CN101535284B - 制备1,2,4-噁二唑苯甲酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了制备用于治疗、预防或控制与无义突变相关疾病的化合物的方法。更具体而言，本发明提供了用于合成1，2，4-噁二唑的方法。特别地，本发明提供了用于制备3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的方法。
Description
本申请要求2006年9月8日提交的美国临时申请号60/843,595的权益，将其全部内容引入本发明作为参考。
1.发明领域
本发明提供了制备用于治疗、预防或控制与无义突变相关的疾病的化合物的方法。更具体而言，本发明提供了合成1，2，4-噁二唑的方法。特别地，本发明提供了用于制备3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的方法。
2.背景技术
在2006年1月31日授权的美国专利号6,992,096 B2中描述了可用于治疗、预防或控制通过调节翻译提前终止或无义介导的mRNA降解来改善的疾病的1，2，4-噁二唑化合物，将该专利全部内容引入本发明作为参考。一种这样的化合物是3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸。
合成1，2，4-噁二唑苯甲酸的现有液相方法在2006年1月31日授权的美国专利号6,992,096 B2中(参见第57栏，第40行，图示B和实施例2)有描述。特别地，这些方法包括多个反应步骤，每个步骤之后分离所需的中间体。
虽然这些方法能够和用于制备1，2，4-噁二唑苯甲酸，但存在改变的可能性，这些改变可带来更有效的合成。特别地，分离步骤更少且可包括使用更少溶剂的合成方法可能更有效且花费更低。
在本申请第2部分中引用的任何参考文献都不应被理解为承认这样的参考文献为本申请现有技术。
3.发明概述
本发明提供了用于制备1，2，4-噁二唑苯甲酸的方法，所述方法有效率、经济有效且易于使用市售试剂扩大规模。
在一实施方案中，本发明提供了用于制备1，2，4-噁二唑苯甲酸的方法，该方法包括步骤：(1)将氰基苯甲酸酯与羟胺反应；(2)用卤代苯甲酰氯酰化；(3)缩合；和(4)水解所述苯甲酸酯。
在一个具体实施方案中，在相同的有机溶剂中进行步骤(1)-(3)。
在另一个具体实施方案中，在单一有机溶剂中进行步骤(1)-(3)。
在另一实施方案中，在相同的有机溶剂中进行步骤(1)-(4)。
在另一实施方案中，在单一有机溶剂中进行步骤(1)-(4)。
在另一实施方案中，在相同的水性溶剂中进行步骤(1)-(3)。
在另一实施方案中，在单一水性溶剂中进行步骤(1)-(3)。
在另一实施方案中，在相同的水性溶剂中进行步骤(1)-(4)。
在另一实施方案中，在单一水性溶剂中进行步骤(1)-(4)。
在另一实施方案中，进行步骤(1)-(3)而无需分离中间体。
在另一实施方案中，进行步骤(1)-(4)而无需分离中间体。
在另一实施方案中，在步骤(1)-(4)后进行微粉化步骤。
在另一实施方案中，本发明提供的方法用于制备1，2，4-噁二唑苯甲酸及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在另一实施方案中，本发明提供的方法用于制备1，2，4-噁二唑苯甲酸及其药学上可接受的盐、水 合物、溶剂化物或多晶型物，这些物质可用于治疗、预防或控制与无义突变相关的疾病或病症。在另一实施方案中，本发明提供的方法用于制备1，2，4-噁二唑苯甲酸及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，这些物质可用于治疗、预防或控制遗传性疾病和病症。
4.发明详述
4.1术语
除非另有说明，本发明使用的术语“卤”、“卤素”等指-F、-Cl、-Br或-I。
除非另有说明，本发明描述的化合物，包括包含反应性官能团(比如，但不限于羧基、羟基和氨基部分)的用于制备该化合物的中间体，还包括其受保护的衍生物。“受保护的衍生物”是其反应性位点被一个或多个保护基团(也称为阻断基团)保护的那些化合物。对于羧基部分，合适的保护基团包括苄基、叔丁基等。对于氨基和酰胺基，合适的保护基包括乙酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。对于羟基，合适的保护基包括苄基等。其它合适的保护基团为本领域普通技术人员公知的。保护基团的选择和使用以及添加或去除保护基团的反应条件描述在T.W.Green，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，第3版，Wiley，New York，1999中，将其全部内容引入本发明作为参考。
除非另有说明，本发明使用的“基本上不含”某化合物的组合物指所述组合物含有少于约20％重量，更优选少于约10％重量，甚至更优选少于约5％重量，最优选少于约3％重量的所述化合物。
除非另有说明，本发明使用的术语“方法”指本发明公开的用于制备 1，2，4-噁二唑苯甲酸化合物的方法。
除非另有说明，本发明使用的术语“加入”等指使一种反应物、试剂、溶剂、催化剂等与另一种反应物、试剂、溶剂、催化剂等接触。反应物、试剂、溶剂、催化剂等可以独立地、同时或分别加入，并可以按任何顺序加入。它们可以在加热或不加热的情况下加入，并且可以任选地在惰性气氛下加入。
除非另有说明，本发明使用的“基本上完成”或直至“基本上完成”的反应指反应包含超过约80％的百分比产率，超过约90％的百分比产率，超过约95％的百分比产率，或者超过约97％的百分比产率的所需产物。
除非另有说明，本发明使用的术语“无需分离”指将一个步骤得到的反应混合物进入到后续步骤，而不分离所需的产物。在某些实施方案中，进行多个反应步骤而“无需分离”包括如下过程，其包含在开始后续反应之前，将从一个步骤得到的反应混合物转移到新的反应容器中。
除非另有说明，本发明使用的术语“缩合”指化学反应，在该反应中，两种化学部分反应，并且互相共价键合而同时失去小分子，如水。
除非另有说明，本发明使用的术语“药学上可接受的盐”指安全有效地用于患者的本发明的化合物的盐。使用金属、无机碱或有机碱制备示例性的药学上可接受的盐。合适的碱盐包括，但不限于铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、铵盐和锌盐。合适的有机碱盐为三乙胺。
除非另有说明，本发明使用的术语“水合物”指还包括通过非共价分子间力结合的、化学计量的或非化学计量的水的本发明的化合物或其盐。
除非另有说明，本发明使用的术语“溶剂化物”指本发明的化合物结合一种或多种溶剂分子形成的溶剂化物。术语“溶剂化物”包括水合物(例如， 半水合物、单水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。
除非另有说明，本发明使用的术语“多晶型物”指本发明的化合物的固体结晶形式或其复合物。相同化合物的不同多晶型物可以显示出不同的物理、化学和/或光谱学性质。
除非另有说明，本发明使用的短语“与无义突变相关的疾病或病症”指如果不存在无义突变就不会出现、经受或引起症状的疾病或病症。
除非另有说明，本发明使用的术语“治疗”等指由于施用一种或多种治疗(例如一种或多种治疗剂，如1，2，4-噁二唑苯甲酸)造成的疾病或病症的发展、严重性和/或持续时间的减轻或改善，或者疾病或病症的一种或多种症状(优选一种或多种可辨别的症状)的改善。
除非另有说明，本发明使用的术语“预防”等指降低患上或发展特定疾病或病症的危险、或降低或抑制特定疾病或病症的一种或多种症状的复发、发病或发展。
如果图示的结构和给与该结构的名称之间不一致，则以图示的结构为主。而且，如果没有指示结构或其部分的立体化学(例如用粗线或虚线)，那么所述结构或其部分将解释为包括其所有的立体异构体。
参照下述详细说明和说明性实例，可以更充分地理解本发明提供的实施方案，所述说明性实例意在示范非限制性的实施方案。
4.2方法
本发明提供了用于制备1，2，4-噁二唑苯甲酸的经济有效且有效率的方法。
在一实施方案中，所述方法包括使用间-氰基苯甲酸甲酯。
在另一实施方案中，所述方法包括使用氟苯甲酰氯。
在另一实施方案中，所述方法包括使用邻-氟苯甲酰氯。
在另一实施方案中，在单一有机溶剂或相同的有机溶剂中进行步骤(1)-(3)，并且无需在各步骤之间分离中间体。
在另一实施方案中，在单一有机溶剂或相同的有机溶剂中进行步骤(1)-(4)，并且无需在步骤(1)-(3)之间分离中间体。
在另一实施方案中，在单一有机溶剂或相同的有机溶剂中进行步骤(1)-(4)，并且无需在步骤(1)-(4)之间分离中间体。
在另一实施方案中，在单一水性溶剂或相同的水性溶剂中进行步骤(1)-(3)或步骤(1)-(4)，并且无需在步骤(1)-(3)，或者在另一实施方案中在步骤(1)-(4)之间，分离中间体。
在一实施方案中，在本发明描述的方法中所用的溶剂为极性溶剂，例如四氢呋喃、二噁烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯和乙酸乙酯。
在另一实施方案中，在本发明描述的方法中所用的溶剂为醇类溶剂，比如甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、丙醇、丁醇和叔戊醇。
在另一实施方案中，在本发明描述的方法中所用的溶剂为叔丁醇。
在一实施方案中，本发明描述的方法用于制备约500mg或更多、约1kg或更多、约5kg或更多、约10kg或更多、约25kg或更多、约50kg或更多、约75kg或更多、约100kg或更多、约125kg或更多、约150kg或更多、约175kg或更多、约200kg或更多、约225kg或更多、约250kg或更多、约275kg或更多、约300kg或更多、约325kg或更多、约350kg或更多、约375kg或更多、约400kg或更多、约425kg或更多、约450kg或更多、约475kg或更多、或约500kg、或约600kg、或约700kg、或约800 kg、或约900kg、或约1000kg或更多的1，2，4-噁二唑苯甲酸的批量。
在一实施方案中，以上述批量之一来制备1，2，4-噁二唑苯甲酸，总产率为约50％或更多、约55％或更多、约60％或更多、约65％或更多、约70％或更多、约75％或更多、约80％或更多、85％或更多、约90％或更多、或约95％或更多。
在一实施方案中，在步骤(1)-(4)后进行微粉化步骤。在具体实施方案中，微粉化的1，2，4-噁二唑苯甲酸具有的粒径分布为D(v，0.1)：约0.5μm至约1.0μm；D(v，0.5)：约1.5μm至约5.0μm；和D(v，0.9)：约5.5μm至约10.0μm。
在一实施方案中，本发明提供了用于制备式I化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、包合物、前药、多晶型物、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体、外消旋体或立体异构体的混合物)的方法：
其中：
Z为取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的芳烷基；
R1为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、- (CH2CH2O)nR6或任何可生物水解的基团；
R2、R3、R4、R5和R6独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基；取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、CF3、OCF3、OCHF2、CN、COOH、COOR7、SO2R7、NO2、NH2或N(R7)2；
每个R7独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基；取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素或CF3；和
n为1至7的整数，
所述方法包括步骤：
(1)将任选取代的氰基苯甲酸酯与羟胺反应；
(2)用酰基氯酰化；
(3)缩合；和
(4)任选地水解所述苯甲酸酯。
在一实施方案中，在单一有机溶剂中进行步骤(1)-(3)。
在另一实施方案中，在相同的有机溶剂中进行步骤(1)-(3)。
在另一实施方案中，在单一有机溶剂中进行步骤(1)-(4)。
在另一实施方案中，在相同的有机溶剂中进行步骤(1)-(4)。
在另一实施方案中，进行步骤(1)-(3)而无需分离中间体。
在另一实施方案中，进行步骤(1)-(4)而无需分离中间体。
在另一实施方案中，在单一有机溶剂或相同的有机溶剂中进行步骤(1)- (3)，并且无需在各步骤之间分离中间体。
在另一实施方案中，在单一有机溶剂或相同的有机溶剂中进行步骤(1)-(4)，并且无需在步骤(1)-(3)之间分离中间体。
在另一实施方案中，在单一有机溶剂或相同的有机溶剂中进行步骤(1)-(4)，并且无需在步骤(1)-(4)之间分离中间体。
在一实施方案中，在本发明描述的方法中所用的溶剂为叔丁醇。
在一实施方案中，本发明提供的方法用于制备具有式II结构的式I化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物、包合物、前药、多晶型物、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体、外消旋体或立体异构体的混合物)，其中：
R1为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、-(CH2CH2O)nR6或任何可生物水解的基团；
X各自独立地为F、Cl、Br或I；和
m为1至5的整数，
所述方法包括步骤：
(1)将氰基苯甲酸甲酯与羟胺反应；
(2)用卤代苯甲酰氯酰化；
(3)缩合；和
(4)水解所述甲酯。
在一实施方案中，X为F。
在另一实施方案中，m为1。
在另一实施方案中，X为F且m为1。
在另一实施方案中，m为1且X为在邻位的F。
在另一实施方案中，m为1且X为在间位的F。
在另一实施方案中，m为1且X为在对位的F。在另一实施方案中，R1为H。
在一实施方案中，本发明提供了制备式I化合物的方法，所述式I化合物包括具有式II和IIa结构的化合物，所述方法包括在方案1中列出的步骤：
方案1
其中R1为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、-(CH2CH2O)nR6、任何可生物水解的基团或本领域技术人员已知的任何合适的阻断基团，其中当R1不是H时，步骤(4)为任选的水解步骤；
X各自独立地为F、Cl、Br或I；和
m为1至5的整数。
在方案1的一实施方案中，X为F。
在方案1的另一实施方案中，m为1。
在方案1的另一实施方案中，X为F且m为1。
在另一实施方案中，m为1且X为邻位的F。
在另一实施方案中，m为1且X为间位的F。
在另一实施方案中，m为1且X为在对位的F。
在方案1的另一实施方案中，R1为甲基。
在方案1的另一实施方案中，在单一有机溶剂中进行步骤(1)-(3)。
在方案1的另一实施方案中，在相同的有机溶剂中进行步骤(1)-(3)。
在方案1的另一实施方案中，在单一有机溶剂中进行步骤(1)-(4)。
在方案1的另一实施方案中，在相同的有机溶剂中进行步骤(1)-(4)。
在方案1的另一实施方案中，进行步骤(1)-(3)而无需分离中间体。
在方案1的另一实施方案中，进行步骤(1)-(4)而无需分离中间体。
在方案1的另一实施方案中，在单一有机溶剂或相同的有机溶剂中进行步骤(1)-(3)，并且无需在步骤间分离中间体。
在方案1的另一实施方案中，在单一有机溶剂或相同的有机溶剂中进行步骤(1)-(4)，并且无需在步骤(1)-(3)之间分离中间体。
在另一实施方案中，在单一有机溶剂或相同的有机溶剂中进行步骤(1)-(4)，并且无需在步骤(1)-(4)之间分离中间体。
在方案1的一实施方案中，所用溶剂为四氢呋喃、二噁烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、丙醇、丁醇、 或叔戊醇。
在方案1的具体实施方案中，所用溶剂为叔丁醇。
在方案1的一实施方案中，步骤(1)包括将3-氰基苯甲酸甲酯与含水羟胺在叔丁醇中反应。在具体实施方案中，在步骤(1)中使用50％的羟胺水溶液。在另一实施方案中，在步骤(1)中使用熔融的叔丁醇。在另一实施方案中，在约40-45℃下，将羟胺水溶液加入到3-氰基苯甲酸甲酯和叔丁醇中。在另一实施方案中，搅拌步骤(1)的反应混合物约2小时。
在方案1的另一实施方案中，步骤(2)包括将步骤(1)的产物与卤代苯甲酰氯在三乙胺和叔丁醇中反应。在具体实施方案中，所述卤代苯甲酰氯是氟苯甲酰氯，更特别地为2-氟苯甲酰氯。在另一实施方案中，进一步用熔融叔丁醇稀释步骤(2)的反应混合物。在另一实施方案中，在低于40℃的温度下进行步骤(2)的反应，和在具体实施方案中，在约30-35℃的温度下进行步骤(2)的反应。在另一实施方案中，搅拌步骤(2)的反应混合物至少约2小时。在某些实施方案中，可以将另外的三乙胺或卤代苯甲酰氯加入到步骤(2)的反应混合物中以促进反应完成。
在方案1的另一实施方案中，步骤(3)包括在叔丁醇中回流步骤(2)的产物。在具体实施方案中，步骤(3)包括在约82℃下，在叔丁醇中回流步骤(2)的产物。在另一实施方案中，步骤(3)包括在约60-65℃下，通过加入水结晶闭环产物。在另一实施方案中，将得到的浆液冷却至室温，过滤，用叔丁醇/水(50/50v/v)洗涤和在真空中干燥。
在方案1的另一实施方案中，步骤(4)包括通过在叔丁醇中加入氢氧化钠水溶液，将步骤(3)的产物的甲酯水解成相应的钠盐。在一实施方案中，在约68-72℃下，在氢氧化钠水溶液和叔丁醇中进行步骤(3)的产物的甲酯的水 解。在进一步的实施方案中，步骤(4)包括通过如下方法将钠盐转化成游离酸：使热的钠盐溶液过滤经过在线过滤器(in-line filter)(例如，5微米的在线过滤器)并用硫酸酸化至约pH 1-3。在更进一步的实施方案中，步骤(4)包括通过如下方法将钠盐转化成游离酸：使热的钠盐溶液过滤经过在线过滤器(例如，1微米的在线过滤器)，用约10-15％的盐酸酸化至约pH 1-3，接着在约70℃下搅拌约1小时。在进一步的实施方案中，使用Rosenmund过滤器分离所述游离酸，并用叔丁醇水溶液和水洗涤，接着干燥(例如，用桨式干燥器或双锥干燥器)或离心。
可以通过本领域技术人员已知的任何方法监测本发明描述的反应的进程，所述方法包括，但不限于薄层色谱(TLC)、高效液相色谱(HPLC)或光谱法(例如1H-NMR、13C-NMR、IR、Raman、MS)。
在一实施方案中，本发明提供了制备3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的方法，其包括在方案2中列出的步骤：
方案2
在一实施方案中，本发明提供了用于制备式II化合物的方法，其包括进行下述步骤：
(1)将氰基苯甲酸甲酯：
与羟胺反应，以生成：
接着进行(2)用卤代苯甲酰氯酰化，以生成：
和，之后进行(3)缩合以生成：
在另一实施方案中，本发明提供的方法进一步包括(4)水解所述甲酯以生成：
在一实施方案中，X为F。
在另一实施方案中，m为1。
在另一实施方案中，X为F且m为1。
在另一实施方案中，m为1且X为邻位的F。
在另一实施方案中，m为1且X为间位的F。
在另一实施方案中，m为1且X为对位的F。
在另一实施方案中，在单一有机溶剂中进行步骤(1)-(3)。
在另一实施方案中，在相同的有机溶剂中进行步骤(1)-(3)。
在另一实施方案中，在单一有机溶剂中进行步骤(1)-(4)。
在另一实施方案中，在相同的有机溶剂中进行步骤(1)-(4)。
在另一实施方案中，在叔丁醇中进行步骤(1)-(3)或步骤(1)-(4)。
在另一实施方案中，进行步骤(1)-(3)而无需分离中间体。
在另一实施方案中，进行步骤(1)-(4)而无需分离中间体。
在另一实施方案中，在单一有机溶剂或相同的有机溶剂中进行步骤(1)-(3)或步骤(1)-(4)，而无需分离中间体。
在一实施方案中，所用溶剂为四氢呋喃、二噁烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、丙醇、丁醇或叔戊醇。
在具体实施方案中，所用溶剂为叔丁醇。
在一实施方案中，式II化合物是3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸。
在另一实施方案中，在单个反应容器中进行合成(即，“一锅法”合成)。
在一实施方案中，本发明提供了用于制备式II化合物的方法，其包括在单个反应容器中进行下述步骤：
将氰基苯甲酸：
与羟胺反应以生成：
接着用卤代苯甲酰氯酰化以生成：
然后进行回流以生成：
在一实施方案中，所述化合物是3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸。
通过以下给出的实施例来进一步阐述本发明描述的实施方案，所述实施例不应当被看作是限制本发明描述的实施方案的范围。
在本发明描述的方法中有用的起始原料和试剂可以从商业来源获得，或者采用本领域技术人员已知的方法制备。
5.实施例
3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸甲酯
批次1
将3-氰基苯甲酸甲酯(105kg)和熔融的叔丁醇加入干燥反应器中。在惰性气氛下，经约2小时48分钟，将50％的羟胺水溶液(43L，47.4kg)加入到3-氰基苯甲酸甲酯在熔融的叔丁醇中的澄清溶液中。在加入50％的羟胺水溶液期间，批次的最高温度为约43℃。50％的羟胺水溶液的加入速率从开始加入时的约9L/小时变化至约30L/小时。通过改变反应器的夹套设定值来维持批次的温度。特别地，所述设定值在开始加入时为约40.5℃，随着加入速率增加，所述设定值改变至约29.6℃。在约40-45℃下搅拌约4小时之后，认为反应完全(即，少于约0.5％的酯)。
将该批次转移到干燥反应器中，追加(chased through)约10L熔融的叔丁醇。夹套设定值从当该批次被干燥反应器接收时的约33℃降低至在转移完成后的约27℃。观察到批次的部分结晶，其没有不利地影响搅拌。将该批次冷却至约34.4℃，将三乙胺(72.6kg，100L)加入反应器中。夹套温度设定值从约20.4℃升高至约31.0℃，以保持该批次温度在约30-35℃的范围内。在用熔融的叔丁醇(10L)线性洗涤(line rinse)后，向该批次加入2-氟苯甲酰氯(113.7kg，86.0L)。前三分之一装料的加入速率为约25L/小时。在此期间，夹套入口温度降低至约15℃，所述批次温度保持在约34.6℃。在约5.5小时后，加料完成。在加料期间，批次的最高温度为约38.8℃。在接近加料结束时，减慢加入速率，以约11L/小时加入最后27升的2-氟苯甲酰氯。在30-35℃下搅拌约2小时之后，认为反应完成(即，少于约0.5％的3-脒基苯甲酸甲酯)。
然后，经约1小时42分钟，将该批次加热至回流温度(约82℃)，再搅拌约18小时。在搅拌期间，一些产物部分地结晶，形成浆液。将该浆液冷却至约40℃从而可以采样，在这期间，发生完全结晶。将该批次再加热至回流温度，并搅拌约1小时50分钟。然后，经约2小时，将该批次冷却至约69℃，并经约4小时15分钟，慢慢地加入630L的纯净水，同时保持该批次温度在约66-69℃。经约3小时14分钟，将该浆液冷却至约22.4℃，并转移到2×200L陶瓷滤器中，该陶瓷滤器装有25-30μ目聚丙烯滤布。在约55分钟后，完成材料从容器至过滤器的转移。用50％的叔丁醇水溶液(210L)洗涤滤饼，洗涤约10分钟以使得洗涤液能渗透入每个滤饼中。然后，在真空中干燥该滤饼约5-10分钟。将纯净水作为第二洗涤物(158L/滤饼)应用于该滤饼，以除去残留叔丁醇和氯化三乙铵盐。在真空中干燥约5分钟后，除去溶液。在真空中再干燥该滤饼约2小时，然后使用液相色谱抽样。液相色谱测定的所述滤饼的纯度为约99.6％。
在真空中干燥所述滤饼约8小时25分钟后，将湿滤饼(207.4kg)转移到空气烘箱中。在约50-55℃下，在空气烘箱中进行干燥约52小时。分离产物的总产率为约89.9％(174.65kg)，在计算抽样耗费的材料后，总产率可以调整为约90.7％。
批次2
将3-氰基苯甲酸甲酯(105kg)和熔融的叔丁醇加入干燥反应器中。在惰性气氛下，经约3小时29分钟，将50％的羟胺水溶液(47.85kg)加入到该反应器中。在加入期间，将温度保持在约40-45℃。在约40-45℃下搅拌约3小时16分钟之后，认为反应完成(即，少于约0.5％的酯)。
如针对批次1所述的，将该批次转移到的干燥反应器中。将该批次冷却至约34.4℃，并加入三乙胺(72.6kg，100L)。在约45分钟期间进行加入，同时保持该批次温度为约30-35℃。在加入期间，夹套入口温度从约31.4℃升高至约32.6℃。在用熔融的叔丁醇线性洗涤后，向该批次中加入2-氟苯甲酰氯(113.7kg，86.0L)。经约3小时27分钟，加入酰基氯。在35℃下，搅拌约8小时后，认为该反应没有完成(即，剩余超过约0.5％的3-脒基苯甲酰甲酯)。然后，将1.5％重量的原始装料三乙胺和2-氟苯甲酰氯加入到该批次中。每次附加装料伴随叔丁醇(10L)的线性洗涤。在加入酰基氯期间，没有进行另外的冷却。将该批次温度保持在约30-35℃，夹套入口温度范围保持在约30.3℃至约33.0℃。在30-35℃下搅拌约2小时之后，认为反应完成(即，少于0.5％的3-脒基苯甲酸甲酯)。
经约1小时44分钟，将该批次加热至回流温度(约83℃)，并搅拌约18小时。与批次1相同，在冷却取样期间，固体完全结晶。将该批次再加热至回流温度，并搅拌约1小时2分钟。然后，经约2小时20分钟，将该批次冷却至约69.2℃，并经约4小时30分钟，慢慢地加入630L的纯净水，同时将该批次温度保持在约65.6-69.2℃。经约3小时30分钟，将该浆液冷却至约23.4℃，并如针对批次1所述的，将内容物转移到双陶瓷滤器中。在约5小时6分钟之后，完成材料的转移。用约50％的叔丁醇(2体积/滤饼)洗涤滤饼，洗涤10分钟以使洗涤液能够渗透入每个滤饼中，之后在真空中干燥。在约1小时40分钟之后，过滤完成。将纯净水作为最后洗涤加至所述滤饼。通过在真空中干燥约10分钟除去液体。在真空中再干燥该滤饼约2小时5分钟，然后使用液相色谱取样。液相色谱测定的所述滤饼的纯度分别为约99.5％和99.6％。
当所述滤饼在真空中再干燥约2小时5分钟之后，将湿滤饼(191.5kg)转移到空气烘箱中。在约50-55℃下，在空气烘箱中干燥约48小时。分离产物的总产率为约92.5％(179.7kg)。
批次3
将3-氰基苯甲酸甲酯(52.5kg)和熔融的叔丁醇(228kg)加入反应容器中。密封该容器，设定批次温度为约40-45℃，并启动搅拌器。在惰性气氛下，经2小时40分钟，将50％的羟胺水溶液(24kg)加入该反应器中。在加入期间，将温度保持在约40-45℃。在约42℃下，再搅拌约5小时之后，完成反应。
将该批次冷却至30-35℃，并经15分钟，加入三乙胺(36kg)。经约2小时44分钟，加入2-氟苯甲酰氯(57kg)。在加入期间，将批次温度保持在约30-35℃。在32℃下，再搅拌该批次2小时10分钟，完成反应。
经约50分钟，将该批次加热至回流温度(约83-86℃)，在约81℃下，搅拌约18小时。然后，经约2小时，将该批次冷却至约65-70℃，并经约6小时25分钟，慢慢地加入纯净水(315L)，同时将该批次温度保持在约65-70℃。经约2小时15分钟，将该浆液冷却至约22℃，并将内容物转移到离心过滤器中(2个批次)。在约1小时40分钟之后，过滤完成。经约20分钟，用约50％的叔丁醇水溶液(90kg/滤饼)洗涤滤饼。将纯净水(79kg/滤饼)作为最后洗涤加至所述滤饼。以约900rpm干燥该滤饼约1小时5分钟，然后将其装入圆筒中。液相色谱测定湿滤饼(91.5kg，LOD＝5％w/w)的纯度为约99.75％面积。
3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸
批次1
将3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸甲酯(74.0kg)加入反应容器中，该容器被密封、排空和净化。夹套设定值为约35℃，在容器中启动搅拌器。将熔融的叔丁醇(222L，3体积)和纯净水(355L，4.8体积)加入该容器中。在这些加料之后再加入25.1％w/w的氢氧化钠水溶液(43.5kg，1.1摩尔当量)，并用另外的纯净水(100L，1.35摩尔)线性洗涤。在加入期间，该批次温度从约39.0℃降低至约38.8℃。经约1小时54分钟，将该批次温度升高至约63-67℃，然后，经约30分钟，将其调节至约68-72℃。在约68-72℃，搅拌该混合物约3小时。接着，经约5小时11分钟，将该溶液冷却至约40-45℃。然后，在上述过程后，经约3小时33分钟，将该溶液再加热至约68-72℃。
反应容器上的夹套温度设定为约60℃，启动搅拌器，并在约70℃，在氮气的微正压(1.5至5.6psig)下，使热液体转移穿过1微米过滤器。在转移期间，产物温度降低至约64.3℃，所述转移在约45分钟内完成。向所述容器中加入纯净水(61L，0.82体积)，并将内容物加热至约68-72℃。
将该批次温度调节至约69.4℃，并经约4小时18分钟，用13.9％w/w的硫酸(100.7kg，1.15摩尔当量)处理。在加入期间，将批次温度保持在约68.0-70.8℃。加入酸后，用纯净水(50L，0.68体积)线性洗涤，在约68-72℃下，再继续搅拌31分钟。
经约4小时10分钟，将该批次以线性方式从约69.2℃冷却至约41.2℃。将在Rosenmund过滤器/干燥器上的搅拌器升高至最高位置，并将夹套设定值设定在约40℃。将浆液分两份转移到所述过滤器/干燥器中。向第一部分施加恒定的氮气压力(低于约15psig)。在转移期间，压力为约23.9至约 28.8psi，所述转移在约1小时5分钟内完成。将第二部分浆液转移到滤饼之上，并简单地搅拌该复合物以均质化所述批次。使用约26.1至约29.1psi氮气压力过滤第二部分，在约3小时之后，挤压该滤饼使其不含液体。用约38-42℃的热叔丁醇水溶液(352kg，5体积)和约65-70℃的3×热纯净水(370L，5体积)洗涤该滤饼。
将所述过滤器/干燥器夹套温度设定为约43℃，在真空中干燥产物约26小时，同时周期性搅拌。测定纯度为约99.7％。分离产物的总产率为约74.4％(52.45kg)。
批次2
向反应器容器中加入3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸甲酯(47kg，湿滤饼)和熔融的叔丁醇(111.4kg)。密封容器，并将该批次温度设定为30-40℃，并启动搅拌器。将纯净水(51.6kg)加入所述容器中。在所述加料之后加入3.47％w/w的氢氧化钠水溶液(202.4kg)。经约1小时，将该批次温度升高至约67-73℃，然后，在约70℃下，搅拌约3小时。
在微正压的氮气下，用1微米聚丙烯滤袋过滤该批次，然后，转移到新的反应器中。向所述容器中加入纯净水(146kg)，并加热该批次至约68-72℃。
经约4小时，将10.7％盐酸水溶液加入该批次中。在加入期间，将批次温度保持在约68-72℃。用pH计测定该批次的pH为约2.2，在约70℃下再持续搅拌约1小时。
经约2小时，将该批次以线性方式从约70℃冷却至约60℃。经约2小时，将约60℃的该批次以线性方式从约60℃冷却至约40℃。在40℃下，再 搅拌该批次2小时，并将浆液转移到离心过滤器中。在约30分钟之后，过滤完成。经约30分钟，用约42％w/w的叔丁醇水溶液(165kg)洗涤滤饼。将纯净水(118kg，40℃)作为最后洗涤加至所述滤饼。以约900rpm干燥该滤饼约1小时，然后将其装入圆筒中。
将湿滤饼转移到桨式干燥器(双锥干燥器也适于该步骤)，将夹套温度设定为约70℃。在约70℃下，在真空中干燥产物约48小时，同时周期性地搅拌。测定纯度为约99.8％。分离产物的总产率为约74％(68.5kg)。
批次3
向反应容器中加入3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸甲酯(10g)和熔融的叔丁醇(128mL)。将该批次温度设定为30-40℃，并启动搅拌器。经约30分钟，将4.48％w/w的氢氧化钠水溶液(32.5g)加入所述容器中。将该批次温度保持在约40-50℃。经约1小时，将该批次温度升高至约78-82℃，然后，在约78-82℃下，再搅拌约1小时。在微正压的氮气下，用5微米聚乙烯滤袋过滤该批次，然后，转移到新的反应器中。将该批次温度保持在约78-82℃。
向新的容器中加入37％的盐酸水溶液(4mL)和熔融的叔丁醇(8mL)。将温度保持在约30-40℃下，并搅拌该混合物约30分钟。
经约4小时，使用计量泵向该批料中加入在叔丁醇中的盐酸。经约20-30分钟，加入装料的前半部分。将搅拌器的速度设定为约200rpm。经约3.5小时，加入剩余的装料。将搅拌器速度设定为约100rpm。在加入期间，将批次温度保持在约78-82℃。用pH计将最终批料的pH调节为约1.2，在约78-82℃下，再继续搅拌约1小时。
经约1小时，将该批次以线性方式从约78-82℃冷却至约70℃。经约4小时，将约70℃的批次以线性方式从70℃冷却至约50℃，并将搅拌器的速度设定为约80rpm。经约4小时，将约50℃的批次以线性方式从50℃冷却至约40℃，并将搅拌器的速度设定为约60rpm。在40℃下，再搅拌该批料4小时。
将过滤器的温度设定为约40-45℃。将浆液转移到过滤器中。在约1分钟之后，完成过滤。经约2分钟，用叔丁醇(50mL，50℃)洗涤滤饼。将纯净水(100mL×2，60℃)作为最后洗涤加至所述滤饼。在真空下，在约60-70℃干燥该滤饼约12小时，然后将其装入容器中。
测定HPLC纯度为约99.9％面积。分离产物的产率为约94％(9.0g)。
3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸：一锅法
将3-氰基苯甲酸甲酯(7.35g)和熔融的叔丁醇(100mL)加入反应器容器中。密封容器，将该批次温度设定为60℃，并启动搅拌器。搅拌该悬浮液1小时，然后将批次温度设定为40℃。在惰性气氛下，经3小时，将50％的羟胺水溶液(3.63g)加入反应器中。在加入期间，将批次温度保持在38-41℃。 在40℃搅拌18小时之后，完成反应。
将该批次冷却至27℃，并经2分钟，加入三乙胺(5.56g)。经3小时，加入2-氟苯甲酰氯(7.82g)。在加入期间，将批次温度保持在24-27℃。在40℃下，再搅拌该批料4小时。
经30分钟，将该批次加热至79℃，并在约79℃下搅拌16小时。经3小时，向该白色悬浮液中加入水(100mL)，同时使批次温度保持在70℃。经20分钟，将37％的盐酸水溶液加入该批次中。用pH计测定该批次的pH为约2.2，在约70℃下再继续搅拌约1小时。
经3小时，以线性方式将该批次从70℃冷却至30℃，并将浆液转移到过滤器中。在5分钟之后，完成过滤。经5分钟，用叔丁醇(50mL，40℃)洗涤滤饼。将纯净水(100mL，60℃)作为最后洗涤加至所述滤饼。在70℃的真空箱中干燥所述滤饼18小时，然后取出。测定纯度为约98.68％。分离产物的总产率为约76％(10.8g)。
本领域技术人员将认识到、或仅仅使用常规实验能确定本发明中描述的本发明具体实施方案的许多等同方式。这样的等同方式意在被随后权利要求书所涵盖。将本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请以相同的程度引入本说明书作为参考，如同各个出版物、专利或专利申请特别地和分别地被指明引入本发明作为参考一样。
Claims (23)
1.制备3-[5-(卤代苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其药学上可接受的盐的方法，其包括步骤：
(1)将氰基苯甲酸甲酯与羟胺反应；
(2)用卤代苯甲酰氯酰化；
(3)缩合；和
(4)水解所述甲酯，
其中每个反应步骤都在相同的醇类有机溶剂中进行。
2.权利要求1的方法，其中所述醇类有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、丙醇、丁醇或叔戊醇。
3.权利要求1的方法，其中所述醇类有机溶剂为叔丁醇。
4.权利要求1的方法，其中进行步骤(1)-(3)而无需分离中间体。
5.制备通式化合物或其药学上可接受的盐的方法：
其中：
R1为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、-(CH2CH2O)nR6或任何可生物水解的基团，R6是氢、取代或未取代的烷基，n为1至7的整数；
X各自独立地为F、Cl、Br或I；和
m为1至5的整数，
所述方法包括在相同的醇类有机溶剂中进行下述步骤：
(1)将氰基苯甲酸酯：
与羟胺反应，以生成：
接着进行(2)用卤代苯甲酰氯酰化，以生成：
随后进行(3)缩合。
6.权利要求5的方法，其中X为F。
7.权利要求5的方法，其中m为1。
8.权利要求5的方法，其中X为F且m为1。
9.权利要求5的方法，其中R1为甲基。
10.权利要求5的方法，其中进行步骤(1)-(3)而无需分离中间体。
11.权利要求10的方法，其中所述醇类有机溶剂为叔丁醇。
12.权利要求5的方法，其中所述卤代苯甲酰氯为2-氟苯甲酰氯。
13.制备通式化合物或其药学上可接受的盐的方法，
其中：
R1为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、-(CH2CH2O)nR6或任何可生物水解的基团，
R6是氢、取代或未取代的烷基，n为1至7的整数；
X各自独立地为F、Cl、Br或I；和m为1至5的整数，
所述方法包括在相同的醇类有机溶剂中进行下述步骤：
(1)将氰基苯甲酸酯：
与羟胺反应，以生成：
接着进行(2)用卤代苯甲酰氯酰化，以生成：
随后进行(3)缩合，以生成：
随后进行(4)水解
以生成：
或其药学上可接受的盐。
14.权利要求13的方法，其中所述水解是在叔丁醇中进行。
15.权利要求14的方法，其中R1为甲基。
16.制备具有下式的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
包括进行下述步骤而不分离中间体：
(1)将氰基苯甲酸甲酯：
与羟胺反应，以生成：
接着进行(2)用2-氟苯甲酰氯酰化，以生成：
随后进行(3)缩合。
17.权利要求16的方法，其中步骤(1)-(3)在相同的醇类有机溶剂中进行。
18.权利要求17的方法，其中所述醇类有机溶剂为叔丁醇。
19.制备具有下式的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
其包括包括进行下述步骤而不分离中间体：
(1)将氰基苯甲酸甲酯：
与羟胺反应，以生成：
接着进行(2)用2-氟苯甲酰氯酰化，以生成：
随后进行(3)缩合，以生成：
随后进行(4)水解
以生成：
或其药学上可接受的盐。
20.制备具有下式的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
包括在相同的醇类有机溶剂中进行下述步骤：
(1)将氰基苯甲酸甲酯：
与羟胺反应，以生成：
随后进行(2)用2-氟苯甲酰氯酰化，以生成：
随后进行(3)缩合。
21.权利要求20的方法，其中所述醇类有机溶剂为叔丁醇。
22.制备具有下式的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
包括在相同的醇类有机溶剂中进行下述步骤：
(1)将氰基苯甲酸甲酯：
与羟胺反应，以生成：
随后进行(2)用2-氟苯甲酰氯酰化，以生成：
随后进行(3)缩合，以生成：
随后进行(4)水解
以生成：
或其药学上可接受的盐。
23.权利要求22的方法，其中所述水解是在叔丁醇中进行。
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