CN103467641B - 线型聚苯乙烯支载(s)-5-(4-氧苄基)-3-苯基-1-丙酰基海因及其制备方法和用途 - Google Patents

线型聚苯乙烯支载(s)-5-(4-氧苄基)-3-苯基-1-丙酰基海因及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种手性辅助试剂线型聚苯乙烯支载(S)-5-(4-氧苄基)-3-苯基-1-丙酰基海因，其结构如下：

Description

线型聚苯乙烯支载(S)-5-(4-氧苄基)-3-苯基-1-丙酰基海因及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种手性辅助试剂线型聚苯乙烯支载(S)-5-(4-氧苄基)-3-苯基-1-丙酰基海因及其制备方法和用途。
背景技术
手性化合物作为医药、农药、香料、功能性材料的前体、中间体和终产物，在精细化工产品的生产中占有及其重要的地位。不对称合成是获得手性物质的重要方法之一，大量的不对称合成方法在工业生产中的广泛使用，极大地促进了制药工业和香料工业的发展，也使得食品工业可用光学活性的食品添加剂，农业可用信息素和昆虫拒食剂来控制虫害等。
利用手性辅助试剂进行不对称合成是一种重要的不对称合成方法。Evans等以天然α－氨基酸为手性模块，合成了手性噁唑烷酮即Evans试剂，具有良好的诱导效果，在羟醛缩合、Diels-Alder反应、Michael加成等反应中进行不对称诱导，具有较好的化学和光学产率。手性海因是近年来开发出来的一类新型的类Evans手性辅助试剂，诱导不对称羟醛缩合反应和Mannich反应，显示良好的不对称诱导效果，具有很好的化学产率。类Evans试剂较Evans试剂相比，反应条件温和，不对称合成产物易从手性辅助试剂上解脱下来而手性辅助试剂的结构不被破坏，化学和光学产率得到较大改善。但上述手性辅助试剂用于不对称反应时，存在分离纯化困难，特别是昂贵的手性辅助试剂难以回收重复利用等不足。
可溶性聚合物支载有机合成集中了固相有机合成和经典液相反应的双重优点,既有固相合成的易分离、产物易纯化的特点,又保持了经典液相反应的均相反应、易表征和分析的优点。将手性辅助试剂支载在可溶性聚合物载体上诱导不对称反应能使反应产物容易从体系中分离，而且昂贵的手性辅助试剂可以回收重复使用，甚至有望发展成为一个连续的产生手性产物的体系。
在本发明中，我们将(S)-5-(4-羟基苄基)-3-苯基-1-丙酰基海因支载在线型聚苯乙烯上，制得线型聚苯乙烯支载(S)-5-(4-氧苄基)-3-苯基-1-丙酰基海因手性辅助试剂，不仅保留了该类手性辅助试剂诱导不对称反应的高收率以及高立体选择性，得到高光学纯度的手性化合物，同时实现了手性辅助试剂的回收循环使用。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供高产率高立体选择性诱导不对称羟醛缩合反应且能够回收循环使用的手性辅助试剂线型聚苯乙烯支载(S)-5-(4-氧苄基)-3-苯基-1-丙酰基海因及其制备方法，本发明原料及试剂价廉易得，路线可行，反应后处理简单。
本发明提供的技术方案是，线型聚苯乙烯支载(S)-5-(4-氧苄基)-3-苯基-1-丙酰基海因，其结构如下：
式中m:n=1：1～4，Mw=8400～14000。
本发明还提供了上述线型聚苯乙烯支载(S)-5-(4-氧苄基)-3-苯基-1-丙酰基海因的制备方法：
（1）在有机溶剂中，化合物2和异氰酸苯酯反应得到化合物3，反应温度为60～100℃，反应时间为12～24h，上述化合物的摩尔比为化合物2：异氰酸苯酯=1：1～1.5；
（2）在有机溶剂中，碳酸钾和催化量的冠醚的作用下，化合物3和对乙烯基苄氯反应得到化合物4，反应温度为25～60℃，反应时间为12～48h，上述化合物的摩尔比为化合物3：碳酸钾:对乙烯基苄氯=1：1～3：1～1.5；
（3）在有机溶剂中，三乙胺、4-二甲氨基吡啶作用下，化合物4和丙酰氯反应得到化合物5，反应温度为0～40℃，反应时间为1～2h，上述化合物的摩尔比为化合物4:丙酰氯：三乙胺：4-二甲氨基吡啶=1：1～2：1～2：0.1～0.3；
（4）在有机溶剂中，化合物5和苯乙烯在引发剂的作用下共聚得到线型聚苯乙烯支载(S)-5-(4-氧苄基)-3-苯基-1-丙酰基海因，反应温度为60～110℃，反应时间为72～96h，上述化合物的摩尔比为化合物5：苯乙烯=1：1～4，所述的引发剂是偶氮二异丁腈；用量为两单体总量的3mol%;
上述化合物2，3，4，5具有如下结构式：
所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、苯或甲苯。
上述反应过程由如下反应式表示：
本发明提供的线型聚苯乙烯支载(S)-5-(4-氧苄基)-3-苯基-1-丙酰基海因的用途，是作为手性辅助试剂用于诱导不对称羟醛缩合反应，由如下反应式表示：
其中：
路易斯酸为四氯化钛（TiCl4）、三氟甲磺酸锡（Sn(OTf)2）、三氟甲磺酸二丁硼（n-Bu2BOTf）；
R为烷基、芳基、杂环基；
解脱试剂为氢氧化锂、氢氧化锂/过氧化氢、氢氧化钠、三氟乙酸等。
本发明提出了一种手性辅助试剂线型聚苯乙烯支载(S)-5-(4-氧苄基)-3-苯基-1-丙酰基海因及其制备方法。将(S)-5-(4-羟基苄基)-3-苯基-1-丙酰基海因支载在线型聚苯乙烯上制得线型聚苯乙烯支载(S)-5-(4-氧苄基)-3-苯基-1-丙酰基海因，作为手性辅助试剂诱导不对称反应为均相反应，反应快，便于在线检测。该手性辅助试剂不仅保留了海因类手性辅助试剂诱导不对称反应的高收率以及高立体选择性，得到高光学纯度的手性化合物，同时实现了手性辅助试剂的回收循环使用。所合成的高光学纯度的手性化合物作为医药、农药、香料、功能性材料的前体、中间体和终产物，具有重要的应用价值。
具体实施方式
通过以下实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1-8：线型聚苯乙烯支载(S)-5-(4-氧苄基)-3-苯基-1-丙酰基海因的制备方法。
实施例1
L-酪氨酸甲酯盐酸盐即化合物2(5.8g,25mmol)、异氰酸苯酯(2.8mL,25mmol)溶于吡啶(100mL)，室温搅拌4h。减压蒸馏，除去吡啶，再向混合物中加入2M盐酸溶液(100mL),60℃反应24h。冷却得到灰白色固体，用水重结晶得到白色化合物3(6.36g，90%)。Mp181-182oC;[α]20D=-86.67(c0.3,CH3COCH3);IR(KBr):υ=3314,1719,1613,1515,1420cm-1;1HNMR(600MHz,CD3COCD3):δ3.09(dd,J=4.4,14.0Hz,1H),3.32(dd,J=4.4,14.0Hz,1H),4.52(dd,J=4.4,8.8Hz,1H),6.80-7.47(m,10H),8.32(s,1H);13CNMR(150MHz,CD3COCD3):δ37.27,58.74,115.99,126.78,127.29,128.37,128.36,129.32,131.75,133.46,156.50,157.33,173.24.
实施例2
L-酪氨酸甲酯盐酸盐即化合物2(5.8g,25mmol)、异氰酸苯酯(4.2mL,37.5mmol)溶于吡啶(100mL)，室温搅拌4h。减压蒸馏，除去吡啶，再向混合物中加入2M盐酸溶液(100mL),100℃反应12h。冷却得到灰白色固体，用水重结晶得到白色化合物3(6.0g，85%)。Mp181-182oC;[α]20D=-86.67(c0.3,CH3COCH3);IR(KBr):υ=3314,1719,1613,1515,1420cm-1;1HNMR(600MHz,CD3COCD3):δ3.09(dd,J=4.4,14.0Hz,1H),3.32(dd,J=4.4,14.0Hz,1H),4.52(dd,J=4.4,8.8Hz,1H),6.80-7.47(m,10H),8.32(s,1H);13CNMR(150MHz,CD3COCD3):δ37.27,58.74,115.99,126.78,127.29,128.37,128.36,129.32,131.75,133.46,156.50,157.33,173.24.
实施例3
化合物3(5.65g,20mmol)溶于丙酮(100mL)中，加入催化量18-冠-6和无水碳酸钾（2.76g，20mmol），以2滴/秒逐滴滴加对乙烯基苄氯(2.8mL，20mmol)，滴加完毕后在25℃下反应48h。冷却过滤除去碳酸钾，滤液旋干，用冰甲醇做重结晶得到白色化合物4（5.81g,73%）。Mp170-171oC;[α]20D=-9.33(c1.0,CH2Cl2);IR(KBr):υ=3235,1773,1707,1607,1510,1456cm-1;1HNMR(400MHz,CD3COCD3):δ2.98(dd,J=4.4,14.0Hz,1H),3.04(dd,J=4.4,14.0Hz,1H),4.50(dd,J=4.4,8.8Hz,1H),5.06(s,2H),5.26(d,J=10.8Hz,1H),5.82(d,J=17.6Hz,1H),6.70(dd,J=11.2,18.0Hz,1H),6.94-7.49(m,13H),8.51(s,1H);13CNMR(150MHz,CD3SOCD3):δ35.67,57.02,68.85,126.01,126.32,127.02,127.51,127.67,128.48,130.71,131.89,136.19,136.53,136.70,155.22,157.23,172.35;HRMScalcd.forC25H22N2O3[M+Na]+:421.1528,found421.1518.
实施例4
化合物3(5.65g,20mmol)溶于丙酮(100mL)中，加入催化量18-冠-6和无水碳酸钾（8.29g，60mmol），以2滴/秒逐滴滴加对乙烯基苄氯(4.2mL，30.0mmol)，滴加完毕后在55℃下反应24h。冷却过滤除去碳酸钾，滤液旋干，用冰甲醇做重结晶得到白色化合物4（6.94g,87%）。Mp170-171oC;[α]20D=-9.33(c1.0,CH2Cl2);IR(KBr):υ=3235,1773,1707,1607,1510,1456cm-1;1HNMR(400MHz,CD3COCD3):δ2.98(dd,J=4.4,14.0Hz,1H),3.04(dd,J=4.4,14.0Hz,1H),4.50(dd,J=4.4,8.8Hz,1H),5.06(s,2H),5.26(d,J=10.8Hz,1H),5.82(d,J=17.6Hz,1H),6.70(dd,J=11.2,18.0Hz,1H),6.94-7.49(m,13H),8.51(s,1H);13CNMR(150MHz,CD3SOCD3):δ35.67,57.02,68.85,126.01,126.32,127.02,127.51,127.67,128.48,130.71,131.89,136.19,136.53,136.70,155.22,157.23,172.35;HRMScalcd.forC25H22N2O3[M+Na]+:421.1528,found421.1518.
实施例5
化合物4(6.0g,15mmol)溶于干燥的二氯甲烷(70mL)中，冰浴条件下加4-二甲氨基吡啶(0.36g,3mmol)，三乙胺(2.5mL,18mmol)，缓慢滴加丙酰氯(1.32mL,15mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，滴加完毕后撤除冰浴，25℃搅拌2h。用饱和氯化铵淬灭，分液，有机相用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，粗产品用硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=5/1，V 1 /V 2 )得到白色固体5(5.61g,82%)。Mp187-188oC;[α]20D=-8.75(c0.4,CH2Cl2);IR(KBr):υ=1793,1735,1719,1601,1509,1452cm-1;1HNMR(600MHz,CDCl3):δ1.25(t,J=6.6Hz,3H),2.94(m,2H),3.29(dd,J=5.4,13.8Hz,1H),3.60(dd,J=6.6,13.8Hz,1H),4.91(m,1H),5.01(s,2H),5.26(d,J=10.8Hz,1H),5.76(d,J=17.4Hz,1H),6.72(dd,J=9.6,16.2Hz,1H),6.89-7.42(m,13H);13CNMR(150MHz,CDCl3):δ8.57,30.79,33.90,59.70,69.79,114.15,115.27,125.72,126.28,126.62,127.45,127.81,128.74,129.01,129.11,129.38,130.46,130.61,130.95,136.37,137.38,152.48,158.38,169.89,173.27;HRMScalcd.forC28H26N2O4[M+Na]+:477.1790,found477.1786.
实施例6
化合物4(6.0g,15mmol)溶于干燥的二氯甲烷(70mL)中，冰浴条件下加4-二甲氨基吡啶(0.36g,3.0mmol)，三乙胺(5.0mL,36mmol)，缓慢滴加丙酰氯(2.64mL,30mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，滴加完毕后撤除冰浴，40℃搅拌1h。用饱和氯化铵淬灭，分液，有机相用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，粗产品用硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=5/1，V 1 /V 2 )得到白色固体5(6.43g,94%)。Mp187-188oC;[α]20D=-8.75(c0.4,CH2Cl2);IR(KBr):υ=1793,1735,1719,1601,1509,1452cm-1;1HNMR(600MHz,CDCl3):δ1.25(t,J=6.6Hz,3H),2.94(m,2H),3.29(dd,J=5.4,13.8Hz,1H),3.60(dd,J=6.6,13.8Hz,1H),4.91(m,1H),5.01(s,2H),5.26(d,J=10.8Hz,1H),5.76(d,J=17.4Hz,1H),6.72(dd,J=9.6,16.2Hz,1H),6.89-7.42(m,13H);13CNMR(150MHz,CDCl3):δ8.57,30.79,33.90,59.70,69.79,114.15,115.27,125.72,126.28,126.62,127.45,127.81,128.74,129.01,129.11,129.38,130.46,130.61,130.95,136.37,137.38,152.48,158.38,169.89,173.27;HRMScalcd.forC28H26N2O4[M+Na]+:477.1790,found477.1786.
实施例7
化合物5（6.0g,13.2mmol）溶于无水甲苯（150mL），通入氮气，加入偶氮二异丁腈（0.13g,0.79mmol）和苯乙烯（1.52mL,13.2mmol），在110℃下反应72h。反应液冷却至室温，浓缩，以3滴/秒逐滴滴加到冰乙醇(100mL)中，过滤并用冰乙醇洗涤得白色固体1（6.35g,86%）。IR(KBr):υ=1736,1715,1604,1493,1452cm-1;13CNMR(150MHz,CDCl3):δ8.41,33.95,46.20,59.70,70.04,114.96,125.72,127.90,128.13,129.44,130.15,131.22,133.56,141.02,145.16,152.42,158.64,169.80,173.23.Elementaryanalysisforpolymer5:C80.21,H6.54,N4.98;Loadingcapacity:1.8mmol/g.
实施例8
化合物5（6.0g,13.2mmol）溶于无水四氢呋喃（150mL），通入氮气，加入偶氮二异丁腈（0.33g,1.98mmol）和苯乙烯（6.06mL,52.8mmol），在70℃下回流反应96h。反应液冷却至室温，浓缩，以3滴/秒逐滴滴加到冰乙醇(100mL)中，过滤并用冰乙醇洗涤得白色固体1（10.57g,92%）。IR(KBr):υ=1736,1715,1604,1493,1452cm-1;13CNMR(150MHz,CDCl3):δ8.41,33.95,46.20,59.70,70.04,114.96,125.72,127.90,128.13,129.44,130.15,131.22,133.56,141.02,145.16,152.42,158.64,169.80,173.23.Elementaryanalysisforpolymer5:C80.63,H6.79,N3.36;Loadingcapacity:1.2mmol/g.
实施例9-16：线型聚苯乙烯支载(S)-5-(4-氧苄基)-3-苯基-1-丙酰基海因的用途。
实施例9
线型聚苯乙烯支载(S)-5-(4-氧苄基)-3-苯基-1-丙酰基海因1（1.5g,1.8mmol）溶于无水二氯甲烷（50mL），通入氮气，-78℃下加入TiCl4(2.7mmol)，-78℃反应30min。向反应体系中加入N,N-二异丙基乙胺(3.2mmol)，-78℃反应1h。向反应体系中加入苯甲醛(2.7mmol)，-78℃反应6h后升温到室温继续反应过夜。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液萃取，收集有机相，浓缩，浓缩液以3滴/秒逐滴滴加到冰乙醇(100mL)中，过滤并用冰乙醇（3×10mL）洗涤，收集得到白色固体6a(1.42g)。化合物6a溶于四氢呋喃/水(3:1,V 1 /V 2 )的混合溶液(20mL)，加入氢氧化锂(0.07g,1.8mmol)和双氧水(0.42mL,4.2mmol)，0℃下搅拌过夜至室温，减压蒸馏除去四氢呋喃，加入二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，回收手性辅助试剂8(1.32g)。水相调节pH=2，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，得到手性羧酸7a即(2S,3S)-3-羟基-2-甲基-3-苯基丙酸(0.23g,72%)。IR(KBr):υ=3439,1711cm-1;[α]20D=-28.8(c0.4,CH2Cl2);1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.05(d,J=7.2Hz,3H),2.75(dq,J=3.6,7.2Hz,1H),5.10(d,J=3.6Hz,1H),7.18-7.28(m,5H);13CNMR(150MHz,CDCl3):δ10.54,46.40,73.67,126.14,127.82,128.51,141.31,180.67.
实施例10
线型聚苯乙烯支载(S)-5-(4-氧苄基)-3-苯基-1-丙酰基海因1（1.5g,1.8mmol）溶于无水二氯甲烷（50mL），通入氮气，-78℃下加入Sn(OTf)2(2.7mmol)，-78℃反应30min。向反应体系中加入N,N-二异丙基乙胺(3.2mmol)，-78℃反应1h。向反应体系中加入苯甲醛(2.7mmol)，-78℃反应6h后升温到室温继续反应过夜。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液萃取，收集有机相，浓缩，浓缩液以3滴/秒逐滴滴加到冰乙醇(100mL)中，过滤并用冰乙醇（3×10mL）洗涤，收集得到白色固体6a(1.34g)。化合物6a溶于四氢呋喃/水(3:1,V 1 /V 2 )的混合溶液(20mL)，加入氢氧化锂(0.07g,1.8mmol)和双氧水(0.42mL,4.2mmol)，0℃下搅拌过夜至室温，减压蒸馏除去四氢呋喃，加入二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，回收手性辅助试剂。水相调节pH=2，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，得到手性羧酸7a即(2S,3S)-3-羟基-2-甲基-3-苯基丙酸(0.13g,39%)。IR(KBr):υ=3439,1711cm-1;[α]20D=-28.8(c0.4,CH2Cl2);1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.05(d,J=7.2Hz,3H),2.75(dq,J=3.6,7.2Hz,1H),5.10(d,J=3.6Hz,1H),7.18-7.28(m,5H);13CNMR(150MHz,CDCl3):δ10.54,46.40,73.67,126.14,127.82,128.51,141.31,180.67.
实施例11
线型聚苯乙烯支载(S)-5-(4-氧苄基)-3-苯基-1-丙酰基海因1（1.5g,1.8mmol）溶于无水二氯甲烷（50mL），通入氮气，-78℃下加入n-Bu2BOTf(2.7mmol)，-78℃反应30min。向反应体系中加入N,N-二异丙基乙胺(3.2mmol)，-78℃反应1h。向反应体系中加入苯甲醛(2.7mmol)，-78℃反应6h后升温到室温继续反应过夜。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液萃取，收集有机相，浓缩，浓缩液以3滴/秒逐滴滴加到冰乙醇(100mL)中，过滤并用冰乙醇（3×10mL）洗涤，收集得到白色固体6a(1.68g)。化合物6a溶于四氢呋喃/水(3:1,V 1 /V 2 )的混合溶液(20mL)，加入氢氧化锂(0.07g,1.8mmol)和双氧水(0.42mL,4.2mmol)，0℃下搅拌过夜至室温，减压蒸馏除去四氢呋喃，加入二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，回收手性辅助试剂8(1.34g)。水相调节pH=2，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，得到手性羧酸7a即(2S,3S)-3-羟基-2-甲基-3-苯基丙酸(0.26g,81%)。IR(KBr):υ=3439,1711cm-1;[α]20D=-28.8(c0.4,CH2Cl2);1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.05(d,J=7.2Hz,3H),2.75(dq,J=3.6,7.2Hz,1H),5.10(d,J=3.6Hz,1H),7.18-7.28(m,5H);13CNMR(150MHz,CDCl3):δ10.54,46.40,73.67,126.14,127.82,128.51,141.31,180.67.
实施例12
线型聚苯乙烯支载(S)-5-(4-氧苄基)-3-苯基-1-丙酰基海因1（1.5g,1.8mmol）溶于无水二氯甲烷（50mL），通入氮气，-78℃下加入n-Bu2BOTf(2.7mmol)，-78℃反应30min。向反应体系中加入N，N-二异丙基乙胺(3.2mmol)，-78℃反应1h。向反应体系中3-硝基苯甲醛(2.7mmol),-78℃反应6h后升温到室温继续反应过夜。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液萃取，收集有机相，浓缩，浓缩液以3滴/秒逐滴滴加到冰乙醇(100mL)中，过滤并用冰乙醇（3×10mL）洗涤，收集得到白色固体6b(1.68g)。化合物6b溶于四氢呋喃/水(3:1,V 1 /V 2 )的混合溶液(20mL)，加入氢氧化锂(0.07g,1.8mmol)和双氧水(0.42mL,4.2mmol)，0℃下搅拌过夜至室温，减压蒸馏除去四氢呋喃，加入二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，回收手性辅助试剂8(1.35g)。水相调节pH=2，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，得到手性羧酸7b即(2S,3S)-3-羟基-2-甲基-3-(3-硝基苯基)丙酸(0.35g,86%)。IR(KBr):υ=3450,1715cm-1;[α]20D=-38.0(c0.4,CH2Cl2);1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.13(d,J=7.2Hz,3H),2.88(dq,J=3.2,7.2Hz,1H),5.31(d,J=3.2Hz,1H),7.53-8.25(m,4H);13CNMR(150MHz,CDCl3):δ10.23,46.02,72.46,121.29,122.82,129.50,132.19,143.59,148.60,180.04.
实施例13
线型聚苯乙烯支载(S)-5-(4-氧苄基)-3-苯基-1-丙酰基海因1（1.5g,1.8mmol）溶于无水二氯甲烷（50mL），通入氮气，-78℃下加入n-Bu2BOTf(2.7mmol)，-78℃反应30min。向反应体系中加入N,N-二异丙基乙胺(3.2mmol)，-78℃反应1h。向反应体系中4-氯苯甲醛(2.7mmol),-78℃反应6h后升温到室温继续反应过夜。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液萃取，收集有机相，浓缩，浓缩液以3滴/秒逐滴滴加到冰乙醇(100mL)中，过滤并用冰乙醇（3×10mL）洗涤，收集得到白色固体6c(1.69g)。化合物6c溶于四氢呋喃/水(3:1,V 1 /V 2 )的混合溶液(20mL)，加入氢氧化锂(0.07g,1.8mmol)和双氧水(0.42mL,4.2mmol)，0℃下搅拌过夜至室温，减压蒸馏除去四氢呋喃，加入二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，回收手性辅助试剂8(1.34g)。水相调节pH=2，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，得到手性羧酸7c即(2S,3S)-3-(4-氯苯基)-3-羟基-2-甲基丙酸(0.31g,82%)。IR(KBr):υ=3455,1710cm-1;[α]20D=-15.9(c0.8,CH2Cl2);1HNMR(600MHz,CD3SOCD3):δ1.00(d,J=7.2Hz,3H),2.59(dq,J=3.6,7.2Hz,1H),4.83(d,J=3.6Hz,1H),7.33-7.37(m,4H);13CNMR(150MHz,CD3SOCD3):δ11.61,46.83,72.54,127.91,128.04,131.25,143.10,175.10.
实施例14
线型聚苯乙烯支载(S)-5-(4-氧苄基)-3-苯基-1-丙酰基海因1（1.5g,1.8mmol）溶于无水DCM（50mL），通入氮气，-78℃下加入n-Bu2BOTf(2.7mmol)，-78℃反应30min。向反应体系中加入N,N-二异丙基乙胺(3.2mmol)，-78℃反应1h。向反应体系中4-甲氧基苯甲醛(2.7mmol),-78℃反应6h后升温到室温继续反应过夜。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液萃取，收集有机相，浓缩，浓缩液以3滴/秒逐滴滴加到冰乙醇(100mL)中，过滤并用冰乙醇（3×10mL）洗涤，收集得到白色固体6d(1.60g)。化合物6d溶于四氢呋喃/水(3:1,V 1 /V 2 )的混合溶液(20mL)，加入氢氧化锂(0.07g,1.8mmol)和双氧水(0.42mL,4.2mmol)，0℃下搅拌过夜至室温，减压蒸馏除去四氢呋喃，加入二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，回收手性辅助试剂8(1.31g)。水相调节pH=2，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，得到手性羧酸7d即(2S,3S)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(0.29g,78%)。IR(KBr):υ=3458,1713cm-1;[α]20D=-19.0(c0.4,CHCl3);1HNMR(600MHz,CD3SOCD3):δ1.01(d,J=7.2Hz,3H),2.55(dq,J=3.6,7.2Hz,1H),3.72(s,3H),4.74(d,J=3.6Hz,1H),6.85-7.23(m,4H);13CNMR(150MHz,CD3SOCD3):δ11.94,47.05,54.91,72.82,113.13,127.23,136.08,158.08,175.26.
实施例15
线型聚苯乙烯支载(S)-5-(4-氧苄基)-3-苯基-1-丙酰基海因1（1.5g,1.8mmol）溶于无水二氯甲烷（50mL），通入氮气，-78℃下加入n-Bu2BOTf(2.7mmol)，-78℃反应30min。向反应体系中加入N,N-二异丙基乙胺(3.2mmol)，-78℃反应1h。向反应体系中2-噻吩甲醛(2.7mmol),-78℃反应6h后升温到室温继续反应过夜。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液萃取，收集有机相，浓缩，浓缩液以3滴/秒逐滴滴加到冰乙醇(100mL)中，过滤并用冰乙醇（3×10mL）洗涤，收集得到白色固体6e（1.57g）。化合物6e溶于四氢呋喃/水(3:1,V 1 /V 2 )的混合溶液(20mL)，加入氢氧化锂(0.07g,1.8mmol)和双氧水(0.42mL,4.2mmol)，0℃下搅拌过夜至室温，减压蒸馏除去四氢呋喃，加入二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，回收手性辅助试剂8(1.33g)。水相调节pH=2，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，得到手性羧酸7e即(2S,3S)-3-羟基-2-甲基3-噻吩基丙酸(0.27g,80%)。IR(KBr):υ=3451,1706cm-1;[α]20D=+15.5(c0.4,CH2Cl2);1HNMR(600MHz,CDCl3):δ1.22(d,J=7.2Hz,3H),2.88(dq,J=3.6,7.2Hz,1H),5.30(d,J=3.6Hz,1H),6.94-7.23(m,3H);13CNMR(150MHz,CDCl3):δ11.22,46.67,70.54,124.18,124.85,126.87,144.82,180.67.
实施例16
线型聚苯乙烯支载(S)-5-(4-氧苄基)-3-苯基-1-丙酰基海因1（1.5g,1.8mmol）溶于无水二氯甲烷（50mL），通入氮气，-78℃下加入n-Bu2BOTf(2.7mmol)，-78℃反应30min。向反应体系中加入N,N-二异丙基乙胺(3.2mmol)，-78℃反应1h。向反应体系中正丁醛(2.7mmol),-78℃反应6h后升温到室温继续反应过夜。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液萃取，收集有机相，浓缩，浓缩液以3滴/秒逐滴滴加到冰乙醇(100mL)中，过滤并用冰乙醇（3×10mL）洗涤，收集得到白色固体6f（1.52g）。化合物6f溶于四氢呋喃/水(3:1,V 1 /V 2 )的混合溶液(20mL)，加入氢氧化锂(0.07g,1.8mmol)和双氧水(0.42mL,4.2mmol)，0℃下搅拌过夜至室温，减压蒸馏除去四氢呋喃，加入二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，回收手性辅助试剂8(1.32g)。水相调节pH=2，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，得到手性羧酸7f即(2S,3R)-3-羟基-2-甲基己酸(0.20g,75%)。IR(KBr):υ=3453,1714cm-1;[α]20D=+11.2(c0.4,CH2Cl2);1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.20(d,J=7.2Hz,3H),1.32-1.55(m,4H),2.57(dq,J=3.6,7.2Hz,1H),3.95-3.99(m,1H);13CNMR(150MHz,CDCl3):δ9.11,12.80,18.24,34.87,43.18,70.57,179.22.

Claims (4)

1.一种制备式1所示的线型聚苯乙烯支载(S)-5-(4-氧苄基)-3-苯基-1-丙酰基海因的方法，该方法包括下述步骤：
（1）在有机溶剂中，化合物2和异氰酸苯酯反应得到化合物3，反应温度为60～100℃，反应时间为12～24h，上述化合物的摩尔比为化合物2：异氰酸苯酯=1：1～1.5；
（2）在有机溶剂中，碳酸钾和催化量的冠醚的作用下，化合物3和对乙烯基苄氯反应得到化合物4，反应温度为25～60℃，反应时间为12～48h，上述化合物的摩尔比为化合物3：碳酸钾:对乙烯基苄氯=1：1～3：1～1.5；
（3）在有机溶剂中，三乙胺、4-二甲氨基吡啶作用下，化合物4和丙酰氯反应得到化合物5，反应温度为0～40℃，反应时间为1～2h，上述化合物的摩尔比为化合物4:丙酰氯：三乙胺：4-二甲氨基吡啶=1：1～2：1～2：0.1～0.3；
（4）在有机溶剂中，化合物5和苯乙烯在引发剂的作用下共聚得到线型聚苯乙烯支载(S)-5-(4-氧苄基)-3-苯基-1-丙酰基海因，反应温度为60～110℃，反应时间为72～96h，上述化合物的摩尔比为化合物5：苯乙烯=1：1～4，所述的引发剂是偶氮二异丁腈；
式1结构如下：
式中m:n=1：1～4，Mw=8400～14000；
上述化合物2，3，4，5具有如下结构式：
。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是：所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、苯或甲苯。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是：步骤（4）中偶氮二异丁腈的用量为两单体总量的3mol%。
4.权利要求1所述的线型聚苯乙烯支载(S)-5-(4-氧苄基)-3-苯基-1-丙酰基海因作为手性辅助试剂用于诱导不对称羟醛缩合反应的用途。
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