CN104428296A - 制备3,5-二取代-1,2,4-噁二唑的方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供制备3，5-二取代-1，2，4-噁二唑和其盐的方法，其包括使N-羟基脒与酰氯在包含不可与水混溶的有机溶剂和碱水溶液的反应混合物中在相对较低的反应温度下进行反应。

Description

制备3,5-二取代-1,2,4-噁二唑的方法
技术领域
本文提供制备生物活性3，5-二取代-1，2，4-噁二唑或其盐的方法，所述噁二唑或其盐适用于例如控制线虫。
发明背景
1，2，4-噁二唑并且具体地说3，5-二取代-1，2，4-噁二唑已经展示在药物和农业领域中具有生物活性。举例来说，3，5-二取代-1，2，4-噁二唑公开为疾病抑制和治疗剂(美国专利第6,992,096号)、丙型肝炎的治疗剂(公开第US 2005/0075375 A1号)，并且用于在农业中进行线虫控制(公开第US 2009/0048311 A1号)。
3，5-二取代-1，2，4-噁二唑可以按多种方式制备。一种方法是经由使芳基酰胺肟与酰氯反应来制备3，5-二取代-1，2，4-噁二唑(公开第US2008/0269236 A1号、美国专利第7,678,922号、公开第US2008/0113961 A1号、JP 2008120794和Bioorg.Med Chem Lett.19，4410)。另一种用于制备3，5-二取代-1，2，4-噁二唑的方法是使苯甲酰胺肟或丙酰胺肟与羧酸或酯反应(WO 2011/141326、WO 2012/012477和WO 2011/085406)。其它到达3，5-二取代1，2，4-噁二唑的路径包括使苯甲酰胺与Weinreb酰胺反应(公开第US 2010/0048648 A1号)和使羟戊卤与腈反应(美国专利第3,211,742号)。
虽然存在用于制备3，5-二取代-1，2，4-噁二唑的方法，但可以导致合成效率更高的替代性路径是非常合乎需要的。具体地说，具有较少分离步骤和/或溶剂的合成方法可以是效率更高的并且更廉价的。另外，减少和/或消除固体处理、减少反应时间和/或使用较少反应中间体的方法可以显著减少大规模制造中的资本设备支出。最终，使用较温和的反应条件(例如较低温度)可以防止所要中间体和产物降解，产生较少不需要的副产物和最终最佳产物纯度概况。
对以上任何参考文献的引用不应视为承认所述参考文献是本申请的现有技术。
发明概要
本文提供制备3，5-二取代-1，2，4-噁二唑和其盐的方法。举例来说，本文所述的方法适用于制备式(Ia)或(Ib)的3，5-二取代-1，2，4-噁二唑，
其中Ar1是苯基、吡啶基、吡唑基、噁唑基或异噁唑基，其各自可以任选地独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、卤素、酰基、酯和腈；并且Ar2是噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基或苯基，其各自可以任选地独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如氟、氯、CH3和OCF3。在一个实施方案中，所述方法包括分别使以下：式(IIa)或(IIb)的N-羟基脒或其互变异构形式，其中Ar1和Ar2如上文所定义，
分别与式(IIIa)或(IIIb)的酰氯，其中Ar1和Ar2如上文所定义，
在包含不可与水混溶的有机溶剂和碱水溶液的反应混合物中进行反应，并且所述反应混合物的温度不超过约85℃。
发明详述
本公开涉及改进的制备3，5-二取代-1，2，4-噁二唑和其盐的方法。所述方法的各种实施方案实现了较大制造便利性、较温和反应条件、减少的反应时间循环、较少反应中间体和/或显著减少的资本设备需求。
一般来说，本文所述的方法适用于制备式(Ia)或(Ib)的3，5-二取代-1，2，4-噁二唑或其盐，
其中Ar1是苯基、吡啶基、吡唑基、噁唑基或异噁唑基，其各自可以任选地独立地被一个或多个取代基取代。在一个实施方案中，Ar1任选地独立地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、卤素、酰基、酯和腈，其各自可以任选地独立地被取代。在一个实施方案中，Ar1任选地独立地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CF3、CH3、OCF3、OCH3、CN和C(H)O。Ar2是噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基或苯基，其各自可以任选地独立地被取代。在一个实施方案中，Ar2任选地独立地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氟、氯、CH3和OCF3。
举例来说，在一些实施方案中，Ar1是未被取代的苯基。在其它实施方案中，Ar1是被单取代的苯基，其中取代基是卤素。在其它实施方案中，Ar1是被二取代的氯烷基苯基。在一些实施方案中，Ar2是被取代的噻吩基或被取代的呋喃基。在一些实施方案中，Ar2是未被取代的噻吩基或未被取代的呋喃基。
在一些实施方案中，3，5-二取代-1，2，4-噁二唑是式(Ia-i)化合物或其盐，
其中R1和R5独立地选自氢、CH3、F、Cl、Br、CF3和OCF3；R2和R4独立地选自氢、F、Cl、Br和CF3；R3选自氢、CH3、CF3、F、Cl、Br、OCF3、OCH3、CN和C(H)O；R7和R8独立地选自氢和氟；R9选自氢、F、Cl、CH3和OCF3；并且E是O、N或S。
可以根据本公开制备的3，5-二取代-1，2，4-噁二唑的非限制性实例包括式(Ia-ii)的3-苯基-5-(2-噻吩基)-1，2，4-噁二唑，
式(Ia-iii)的3-(4-氯苯基)-5-(2-呋喃基)-1，2，4-噁二唑，
式(Ia-iv)的3-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(2-呋喃基)-1，2，4-噁二唑，
式(Ia-v)的3-苯基-5-(2-呋喃基)-1，2，4-噁二唑，
式(Ia-vi)的3-(4-溴苯基)-5-(呋喃-3-基)-1，2，4-噁二唑，和
式(Ia-vii)的3-(2，4-二氟苯基)-(噻吩-3-基)-1，2，4-噁二唑。
在其它实施方案中，3，5-二取代-1，2，4-噁二唑是式(Ib-i)化合物或其盐，
其中R1到R5、R7到R9和E如上文所定义。
可以根据本公开制备的3，5-二取代-1，2，4-噁二唑的其它非限制性实例包括式(Ib-ii)的3-(噻吩-2-基)-5-(对甲苯基)-1，2，4-噁二唑，
式(Ib-iii)的5-(3-氯苯基)-3-(噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑，和
式(Ib-iv)的5-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(呋喃-2-基)-1，2，4-噁二唑。
可以根据本公开制备的其它代表性3，5-二取代-1，2，4-噁二唑描述于公开第US 2009/0048311 A1号中，其全部内含以引用的方式并入本文中。
在各种实施方案中，所述方法包括使以下：式(IIa)或(IIb)的N-羟基脒或其互变异构形式，
其中Ar1和Ar2如上文所定义，分别与式(IIIa)或(IIIb)的酰氯，
其中Ar1和Ar2如上文所定义。N-羟基脒与酰氯的缩合反应在包含有机溶剂和碱水溶液的反应混合物中进行。在不束缚于具体理论的情况下，在一些实施方案中，N-羟基脒与酰氯的反应被认为产生式(IVa)或(IVb)的肟酯中间体、其盐或其互变异构形式，
其中Ar1和Ar2如上文所定义。如下文更详细地描述，碱水溶液的存在有助于肟酯在相对低温下环化以产生3，5-二取代-1，2，4-噁二唑产物。在一个实施方案中，使得缩合和/或环化反应直接发生到达最终3，5-二取代-1，2，4-噁二唑产物，而不分离或纯化肟酯中间体。在其它实施方案中，可以在形成3，5-二取代-1，2，4-噁二唑产物之前分离和/或纯化肟酯中间体或其一部分。
根据各种实施方案，基于一种或多种准则选择用以形成反应混合物的溶剂，以有助于所述方法的简单化和整体经济。在一些实施方案中，所用有机溶剂能够使式(IIa)或(IIb)的N-羟基脒和式(Ia)或(Ib)的3，5-二取代-1，2，4-噁二唑产物溶解。在一些实施方案中，有机溶剂同样能够使式(IVa)或(IVb)的中间体肟酯溶解。使用有机溶剂以使N-羟基脒起始物质以及肟酯中间体和3，5-二取代-1，2，4-噁二唑产物溶解减少或消除了对分离N-羟基脒和/或肟酯的需要，并且减少或消除了在环化以形成3，5-二取代-1，2，4-噁二唑产物之前对溶剂切换的需要。在各种实施方案中，有机溶剂可以有利地用以将N-羟基脒反应物从一个反应容器转移到另一个反应容器。在一些情况下，不可与水混溶的有机溶剂用于分离式(IIa)或(IIb)的N-羟基脒和制造3，5-二取代-1，2，4-噁二唑产物。使用不可与水混溶的有机溶剂使得可分离反应混合物的水相与有机相，其实现了N-羟基脒反应物从一个容器向另一个容器的更方便的转移，并且有助于回收最终3，5-二取代-1，2，4-噁二唑产物，如下文更详细地阐述。此外，在一个实施方案中，不可与水混溶的有机溶剂与水形成共沸物。共沸物的形成有助于经由例如蒸发或蒸馏去除溶剂，以便分离中间体肟酯或3，5-二取代-1，2，4-噁二唑产物。或者，可以使用多于一种有机溶剂，例如用于制造式(IVa)或(IVb)的肟酯中间体的不可与水混溶的溶剂；和用于制造3，5-二取代-1，2，4-噁二唑产物的水可混溶的溶剂。合适的有机溶剂的非限制性实例包括丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、甲基-叔丁基醚、二丁醚、茴香醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲苯和甲苯。在各种实施方案中，有机溶剂包括丙酮、2-丁酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙酸丁酯。在一个实施方案中，有机溶剂是乙酸丁酯或2-甲基四氢呋喃。
碱水溶液包含一种化学试剂，其与N-羟基脒与酰氯之间的缩合反应的酸副产物反应。此外，在不束缚于任何具体理论的情况下，相信碱水溶液催化了式(IVa)或(IVb)的肟酯环化以产生式(Ia)或(Ib)的3，5-二取代-1，2，4-噁二唑。
“碱水溶液”在本文定义为在水中完全或几乎完全分解的强碱或碱。使用强基可以有利地导致反应时间更快。在一些实施方案中，碱水溶液是包含碱金属或碱土金属的碱性碱，并且其在水溶液中分解以形成氢氧根离子。合适碱水溶液的非限制性实例包括无机碱的水溶液，所述无机碱诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙和其混合物。在一个实施方案中，添加到反应混合物中的碱水溶液以约5重量％到约60重量％的浓度包含碱试剂。在一个例示性实施方案中，碱水溶液是碱性氢氧化物，其与N-羟基脒与酰氯之间的缩合反应的酸副产物反应以形成水(水仅从氢氧化物碱形成)和盐。
根据一个实施方案，反应混合物任选地包含相转移催化剂。相转移催化剂是一种化学试剂，其有助于反应物从水相向有机相中的迁移，或反之亦然。因此，使用相转移催化剂可以有利地导致反应时间较快并且转化或产率较高。
在各种实施方案中，相转移催化剂是季铵盐、鏻盐或冠醚。合适的相转移催化剂的非限制性实例包括四丁基氢氧化铵、苯甲基三甲基氢氧化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基溴化鏻和四丁基氯化鏻。在一个实施方案中，相转移催化剂是四丁基氢氧化铵。在一个实施方案中，相转移催化剂以水溶液(例如相转移催化剂的40重量％水溶液)形式添加到反应混合物中，以使得最终浓度以酰氯计是约0.5-3摩尔％，更优选地以酰氯计在约0.5-1.5摩尔％或约1.5-2摩尔％范围内。
在所述方法的一个实施方案中，将式(IIa)或(IIb)的N-羟基脒溶解于不可与水混溶的有机溶剂中，并且将溶液引入反应容器中。添加水、至少一部分碱水溶液和任选的相转移催化剂到反应容器中。这可以是同时和/或依序的。这导致形成两相反应混合物，其中N-羟基脒保持溶解于包含不可与水混溶的有机溶剂的有机相中。添加式(IIIa)或(IIIb)的酰氯反应物和任何剩余部分的碱水溶液到反应容器中。可以同时或依序添加酰氯和剩余部分的碱水溶液。在一个实施方案中，N-羟基脒以摩尔计以等于或超过酰氯的量添加到反应混合物中。可以在反应过程中任何时候添加额外水到反应混合物中。
在一些实施方案中，可以搅拌混合物。在其它实施方案中，可以例如在连续搅拌槽反应器中连续地进行反应。
为了增加反应速率并且获得可接受的反应时间，反应混合物的水相中碱的浓度优选地足以获得至少约8、至少约9或至少约10的pH，较高pH导致反应速率增加。举例来说，在一个实施方案中，约12到约13的pH是导致反应速率增加的pH范围。可以在所述方法期间通过添加额外碱水溶液到反应混合物中来维持或增加水相的pH。
反应混合物的温度是约25℃到约85℃。在一些实施方案中，使得反应混合物的温度作为反应放热的结果而上升，并且优选地是约55℃到约75℃。可以使得反应在不存在施加于反应混合物的外部热量下发生，但可以按需要供应来自外来来源的热量以维持所要反应温度和速率。
酰氯和剩余碱水溶液的添加速率取决于反应规模和控制温度的能力。举例来说，酰氯的添加速率可以在30分钟与4小时之间。有利地使得反应混合物作为反应放热的结果而加热，如上所述，并且可以维持在约55℃到约75℃下约30分钟到约2小时以使得反应发生完全。在完成反应后，典型地使得水相与有机相在热时分离。在一些实施方案中，可以任选地将水相中和到较低pH(例如降低到小于约9的pH)以帮助后续配制3，5-二取代-1，2，4-噁二唑产物。在一些实施方案中，从反应混合物去除一部分水相，并且通过蒸发或蒸馏去除有机溶剂。当溶剂水平低时，水和溶剂的共沸物或配对帮助驱出痕量溶剂。可以在大气压下或在真空下进行蒸馏。可以添加额外水到反应混合物中，其体积足以置换被蒸馏的溶剂并且有助于分离最终产物。随着溶剂蒸发，3，5-二取代-1，2，4-噁二唑产物在水层中沉淀，在水层中产生固体浆料。当已经去除实质上所有溶剂时，可以通过过滤、离心和/或倾析来回收固体3，5-二取代-1，2，4-噁二唑产物。
3，5-二取代-1，2，4-噁二唑产物可能不会不断地沉淀为精细结晶固体，并且可能会在反应器壁和搅拌器上形成珠子(例如直径几毫米)、不规则大硬块或硬壳覆盖的固体，这对于从反应器排放和后续加工是一个问题。一种解决方案是不去除副产物盐水相。然而，3，5-二取代-1，2，4-噁二唑产物中的高残余盐(例如NaCl)水平可能会在产物配制中造成问题。
一个替代性实施方案是使用表面活性剂以使产物(可能是亚稳定熔化物或高度浓缩溶液)的液滴稳定，并且使得液滴可在水层中凝固为沉淀物而不聚结为较大液滴，所述较大液滴否则最终可能会“撞出”为大块和/或硬壳覆盖的固体。合适的表面活性剂可以选自由以下组成的组：阴离子或非离子分散剂、阴离子或非离子清洁剂、阴离子或非离子表面活性剂和其组合。合适的表面活性剂的非限制性实例包括Morwet D-425(阴离子分散剂，烷基萘磺酸盐缩合钠盐，来自AkzoNobel)、Morwet D-425和Greenworks(月桂基硫酸钠(阴离子清洁剂)、烷基聚葡萄糖苷(非离子表面活性剂)、月桂基胺氧化物(非离子清洁剂)和甘油)、Morwet D-425和Pluronic L-35(表面活性剂，聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇的PEG-PPG-PEG嵌段共聚物，Mn≈1900)、Pluronic L-35以及Triton X-100(非离子清洁剂，辛基苯酚乙氧基化物(n≈10))。在一个实施方案中，在反应实质上完成之后并且在从反应混合物去除至少一部分不可与水混溶的有机溶剂之前，添加表面活性剂到反应混合物中。
在一些实施方案中，具体来说在具有大量溶剂的大规模方法或制造环境中，可以将溶剂回收并且再循环以再用于方法中(例如用于在后续方法循环中溶解N-羟基脒)。
如上所述的用于制备3，5-二取代-1，2，4-噁二唑的式(IIa)或(IIb)的N-羟基脒可以获自商业来源，或可以使用本领域技术人员已知的方法来制备。举例来说，芳基酰胺肟(例如苯甲酰胺肟)或任选地独立地被取代的芳基酰胺肟可以通过使相应芳基腈与羟胺盐酸盐和碱水溶液反应来制备。用于此目的的一种例示性碱水溶液是氢氧化钠。
在一些情况下，为制备芳基酰胺肟起始物质，使羟胺盐酸盐在醇溶剂(诸如甲醇或乙醇)中成浆料，并且将其与等摩尔量的碱水溶液组合。在一个实施方案中，以使得羟胺过量的量、例如约1.01到约1.25摩尔当量添加芳基腈。所得反应是温和放热的，并且将所得反应混合物加热到约20℃到约75℃、约20℃到约65℃、约50℃到约75℃或约50℃到约60℃的温度。随着加热反应混合物，添加芳基腈。然后在一些实施方案中，使反应混合物继续加热直到反应完成。
在完成反应后，可以将芳基酰胺肟产物分离以用于本公开的方法。举例来说，可以通过蒸馏去除醇溶剂，留下包含产物熔化物相和水相的反应混合物。在反应混合物仍热的时候，添加如上所述的有机溶剂以使芳基酰胺肟产物溶解于有机相中。然后可以分离并且去除水相。在各种实施方案中，有机溶剂满足了用于制造3，5-二取代-1，2，4-噁二唑的有机溶剂如以上所详细阐述的准则。因此，可以使包含溶解的芳基酰胺肟产物的有机溶剂相在无进一步加工的情况下直接进入到缩合/环化反应以便制造3，5-二取代-1，2，4-噁二唑。本文所述的方法可以容易适于制造其它式(IIa)或(IIb)的N-羟基脒化合物。
在一个替代性实施方案中，芳基酰胺肟起始物质(例如苯甲酰胺肟)通过使相应芳基腈与羟胺水溶液(例如羟胺水溶液包括(但不限于)羟胺游离碱水溶液或由盐酸盐产生的羟胺水溶液)组合并且反应来制备。通过使用羟胺水溶液，用碱水溶液中和羟胺盐酸盐反应物的步骤连同对醇溶剂的需求一起被消除。这由于不存在碱水溶液、醇储存和蒸馏设备以及其它优势(诸如通过避免在中和步骤中产生盐而简化废弃物水溶液的处理)而在大规模制造方法中提供了显著资本和材料节约。在其中芳基酰胺肟起始物质使用羟胺水溶液来制备的一个实施方案中，不需要溶剂。然而，可以使用溶剂，包括醇溶剂，诸如甲醇或乙醇。为了有助于后续加工，所用溶剂可以是不可与水混溶的有机溶剂或溶剂组合，基于如以上详细阐述的准则中的一者或多者进行选择。举例来说，有机溶剂可以是乙酸丁酯或2-甲基四氢呋喃。或者，如果芳基酰胺肟起始物质通过使相应芳基腈与羟胺水溶液在不存在溶剂下组合并且反应来制备，那么在反应完成之后，可以将所得产物溶解于如上所述的有机溶剂中以便进一步加工。
如上所述的用于制造3，5-二取代-1，2，4-噁二唑的方法中的式(IIIa)或(IIIb)的酰氯(例如2-噻吩碳酰氯或2-呋喃碳酰氯)可以获自商业来源，或可以使用本领域技术人员已知的方法来制备。举例来说，可以使用噻吩来制造2-乙酰基噻吩或2-噻吩甲醛。可以使用其中的每一者来制造2-噻吩甲酸和随后2-噻吩碳酰氯。可以适当地使用其它方法来制造式(III)或(IIIb)范围内的其它酰氯化合物。
以下实施例应视为仅仅具有说明性，并且不打算限制本公开的范围。
实施例
实施例1：制备苯甲酰胺肟
将羟胺盐酸盐(8.85g，0.126摩尔)和甲醇(45mL)馈入100mL烧瓶中，随后馈入51％氢氧化钠(9.82g，0.125摩尔)。向此混合物中添加苯甲腈(10.32g，0.100摩尔)，并且将反应物加热到55-60℃，并且保持2小时。HPLC显示，苯甲腈消失，反应完成。通过蒸馏去除一部分甲醇(30mL)，添加去离子(DI)水(22mL)，并且在300托下蒸馏剩余甲醇以得到两个液相(苯甲酰胺肟熔化物和盐水)。添加2-甲基四氢呋喃(20.0g)，并且排干水性盐相以得到33.34g的苯甲酰胺肟于2-甲基四氢呋喃中的溶液，通过干燥损失和HPLC是39.45％。苯甲酰胺肟的产率是96.5％。
实施例2：制备于2-甲基-四氢呋喃中的3-苯基-5-(噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑
将苯甲酰胺肟于2-甲基四氢呋喃中的39.45％溶液(33.34g)馈入100mL烧瓶中，随后馈入水(9.0g)、四丁基氢氧化铵的40％水溶液(1.02g)和51％氢氧化钠(3.52g，0.045摩尔)。向此混合物中经30分钟时间同时添加2-噻吩碳酰氯(13.83g，0.0936摩尔)和51％氢氧化钠(7.33g，0.0935摩尔)同时加热到约70℃。反应在少于80分钟内完成。去除水性盐相，添加水(30g)，并且通过常压蒸馏部分去除2-甲基四氢呋喃(13.5mL)。添加额外量(32g)的热水，并且将剩余的2-甲基四氢呋喃蒸馏出，在所述时间期间，产物3-苯基-5-(2-噻吩基)-1，2，4-噁二唑沉淀。将3-苯基-5-(2-噻吩基)-1，2，4-噁二唑的浆料水溶液过滤，用水洗涤，并且在真空烘箱中干燥过夜，以产生3-苯基-5-(2-噻吩基)-1，2，4-噁二唑，20.47g，99.1％纯，95.0％产率。
实施例3：制备于丙酮中的3-苯基-5-(噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑
将苯甲酰胺肟(5.00g，36.7mmol)在0℃下溶解于丙酮(50mL)中。搅拌溶液，并且添加50％氢氧化钠水溶液(4.5mL)。注意到放热，并且在反应混合物中形成沉淀物。放热持续约15分钟，并且浆料变稠。使溶液升温到20℃，并且添加外部冷却。经15分钟添加2-噻吩碳酰氯(5.36g，36.7mmol)，维持反应混合物低于30℃。将反应维持在30℃下15分钟，并且浆料变稀。使反应混合物冷却到室温，并且再搅拌20分钟。添加水(50mL)，并且搅拌所得固体1小时。将固体通过真空过滤而收集，用水(2×50mL)洗涤，并且在布氏漏斗(Buchner funnel)上在气流下从真空干燥过夜。获得呈白色固体状的3-苯基-5-(2-噻吩基)-1，2，4-噁二唑(6.94g，30.4mmol)(83％产率)。
实施例4：制备苯甲酰胺肟
将羟胺盐酸盐(88.5g，1.26摩尔)和甲醇(450mL)馈入1000mL烧瓶中，随后馈入51％氢氧化钠(97.7g，1.25摩尔)。添加苯甲腈(103.1g，1.00摩尔)，并且将反应物加热到65-71℃后持续4小时。HPLC显示，苯甲腈消失，反应完成。通过蒸馏去除一部分甲醇(366mL)，添加DI水(200mL)，并且在200托下蒸馏剩余甲醇以得到两个液相(苯甲酰胺肟熔化物和盐水)。添加乙酸丁酯(650mL)和DI水(100mL)，并且排干水性盐相。将乙酸丁酯溶液用100mL水洗涤一次，以得到715.04g的苯甲酰胺肟于乙酸丁酯中的蓝色混浊溶液，通过干燥损失是18.1％。苯甲酰胺肟的产率是95.1％，苯甲酰胺副产物是3.4％产率。
实施例5：制备苯甲酰胺肟
将苯甲腈(25.0g，242mmol)添加到250mL烧瓶中，并且将其加热到50℃。经由注射器泵以0.17mL/min(2小时添加时间)添加羟胺水溶液(50％，20.4g，309mmol)。在完成添加50％羟胺水溶液后，在50℃下再搅拌反应物1小时30分钟。反应完成，并且添加80mL 2-甲基四氢呋喃和25mL水。将溶液混合10分钟，并且分离各层。收集水白色有机层(96.3g)。在分析时，有机层含有29.48w/w％的苯甲酰胺肟产物(28.4g，208mmol)。产率是86％。
实施例6：制备苯甲酰胺肟
将苯甲腈(50.0g，0.485mol)添加到250mL烧瓶中，并且在搅拌下将其加热到70℃。添加去离子水(1.0g)，并且使温度保持在70℃下。经由注射器泵经1.5小时添加羟胺水溶液(50％，37.50g，34.8ml，分析是53.3％，0.605摩尔)，同时维持温度在70℃±2℃下。HPLC分析表明，在约2.5小时的反应时间之后，苯甲腈的转化是＞99％。将所述批次在70℃下加热总共3.5小时，然后冷却到60℃。将所述批次转移到具有2-甲基四氢呋喃(208.98g)的500mL烧瓶中，随后添加20重量％NaCl水溶液(40.0g)。将混合物加热到60℃，并且在60℃下分离各相，以得到苯甲酰胺肟于2-甲基四氢呋喃中的溶液(281.80g)和废弃物水溶液(44.61g)。2-甲基四氢呋喃溶液分析为21.73重量％苯甲酰胺肟。
实施例7：制备于乙酸丁酯中的3-苯基-5-(噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑
将苯甲酰胺肟(18.3％)于乙酸丁酯中的溶液(27.30g，36.7mmol)馈入100mL烧瓶中，随后馈入40％四丁基氢氧化铵水溶液(0.40g)和51％氢氧化钠(0.86g，11.0mmol)。向此混合物中经30分钟同时添加2-噻吩碳酰氯(5.44g，36.8mmol)和51％氢氧化钠(2.88g，36.7mmol)，同时加热到约70℃。添加额外0.66g 51％氢氧化钠以将pH升高到9.75。反应在少于2.5小时内完成(HPLC分析)。添加热去离子水(10mL)以溶解盐，随后分离，用10mL热水洗涤，并且分离。添加去离子水(50mL)，并且通过在66-75℃和300托下共沸蒸馏来去除乙酸丁酯。3-苯基-5-(噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑在蒸馏期间沉淀。将产物排出，通过粗玻璃粉过滤，用水(2×15mL)洗涤，并且在真空烘箱中干燥过夜，以得到3-苯基-5-(噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑(7.50g，88.2％)；98.6％纯度。
实施例8：制备4-氯苯甲酰胺肟
将50％氢氧化钠水溶液(2.8g，36.34mmol)在甲醇(20.0mL)中混合。添加羟胺盐酸盐(2.55g，36.34mmol)，并且搅拌混合物5分钟。添加4-氯苯甲腈(4.0g，29.08mmol)，并且将混合物加热到60℃。在60℃下搅拌非均匀混合物3小时。将混合物倾倒于水(30mL)中，固体溶解并且出现沉淀物。在减压下去除甲醇，并且通过真空过滤来收集剩余固体。将固体用水(2×10mL)洗涤。获得呈白色固体状的4-氯苯甲酰胺肟(4.38g，25.6mmol)(88％产率)。
实施例9：制备3-(4-氯苯基)-5-(2-噻吩基)-1，2，4-噁二唑
将4-氯苯甲酰胺肟(1.00g，5.8mmol)溶解于2-甲基四氢呋喃(10.0mL)和水(1.0mL)中。添加40％苯甲基三甲基氢氧化铵水溶液(100μL)，并且将溶液加热到50℃。经15分钟同时逐滴添加50％氢氧化钠水溶液(720mg，9.00mmol)和2-噻吩碳酰氯(939.0mg，6.4mmol)。混合物的温度升温到70℃。将混合物冷却到室温，并且添加水(40mL)。形成固体，并且在减压下去除2-甲基四氢呋喃。通过真空过滤来分离固体。获得呈白色固体状的3-(4-氯苯基)-5-(2-噻吩基)-1，2，4-噁二唑(1.32g，5.0mmol)(86％产率)。
实施例10：制备3-(4-氯苯基)-5-(2-呋喃基)-1，2，4-噁二唑
将4-氯苯甲酰胺肟(1.24g，7.25mmol)溶解于2-甲基四氢呋喃(10.0mL)和水(1.0mL)中。添加40％苯甲基三甲基氢氧化铵水溶液(100μL)和50％氢氧化钠水溶液(736mg，9.20mmol)。搅拌混合物，并且形成沉淀物。逐滴添加呋喃酰氯(1.24g，7.25mmol)，并且注意到放热。将混合物在70℃下搅拌1小时，并且冷却到室温。将溶液倾倒于水(25mL)中，并且在减压下去除2-甲基四氢呋喃。通过真空过滤来分离所得固体。获得呈白色固体状的3-(4-氯苯基)-5-(2-呋喃基)-1，2，4-噁二唑(1.22g，4.94mmol)(68％产率)。
实施例11：制备3-苯基-5-(2-呋喃基)-1，2，4-噁二唑
将苯甲酰胺肟(2.00g，14.7mmol)和40％苯甲基三甲基氢氧化铵水溶液(100μL)组合于2-甲基四氢呋喃(20mL)和水(2mL)中。使溶液升温到50℃，经10分钟同时逐滴添加50％氢氧化钠水溶液(1.52g，19.1mmol)和2-呋喃酰氯(2.00g，15.3mmol)。锅温度升高到74℃。在60℃下搅拌混合物48小时，并且固体溶解。将混合物冷却到室温，并且倾倒于水(25mL)中。在减压下去除2-甲基四氢呋喃，并且在水溶液中形成固体。通过真空过滤来收集固体。获得呈白色固体状的3-苯基-5-(2-呋喃基)-1，2，4-噁二唑(2.33g，9.5mmol)(64％产率)。
实施例12：制备3-苯基-5-(噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑
将苯甲酰胺肟(24.92％)于2-甲基THF(67.53g，124毫摩尔)中的溶液馈入500mL烧瓶中，随后馈入DI水(20.0g)、55％四丁基氢氧化铵水溶液(0.94g)和50％氢氧化钠(0.96g，12毫摩尔)。向此混合物中经30分钟同时添加2-噻吩碳酰氯(17.77g，120毫摩尔)和50％氢氧化钠(9.60g，120毫摩尔)，同时加热到约70℃。反应在少于一小时内完成。将温度降到60℃，并且将水相的pH中和到7.61，并且排干到废弃物。添加1.25g Morwet D-425于100ml DI水中的热溶液到混合物中，并且加热2相混合物以蒸馏出2-甲基四氢呋喃/水共沸物(沸点71℃)。在2-甲基四氢呋喃开始蒸馏出后，经约15分钟抽吸额外水(150mL)到反应器烧瓶中。在维持良好搅拌的同时，锅温度达到100.5℃(蒸气温度97℃)。将浆料冷却，并且使用粗玻璃粉过滤。将积垢从搅拌器刮下并且与湿滤饼合并；积垢仅是总产物的约3％。将经合并的湿滤饼用热DI水(3×50ml)洗涤，并且抽吸干燥5分钟，以得到3-苯基-5-(噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑湿滤饼，34.80g。湿滤饼的干燥损失是20.13％。经干燥的3-苯基-5-(噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑的分析是96.12％，并且残余氯化物是＜200ppm。
实施方案
为了进一步说明，下文阐述本公开的其它非限制性实施方案。
举例来说，实施方案1是一种制备式(Ia)的3，5-二取代1，2，4-噁二唑或其盐的方法，
所述方法包括使以下：式(IIa)的N-羟基脒或其可能的互变异构形式中的任一个，
与式(IIIa)的酰氯，
在包含不可与水混溶的有机溶剂和碱水溶液的反应混合物中进行反应，其中所述反应混合物的温度不超过约85℃；
并且其中Ar1是苯基、吡啶基、吡唑基、噁唑基或异噁唑基，其各自可以任选地独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组：卤素、CF3、CH3、OCF3、OCH3、CN和C(H)O；并且
Ar2是噻吩基、呋喃基、噁唑基或异噁唑基，其各自可以任选地独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组：氟、氯、CH3和OCF3。
实施方案2是根据实施方案1所述的方法，其中所述反应混合物进一步包含相转移催化剂。
实施方案3是根据实施方案2所述的方法，其中所述相转移催化剂选自由以下组成的组：季铵盐、鏻盐和冠醚。
实施方案4是根据实施方案2或3所述的方法，其中所述相转移催化剂选自由以下组成的组：四丁基氢氧化铵、四丁基溴化铵、四丁基氟化铵、四丁基碘化铵、四丁基溴化鏻、四丁基氯化鏻和苯甲基三甲基氢氧化铵。
实施方案5是根据实施方案4所述的方法，其中所述相转移催化剂是四丁基氢氧化铵。
实施方案6是根据实施方案1到5中任一项所述的方法，其中所述不可与水混溶的有机溶剂使所述式(IIa)的N-羟基脒和所述式(Ia)的3，5-二取代-1，2，4-噁二唑溶解。
实施方案7是根据实施方案1到6中任一项所述的方法，其中所述不可与水混溶的有机溶剂与水形成共沸物。
实施方案8是根据实施方案1到7中任一项所述的方法，其中所述不可与水混溶的有机溶剂选自由以下组成的组：2-甲基四氢呋喃和乙酸丁酯。
实施方案9是根据实施方案8所述的方法，其中所述不可与水混溶的有机溶剂是2-甲基四氢呋喃。
实施方案10是根据实施方案1到9中任一项所述的方法，其中所述碱水溶液选自由以下组成的组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钙。
实施方案11是根据实施方案10所述的方法，其中所述碱水溶液选自由以下组成的组：氢氧化钠和氢氧化钾。
实施方案12是根据实施方案1到11中任一项所述的方法，其中所述反应混合物包含有机相和水相。
实施方案13是根据实施方案12所述的方法，其中所述水相的pH大于约8。
实施方案14是根据实施方案12所述的方法，其中所述水相的pH大于约10。
实施方案15是根据实施方案12到14中任一项所述的方法，其中通过添加额外碱水溶液到所述反应混合物中来增加或维持所述水相的pH。
实施方案16是根据实施方案1到15中任一项所述的方法，其中将所述反应混合物的温度维持在约55℃到约75℃下。
实施方案17是根据实施方案1到15中任一项所述的方法，其中使所述式(IIa)的N-羟基脒溶解于所述不可与水混溶的有机溶剂中，随后添加所述式(IIIa)的酰氯以形成所述反应混合物。
实施方案18是根据实施方案1到17中任一项所述的方法，其进一步包括在从所述反应混合物去除至少一部分所述不可与水混溶的有机溶剂之后，以来自水层的沉淀物形式从所述反应混合物回收所述式(Ia)的3，5-二取代-1，2，4-噁二唑。
实施方案19是根据实施方案18所述的方法，其进一步包括添加表面活性剂到所述反应混合物中。
实施方案20是根据实施方案19所述的方法，其中添加到所述反应混合物中的所述表面活性剂使所述式(Ia)的3，5-二取代-1，2，4-噁二唑的液滴溶解于水层中并且使得所述液滴可凝固而不聚结成较大的液滴。
实施方案21是根据实施方案19或20所述的方法，其中在从所述反应混合物去除至少一部分所述不可与水混溶的有机溶剂之前，添加所述表面活性剂到所述反应混合物中。
实施方案22是根据实施方案19到21中任一项所述的方法，其中在所述反应实质上完成之后，添加所述表面活性剂到所述反应混合物中。
实施方案23是根据实施方案19到22中任一项所述的方法，其中所述表面活性剂选自由以下组成的组：阴离子或非离子分散剂、阴离子或非离子清洁剂、阴离子或非离子表面活性剂和其组合。
实施方案24是根据实施方案1到23中任一项所述的方法，其中所述式(IIa)的N-羟基脒与所述式(IIIa)的酰氯的所述反应产生式(IVa)的肟酯中间体、其盐或其互变异构形式，
其中Ar1和Ar2如实施方案1中所定义。
实施方案25是根据实施方案24所述的方法，其中所述不可与水混溶的有机溶剂使所述式(IIa)的N-羟基脒、所述式(IVa)的肟酯中间体和所述式(Ia)的3，5-二取代1，2，4-噁二唑溶解。
实施方案26是根据实施方案24或25所述的方法，其中分离所述式(IVa)的肟酯中间体，随后形成所述式(Ia)的3，5-二取代1，2，4-噁二唑。
实施方案27是根据实施方案1到26中任一项所述的方法，其中所述式(IIa)的N-羟基脒是通过使被取代或未被取代的苯甲腈与羟胺盐酸盐在具有氢氧化钠的醇溶剂中进行反应而形成的苯甲酰胺肟，并且使所述苯甲酰胺肟从所述醇溶剂分离，并且随后溶解于选自由以下组成的组的溶剂中：2-甲基四氢呋喃和乙酸丁酯。
实施方案28是根据实施方案1到26中任一项所述的方法，其中所述式(IIa)的N-羟基脒是通过使被取代或未被取代的苯甲腈与羟胺反应而形成的苯甲酰胺肟，并且使所形成的苯甲酰胺肟溶解于选自由以下组成的组的溶剂中：2-甲基四氢呋喃和乙酸丁酯。
实施方案29是根据实施方案27或28所述的方法，其中用以形成所述式(IIa)的苯甲酰胺肟的所述反应在约20℃到约75℃的温度下进行。
实施方案30是根据实施方案1到26中任一项所述的方法，其中所述式(IIa)的N-羟基脒是通过使被取代或未被取代的苯甲腈与羟胺水溶液组合并且反应而形成的苯甲酰胺肟。
实施方案31是根据实施方案30所述的方法，其中所述被取代或未被取代的苯甲腈与羟胺水溶液在不存在不可与水混溶的有机溶剂下组合并且反应。
实施方案32是根据实施方案30所述的方法，其中所述被取代或未被取代的苯甲腈与羟胺水溶液在不可与水混溶的有机溶剂中组合并且反应，并且所述苯甲酰胺肟溶解于所述溶剂中。
实施方案33是根据实施方案32所述的方法，其中所述不可与水混溶的有机溶剂选自由以下组成的组：2-甲基四氢呋喃和乙酸丁酯。
实施方案34是根据实施方案1到33中任一项所述的方法，其中所述方法包括：
(1)将所述式(IIa)的N-羟基脒以溶解于所述不可与水混溶的有机溶剂中的溶液形式引入到反应容器中；
(2)添加一部分所述碱水溶液和任选地相转移催化剂到所述反应容器中；
(3)添加所述式(IIIa)的酰氯到所述反应容器中以形成所述反应混合物；和
(4)添加额外碱水溶液到所述反应容器中的所述反应混合物中。
实施方案35是根据实施方案34所述的方法，其中所述不可与水混溶的有机溶剂选自由以下组成的组：2-甲基四氢呋喃和乙酸丁酯。
实施方案36是根据实施方案34或35所述的方法，其中同时添加所述酰氯与所述额外碱水溶液到所述反应容器中。
实施方案37是根据实施方案34或35所述的方法，其中依序添加所述酰氯与所述额外碱水溶液到所述反应容器中。
实施方案38是根据实施方案1到37中任一项所述的方法，其中Ar1是未被取代的苯基。
实施方案39是根据实施方案1到37中任一项所述的方法，其中Ar1是被单取代的苯基，其中所述取代基是卤素。
实施方案40是根据实施方案1到37中任一项所述的方法，其中Ar1是被二取代的氯烷基苯基。
实施方案41是根据实施方案1到40中任一项所述的方法，其中Ar2是被取代或未被取代的噻吩或呋喃。
实施方案42是根据实施方案41所述的方法，其中Ar2是未被取代的噻吩。
实施方案43是根据实施方案1到37中任一项所述的方法，其中所述式(Ia)的3，5-二取代-1，2，4-噁二唑是3-苯基-5-(2-噻吩基)-1，2，4-噁二唑。
实施方案44是根据实施方案1到37中任一项所述的方法，其中所述式(Ia)的3，5-二取代-1，2，4-噁二唑是3-(4-氯苯基)-5-(2-呋喃基)-1，2，4-噁二唑。
实施方案45是根据实施方案1到37中任一项所述的方法，其中所述式(Ia)的3，5-二取代-1，2，4-噁二唑是3-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(2-呋喃基)-1，2，4-噁二唑。
实施方案46是根据实施方案1到37中任一项所述的方法，其中所述式(Ia)的3，5-二取代-1，2，4-噁二唑是3-苯基-5-(2-呋喃基)-1，2，4-噁二唑。
实施方案47是一种制备式(Ib)的3，5-二取代1，2，4-噁二唑或其盐的方法，
所述方法包括使以下：式(IIb)的N-羟基脒或其可能的互变异构形式中的任一个，
与式(IIIb)的酰氯，
在包含不可与水混溶的有机溶剂和碱水溶液的反应混合物中进行反应，其中所述反应混合物的温度不超过约85℃；
并且其中Ar1是苯基、吡啶基、吡唑基、噁唑基或异噁唑基，其各自可以任选地独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组：卤素、CF3、CH3、OCF3、OCH3、CN和C(H)O；并且
Ar2是噻吩基、呋喃基、噁唑基或异噁唑基，其各自可以任选地独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组：氟、氯、CH3和OCF3。
实施方案48是根据实施方案47所述的方法，其中所述反应混合物进一步包含相转移催化剂。
实施方案49是根据实施方案48所述的方法，其中所述相转移催化剂选自由以下组成的组：季铵盐、鏻盐和冠醚。
实施方案50是根据实施方案48或49所述的方法，其中所述相转移催化剂选自由以下组成的组：四丁基氢氧化铵、四丁基溴化铵、四丁基氟化铵、四丁基碘化铵、四丁基溴化鏻、四丁基氯化鏻和苯甲基三甲基氢氧化铵。
实施方案51是根据实施方案50所述的方法，其中所述相转移催化剂是四丁基氢氧化铵。
实施方案52是根据实施方案47到51中任一项所述的方法，其中所述不可与水混溶的有机溶剂使所述式(IIb)的N-羟基脒和所述式(Ib)的3，5-二取代-1，2，4-噁二唑溶解。
实施方案53是根据实施方案47到52中任一项所述的方法，其中所述不可与水混溶的有机溶剂与水形成共沸物。
实施方案54是根据实施方案47到53中任一项所述的方法，其中所述不可与水混溶的有机溶剂选自由以下组成的组：2-甲基四氢呋喃和乙酸丁酯。
实施方案55是根据实施方案54所述的方法，其中所述不可与水混溶的有机溶剂是2-甲基四氢呋喃。
实施方案56是根据实施方案47到55中任一项所述的方法，其中所述碱水溶液选自由以下组成的组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钙。
实施方案57是根据实施方案56所述的方法，其中所述碱水溶液选自由以下组成的组：氢氧化钠和氢氧化钾。
实施方案58是根据实施方案47到57中任一项所述的方法，其中所述反应混合物包含有机相和水相。
实施方案59是根据实施方案58所述的方法，其中所述水相的pH大于约8。
实施方案60是根据实施方案58所述的方法，其中所述水相的pH大于约10。
实施方案61是根据实施方案58到60中任一项所述的方法，其中通过添加额外碱水溶液到所述反应混合物中来增加或维持所述水相的pH。
实施方案62是根据实施方案47到61中任一项所述的方法，其中将所述反应混合物的温度维持在约55℃到约75℃下。
实施方案63是根据实施方案47到62中任一项所述的方法，其中使所述式(IIb)的N-羟基脒溶解于所述不可与水混溶的有机溶剂中，随后添加所述式(IIIb)的酰氯以形成所述反应混合物。
实施方案64是根据实施方案47到63中任一项所述的方法，其进一步包括在从所述反应混合物去除至少一部分所述不可与水混溶的有机溶剂之后，以来自水层的沉淀物形式从所述反应混合物回收所述式(Ib)的3，5-二取代-1，2，4-噁二唑。
实施方案65是根据实施方案64所述的方法，其进一步包括添加表面活性剂到所述反应混合物中。
实施方案66是根据实施方案65所述的方法，其中添加到所述反应混合物中的所述表面活性剂使所述式(Ib)的3，5-二取代-1，2，4-噁二唑的液滴溶解于水层中并且使得所述液滴可凝固而不聚结成较大的液滴。
实施方案67是根据实施方案65或66所述的方法，其中在从所述反应混合物去除至少一部分所述不可与水混溶的有机溶剂之前，添加所述表面活性剂到所述反应混合物中。
实施方案68是根据实施方案65到67中任一项所述的方法，其中在所述反应实质上完成之后，添加所述表面活性剂到所述反应混合物中。
实施方案69是根据实施方案65到68中任一项所述的方法，其中所述表面活性剂选自由以下组成的组：阴离子或非离子分散剂、阴离子或非离子清洁剂、阴离子或非离子表面活性剂和其组合。
实施方案70是根据实施方案47到69中任一项所述的方法，其中所述式(IIb)的N-羟基脒与所述式(IIIb)的酰氯的所述反应产生式(IVb)的肟酯中间体、其盐或其互变异构形式，
其中Ar1和Ar2如实施方案47中所定义。
实施方案71是根据实施方案70所述的方法，其中所述不可与水混溶的有机溶剂使所述式(IIb)的N-羟基脒、所述式(IVb)的肟酯中间体和所述式(Ib)的3，5-二取代1，2，4-噁二唑溶解。
实施方案72是根据实施方案70或71所述的方法，其中分离所述式(IVb)的肟酯中间体，随后形成所述式(Ib)的3，5-二取代1，2，4-噁二唑。
实施方案73是根据实施方案47到72中任一项所述的方法，其中所述式(IIb)的N-羟基脒是通过使被取代或未被取代的苯甲腈与羟胺盐酸盐在具有氢氧化钠的醇溶剂中进行反应而形成的苯甲酰胺肟，并且使所述苯甲酰胺肟从所述醇溶剂分离，并且随后溶解于选自由以下组成的组的溶剂中：2-甲基四氢呋喃和乙酸丁酯。
实施方案74是根据实施方案47到72中任一项所述的方法，其中所述式(IIb)的N-羟基脒是通过使被取代或未被取代的苯甲腈与羟胺反应而形成的苯甲酰胺肟，并且使所形成的苯甲酰胺肟溶解于选自由以下组成的组的溶剂中：2-甲基四氢呋喃和乙酸丁酯。
实施方案75是根据实施方案73或74所述的方法，其中用以形成所述式(IIb)的苯甲酰胺肟的所述反应在约20℃到约75℃的温度下进行。
实施方案76是根据实施方案47到72中任一项所述的方法，其中所述式(IIb)的N-羟基脒是通过使被取代或未被取代的苯甲腈与羟胺水溶液组合并且反应而形成的苯甲酰胺肟。
实施方案77是根据实施方案76所述的方法，其中所述被取代或未被取代的苯甲腈与羟胺水溶液在不存在不可与水混溶的有机溶剂下组合并且反应。
实施方案78是根据实施方案76所述的方法，其中所述被取代或未被取代的苯甲腈与羟胺水溶液在不可与水混溶的有机溶剂中组合并且反应，并且所述苯甲酰胺肟溶解于所述溶剂中。
实施方案79是根据实施方案78所述的方法，其中所述不可与水混溶的有机溶剂选自由以下组成的组：2-甲基四氢呋喃和乙酸丁酯。
实施方案80是根据实施方案47到79中任一项所述的方法，其中所述方法包括：
(1)将所述式(IIb)的N-羟基脒以溶解于所述不可与水混溶的有机溶剂中的溶液形式引入到反应容器中；
(2)添加一部分所述碱水溶液和任选地相转移催化剂到所述反应容器中；
(3)添加所述式(IIIb)的酰氯到所述反应容器中以形成所述反应混合物；和
(4)添加额外碱水溶液到所述反应容器中的所述反应混合物中。
实施方案81是根据实施方案80所述的方法，其中所述不可与水混溶的有机溶剂选自由以下组成的组：2-甲基四氢呋喃和乙酸丁酯。
实施方案82是根据实施方案80或81所述的方法，其中同时添加所述酰氯与所述额外碱水溶液到所述反应容器中。
实施方案83是根据实施方案80或81所述的方法，其中依序添加所述酰氯与所述额外碱水溶液到所述反应容器中。
实施方案84是根据实施方案47到83中任一项所述的方法，其中Ar1是未被取代的苯基。
实施方案85是根据实施方案47到83中任一项所述的方法，其中Ar1是被单取代的苯基，其中所述取代基是卤素。
实施方案86是根据实施方案47到83中任一项所述的方法，其中Ar1是被二取代的氯烷基苯基。
实施方案87是根据实施方案47到86中任一项所述的方法，其中Ar2是被取代或未被取代的噻吩或呋喃。
实施方案88是根据实施方案87所述的方法，其中Ar2是未被取代的噻吩。
实施方案89是根据实施方案47到83中任一项所述的方法，其中所述式(Ib)的3，5-二取代-1，2，4-噁二唑是3-(噻吩-2-基)-5-(对甲苯基)-1，2，4-噁二唑。
实施方案90是根据实施方案47到83中任一项所述的方法，其中所述式(Ib)的3，5-二取代-1，2，4-噁二唑是5-(3-氯苯基)-3-(噻吩-2-基)-1，2，4-噁二唑。
实施方案91是根据实施方案47到83中任一项所述的方法，其中所述式(Ib)的3，5-二取代-1，2，4-噁二唑是5-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(呋喃-2-基)-1，2，4-噁二唑。
实施方案92是根据实施方案27或73所述的方法，其中所述醇溶剂是甲醇。
当介绍本公开的要素或其优选实施方案时，冠词“一个(a)”、“一个(an)”、“所述(the)”和“所述(said)”旨在意指存在所述要素中的一者或多者。术语“包含”、“包括”和“具有”旨在是包容性的，并且意指可能存在不是所列要素的其它要素。
鉴于上文将清楚的是，实现本公开的几个目标并且获得其它有利结果。
因为可以在不背离本公开的范围的情况下对以上产物和方法进行各种改变，所以预期以上描述中所含的所有内容都应解释为说明性的并且不具有限制意义。

Claims (15)

1.一种制备式(Ia)或(Ib)的3，5-二取代1，2，4-噁二唑或其盐的方法，
所述方法包括分别使以下：式(IIa)或(IIb)的N-羟基脒或其互变异构形式，
分别与式(IIIa)或(IIIb)的酰氯，
在包含不可与水混溶的有机溶剂和碱水溶液的反应混合物中进行反应，其中所述反应混合物的温度不超过约85℃；
并且其中Ar1选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、吡唑基、噁唑基或异噁唑基，其各自可以任选地独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组：卤素、CF3、CH3、OCF3、OCH3、CN和C(H)O；并且
Ar2选自由以下组成的组：噻吩基、呋喃基、噁唑基或异噁唑基，其各自可以任选地独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组：氟、氯、CH3和OCF3。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括使式(IIa)的N-羟基脒或其互变异构形式与式(IIIa)的酰氯反应以形成式(Ia)的3，5-二取代1，2，4-噁二唑或其盐。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括使式(IIb)的N-羟基脒或其互变异构形式与式(IIIb)的酰氯反应以形成式(Ib)的3，5-二取代1，2，4-噁二唑或其盐。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中所述反应混合物进一步包含相转移催化剂。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的方法，其中所述不可与水混溶的有机溶剂使所述N-羟基脒和所述3，5-二取代-1，2，4-噁二唑溶解。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的方法，其中所述不可与水混溶的有机溶剂与水形成共沸物。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的方法，其中所述不可与水混溶的有机溶剂选自由以下组成的组：2-甲基四氢呋喃和乙酸丁酯。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的方法，其中使所述N-羟基脒溶解于所述不可与水混溶的有机溶剂中，随后添加所述酰氯以形成所述反应混合物。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的方法，其进一步包括在从所述反应混合物去除至少一部分所述不可与水混溶的有机溶剂之后，以来自水层的沉淀物形式从所述反应混合物回收所述3，5-二取代-1，2，4-噁二唑。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的方法，其中所述N-羟基脒与所述酰氯的所述反应产生式(IVa)或(IVb)的肟酯中间体、其盐或其互变异构形式，
其中Ar1和Ar2如权利要求1中所定义。
11.根据权利要求10所述的方法，其中分离所述肟酯中间体，随后形成所述3，5-二取代1，2，4-噁二唑。
12.根据权利要求1到11中任一项所述的方法，其中所述N-羟基脒是通过使被取代或未被取代的苯甲腈与羟胺反应而形成的苯甲酰胺肟，并且使所形成的苯甲酰胺肟溶解于选自由以下组成的组的溶剂中：2-甲基四氢呋喃和乙酸丁酯。
13.根据权利要求12所述的方法，其中用以形成所述苯甲酰胺肟的所述反应在约20℃到约75℃的温度下进行。
14.根据权利要求1到13中任一项所述的方法，其中所述方法包括：
(1)将所述N-羟基脒以溶解于所述不可与水混溶的有机溶剂中的溶液形式引入到反应容器中；
(2)添加一部分所述碱水溶液和任选地相转移催化剂到所述反应容器中；
(3)添加所述酰氯到所述反应容器中以形成所述反应混合物；和
(4)添加额外碱水溶液到所述反应容器中的所述反应混合物中。
15.根据权利要求1、2或4到14中任一项所述的方法，其中所述3，5-二取代-1，2，4-噁二唑是3-苯基-5-(2-噻吩基)-1，2，4-噁二唑。
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