸用于实验4.2中时，无可检测痕量的甲酸存在于最终产物混合物中。在两个实验中，起始物质2-乙酰基噻吩均未在最终产物混合物中检测到。
确认的是乙酸酐通过移除反应混合物中的甲酸来辅助氧化；因此，使2-乙酰基噻吩向2-噻吩羧酸的转化从约93面积％(实验3.4)增加至>98.6面积％(实验4.2)。
实施例5：从噻吩制备2-噻吩羧酸
步骤-1：制备2-乙酰基噻吩于AcOH/Ac2O中的溶液
实验5.1：在机械搅拌下将乙酸酐(284mL，3.0mol，2.0当量)和AMBERLYSTTM 15(呈酸形式)树脂(16.0g，75.2mmol，0.05当量)装入1L夹套反应器中。将反应混合物加热至30℃。历经20分钟的时期，逐滴添加噻吩(120mL，1.50mol)。使反应温度升高至35℃。RP-HPLC指示在3小时之后，噻吩向2-乙酰基噻吩的转化率是约87％。再次使反应温度升高至40℃，并且在1小时之后转化率达到99％。在冷却之后，将产物混合物过滤入配衡烧瓶中。用乙酸(86mL，1.5mol，1.0当量)洗涤树脂，并且使洗涤洗脱物与经过滤产物混合物合并以形成用于下一氧化步骤的液体介质。RP-HPLC分析指示液体介质具有以下组成：2-乙酰基噻吩(34.8w.t.％，90.6％产率)、乙酸(33.8w.t.％)、乙酸酐(30.6w.t.％)、未反应噻吩(0.32w.t.％)和醛醇缩合二聚体(0.35w.t.％)。
实验5.2：重复实验5.1，例外之处是在完成噻吩添加之后，使反应温度升高至40℃。RP-HPLC指示在4小时之后转化率达到99％。RP-HPLC分析指示液体介质具有以下组成：2-乙酰基噻吩(36.6w.t.％，96.6％产率)、乙酸(33.8w.t.％)、乙酸酐(29.0w.t.％)、未反应噻吩(0.16w.t.％)和醛醇缩合二聚体(0.48w.t.％)。
步骤-2：在AcOH/Ac2O/NaBr中使2-乙酰基噻吩氧化
实验5.3：使用实施例2的实验2.4中所述的程序，使来自实验5.1的液体介质经受氧化。在这个实验中，在压力反应器中将Co(OAc)2·4H2O(2.5mol％)、Mn(OAc)2·4H2O(2.5mol％)、NaBr(2.5mol％)和乙酸(约176mL)一起混合，并且在无2-乙酰基噻吩的情况下放置在氧气(即32psi)下。在加热至约90℃之后，通过额外漏斗将包含2-乙酰基噻吩(30.0g，238mmol)、乙酸(29.1g)和乙酸酐(26.6g，260mmol，1.1当量)的液体介质添加至初始混合物中。接着维持反应温度在约121℃至125℃下，并且维持氧气压力在约32psi下。在2小时之后，历经45分钟逐渐添加另一份乙酸酐(12.2g，119mmol，0.5当量)。在额外2小时之后，使反应混合物冷却以用于进一步分离方法。RP-HPLC指示2-乙酰基噻吩向2-噻吩羧酸的转化率是定量的。然而，作为副产物的5-溴噻吩-2-羧酸在>1000ppm的水平下产生。
实验5.4：使用实施例2的实验2.4中所述的程序，使来自实验5.2的液体介质经受氧化。在这个实验中，在压力反应器中将Co(OAc)2·4H2O(2.5mol％)、Mn(OAc)2·4H2O(2.5mol％)、NaBr(2.5mol％)和乙酸(约175mL)一起混合，并且在无2-乙酰基噻吩的情况下放置在氧气(即32psi)下。在加热至约90℃之后，通过额外漏斗将包含2-乙酰基噻吩(30.0g，238mmol)、乙酸(28.2g)和乙酸酐(23.8g，233mmol，1.0当量)的液体介质添加至初始混合物中。接着维持反应温度在约121℃至125℃下，并且维持氧气压力在约32psi下。在2小时之后，历经40分钟逐渐添加另一份乙酸酐(12.2g，119mmol，0.5当量)。在额外2小时之后，使反应混合物冷却以用于进一步分离方法。RP-HPLC指示2-乙酰基噻吩向2-噻吩羧酸的转化率是定量的，具有2.5面积％的5-溴噻吩-2-羧酸。
实验5.5：使用实施例2的实验2.4中所述的程序，使来自实验5.2的液体介质经受氧化。在这个实验中，在压力反应器中将Co(OAc)2·4H2O(2.0mol％)、Mn(OAc)2·4H2O(2.0mol％)、NaBr(2.0mol％)和乙酸(约175mL)混合在一起，并且在无2-乙酰基噻吩的情况下放置在氧气(即32psi)下。在加热至约90℃之后，通过额外漏斗将包含2-乙酰基噻吩(30.0g，238mmol)、乙酸(28.2g)和乙酸酐(23.8g，233mmol，1.0当量)的液体介质添加至初始混合物中。接着维持反应温度在约121℃至125℃下，并且维持氧气压力在约32psi下。在2小时之后，历经20分钟逐渐添加另一份乙酸酐(12.2g，119mmol，0.5当量)。在额外2小时之后，使反应混合物冷却以用于进一步分离方法。RP-HPLC指示2-乙酰基噻吩向2-噻吩羧酸的转化率是定量的，具有2.2面积％的5-溴噻吩-2-羧酸。
实验5.6：使用实施例2的实验2.4中所述的程序，使来自实验5.2的液体介质经受氧化。在这个实验中，在压力反应器中将Co(OAc)2·4H2O(2.5mol％)、Mn(OAc)2·4H2O(2.5mol％)、NaBr(0.12mol％)和乙酸(约175mL)混合在一起，并且在无2-乙酰基噻吩的情况下放置在氧气(即32psi)下。在加热至约90℃之后，通过额外漏斗将包含2-乙酰基噻吩(30.0g，238mmol)、乙酸(28.2g)和乙酸酐(23.8g，233mmol，1.0当量)的液体介质添加至初始混合物中。接着维持反应温度在约121℃至125℃下，并且维持氧气压力在约32psi下。在2小时之后，历经20分钟逐渐添加另一份乙酸酐(12.2g，119mmol，0.5当量)。在额外2小时之后，使反应混合物冷却以用于进一步分离方法。RP-HPLC指示2-乙酰基噻吩向2-噻吩羧酸的转化率是约99％。通过使NaBr的量降低，5-溴噻吩-2-羧酸在<1000ppm的水平下产生。
实施例6：从2-乙酰基噻吩氧化成2-噻吩羧酸(用溴化物和锌离子)
使用实施例2的实验2.4中所述的程序，使通过实验5.2中所述的程序制备的液体介质经受氧化。在这个实验中，在压力反应器中将Co(OAc)2·4H2O(3mol％)、Mn(OAc)2·4H2O(3mol％)、NaBr(0.12mol％)、Zn(OAc)2(0.10mol％)和乙酸(约175mL)混合在一起，并且在无2-乙酰基噻吩的情况下放置在氧气(即32psi)下。在加热至约90℃之后，通过额外漏斗将包含2-乙酰基噻吩(30.0g，238mmol)、乙酸(30.9g)和乙酸酐(24.9g，244mmol，1.05当量)的液体介质添加至初始混合物中。接着维持反应温度在约121℃至125℃下，并且维持氧气压力在约32psi下。在2小时之后，历经40分钟逐渐添加另一份乙酸酐(12.2g，119mmol，0.5当量)。在额外2.5小时之后，使反应混合物冷却以用于进一步分离方法。RP-HPLC指示2-乙酰基噻吩向2-噻吩羧酸的转化率是约99.7％。
实施例7：从2-乙酰基噻吩氧化成2-噻吩羧酸(用氯化物)
使用实施例2的实验2.4中所述的程序，使通过实验5.2中所述的程序制备的液体介质经受氧化。
实验7.1：在压力反应器中将Co(OAc)2·4H2O(2.5mol％)、Mn(OAc)2·4H2O(2.5mol％)、NaCl(2.5mol％)和乙酸(约175mL)混合在一起，并且在无2-乙酰基噻吩的情况下放置在氧气(即32psi)下。在加热至约90℃之后，通过额外漏斗将包含2-乙酰基噻吩(30.0g，238mmol)、乙酸(29.2g)和乙酸酐(24.2g，237mmol，1.0当量)的液体介质添加至初始混合物中。接着维持反应温度在约121℃至125℃下，并且维持氧气压力在约32psi下。在2小时之后，历经35分钟逐渐添加另一份乙酸酐(12.2g，119mmol，0.5当量)。在额外2.5小时之后，使反应混合物冷却以用于进一步分离方法。RP-HPLC指示2-乙酰基噻吩向2-噻吩羧酸的转化率是定量的。
实验7.2：重复实验7.1，例外之处是使用Co(OAc)2·4H2O(2.0mol％)、Mn(OAc)2·4H2O(2.0mol％)和NaCl(2.0mol％)。RP-HPLC指示2-乙酰基噻吩向2-噻吩羧酸的转化率是约99.7％。
实验7.3：重复实验7.2，例外之处是代替NaCl使用KCl(2.0mol％)。RP-HPLC指示2-乙酰基噻吩向2-噻吩羧酸的转化率是约99.6％。
实施例8：从2-乙酰基噻吩氧化成2-噻吩羧酸(用硝酸盐)
使用实施例2的实验2.4中所述的程序，使通过实验5.2中所述的程序制备的液体介质经受氧化。在这个实验中，在压力反应器中将Co(OAc)2·4H2O(2.5mol％)、Mn(OAc)2·4H2O(2.5mol％)、NaNO3(2.5mol％)和乙酸(约175mL)混合在一起，并且在无2-乙酰基噻吩的情况下放置在氧气(即32psi)下。在加热至约80℃之后，通过额外漏斗将包含2-乙酰基噻吩(30.0g，238mmol)、乙酸(29.2g)和乙酸酐(24.2g，237mmol，1.0当量)的液体介质添加至初始混合物中。接着维持反应温度在约111℃至115℃下，并且维持氧气压力在约32psi下。在2小时之后，历经20分钟逐渐添加另一份乙酸酐(12.2g，119mmol，0.5当量)。接着历经45分钟使反应温度逐渐增加至约120℃，接着维持在约120℃下。在额外2小时之后，使反应混合物冷却以用于进一步分离方法。RP-HPLC指示2-乙酰基噻吩向2-噻吩羧酸的转化率是>99％。二乙酸2-噻吩乙二醛作为副产物被检测到，并且以约1面积％存在于产物混合物中。
实施例9：通过氧化来从2-噻吩甲醛制备2-噻吩羧酸
以下是用于通过氧化来从2-噻吩甲醛制备2-噻吩羧酸的一般程序。过渡金属离子催化剂(例如盐形式、量以及Co2+和Mn2+的比率)、反应的有机溶剂(例如C2-C6链烷酸)、氧气压力和反应温度可在制备过程期间变化。以下实验9.2、9.3和9.4是具有若干可变参数的代表性程序。
实验9.2：使用催化剂Co(OAc)2和Mn(OAc)2在乙酸中在氧气下氧化
在压力管中将2-噻吩甲醛(5.0g，44.6mmol)溶解于乙酸(20mL)中。将过渡金属离子催化剂Co(OAc)2·4H2O(336mg，1.35mmol)和Mn(OAc)2·4H2O(33mg，0.13mmol)添加至2-噻吩甲醛的溶液中，并且所得溶液颜色变为红色。随后，添加HBr的水溶液(48％，300mg，1.8mmol)，并且所得溶液的颜色从先前红色变为蓝色。将含有反应混合物的压力管在真空下抽空，接着用氧气填充，并且维持氧气压力在65psi(即4.4atm)下。在氧气下在65psi下将压力管中的所得混合物加热至120℃。在120℃下加热1.5小时之后，观察到氧气摄取停止。在冷却至室温之后，过滤反应混合物以移除形成的固体。溶剂通过蒸发移除，并且将所得固体分配于水与乙酸乙酯之间。有机层用活性炭处理，过滤，接着经无水硫酸镁干燥。在浓缩之后，获得呈固体状的标题化合物。RP-HPLC分析显示所得物质是具有>94面积％的纯度的2-噻吩羧酸。
实验9.3：使用催化剂Co(OAc)2和Mn(OAc)2在乙酸中在氧气下氧化(伴有连续净化)
将压力反应器配备进料口、氧气进口、氧气分布器、热电偶、机械搅拌器、冷凝器和含有压力表、卸压阀和破裂盘的歧管。将2-噻吩甲醛(30.0g，267.5mmol)溶解于乙酸(240mL)中的溶液放置在压力反应器中。将过渡金属离子催化剂Co(OAc)2·4H2O(2000mg，8.0mmol)和Mn(OAc)2·4H2O(197mg，0.8mmol)添加至2-噻吩甲醛的溶液中。随后，添加HBr的水溶液(48％，1800mg，10.8mmol)。将含有反应混合物的压力反应器在真空下抽空，接着用氧气填充，并且维持氧气压力在32psi(即2.2atm)下。在氧气下在32psi下将压力反应器中的所得混合物加热至120℃。观察到氧气摄取在约100℃下开始，并且压力反应器中的反应混合物用新鲜氧气连续净化和再填充。在快速摄取氧气之后，反应混合物开始自身发热，并且冷却可为维持所需反应温度所必要。在约120℃下加热1.5小时之后，观察到氧气摄取停止。在冷却至室温之后，过滤反应混合物以移除形成的固体。溶剂通过蒸发移除，并且将所得固体分配于水(100mL)与乙酸乙酯(400mL)之间。有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤，接着经无水硫酸镁干燥。有机溶液用活性炭处理，并且过滤以提供红色溶液。在浓缩之后，获得呈褐色固体状的标题化合物(34g)。RP-HPLC分析与GC-FID分析两者均显示所得物质是具有>99面积％的纯度的2-噻吩羧酸。
实验9.4：在对/不对反应进行引发的情况下使用催化剂Co(OAc)2和Mn(OAc)2在乙 酸中在氧气下氧化(伴有连续净化)
将压力反应器配备进料口、氧气进口、氧气分布器、热电偶、机械搅拌器、冷凝器和含有压力表、卸压阀和破裂盘的歧管。将2-噻吩甲醛(4.0g，35.7mmol)溶解于乙酸(180mL)中的溶液放置在压力反应器中。将过渡金属离子催化剂Co(OAc)2·4H2O(98.0％，1500mg，5.9mmol)和Mn(OAc)2·4H2O(99.0％，148mg，0.6mmol)添加至2-噻吩甲醛的溶液中。催化剂的残余物用乙酸(30mL)冲洗，并且添加至反应混合物中。随后，添加HBr的水溶液(48％，1340mg，8.0mmol)。使进料口与装有含其余2-噻吩甲醛(26.0g，231.8mmol)的乙酸(30mL)的额外漏斗连接。将含有反应混合物的压力反应器在真空下抽空，接着用氧气填充，并且维持氧气压力在32psi(即2.2atm)下。在引发反应之后，历经30-45分钟的时期在75-100℃的温度下将额外漏斗中的醛添加至含有催化剂的反应混合物中；在此期间，维持氧气压力在30-35psig的范围下。一般来说，在添加2-噻吩甲醛期间，反应是充分放热的以维持反应温度在100℃与120℃之间，即使当移除加热源时。在120℃下加热之后1小时内，反应完成。在反应期间，压力反应器中的反应混合物用新鲜氧气连续净化和再填充。
上述对反应的引发对于大规模方法是任选的。或者，可在压力反应器中将过渡金属离子催化剂、HBr的水溶液和乙酸混合在一起，并且在无2-噻吩甲醛的情况下放置在氧气下。在加热之后，可在所需温度下以及在所需氧气压力下，通过额外漏斗将2-噻吩甲醛添加至初始混合物中。
在冷却至室温之后，过滤反应混合物以移除形成的固体。溶剂通过蒸发移除，并且使所得固体经受萃取以分离所需产物2-噻吩羧酸。
实施例10：从2-噻吩甲醛氧化成2-噻吩羧酸的效率(氧气压力和净化影响)
实验10.1：重复实施例9的实验9.2。
实验10.2：在2-噻吩甲醛(10g)规模下重复实施例9的实验9.2，并且氧气压力在70psi(即4.8atm)下。
实验10.3：重复实施例9的实验9.3。
实验10.4：重复实施例9的实验9.3。
实验10.1、10.2、10.3和10.4的结果在以下呈现在表2中。通过使氧气压力增加(例如从65psi至70psi)，未观察到反应速率的显著差异。在是两倍的增加反应规模下实现类似反应速率，因为副产物气体积累(例如CO2)不涉及于从2-噻吩甲醛向2-噻吩羧酸的这个转化反应中。然而，实施例9的实验9.3中所述的方法程序在较低氧气压力下是优选的，其中含有反应混合物的压力反应器用新鲜的富含氧气的气体源连续净化和替换。在呈现于实验10.3和10.4中的是6倍的增加规模下，在较低氧气压力下始终维持高反应速率。
表2：受氧气压力和净化影响的氧化效率
a：催化剂以Co(OAc)2·4H2O和Mn(OAc)2·4H2O形式引入反应混合物中。b：连续氧气净化。c：TCAL是2-噻吩甲醛。d：TCA是2-噻吩羧酸。
实施例11：从2-噻吩甲醛氧化成2-噻吩羧酸的效率(溴化物影响)
在以下实验中，使用Co(OAc)2·4H2O(3mol％)和Mn(OAc)2·4H2O(0.3mol％)。溴化物来源是HBr(4mol％)的水溶液、NaBr(4mol％)或无溴化物(0mol％)。
实验11.1：用以上提及的过渡金属催化剂的量重复实施例9的实验9.4。在这个实验中，使用HBr(4mol％)的水溶液。反应用2-噻吩甲醛(2g)引发，并且其余醛(28g)在反应期间添加。
实验11.2：用以上提及的过渡金属催化剂的量重复实施例9的实验9.4。在这个实验中，使用NaBr(4mol％)。
实验11.3：用以上提及的过渡金属催化剂的量重复实施例9的实验9.4。在这个实验中，在不存在HBr或NaBr下进行氧化。
实验11.1、11.2和11.3的结果在以下呈现在表3中。溴化钠，作为代替HBr的替代性溴化物来源，实现相同氧化反应效率。在不存在溴化物来源(例如HBr或NaBr)下，氧化反应在当前条件下不完全。
表3：受溴化物来源影响的氧化效率
a：催化剂以Co(OAc)2·4H2O和Mn(OAc)2·4H2O形式引入反应混合物中。b：TCAL是2-噻吩甲醛。c：在移除乙酸之后对2-噻吩羧酸的粗物质的GC-FID分析。d：对乙酸中的2-噻吩羧酸的粗物质的RP-HPLC分析。
实施例12:从2-噻吩甲醛氧化成2-噻吩羧酸的效率(催化剂和溴化物的量)
在以下实验中，用不同量的过渡金属催化剂和HBr(或NaBr)重复实施例9的实验9.4。探索降低催化剂和HBr(或NaBr)来实现相同的氧化效率。
实验12.1：在这个实验中，使用Co(OAc)2·4H2O(3mol％)、Mn(OAc)2·4H2O(0.3mol％)以及HBr(4mol％)的水溶液。反应用2-噻吩甲醛(2g)引发，并且其余醛(28g)在反应期间添加。
实验12.2：呈现实施例9的实验9.4。
实验12.3：用降低量的过渡金属催化剂和HBr在加倍反应浓度下重复实施例9的实验9.4。在这个实验中，使用Co(OAc)2·4H2O(0.75mol％)、Mn(OAc)2·4H2O(0.075mol％)以及HBr(1mol％)的水溶液，并且2-噻吩甲醛的初始反应浓度在2.2M下。
实验12.4：用进一步降低量的过渡金属催化剂和HBr以及在更高反应浓度下，在2-噻吩甲醛(90g)规模下重复实施例9的实验9.4。在这个实验中，使用Co(OAc)2·4H2O(0.25mol％)、Mn(OAc)2·4H2O(0.025mol％)和NaBr(0.33mol％)，并且2-噻吩甲醛的初始反应浓度在3.1M下。
实验12.1、12.2、12.3和12.4的结果在以下呈现在表4中。实验12.3提供类似产率，此时催化剂和HBr的量降低4倍。因此，对于大规模方法，可实现催化剂的成本节约。通过进一步降低催化剂和溴化物(NaBr)，实验12.4中的氧化反应在当前条件下不完全。
表4：受催化剂和溴化物的量影响的氧化效率
a：催化剂以Co(OAc)2·4H2O和Mn(OAc)2·4H2O形式引入反应混合物中。b：TCAL是2-噻吩甲醛。c：在移除乙酸之后对2-噻吩羧酸的粗物质的GC-FID分析。d：在移除乙酸之后对2-噻吩羧酸的粗物质的RP-HPLC分析。e：对乙酸中的2-噻吩羧酸的粗物质的RP-HPLC分析。
实施例13：制备用于氯化步骤中的2-噻吩羧酸
探索适于萃取2-噻吩羧酸以及移除包含2-噻吩羧酸的萃取物的水的共沸蒸馏的溶剂，例如乙酸丁酯、丁基醚或二甲苯。
实验13.1：使从实施例9的实验9.4制备的反应混合物冷却至室温，接着过滤以移除形成的固体。溶剂通过蒸发移除，并且在60℃下将所得固体溶解于乙酸丁酯(115mL)中。所有洗涤和萃取都在60℃下在搅拌下进行15分钟，沉降5分钟，并且继之以分离。有机相首先用水(50mL)洗涤，随后用HCl水溶液(0.37M，53mL)洗涤。过滤合并的热有机层以移除任何可见固体。第一洗涤水溶液用乙酸丁酯(50mL)萃取，并且第二洗涤水溶液用乙酸丁酯(50mL)萃取。使合并的有机层经受共沸蒸馏以移除溶剂来提供脱水2-噻吩羧酸。RP-HPLC分析确定以93.5％获得呈乙酸丁酯溶液形式的2-噻吩羧酸，具有>99面积％的纯度。乙酸丁酯中的2-噻吩羧酸的浓度被确定为23.8wt.％。
以上提及的2-噻吩羧酸于乙酸丁酯中的溶液直接用于氯化步骤以制备2-噻吩甲酰氯(TCC)。
实验13.2：使从实施例5的实验5.5制备的反应混合物冷却至约50℃，并且转移至圆底烧瓶中。溶剂通过蒸发移除，并且使所得固体与乙酸丁酯(200g)和1N HCl水溶液(50mL)混合并剧烈搅拌。在分液漏斗中使各层分离之后，水层用额外乙酸丁酯(2x 50mL)萃取。使合并的有机层经受溶剂移除以提供呈褐色固体状的粗产物(31.77g，99％)。1H NMR确定粗产物具有以下组成：2-噻吩羧酸(95％)、乙酸(1.9％)、乙酸酐(0.2％)和乙酸丁酯(2.5％)。
实验13.3：使从实施例5的实验5.4制备的反应混合物冷却至约50℃，并且转移至圆底烧瓶中。接着在氮气下在搅拌下将混合物加热至60℃，同时添加草酸·2H2O(1.90g，1.25当量)。所得混合物的温度升高至68℃。过滤温热混合物；固体用乙酸(60至70mL)洗涤以提供暗棕色滤液(353.11g)。在浓缩之后，在搅拌下在烧瓶中使所得琥珀色固体(39.00g)与乙酸丁酯(200g)和水(50g)混合，随后添加HCl水溶液(12N，1mL)。继续搅拌数分钟，并且在分液漏斗中使各层分离。水层用乙酸丁酯(2x 50g)萃取。在最终萃取期间，添加额外HCl水溶液(12N，2mL)以使新形成的不溶层分解。合并所有乙酸丁酯萃取物，并且浓缩以提供呈褐色固体状的粗产物(30.50g，99％)。1H NMR确定粗产物具有以下组成：2-噻吩羧酸(98.5％)、乙酸(0.4％)、乙酸酐(0.1％)和乙酸丁酯(1.1％)。对粗产物滤液(在用草酸处理之后)的金属ICP/MS分析指示Co离子和Mn离子分别以平均42ppm和18.1ppm存在于滤液中。
实施例14：使2-噻吩羧酸转化成2-噻吩甲酰氯
实验14.1：在这个实验中，2-噻吩羧酸通过实施例12的实验12.1制备；2-噻吩羧酸于乙酸丁酯中的所得溶液(24.8wt.％)通过实施例13的实验13.1制备，例外之处是省略HCl水溶液洗涤。
2-噻吩羧酸于乙酸丁酯中的溶液(24.8wt.％，47.5g，91.9mmol)用乙酸丁酯(40mL)稀释。添加催化量的二甲基甲酰胺(DMF)(0.3mL，0.043当量)，随后缓慢添加亚硫酰氯(SOCl2)(7.75mL，1.15当量)。在添加期间，释放诸如二氧化硫(SO2)和氯化氢(HCl)的气体。在完成添加之后在65℃下加热所得混合物2.5小时，随后冷却至环境温度。通过真空蒸馏(短程)，首先在约75℃的蒸汽温度下(在约125mmHg下)，接着在约65℃的蒸汽温度下(在约60mmHg下)从混合物蒸馏乙酸丁酯。使剩余混合物冷却至室温，并且转换成更高真空。在约60℃的蒸汽温度下进行的蒸馏(短程，约4mmHg)提供呈澄清浅黄色油状的2-噻吩甲酰氯(8.7g，63％)。GC-FID确认所得物质是具有>98面积％的纯度的2-噻吩甲酰氯。
实验14.2：在这个实验中，2-噻吩羧酸是来自实施例13的实验13.2和13.3的合并固体。
在配备有热电偶、回流冷凝器和额外漏斗的3颈圆底烧瓶中将合并2-噻吩羧酸固体(63.1g，493mmol)溶解于乙酸乙酯(208g)中，并且系统用氮气净化。使回流冷凝器出口连接于含有NaOH水溶液(20％，250g)的冷却接收器。添加催化量的二甲基甲酰胺(DMF)(0.2mL，0.005当量)，并且在搅拌下将所得反应混合物加热至65℃，随后缓慢添加亚硫酰氯(67.2，565mmol，1.15当量)。在添加期间，释放诸如二氧化硫(SO2)和氯化氢(HCl)的气体，并且反应温度下降至约58℃。根据GC/MS，反应在2.5小时内完成，不具有可检测的未反应2-噻吩羧酸。
在冷却之后，将烧瓶配备蒸馏头，并且添加4-甲氧基苯酚(8.9mg)作为蒸馏期间的稳定剂。通过真空蒸馏(短程)，首先在较低真空(约60至125mmHg)下从混合物蒸馏乙酸乙酯和亚硫酰氯。使剩余混合物冷却至室温，并且转换成更高真空。在约63℃的蒸汽温度下进行的蒸馏(短程，约4mmHg)提供呈澄清浅黄色油状的2-噻吩甲酰氯(56.5g，81％)。GC-FID确认所得物质是具有>98面积％的纯度的2-噻吩甲酰氯。
2-噻吩甲酰氯通过上述方法产生。所述方法包括：1)使噻吩酰化；2)使2-乙酰基噻吩氧化；3)分离2-噻吩羧酸；4)使2-噻吩羧酸氯化；5)蒸馏2-噻吩甲酰氯。从噻吩至2-噻吩甲酰氯的整个方法(5个步骤)的总产率是约78％。
实施例15：从2-乙酰基噻吩氧化成2-噻吩羧酸的效率(用共还原剂或促进剂)
以下实验是用于通过在共还原剂(如上所详述)或HBr(或NaBr)存在下进行氧化从2-乙酰基噻吩制备2-噻吩羧酸的一般程序。过渡金属离子催化剂(例如盐形式、量以及Co2+和Mn2+的比率)、反应的有机溶剂(例如C2-C6链烷酸)、共还原剂(例如低级烷基醛或二烷基酮)、促进剂(例如HBr或NaBr)、氧气压力和反应温度可在制备过程期间变化。以下实验15.1、15.2和15.3是具有若干可变参数的代表性程序。
实验15.1：使用催化剂Co(OAc)2和Mn(OAc)2在乙酸中在共还原剂存在下在氧气下 氧化
重复实施例2的实验2.3中的程序，例外之处是在氧化期间在3mL/h的速率下将共还原剂于乙酸中的溶液(10％)馈入反应混合物中。或者，共还原剂可在氧化期间间歇地或接近氧化结束时添加至反应混合物中。以上提及的共还原剂共馈入可应用于实施例2的实验2.4中的程序，其中在反应期间添加2-乙酰基噻吩。
实验15.2：使用催化剂Co(OAc)2和Mn(OAc)2在乙酸中在溴化物存在下在氧气下氧 化
重复实施例2的实验2.3中的程序，例外之处是将HBr的水溶液(48％，1800mg，10.8mmol)添加至反应混合物中，随后将压力反应器在真空下抽空并用氧气填充。或者，NaBr代替HBr加以使用。以上提及的HBr(或NaBr)添加可应用于实施例2的实验2.4中的程序，其中在反应期间添加2-乙酰基噻吩。
实验15.3：使用催化剂Co(OAc)2和Mn(OAc)2在乙酸中在硝酸存在下在氧气下氧化
重复实施例2的实验2.3中的程序，例外之处是将硝酸(0.74mL，17.8mmol)添加至反应混合物中，随后将压力反应器在真空下抽空并用氧气填充。以上提及的硝酸添加可应用于实施例2的实验2.4中的程序，其中在反应期间添加2-乙酰基噻吩。
实施例16：通过氧化来从2-乙酰基噻吩制备2-噻吩羧酸(用Mn2+)
以下实验是用于使用过渡金属离子催化剂Mn2+，通过氧化来从2-乙酰基噻吩制备2-噻吩羧酸的一般程序。Mn2+催化剂(例如盐形式和量)、反应的有机溶剂(例如C2-C6链烷酸)、共还原剂(例如低级烷基醛或二烷基酮)、促进剂(例如HBr或NaBr)、氧气压力和反应温度可在制备过程期间变化。以下实验16.1、16.2、16.3和16.4是代表性程序。
实验16.1：使用催化剂Mn(OAc)2在乙酸中在氧气下氧化
将压力反应器配备进料口、氧气进口、氧气分布器、热电偶、机械搅拌器、冷凝器和含有压力表、卸压阀和破裂盘的歧管。将2-乙酰基噻吩(30.0g，237.4mmol)溶解于乙酸(240mL)中的溶液放置在压力反应器中。将过渡金属离子催化剂Mn(OAc)2·4H2O(1.75g，7.1mmol)添加至2-乙酰基噻吩的溶液中。将含有反应混合物的压力反应器在真空下抽空，接着用氧气填充，并且维持氧气压力在32psi(即2.2atm)下。在氧气下在32psi下将压力反应器中的所得混合物加热达到85℃至125℃。在反应期间，压力反应器中的反应混合物用新鲜氧气连续净化和再填充。在观察到氧气摄取停止之后，过滤冷却的反应混合物以移除形成的固体。溶剂通过蒸发移除，并且使所得固体经受萃取以分离所需产物2-噻吩羧酸。
或者，可在压力反应器中将过渡金属离子催化剂和乙酸混合在一起，并且在无2-乙酰基噻吩的情况下放置在氧气下。在加热之后，可在所需温度下以及在所需氧气压力下，通过额外漏斗将2-乙酰基噻吩添加至初始混合物中。
实验16.2：使用催化剂Mn(OAc)2在乙酸中在硝酸存在下在氧气下氧化
重复实验16.1中的程序，例外之处是将硝酸(0.74mL，17.8mmol)添加至反应混合物中，随后将压力反应器在真空下抽空并用氧气填充。
实验16.3：使用催化剂Mn(OAc)2在乙酸中在共还原剂存在下在氧气下氧化
重复实验16.1中的程序，例外之处是在氧化期间在3mL/h的速率下将共还原剂于乙酸中的溶液(10％)馈入反应混合物中。或者，共还原剂可在氧化期间间歇地添加至反应混合物中。
实验16.4：使用催化剂Mn(OAc)2在乙酸中在溴阴离子存在下在氧气下氧化
重复实验16.1中的程序，例外之处是将HBr的水溶液(48％，1800mg，10.8mmol)添加至反应混合物中，随后将压力反应器在真空下抽空并用氧气填充。或者，NaBr代替HBr加以使用。
实施例17：通过氧化来从2-噻吩甲醛制备2-噻吩羧酸(用Co2+)
如下提供用于使用过渡金属离子催化剂Co2+，通过氧化来从2-噻吩甲醛制备2-噻吩羧酸的一般程序。Co2+催化剂(例如盐形式和量)、反应的有机溶剂(例如C2-C6链烷酸)、氧气压力和反应温度可在制备过程期间变化。
将压力反应器配备进料口、氧气进口、氧气分布器、热电偶、机械搅拌器、冷凝器和含有压力表、卸压阀和破裂盘的歧管。将2-噻吩甲醛(4.0g，35.7mmol)溶解于乙酸(180mL)中的溶液放置在压力反应器中。将过渡金属离子催化剂Co(OAc)2·4H2O(98.0％，1500mg，5.9mmol)添加至2-噻吩甲醛的溶液中。催化剂的残余物用乙酸(30mL)冲洗，并且添加至反应混合物中。随后，添加HBr的水溶液(48％，1340mg，8.0mmol)。使进料口与装有含其余2-噻吩甲醛(26.0g，231.8mmol)的乙酸(30mL)的额外漏斗连接。将含有反应混合物的压力反应器在真空下抽空，接着用氧气填充，并且维持氧气压力在32psi(即2.2atm)下。在引发反应之后，历经30-45分钟的时期在75-100℃的温度下将额外漏斗中的醛添加至含有催化剂的反应混合物中；在此期间，维持氧气压力在30-35psig的范围下。压力反应器中的反应混合物用新鲜氧气连续净化和再填充。
上述对反应的引发对于大规模方法是任选的。或者，可在压力反应器中将过渡金属离子催化剂、HBr的水溶液和乙酸混合在一起，并且在无2-噻吩甲醛的情况下放置在氧气下。在加热之后，可在所需温度下以及在所需氧气压力下，通过额外漏斗将2-噻吩甲醛添加至初始混合物中。
在观察到氧气摄取停止之后，过滤冷却的反应混合物以移除形成的固体。溶剂通过蒸发移除，并且使所得固体经受萃取以分离所需产物2-噻吩羧酸。
或者，NaBr代替HBr用于以上提及的程序中。
实施方案
为进一步说明，以下阐述本公开的额外非限制性实施方案。
举例来说，实施方案1是一种用于制备式II的杂芳基羧酸的方法：
所述方法包括使式Ia的化合物：
与氧气在催化剂组分存在下在包含液体介质的氧化反应区中接触，其中：
R1是C1-C6烷基；
A是可任选独立地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或-C(O)Ra，其中Ra是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4烷基氨基；
并且其中所述催化剂组分包含选自由以下组成的组的第一过渡金属离子：钴、铜、锰、铁、锌、锆、镍、钯、镉及其混合物。
实施方案2是实施方案1的所述方法，其中A是单环5元杂芳基或芳基稠合5元杂芳基，并且所述式Ia的化合物是式Ia-i的化合物：
其中：
X是S、O、NC(O)ORb或NC(O)Rb；Rb是C1-C6烷基或芳基；
W、Y和Z各自独立地选自由N、C和C(H)组成的组；
R1是C1-C6烷基；并且
R2是以下中的一者或多者：氢、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或-C(O)R21，R21是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基；或R2是稠合于W和Y或Y和Z的芳基。
实施方案3是一种用于制备式II的杂芳基羧酸的方法，
所述方法包括：
使式A-H的杂芳族化合物与乙酸酐在阳离子交换树脂存在下在酰化反应区中反应以产生包含式Ia-a的化合物的产物混合物；
以及使所述式Ia-a的化合物与氧气在催化剂组分存在下在包含含有乙酸和乙酸酐的液体介质的氧化反应区中接触；其中：
A是可任选独立地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基和-C(O)Ra，其中Ra是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基；并且
所述催化剂组分包含选自由以下组成的组的第一过渡金属离子：钴、铜、锰、铁、锌、锆、镍、钯、镉及其混合物。
实施方案4是实施方案3的所述方法，其中所述阳离子交换树脂是选自由以下组成的组的磺酸型阳离子交换树脂：磺化苯乙烯-二乙烯基苯共聚物、磺化交联苯乙烯聚合物、苯酚甲醛-磺酸树脂和苯甲醛-磺酸树脂。
实施方案5是实施方案4的所述方法，其中所述磺酸型阳离子交换树脂是DOWEXDR-2030或AMBERLYSTTM-15。
实施方案6是实施方案3至5中的任一者的所述方法，其中基于所述式A-H的杂芳族化合物，乙酸酐以约2当量至约5当量、约2当量至约4当量、或约2当量至约3当量的量存在于所述酰化反应区中。
实施方案7是实施方案3至6中的任一者的所述方法，其中所述酰化反应在约20℃至约100℃、约30℃至约80℃、约30℃至约70℃、约30℃至约60℃、约30℃至约50℃、约30℃至约40℃、约40℃至约70℃、约40℃至约60℃、或约40℃至约50℃的温度下进行。
实施方案8是实施方案3至7中的任一者的所述方法，其中所述方法进一步包括通过过滤从所述产物混合物移除所述阳离子交换树脂。
实施方案9是实施方案3至8中的任一者的所述方法，其中基于所述式A-H的杂芳族化合物，乙酸以约1当量至约3当量、约1当量至约2当量、或约1当量的量添加至所述产物混合物中，由此形成所述液体介质。
实施方案10是实施方案3至9中的任一者的所述方法，其中A是单环5元杂芳基或芳基稠合5元杂芳基，并且所述式Ia-a的化合物是式Ia-i-a的化合物：
其中：
X是S、O、NC(O)ORb或NC(O)Rb；Rb是C1-C6烷基或芳基；
W、Y和Z各自独立地选自由N、C和C(H)组成的组；并且
R2是以下中的一者或多者：氢、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或-C(O)R21，R21是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基；或R2是稠合于W和Y或Y和Z的芳基。
实施方案11是实施方案2或实施方案10的所述方法，其中X是S。
实施方案12是实施方案2或实施方案10的所述方法，其中X是O。
实施方案13是实施方案2、或10至12中的任一者的所述方法，其中W、Y和Z各自是C(H)。
实施方案14是实施方案2、或10至12中的任一者的所述方法，其中R2是稠合于W和Y或Y和Z的苯基。
实施方案15是实施方案1至2、或11至14中的任一者的所述方法，其中R1是CH3。
实施方案16是实施方案1的所述方法，其中所述式Ia的化合物是式Ia-ii的乙酰基噻吩化合物：
其中：
R2是以下中的一者或多者：氢、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或-C(O)R21，其中R21是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基；或R2是稠合于噻吩环的两个邻近碳的芳基。
实施方案17是实施方案16的所述方法，其中所述式Ia-ii的化合物是2-乙酰基噻吩。
实施方案18是实施方案17的所述方法，其中所述方法进一步包括使噻吩与乙酸酐反应，由此产生2-乙酰基噻吩。
实施方案19是实施方案16的所述方法，其中所述式Ia-ii的化合物是3-乙酰基噻吩。
实施方案20是实施方案3至10中的任一者的所述方法，其中所述式A-H的杂芳族化合物是噻吩，并且所述式Ia-a的化合物是式Ia-ii的乙酰基噻吩化合物：
其中：
R2是以下中的一者或多者：氢、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或-C(O)R21，其中R21是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基；或R2是稠合于噻吩环的两个邻近碳的芳基。
实施方案21是实施方案20的所述方法，其中所述式Ia-ii的化合物是2-乙酰基噻吩。
实施方案22是实施方案1至21中的任一者的所述方法，其中所述第一过渡金属离子选自由锰、铁和铜组成的组。
实施方案23是实施方案22的所述方法，其中所述第一过渡金属离子是锰。
实施方案24是实施方案1至23中的任一者的所述方法，其中所述催化剂组分进一步包含第二过渡金属离子。
实施方案25是实施方案24的所述方法，其中所述第二过渡金属离子选自由钴、铁和铜组成的组。
实施方案26是实施方案25的所述方法，其中所述第二过渡金属离子是钴。
实施方案27是实施方案1至26中的任一者的所述方法，其中所述催化剂组分包含钴离子和锰离子。
实施方案28是实施方案1至23中的任一者的所述方法，其中所述催化剂组分由锰离子组成。
实施方案29是实施方案1至2、11至19、或22至28中的任一者的所述方法，其中所述氧化反应区的所述液体介质进一步包含羧酸酐以协助所述氧化反应。
实施方案30是实施方案1至29中的任一者的所述方法，其中所述方法包括在接触步骤之前或期间将所述羧酸酐添加至所述液体介质中。
实施方案31是实施方案29或30的所述方法，其中所述羧酸酐选自由以下组成的组：乙酸酐、乙酸丙酸酐、丙酸酐和乙酸丁酸酐。
实施方案32是实施方案29至31中的任一者的所述方法，其中基于所述式Ia的化合物，所述羧酸酐以约1当量至约2当量、或约1.2当量至约1.6当量的量存在于所述液体介质中。
实施方案33是一种用于制备噻吩羧酸的方法，所述方法包括：
使式Ib的化合物：
与氧气在催化剂组分存在下在包含液体介质的氧化反应区中接触，其中：
R2是以下中的一者或多者：氢、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或-C(O)R21，R21是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基；或R2是稠合于噻吩环的两个邻近碳的芳基；
并且其中所述催化剂组分包含选自由以下组成的组的第一过渡金属离子：钴、铜、锰、铁、锌、锆、镍、钯、镉及其混合物。
实施方案34是实施方案33的所述方法，其中所述式Ib-i的化合物是2-噻吩甲醛。
实施方案35是实施方案34的所述方法，其中所述方法进一步包括使噻吩与N,N-二甲基氯甲基氯化亚铵或二甲基甲酰胺在光气或磷酰氯存在下反应。
实施方案36是实施方案33的所述方法，其中所述式Ib-i的化合物是3-噻吩甲醛。
实施方案37是实施方案33至36中的任一者的所述方法，其中所述第一过渡金属离子选自由钴、铁和铜组成的组。
实施方案38是实施方案37的所述方法，其中所述第一过渡金属离子是钴。
实施方案39是实施方案33至38中的任一者的所述方法，其中所述催化剂组分进一步包含第二过渡金属离子。
实施方案40是实施方案39的所述方法，其中所述第二过渡金属离子选自由锰、铁和铜组成的组。
实施方案41是实施方案40的所述方法，其中所述第二过渡金属离子是锰。
实施方案42是实施方案33至41中的任一者的所述方法，其中催化剂组分包含钴离子和锰离子。
实施方案43是实施方案33至38中的任一者的所述方法，其中所述催化剂组分由钴离子组成。
实施方案44是实施方案1至27或29至42中的任一者的所述方法，其中所述第一过渡金属离子与所述第二过渡金属离子的比率是至少约0.1:1、至少约1:1、至少约2:1、至少约3:1、至少约4:1、至少约5:1、至少约6:1、至少约7:1、至少约8:1、至少约9:1或至少约10:1。
实施方案45是实施方案1至27、29至42、或44中的任一者的所述方法，其中所述第一过渡金属离子与所述第二过渡金属离子的比率是约0.1:1至约100:1、约1:1至约100:1、约1:1至约50:1、约1:1至约40:1、约1:1至约30:1、约1:1至约20:1、或约3:1至约15:1。
实施方案46是实施方案1至2、11至19、或22至45中的任一者的所述方法，其中所述液体介质包含链烷酸。
实施方案47是实施方案1至46中的任一者的所述方法，其中所述第一过渡金属离子以盐形式或其水合物引入所述液体介质中。
实施方案48是实施方案1至47中的任一者的所述方法，其中所述第一过渡金属离子以卤化物盐形式、C2-C6链烷酸盐形式、硝酸盐形式、碳酸盐形式或其组合引入所述液体介质中。
实施方案49是实施方案48的所述方法，其中所述第一过渡金属离子以C2-C6链烷酸盐形式引入所述液体介质中。
实施方案50是实施方案49的所述方法，其中所述第一过渡金属离子以乙酸盐形式引入所述液体介质中。
实施方案51是实施方案1至50中的任一者的所述方法，其中所述第二过渡金属离子以盐形式或其水合物引入所述液体介质中。
实施方案52是实施方案1至27、29至42、或44至51中的任一者的所述方法，其中所述第二过渡金属离子以卤化物盐形式、C2-C6链烷酸盐形式、硝酸盐形式、碳酸盐形式或其组合引入所述液体介质中。
实施方案53是实施方案52的所述方法，其中所述第二过渡金属离子以C2-C6链烷酸盐形式引入所述液体介质中。
实施方案54是实施方案53的所述方法，其中所述第二过渡金属离子以乙酸盐形式引入所述液体介质中。
实施方案55是实施方案49的所述方法，其中所述第一过渡金属盐的阴离子主要与所述链烷酸的阴离子相同。
实施方案56是实施方案53的所述方法，其中所述第二过渡金属盐的阴离子主要与所述链烷酸的阴离子相同。
实施方案57是实施方案1至56中的任一者的所述方法，其中所述液体介质或所述链烷酸包含乙酸，所述液体介质包含主要以乙酸盐形式引入的所述第一过渡金属离子，并且所述液体介质包含主要以乙酸盐形式引入的所述第二过渡金属离子。
实施方案58是实施方案1至57中的任一者的所述方法，其中基于所述式Ia的化合物或所述式Ib的化合物，所述第一过渡金属离子以0.01mol％至约5mol％、约0.1mol％至约5mol％、约0.5mol％至约5mol％、或约1mol％至约5mol％的量存在于所述液体介质中。
实施方案59是实施方案1至27、29至42、或44至58中的任一者的所述方法，其中基于所述式Ia的化合物或所述式Ib的化合物，所述第二过渡金属离子以约0.01mol％至约5mol％、约0.1mol％至约1mol％、或约0.1mol％至约0.5mol％的量存在于所述液体介质中。
实施方案60是实施方案1至59中的任一者的所述方法，其中所述方法包括在接触步骤之前或期间将硝酸添加至所述液体介质中以协助所述氧化反应。
实施方案61是实施方案60的所述方法，其中基于所述式Ia的化合物或所述式Ib的化合物，硝酸以0.01mol％至约10mol％的量存在于所述液体介质中。
实施方案62是实施方案1至61中的任一者的所述方法，其中所述方法包括在接触步骤之前或期间将硝酸盐添加至所述液体介质中以协助所述氧化反应。
实施方案63是实施方案62的所述方法，其中所述硝酸盐包括碱金属或碱土金属硝酸盐。
实施方案64是实施方案63的所述方法，其中所述碱金属或碱土金属选自由K、Na、Ce和Ca组成的组。
实施方案65是实施方案64的所述方法，其中所述硝酸盐包括硝酸钠。
实施方案66是实施方案62至65中的任一者的所述方法，其中基于所述式Ia的化合物或所述式Ib的化合物，所述硝酸盐以0.01mol％至约10mol％的量存在于所述液体介质中。
实施方案67是实施方案1至66中的一者的所述方法，其中所述方法包括在接触步骤期间将共还原剂添加至所述液体介质中以协助所述氧化反应。
实施方案68是实施方案67的所述方法，其中所述共还原剂包括C2-C4烷基醛或C1-C4二烷基酮。
实施方案69是实施方案67或68的所述方法，其中基于所述式Ia的化合物或所述式Ib的化合物，所述共还原剂以0.01mol％至约30mol％的量存在于所述液体介质中。
实施方案70是实施方案1至69中的任一者的所述方法，其中所述液体介质包含卤离子源以协助所述氧化反应。
实施方案71是实施方案70的所述方法，其中所述方法包括在接触步骤之前或期间将氢卤酸添加至所述液体介质中。
实施方案72是实施方案71的所述方法，其中所述氢卤酸包括溴化氢或氯化氢。
实施方案72是实施方案70的所述方法，其中所述方法包括在接触步骤之前或期间将卤化物盐添加至所述液体介质中。
实施方案74是实施方案73的所述方法，其中所述卤化物盐包括碱金属或碱土金属溴化物或氯化物。
实施方案75是实施方案74的所述方法，其中所述碱金属或碱土金属选自由K、Na、Ce和Ca组成的组。
实施方案76是实施方案73至75中的任一者的所述方法，其中所述卤化物盐选自由溴化钠、氯化钠和氯化钾组成的组。
实施方案77是实施方案70至76中的任一者的所述方法，其中基于所述式Ia的化合物或所述式Ib的化合物，所述卤离子以0.1mol％至约10mol％、约1mol％至约5mol％、或约2mol％至约5mol％的量存在于所述液体介质中。
实施方案78是实施方案70至77中的任一者的所述方法，其中所述卤离子包括溴离子，所述液体介质进一步包含锌(II)盐以协助所述氧化反应。
实施方案79是实施方案78的所述方法，其中所述方法包括在接触步骤之前或期间将锌(II)盐添加至所述液体介质中。
实施方案80是实施方案79的所述方法，其中所述锌(II)盐包括乙酸锌。
实施方案81是实施方案78至80中的任一者的所述方法，其中基于所述式Ia的化合物或所述式Ib的化合物，所述锌(II)盐以0.1mol％至约10mol％、约1mol％至约5mol％、或约2mol％至约5mol％的量存在于所述液体介质中。
实施方案82是实施方案1至72中的任一者的所述方法，其中所述第一过渡金属离子和所述第二过渡金属离子任选从包含氢卤酸的所述液体介质中的过渡金属产生。
实施方案83是实施方案1至2、11至19、或22至82中的任一者的所述方法，其中所述链烷酸包括C2-C6直链或支链羧酸。
实施方案84是实施方案83的所述方法，其中所述链烷酸包括乙酸。
实施方案85是实施方案1至84中的任一者的所述方法，其中所述反应区中的氧气源是大致上纯净的氧气。
实施方案86是实施方案1至85中的任一者的所述方法，其中氧气源是空气。
实施方案87是实施方案1至86中的任一者的所述方法，其中所述氧化反应区中氧气的分压是约1atm至约50atm、约1atm至约40atm、约1atm至约30atm、约1atm至约20atm、或约1atm至约10atm。
实施方案88是实施方案1至87中的任一者的所述方法，其中将氧气定期引入所述氧化反应区中，并且对反应器中所述液体介质上方的界定所述氧化反应区的顶部空间进行定期净化。
实施方案89是实施方案1至88中的任一者的所述方法，其中将氧气连续引入所述氧化反应区中。
实施方案90是实施方案89的所述方法，其中在维持所述氧化区中氧气的初始分压的速率下对反应器中所述液体介质上方的界定所述氧化反应区的顶部空间进行连续净化。
实施方案91是实施方案1至90中的任一者的所述方法，其中接触步骤在约70℃至约150℃、约80℃至约140℃、约90℃至约130℃、约100℃至约120℃、或约110℃至约120℃的温度下进行。
实施方案92是实施方案1至91中的任一者的所述方法，其中所述方法进一步包括萃取步骤，其中所述式II的杂芳基羧酸用包含有机溶剂的萃取液体介质萃取。
实施方案93是实施方案92的所述方法，其中所述萃取步骤中的所述有机溶剂与水形成共沸物。
实施方案94是一种用于制备式III的杂芳基酰氯的方法
其中A是任选独立地取代的杂芳基，所述方法包括通过以下方式来使在实施方案1至93中的任一者中制备的所述式II的杂芳基羧酸氯化：使氯化剂与溶解于包含有机溶剂的氯化介质中的所述杂芳基羧酸反应。
实施方案95是实施方案94的所述方法，其中所述氯化剂包括亚硫酰氯。
实施方案96是实施方案95的所述方法，其中所述式II的杂芳基羧酸是2-噻吩羧酸，并且所述式III的杂芳基酰氯是2-噻吩甲酰氯。
实施方案97是实施方案92至96中的任一者的所述方法，其中所述萃取步骤中的所述有机溶剂和氯化步骤中的所述有机溶剂相同。
实施方案98是一种用于制备式IV的3,5-二取代的1,2,4-噁二唑或其盐的方法，
其中Ar1选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基和异噁唑基，其各自可任选独立地被一个或多个选自由卤素、CF3、CH3、OCF3、OCH3、CN和C(H)O组成的组的取代基取代，并且Ar2是噻吩基，其可任选独立地被一个或多个选自由氟、氯、CH3和OCF3组成的组的取代基取代，
所述方法包括使式V的N-羟基脒或其互变异构形式，
与通过如实施方案94至97中的任一者中阐述的方法制备的2-噻吩甲酰氯反应。
实施方案99是一种用于制备式IV的3,5-二取代的1,2,4-噁二唑或其盐的方法，
其中Ar1选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基和异噁唑基，其各自可任选独立地被一个或多个选自由卤素、CF3、CH3、OCF3、OCH3、CN和C(H)O组成的组的取代基取代，并且Ar2是噻吩基，其可任选独立地被一个或多个选自由氟、氯、CH3和OCF3组成的组的取代基取代，
所述方法包括使噻吩与乙酸酐在包含无机酸或阳离子交换树脂的酰化反应介质中反应，由此产生2-乙酰基噻吩；
使2-乙酰基噻吩与氧气在包含含有链烷酸的液体介质的氧化反应区中接触，由此产生2-噻吩羧酸；
使溶解于包含有机溶剂的氯化介质中的2-噻吩羧酸与亚硫酰氯反应，由此产生2-噻吩甲酰氯；
以及使2-噻吩甲酰氯与式V的N-羟基脒或其互变异构形式反应，
由此产生3,5-二取代的1,2,4-噁二唑或其盐。
实施方案100是实施方案99的所述方法，其中酰化在所述阳离子交换树脂存在下进行以产生包含2-乙酰基噻吩、乙酸和乙酸酐的产物混合物；并且其中所述方法进一步包括从所述产物混合物移除所述阳离子交换树脂；用乙酸调节所述产物混合物以形成所述液体介质；以及将所述液体介质转移至所述氧化反应区中。
实施方案101是一种用于制备式IV的3,5-二取代的1,2,4-噁二唑或其盐的方法，
其中Ar1选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基和异噁唑基，其各自可任选独立地被一个或多个选自由卤素、CF3、CH3、OCF3、OCH3、CN和C(H)O组成的组的取代基取代，并且Ar2是噻吩基，其可任选独立地被一个或多个选自由氟、氯、CH3和OCF3组成的组的取代基取代，
所述方法包括使噻吩与二甲基甲酰胺在光气或磷酰氯存在下在包含有机溶剂的反应介质中反应，由此产生2-噻吩甲醛；
使2-噻吩甲醛与氧气在包含含有链烷酸的液体介质的氧化反应区中接触，由此产生2-噻吩羧酸；
使溶解于包含有机溶剂的氯化介质中的2-噻吩羧酸与亚硫酰氯反应，由此产生2-噻吩甲酰氯；
以及使2-噻吩甲酰氯与式V的N-羟基脒或其互变异构形式反应，
由此产生3,5-二取代的1,2,4-噁二唑或其盐。
实施方案102是实施方案98至101中的任一者的所述方法，其中所述式IV的3,5二取代的1,2,4-噁二唑是3-苯基-5-(2-噻吩基)-1,2,4-噁二唑或其盐。
在介绍本公开或其优选实施方案的要素时，冠词“一个(种)(a/an)”、“这个(种)(the)”和“所述(said)”意指存在一个(种)或多个(种)要素。术语“包含”、“包括”和“具有”意指可存在除所列要素以外的额外要素。
鉴于以上所述，将可见的是本公开的若干目标得以实现，并且其他有利结果得以获得。
因为可在不脱离本公开的范围下在以上产物和方法方面进行各种变化，所以意图以上描述中含有的所有事项都将解释为是说明性的而非在限制性意义上加以解释。

Claims (22)

1.一种用于制备式II的杂芳基羧酸的方法：
所述方法包括使式Ia的化合物：
与氧气在催化剂组分存在下在包含液体介质的氧化反应区中接触，其中：
R1是C1-C6烷基；
A是可任选独立地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或-C(O)Ra，其中Ra是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4烷基氨基；
并且其中所述催化剂组分包含选自由以下组成的组的第一过渡金属离子：钴、铜、锰、铁、锌、锆、镍、钯、镉及其混合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中A是单环5元杂芳基或芳基稠合5元杂芳基，并且所述式Ia的化合物是式Ia-i的化合物：
其中：
X是S、O、NC(O)ORb或NC(O)Rb；Rb是C1-C6烷基或芳基；
W、Y和Z各自独立地选自由N、C和C(H)组成的组；
R1是C1-C6烷基；并且
R2是以下中的一者或多者：氢、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或-C(O)R21，R21是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基；或R2是稠合于W和Y或Y和Z的芳基。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述式Ia的化合物是式Ia-ii的乙酰基噻吩化合物：
其中：
R2是以下中的一者或多者：氢、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或-C(O)R21，其中R21是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基；或R2是稠合于噻吩环的两个邻近碳的芳基。
4.一种用于制备式II的杂芳基羧酸的方法，
所述方法包括：
使式A-H的杂芳族化合物与乙酸酐在阳离子交换树脂存在下在酰化反应区中反应以产生包含式Ia-a的化合物的产物混合物；
以及使所述式Ia-a的化合物与氧气在催化剂组分存在下在包含含有乙酸和乙酸酐的液体介质的氧化反应区中接触；其中：
A是可任选独立地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的杂芳基：羟基、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基和-C(O)Ra，其中Ra是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基；并且
所述催化剂组分包含选自由以下组成的组的第一过渡金属离子：钴、铜、锰、铁、锌、锆、镍、钯、镉及其混合物。
5.如权利要求4所述的方法，其中A是单环5元杂芳基或芳基稠合5元杂芳基，并且所述式Ia-a的化合物是式Ia-i-a的化合物：
其中：
X是S、O、NC(O)ORb或NC(O)Rb；Rb是C1-C6烷基或芳基；
W、Y和Z各自独立地选自由N、C和C(H)组成的组；并且
R2是以下中的一者或多者：氢、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或-C(O)R21，R21是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基；或R2是稠合于W和Y或Y和Z的芳基。
6.如权利要求4所述的方法，其中所述式A-H的杂芳族化合物是噻吩，并且所述式Ia-a的化合物是式Ia-ii的乙酰基噻吩化合物：
其中：
R2是以下中的一者或多者：氢、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或-C(O)R21，其中R21是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基；或R2是稠合于噻吩环的两个邻近碳的芳基。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述第一过渡金属离子选自由锰、铁和铜组成的组。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述第一过渡金属离子是锰。
9.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述催化剂组分进一步包含第二过渡金属离子。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述第二过渡金属离子选自由钴、铁和铜组成的组。
11.一种用于制备噻吩羧酸的方法，所述方法包括：
使式Ib的化合物：
与氧气在催化剂组分存在下在包含液体介质的氧化反应区中接触，其中：
R2是以下中的一者或多者：氢、卤素、芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基或-C(O)R21，R21是氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷基氨基；或R2是稠合于噻吩环的两个邻近碳的芳基；
并且其中所述催化剂组分包含选自由以下组成的组的第一过渡金属离子：钴、铜、锰、铁、锌、锆、镍、钯、镉及其混合物。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述催化剂组分进一步包含第二过渡金属离子。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述第二过渡金属离子选自由锰、铁和铜组成的组。
14.如权利要求1至6或11至13中任一项所述的方法，其中所述液体介质包含链烷酸。
15.如权利要求1至6或11至13中任一项所述的方法，其中所述第一过渡金属离子以卤化物盐形式、C2-C6链烷酸盐形式、硝酸盐形式、碳酸盐形式或其组合引入所述液体介质中。
16.如权利要求1至6或11至13中任一项所述的方法，其中所述方法包括在所述接触步骤之前或期间将硝酸盐添加至所述液体介质中以协助所述氧化反应。
17.如权利要求1至6或11至13中任一项所述的方法，其中所述液体介质包含卤离子源以协助所述氧化反应。
18.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括萃取步骤，其中所述式II的杂芳基羧酸用包含有机溶剂的萃取液体介质萃取，并且其中所述萃取步骤中的所述有机溶剂与水形成共沸物。
19.一种用于制备式III的杂芳基酰氯的方法
其中A是任选独立地取代的杂芳基，所述方法包括通过以下方式来使在权利要求1至6中任一项中制备的所述式II的杂芳基羧酸氯化：使氯化剂与溶解于包含有机溶剂的氯化介质中的所述杂芳基羧酸反应。
20.一种用于制备式IV的3,5-二取代的1,2,4-噁二唑或其盐的方法，
其中Ar1选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基和异噁唑基，其各自可任选独立地被一个或多个选自由卤素、CF3、CH3、OCF3、OCH3、CN和C(H)O组成的组的取代基取代，并且Ar2是噻吩基，其可任选独立地被一个或多个选自由氟、氯、CH3和OCF3组成的组的取代基取代，
所述方法包括使式V的N-羟基脒或其互变异构形式，
与通过如权利要求19中阐述的方法制备的式III的杂芳基酰氯反应，其中所述杂芳基酰氯是2-噻吩甲酰氯。
21.一种用于制备式IV的3,5-二取代的1,2,4-噁二唑或其盐的方法，
其中Ar1选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基和异噁唑基，其各自可任选独立地被一个或多个选自由卤素、CF3、CH3、OCF3、OCH3、CN和C(H)O组成的组的取代基取代，并且Ar2是噻吩基，其可任选独立地被一个或多个选自由氟、氯、CH3和OCF3组成的组的取代基取代，
所述方法包括使噻吩与乙酸酐在包含无机酸或阳离子交换树脂的酰化反应介质中反应，由此产生2-乙酰基噻吩；
使2-乙酰基噻吩与氧气在包含含有链烷酸的液体介质的氧化反应区中接触，由此产生2-噻吩羧酸；
使溶解于包含有机溶剂的氯化介质中的2-噻吩羧酸与亚硫酰氯反应，由此产生2-噻吩甲酰氯；
以及使2-噻吩甲酰氯与式V的N-羟基脒或其互变异构形式反应，
由此产生3,5-二取代的1,2,4-噁二唑或其盐。
22.一种用于制备式IV的3,5-二取代的1,2,4-噁二唑或其盐的方法，
其中Ar1选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基和异噁唑基，其各自可任选独立地被一个或多个选自由卤素、CF3、CH3、OCF3、OCH3、CN和C(H)O组成的组的取代基取代，并且Ar2是噻吩基，其可任选独立地被一个或多个选自由氟、氯、CH3和OCF3组成的组的取代基取代，
所述方法包括使噻吩与二甲基甲酰胺在光气或磷酰氯存在下在包含有机溶剂的反应介质中反应，由此产生2-噻吩甲醛；
使2-噻吩甲醛与氧气在包含含有链烷酸的液体介质的氧化反应区中接触，由此产生2-噻吩羧酸；
使溶解于包含有机溶剂的氯化介质中的2-噻吩羧酸与亚硫酰氯反应，由此产生2-噻吩甲酰氯；
以及使2-噻吩甲酰氯与式V的N-羟基脒或其互变异构形式反应，
由此产生3,5-二取代的1,2,4-噁二唑或其盐。
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