CN108250193B - 一锅法制备利伐沙班的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一锅法制备利伐沙班的方法，该方法以2‑[[(5S)‑2‑氧代‑3‑[4‑(3‑氧代‑4‑吗啉基)苯基]‑5‑噁唑烷基]甲基]‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮为原料，发生氨解反应脱去保护基后生成中间体4‑[4‑[(5S)‑5‑(氨甲基)‑2‑氧代‑1,3‑噁唑烷‑3‑基]苯基]吗啉‑3‑酮，再在缩合剂的作用下与5‑氯噻吩‑2‑甲酸进行酰胺化生成利伐沙班。本发明采用一锅法，以DMTMM为缩合剂，在醇和/或水体系中发生缩合反应得到利伐沙班，简化了反应，缩短了反应时间，利伐沙班收率高，纯度高；同时后处理简单，无需额外纯化，并且化学废弃物减少。

Description

一锅法制备利伐沙班的方法
技术领域
本发明涉及一锅法制备利伐沙班的方法，尤其是涉及一种使用新型缩合剂制备利伐沙班的方法。
背景技术
利伐沙班，化学名为：5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺，结构如式Ⅰ所示：
Figure BDA0001543008160000011
利伐沙班是一种高效的FXa抑制剂，由拜耳公司和强生公司共同研发，并于2008年在加拿大首先上市。利伐沙班被制成含10mg利伐沙班的片剂出售，用于髋或膝关节置换术后静脉血栓栓塞症的预防，有极好的体内活性和生物利用度。同时正在进行利伐沙班其他适应症的临床试验，以确定其用于房颤和急性冠脉综合征的潜在益处。
美国专利US 7585860B2通过使4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基]吗啉-3-酮与5-氯噻吩-2-羰基氯在过量吡啶的存在下反应制备利伐沙班，具体为：在0℃氩气环境下向4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基]吗啉-3-酮的吡啶溶液中滴加5-氯噻吩-2-羰基氯，接着移去冷却设备并且在室温下搅拌反应1h，然后与水混合，水相再次用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相干燥、过滤并且真空蒸除二氯甲烷，通过快速色谱法(二氯甲烷/甲醇混合物)纯化残渣以得到利伐沙班。该制备工艺繁琐，部分操作需要在低温进行、反应条件苛刻，产物产量和质量低；牵涉柱色谱纯化的方法对于大规模运作通常不可取，从而使得所述方法在商业上不可行。
根据美国专利US7351823 B2公开了4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基]吗啉-3-酮盐酸盐与5-氯噻吩-2-羰基氯在无机碱，优选碳酸钠存在下，与选自由醚、醇、酮和水或其混合溶剂中反应制备利伐沙班。具体分3步进行，第一步，在75-80℃下使5-氯噻吩-2-羧酸于甲苯中反应制备5-氯噻吩-2-羰基氯；第二步，4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基]吗啉-3-酮盐酸盐与浓度为30％的5-氯噻吩-2-羰基氯甲苯溶液混合，在碳酸钠存在下，于水和丙酮的混合溶剂中反应生成粗利伐沙班；第三步，通过乙酸再结晶纯化含溶剂的粗产物。该方法的主要缺点是使用高腐蚀性且不稳定的酰基氯中间产物5-氯噻吩-2-羰基氯，对于扩大规模操作是不明智的。而且制备酰基氯中间产物需要使用高危毒性试剂，如亚硫酰氯，在商业规模运作上操作这些试剂非常困难。
WO2005068456A1公开报道了以2-氯-噻吩-5-甲酸为原料与三氯氧磷发生酰化反应制得2-氯-噻吩-5-甲酰氯，2-氯-噻吩-5-甲酰氯再发生缩合反应后与溴化氢发生取代反应，再经4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮取代、环合反应生成利伐沙班。该方法在制备过程中使用三氯氧磷，醋酸酐和溴化氢，刺激性和腐蚀性都很严重。
WO 2009023233A1公开了吗啉与对氟硝基苯缩合得到4-吗啉硝基苯，再用KMnO4氧化制得4-吗啉酮基硝基苯，进一步催化加氢制得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，然后与(S)-环氧氯丙烷反应，与CDI(N,N'-羰基二咪唑)环合，与邻苯二甲酰亚胺钾盐经Geberiel反应后，与甲胺在乙醇溶液中氨解制得手性氨基化合物，再与2-氯-噻吩-5-甲酰氯在吡啶催化下制得利伐沙班。该方法环合反应以二甲基甲酰胺为溶剂，需加热回流到150℃反应，温度高且需要用到羰基二咪唑，因此在工业化时也会遇到很多的问题。
中国专利CN1900074B公开的制备利伐沙班方法中产生邻苯二甲酰亚胺，而且难于除去。而Organic Process Research&Development 2003,7,533-546报道的方法虽然避免了邻苯二甲酰亚胺的产生，但反应步骤较长，且使用了三氟乙酸，腐蚀性较强。因此两种方法均存在一定的不足之处
综上所述，现有技术方法不适于在实验室规模和商业规模运作中制备利伐沙班。迫切需要商业上可行、对环境友好、适于大规模制备利伐沙班的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一锅法制备高纯度和高产量的利伐沙班方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一锅法制备利伐沙班的方法，该方法以2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(如式Ⅳ所示)为原料，发生氨解反应脱去保护基后生成中间体4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基]吗啉-3-酮(如式Ⅲ所示)，中间体再在缩合剂的作用下与5-氯噻吩-2-甲酸(如式Ⅱ所示)进行酰胺化生成利伐沙班。
Figure BDA0001543008160000031
具体包括：
2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮、碱、C1-C4低级醇混合，在碱存在的情况下发生氨解反应；反应结束后，含中间体4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基]吗啉-3-酮的反应液降温，加入缩合剂、5-氯噻吩-2-甲酸醇溶液，发生酰胺化反应生成利伐沙班；反应液过滤得滤饼，滤饼用C1-C4低级醇水溶液洗涤，减压干燥，得利伐沙班纯品。
氨解反应时，所述的2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮和C1-C4低级醇的质量比为1:4-8，优选为1:4-5。C1-C4低级醇用量过高会造成收率偏低，过低则会导致反应速度变慢且纯度偏低。
所述的碱为有机碱或无机碱；优选为甲胺水溶液。
所述的甲胺水溶液以甲胺计，和2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的摩尔比为1.1-1.3:1，通过控制甲胺用量尽可能减少酰胺化反应中生成副产物使利伐沙班的收率达到90％以上，因此优选为1.1-1.2:1。
所述的氨解反应的温度为50℃至C1-C4低级醇的沸点，氨解反应的时间为3-8h；优选的，氨解反应的温度为60-70℃，氨解反应的时间为3-4h。
氨解反应结束后反应液降温至10-40℃，优选降温至20-30℃。
所述的酰胺化反应的温度低于氨解反应的温度，酰胺化反应的温度为10-40℃，反应为5-24h；考虑到氨酰化反应的温度对收率和纯度影响不大，因此优选酰胺化反应的温度为20-30℃，反应时间为10-16h。
所述的5-氯噻吩-2-甲酸醇溶液由5-氯噻吩-2-甲酸溶于C1-C4低级醇中而成，优选为浓度30-35wt％的5-氯噻吩-2-甲酸乙醇溶液。5-氯噻吩-2-甲酸溶于醇后再加入反应体系，避免了直接投加5-氯噻吩-2-甲酸固体导致在反应过程析出容易造成包裹，确保反应正常进行。
所述的5-氯噻吩-2-甲酸、缩合剂和2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的摩尔比为1.05-1.2:0.1-0.15:1。
所述的缩合剂选自碳二亚胺类缩合剂EDCI、DCC、DIC，鎓盐类缩合剂HATU、HBTU、PyBOP，多肽类缩合剂TNTU、DMTMM；优选为DMTMM。
所述的C1-C4低级醇水溶液由C1-C4低级醇和水按照质量比1:1混合而成。
所述的C1-C4低级醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等醇或其混合物，优选为甲醇或乙醇，最优选为乙醇。为了便于回收溶剂，同一次反应采用同一种醇。
所述的减压干燥条件为：温度55℃、压力≤0.08MPa，避免利伐沙班直接长时间暴露空气中加热发生变质。
作为本发明一锅法制备利伐沙班的方法的优选方案，包括：以2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮为原料，与甲胺水溶液和无水乙醇混合，发生氨解反应，反应结束后，降温，加入缩合剂DMTMM、5-氯噻吩-2-甲酸乙醇溶液发生酰胺化反应，反应液过滤，采用50wt％乙醇水溶液洗涤，减压烘干得到利伐沙班纯品。
和现有技术相比，本发明的有益效果：
本发明采用一锅法，以DMTMM为缩合剂，在醇和/或水体系中即可使4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基]吗啉-3-酮与5-氯噻吩-2-甲酸发生缩合反应得到利伐沙班，简化了反应，缩短了反应时间，利伐沙班收率高，纯度高；同时后处理简单，无需额外纯化，并且化学废弃物减少。本发明使用的溶剂常用易得，利于工业化操作，避免使用危险性和腐蚀性化学品如吡啶、三氯氧磷和不稳定的酰基氯中间产物，以及毒性较高的氯化亚砜，确保了操作安全。
具体实施方式
给出下列实施例是为了说明本发明而不得视为对本发明范围或精神的限制。
实施例1
反应瓶中加入42.2g2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，8.6g 40％甲胺水溶液和200g无水乙醇；开启搅拌升温至60℃，保温反应3小时，体系降温至25℃，加入2.8gDMTMM作为缩合剂，将17.8g5-氯噻吩-2-甲酸溶于35.6g无水乙醇加入到体系中，25℃下反应12小时检测反应完毕，过滤得白色固体，用100g无水乙醇和水质量比为1:1的混合溶液淋洗，过滤得白色固体，在温度55℃、压力≤0.08MPa下减压干燥8h，得利伐沙班干品40.5g(产率：92.8％；HPLC法手性纯度：99.9％)，熔点233.1℃，1H-NMR(DMSO，400MHz，δppm)：3.61(t，2H，J＝5.6Hz)，3.71(t，2H，J＝5.2Hz)，3.89(m，1H)，3.97(t，2H，J＝4.4Hz)，4.20(m，3H)，4.85(m，1H)，7.18(d，1H，J＝4.0Hz)，7.40(d，2H，J＝8.8Hz)，7.56(d，2H，J＝8.8Hz)，7.73(d，1H，J＝4.0Hz)。
实施例2
反应瓶中加入42.2g2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，8.6g 40％甲胺水溶液和200g甲醇；开启搅拌，升温至60℃，保温反应3小时，体系降温至25℃，加入2.8gDMTMM缩合剂，将17.8g5-氯噻吩-2-甲酸溶于35.6g甲醇加入到体系中，25℃下反应12小时，析出大量白色固体，过滤得白色固体，用100g甲醇和水质量比1:1的混合溶液洗涤，过滤得白色固体，在温度55℃、压力≤0.08MPa下减压干燥8h，得利伐沙班干品39.3g(产率：90.1％；HPLC手性纯度：99.9％)。
实施例3
反应瓶中加入42.2g 2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，9.3g 40％甲胺水溶液和200g无水乙醇；开启搅拌，升温至60℃，保温反应3小时，体系降温至10℃，加入2.8gDMTMM缩合剂，将17.8g5-氯噻吩-2-甲酸溶于35.6g无水乙醇加入到体系中，10℃下反应16小时检测反应完毕，过滤得白色固体，用100g无水乙醇和水质量比1:1的混合溶液洗涤，过滤得白色固体，在温度55℃、压力≤0.08MPa下减压干燥8h，得利伐沙班干品40.0g(产率：91.7％；HPLC手性纯度：99.9％)。
实施例4
反应瓶中加入21.2g 2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，4.3g 40％甲胺水溶液和100g无水乙醇；开启搅拌，升温至60℃，保温反应3小时，体系降温至40℃，加入2.0gDMTMM缩合剂，将9.8g5-氯噻吩-2-甲酸溶于19.6g无水乙醇加入到体系中，40℃下反应10小时反应检测完毕，过滤得白色固体，用50g无水乙醇和水质量比1:1的混合溶液淋洗，过滤得白色固体，在温度55℃、压力≤0.08MPa下减压干燥8h，得利伐沙班干品19.7g(产率：90.0％；HPLC手性纯度：99.9％)。
实施例5
反应瓶中加入42.2g 2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，10.1g 40％甲胺水溶液和200g无水乙醇；开启搅拌，升温至60℃，保温反应3小时，体系降温至25℃，加入3.0gDMTMM缩合剂，将17.8g5-氯噻吩-2-甲酸溶于35.6g无水乙醇加入到体系中，25℃下反应10小时反应检测完毕，过滤得白色固体，用100g无水乙醇和水质量比1:1的混合溶液淋洗，过滤得白色固体，在温度55℃、压力≤0.08MPa下减压干燥8h，得利伐沙班干品38.1g(产率：87.5％；HPLC手性纯度：99.9％)。
实施例6
反应瓶中加入42.2g2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，8.6g 40％甲胺水溶液和300g无水乙醇；开启搅拌升温至70℃，保温反应3小时，体系降温至25℃，加入2.8gDMTMM作为缩合剂，将17.8g5-氯噻吩-2-甲酸溶于35.6g无水乙醇加入到体系中，25℃下反应12小时检测反应完毕，过滤得白色固体，用100g无水乙醇和水质量比为1:1的混合溶液淋洗，过滤得白色固体，在温度55℃、压力≤0.08MPa下减压干燥8h，得利伐沙班干品39.5g(产率：90.7％；HPLC手性纯度：99.9％)。

Claims (9)

1.一锅法制备利伐沙班的方法，其特征在于该方法具体包括：2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮、碱、C1-C4低级醇混合，在碱存在的情况下发生氨解反应；反应结束后，含中间体4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基]吗啉-3-酮的反应液降温，加入缩合剂、5-氯噻吩-2-甲酸醇溶液，发生酰胺化反应生成利伐沙班；反应液过滤得滤饼，滤饼用C1-C4低级醇水溶液洗涤，干燥，得利伐沙班纯品；其中，所述的碱为甲胺水溶液，所述的甲胺水溶液以甲胺计，和2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的摩尔比为1.1-1.3:1；所述的5-氯噻吩-2-甲酸、缩合剂和2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的摩尔比为1.05-1.2:0.1-0.15:1；所述的缩合剂选自多肽类缩合剂DMTMM。
2.根据权利要求1所述的一锅法制备利伐沙班的方法，其特征在于氨解反应时，所述的2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮和C1-C4低级醇的质量比是1:4-8。
3.根据权利要求2所述的一锅法制备利伐沙班的方法，其特征在于氨解反应时，所述的2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮和C1-C4低级醇的质量比是1:4-5。
4.根据权利要求1所述的一锅法制备利伐沙班的方法，其特征在于所述的甲胺水溶液以甲胺计，和2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的摩尔比为1.1-1.2:1。
5.根据权利要求1所述的一锅法制备利伐沙班的方法，其特征在于所述的氨解反应的温度为50℃至C1-C4低级醇的沸点，氨解反应的时间为3-8h；所述的酰胺化反应的温度低于氨解反应的温度。
6.根据权利要求1所述的一锅法制备利伐沙班的方法，其特征在于所述的酰胺化反应的温度为10-40℃，反应为5-24h。
7.根据权利要求1所述的一锅法制备利伐沙班的方法，其特征在于所述的酰胺化反应的温度为20-30℃，反应时间为10-16h。
8.根据权利要求1所述的一锅法制备利伐沙班的方法，其特征在于所述的C1-C4低级醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或其混合物。
9.根据权利要求8所述的一锅法制备利伐沙班的方法，其特征在于所述的C1-C4低级醇为甲醇或乙醇。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010082601A1 (ja) * 2009-01-16 2010-07-22 第一三共株式会社 新規２，５－二置換ピロール誘導体
CN104650057B (zh) * 2013-11-22 2019-04-23 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种制备利伐沙班的方法
WO2016030669A1 (en) * 2014-08-25 2016-03-03 Cipla Limited Process for the preparation of rivaroxaban

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
利伐沙班的合成工艺改进;杨银萍 等;《中国药物化学杂志》;20120228;第23卷(第1期);第26-29页 *

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