CN103980265A - 3-苯基-5-(噻吩-2基)-1,2,4-噁二唑的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及3-苯基-5-(噻吩-2基)-1,2,4-噁二唑的合成工艺，包括有以下步骤：1)在反应容器中加入2-噻吩甲酸和溶剂，搅拌溶解，然后加入氯化亚砜，加热回流，2-噻吩甲酸与氯化亚砜反应的摩尔配比为1:2-5，回流反应时间为3-20h，反应完毕，蒸除溶剂和过量的氯化亚砜，减压蒸馏，得到2-噻吩甲酰氯；2)将N-羟基-苯甲脒溶于溶剂中，滴加2-噻吩乙酰氯，滴加完毕后升温反应，反应完毕，将反应物倒入水中分层，水层用溶剂萃取，浓缩结晶得产物。本发明通过改进工艺，缩短了反应步骤和时间，使3-苯基-5-(噻吩-2基)-1,2,4-噁二唑的收率从50％提高到80％以上，提高了总收率。

Description

3-苯基-5-(噻吩-2基)-1,2,4-噁二唑的合成工艺
技术领域
本发明属于农药原药制备领域，具体是涉及一种新噁二唑类杀线虫剂3-苯基-5-(噻吩-2基)-1,2,4-噁二唑的合成工艺。
背景技术
杀线虫剂tioxazafen，化学名称：3-苯基-5-(噻吩-2基)-1,2,4-噁二唑，由孟山都公司报道的噁二唑类的杀线虫剂。主要用于土壤的防治害虫与线虫处理。
现有工艺主要是以吡啶为溶剂，在加热回流的条件下合成目的产物，没有涉及中间体2-噻吩甲酰氯和中间体N-羟基苯甲脒的合成，使用气味较强的吡啶为溶剂，严重污染环境。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术而提出一种3-苯基-5-(噻吩-2基)-1,2,4-噁二唑的合成工艺，通过改进现有工艺路线，提高了收率，三废少，实现了清洁环保生产。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：1、3-苯基-5-(噻吩-2基)-1,2,4-噁二唑的合成工艺，包括有以下步骤：
1)2-噻吩甲酰氯的合成
在反应容器中加入2-噻吩甲酸和溶剂，搅拌溶解，然后加入氯化亚砜，加热回流，2-噻吩甲酸与氯化亚砜反应的摩尔配比为1:2-5，回流反应时间为3-20h，反应完毕，蒸除溶剂和过量的氯化亚砜，减压蒸馏，得到2-噻吩甲酰氯；
2)3-苯基-5-(噻吩-2基)-1,2,4-噁二唑的合成
将N-羟基-苯甲脒溶于溶剂中，滴加2-噻吩乙酰氯，滴加完毕后升温反应3-10h，N-羟基-苯甲脒与2-噻吩乙酰氯的摩尔配比为1:1-1.5，反应完毕，将反应物倒入水中分层，水层用溶剂萃取，浓缩结晶得3-苯基-5-(噻吩-2基)-1,2,4-噁二唑。
按上述方案，2-噻吩甲酸的合成方法是将2-噻吩甲醛，助氧化剂和溶剂加入到反应瓶中，在0℃-15℃间滴加30wt.％的过氧化氢溶液，其中2-噻吩甲醛，助氧化剂与过氧化氢的摩尔比为1:0.1-0.2:0.8-1.5，滴加完毕，升温至回流继续反应，反应完全，浓缩，结晶，过滤得2-噻吩甲酸。
按上述方案，2-噻吩甲酸的合成方法中所述的助氧化剂为次氯酸钠或亚氯酸钠或氯酸钠，所述的溶剂为甲醇，乙醇或异丙醇。
按上述方案，N-羟基-苯甲脒的合成方法是在装有搅拌器的反应容器中加入盐酸羟胺和溶剂，加入碱中和，然后加入苯腈，于10-90℃之间，反应3-15h，苯腈，盐酸羟胺与碱的摩尔配比为1:1-1.5：1-2，反应完毕真空除去溶剂，冷却结晶，即得N-羟基-苯甲脒。
按上述方案，步骤1)所述的溶剂为二氯甲烷，四氯化碳或氯仿。
按上述方案，N-羟基-苯甲脒的合成方法中所用的碱为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠或碳酸钾，所述的溶剂为水，甲醇或乙醇。
按上述方案，步骤2)所用的溶剂为DMF，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，乙酸乙酯，乙酸丁酯，丙酮或丁酮。
本发明所涉及的反应方程式如下：
本发明的有益效果在于：通过改进工艺，缩短了反应步骤和时间，使3-苯基-5-(噻吩-2基)-1,2,4-噁二唑的收率从50％提高到80％以上，提高了总收率，；该工艺采用乙酸丁酯等代替高沸点的DMF作溶剂，使反应降低，溶剂易于回收，生产成本更低；
在合成中间体2-噻吩甲酸过程中，采用过氧化氢和氯酸钠作氧化剂，代替传统的高锰酸钾氧化剂，使生产过程更清洁，避免了大量的二氧化锰固体的产生；N-羟基苯甲脒的过程中，采用碳酸钠代替文献使用的氢氧化钠，由于碳酸钠的碱性比氢氧化钠弱，使反应介质的pH值较低，避免了在强碱的条件下苯腈部分水解，提高了收率，降低了成本。该路线短，原料易得，且废水少，适用工业化。
附图说明
图1为本发明实施例3所得产品的核磁谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的说明，但是此说明不会构成对本发明的限制。
实施例1
1.12-噻吩甲酸的合成
将2-噻吩甲醛16.81g(0.15mol),甲醇150ml，氯酸钠3.0g(0.028mol)加入到250ml的四口反应瓶中，冷却至10-15℃，然后滴加30wt.％的过氧化氢6.12g(0.18mol),滴加温度不超过20℃，滴加完毕，升室至70℃，温继续反应10h；在50℃条件下，减压蒸出甲醇，得白色固体18.2g，收率89％。
1.22-噻吩甲酰氯的合成
将步骤1)得到的2-噻吩甲酸44.5g(0.347mol)溶于150ml的二氯甲烷溶剂中，加入0.5ml的DMF,在搅拌下，滴加120ml氯化亚砜(1.6mol)，滴加完毕，升温回流12h，LC跟踪(液相色谱)至反应完全，减压蒸除回收未反应的氯化亚砜和溶剂，减压蒸馏收集66-67℃/5mmHg的馏分，得无色透明液体45.5g，收率88.5％；
1.3N-羟基苯甲脒的合成
在1000ml的四口反应瓶中加入盐酸羟胺122.32g(1.76mol)和300ml乙醇搅拌溶解，在15-20℃温度条件下，缓慢加入93.3g(0.88mol)的碳酸钠，然后加入82.4g(0.8mol)苯腈，在室温下搅拌2h，然后升温至70回流继续反应4h，反应完毕，减压真空蒸出乙醇，冷却析出固体，用正己烷重结晶，得白色固体90.2g，收率82.9％，熔点70-72℃。
1.43-苯基-5-(噻吩-2基)-1,2,4-噁二唑的合成
在250ml的四口反应瓶中加入N-羟基苯甲脒10.88g(0.08mol)和60ml乙酸丁酯搅拌溶解，在室温下，缓慢加入40％氢氧化钠溶液16g(0.16mol)，然后滴加11.72g(0.08mol)2-噻吩甲酰氯，在室温下搅拌2h，然后升温回流继续反应4h，反应完毕，将反应物倒入100ml水中分层，水层用乙酸丁酯萃取，减压蒸出乙酸丁酯，冷却析出固体，得白色固体15.7g，收率86.3％，熔点108-110℃。
实施例2
2-噻吩甲酸的合成、2-噻吩甲酰氯的合成以及N-羟基苯甲脒的合成同实施例1。
3-苯基-5-(噻吩-2基)-1,2,4-噁二唑的合成
在250ml的四口反应瓶中加入N-羟基苯甲脒10.88g(0.08mol)和80ml丙酮搅拌溶解，在室温下，缓慢加入40％碳酸钠溶液42.4g(0.16mol)，然后滴加11.72g(0.08mol)2-噻吩甲酰氯，在室温下搅拌2h，然后升温回流继续反应6h，反应完毕，将反应物倒入100ml水中分层，水层用丙酮萃取，减压蒸出丙酮，冷却析出固体，得白色固体14.7g，收率81.2％，熔点108-110℃。
实施例3
2-噻吩甲酸的合成、2-噻吩甲酰氯的合成以及N-羟基苯甲脒的合成同实施例1。
3-苯基-5-(噻吩-2基)-1,2,4-噁二唑的合成
在250ml的四口反应瓶中加入N-羟基苯甲脒10.88g(0.08mol)和80ml四氢呋喃搅拌溶解，在室温下，缓慢加入40％碳酸钾溶液55.2g(0.16mol)，然后滴加11.72g(0.08mol)2-噻吩甲酰氯，在室温下搅拌2h，然后升温回流继续反应6h，反应完毕，将反应物倒入100ml水中分层，水层用甲苯萃取，减压蒸出四氢呋喃和甲苯，冷却析出固体，得白色固体15.3g，收率86.3％，熔点108-110℃，所得产物的核磁谱图如图1所示。NMR(CDCl3):(ppm)7.25(m,1H,),7.49(m,1H),7.66(m，1H)，7.96(m，1H)，8.14(m,2H)。

Claims (7)

1.3-苯基-5-(噻吩-2基)-1,2,4-噁二唑的合成工艺，包括有以下步骤：
1)2-噻吩甲酰氯的合成
在反应容器中加入2-噻吩甲酸和溶剂，搅拌溶解，然后加入氯化亚砜，加热回流，2-噻吩甲酸与氯化亚砜反应的摩尔配比为1:2-5，回流反应时间为3-20h，反应完毕，蒸除溶剂和过量的氯化亚砜，减压蒸馏，得到2-噻吩甲酰氯；
2)3-苯基-5-(噻吩-2基)-1,2,4-噁二唑的合成
将N-羟基-苯甲脒溶于溶剂中，滴加2-噻吩乙酰氯，滴加完毕后升温反应3-10h，N-羟基-苯甲脒与2-噻吩乙酰氯的摩尔配比为1:1-1.5，反应完毕，将反应物倒入水中分层，水层用溶剂萃取，浓缩结晶得3-苯基-5-(噻吩-2基)-1,2,4-噁二唑。
2.按权利要求1所述的3-苯基-5-(噻吩-2基)-1,2,4-噁二唑的合成工艺,其特征在于2-噻吩甲酸的合成方法是将2-噻吩甲醛，助氧化剂和溶剂加入到反应瓶中，在0℃-15℃间滴加30wt.％的过氧化氢溶液，其中2-噻吩甲醛，助氧化剂与过氧化氢的摩尔比为1:0.1-0.2:0.8-1.5，滴加完毕，升温至回流继续反应，反应完全，浓缩，结晶，过滤得2-噻吩甲酸。
3.按权利要求2所述的3-苯基-5-(噻吩-2基)-1,2,4-噁二唑的合成工艺,其特征在于2-噻吩甲酸的合成方法中所述的助氧化剂为次氯酸钠或亚氯酸钠或氯酸钠，所述的溶剂为甲醇，乙醇或异丙醇。
4.按权利要求1或2所述的3-苯基-5-(噻吩-2基)-1,2,4-噁二唑的合成工艺,其特征在于N-羟基-苯甲脒的合成方法是在装有搅拌器的反应容器中加入盐酸羟胺和溶剂，加入碱中和，然后加入苯腈，于10-90℃之间，反应3-15h，苯腈，盐酸羟胺与碱的摩尔配比为1:1-3：1-2，反应完毕真空除去溶剂，冷却结晶，即得N-羟基-苯甲脒。
5.按权利要求1所述的3-苯基-5-(噻吩-2基)-1,2,4-噁二唑的合成工艺,其特征在于步骤1)所述的溶剂为二氯甲烷，四氯化碳或氯仿。
6.按权利要求4所述的3-苯基-5-(噻吩-2基)-1,2,4-噁二唑的合成工艺,其特征在于N-羟基-苯甲脒的合成方法中所用的碱为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠或碳酸钾，所述的溶剂为水，甲醇或乙醇。
7.按权利要求1所述的3-苯基-5-(噻吩-2基)-1,2,4-噁二唑的合成工艺,其特征在于步骤2)所用的溶剂为DMF，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，乙酸乙酯，乙酸丁酯，丙酮或丁酮。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016150937A1 (en) * 2015-03-25 2016-09-29 Lonza Ltd Method for preparation of thiophenecarbonyl chlorides
CN106349232A (zh) * 2016-08-31 2017-01-25 河北艾林国际贸易有限公司 一种噁二唑化合物及其制备方法和应用
JP2018511606A (ja) * 2015-03-31 2018-04-26 モンサント テクノロジー エルエルシー ２−チオフェンカルボニルクロリドを調製するためのプロセス
US10745376B2 (en) 2016-03-24 2020-08-18 Monsanto Technology Llc Processes for the preparation of heteroaryl carboxylic acids

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101166735A (zh) * 2005-04-26 2008-04-23 神经研究公司 新颖的二唑衍生物及其医药应用
WO2009010454A2 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Addex Pharma S.A. Amido derivatives and their use as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
CN102020631A (zh) * 2010-11-18 2011-04-20 余朝鹤 一种2-噻吩乙胺合成方法
WO2014008257A2 (en) * 2012-07-02 2014-01-09 Monsanto Technology Llc Processes for the preparation of 3,5-disubstituted-1,2,4-oxadiazoles

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101166735A (zh) * 2005-04-26 2008-04-23 神经研究公司 新颖的二唑衍生物及其医药应用
WO2009010454A2 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Addex Pharma S.A. Amido derivatives and their use as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
CN102020631A (zh) * 2010-11-18 2011-04-20 余朝鹤 一种2-噻吩乙胺合成方法
WO2014008257A2 (en) * 2012-07-02 2014-01-09 Monsanto Technology Llc Processes for the preparation of 3,5-disubstituted-1,2,4-oxadiazoles

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HEINZ PAUL，等: "Einige Thienylanaloge des Amidinomycins", 《ARCH. PHARM.》, vol. 311, no. 78, 31 December 1978 (1978-12-31), pages 679 - 691 *
郭海昌: "2-噻吩甲酸的环境友好合成工艺", 《化工中间体》, no. 12, 31 December 2007 (2007-12-31), pages 13 - 20 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016150937A1 (en) * 2015-03-25 2016-09-29 Lonza Ltd Method for preparation of thiophenecarbonyl chlorides
JP2018511606A (ja) * 2015-03-31 2018-04-26 モンサント テクノロジー エルエルシー ２−チオフェンカルボニルクロリドを調製するためのプロセス
US10239857B2 (en) 2015-03-31 2019-03-26 Monsanto Technology Llc Processes for the preparation of 2-thiophenecarbonyl chloride
US10745376B2 (en) 2016-03-24 2020-08-18 Monsanto Technology Llc Processes for the preparation of heteroaryl carboxylic acids
CN106349232A (zh) * 2016-08-31 2017-01-25 河北艾林国际贸易有限公司 一种噁二唑化合物及其制备方法和应用

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