TWI482761B - 製備1,2,4-二唑苯甲酸之方法 - Google Patents
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Description
本文提供製備用於治療、預防或處理與無意義突變有關之疾病之化合物的方法。更具體而言,本文提供合成1,2,4-二唑之方法。特定而言,本文提供用於製備3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]二唑-3-基]-苯甲酸之方法。
1,2,4-二唑化合物可用於治療、預防或處理藉由調節過早轉譯終止或無意義介導的mRNA衰變改善之疾病,其闡述於2006年1月31號頒佈之美國專利第6,992,096 B2號中,其全文以引用的方式併入本文中。一種此類化合物為3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]二唑-3-基]-苯甲酸。
合成1,2,4-二唑苯甲酸之現有溶液相方法闡述於2006年1月31號頒佈之美國專利第6,992,096 B2號(參見第57行,第40列,方案B,及實例2)中。具體而言,該等方法包括多個反應步驟,每一步之後分離合意中間體。
儘管該等方法能夠並用於製備1,2,4-二唑苯甲酸,但可進行修改而產生一種更有效合成方法。具體而言,用較少分離步驟及可包括使用較少溶劑之合成方法可更有效且不昂貴。
該申請案第2部分中任何參考文獻之引用不應視為認可此參考文獻為本申請案之先前技術。
本文提供用於製備1,2,4-二唑苯甲酸之方法,其有效、成本有效且易於利用市售試劑擴大。
在一實施例中,本文提供用於製備1,2,4-二唑苯甲酸之方法,其包括以下步驟:(1)使氰基苯甲酸酯與羥胺反應;(2)用鹵代苯甲醯氯醯化;(3)縮合;及(4)使苯甲酸酯水解。
在一特定實施例中,步驟(1)-(3)係在相同有機溶劑中進行。
在另一特定實施例中,步驟(1)-(3)係在單一有機溶劑中進行。
在又一實施例中,步驟(1)-(4)係在相同有機溶劑中進行。
在再一實施例中,步驟(1)-(4)係在單一有機溶劑中進行。
在另一實施例中,步驟(1)-(3)係在相同水性溶劑中進行。
在又一實施例中,步驟(1)-(3)係在單一水性溶劑中進行。
在再一實施例中,步驟(1)-(4)係在相同水性溶劑中進行。
在另一實施例中,步驟(1)-(4)係在單一水性溶劑中進行。
在又一實施例中,實施步驟(1)-(3)而未分離中間體。
在再一實施例中,實施步驟(1)-(4)而未分離中間體。
在另一實施例中,步驟(1)-(4)繼之以微粉化步驟。
在又一實施例中,本文提供之方法用於製備1,2,4-二唑苯甲酸及其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶合物、或多晶型物。在另一實施例中,本文提供之方法用於製備1,2,4-二唑苯甲酸及其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶合物、或多晶型物,其用於治療、預防或處理與無意義突變有關之疾病或病況。在又一實施例中,本文提供之方法係用於製備1,2,4-二唑苯甲酸及其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶合物、或多晶型物,其用於治療、預防或處理遺傳性疾病及病症。
如本文中所用且除非另有說明,否則術語"鹵代"、"鹵素"、或諸如此類意指-F、-Cl、-Br、或-I。
除非另有說明,否則本文中所闡述之化合物包括用於製備該等化合物之中間體,該等中間體含有反應性官能團(例如但不限於羧基、羥基、及胺基部分),該等化合物亦包括其經保護衍生物。"經保護衍生物"係指彼等其中一或多個反應位置被一或多個保護基團(亦稱為封閉基團)封閉之化合物。對於羧基部分而言合適的保護基團包括苄基、第三丁基、及諸如此類。對於胺基及醯胺基而言合適的保護基團包括乙醯基、第三丁氧羰基、苄氧羰基、及諸如此類。對於羥基而言合適的保護基團包括苄基及諸如此類。其他合適的保護基團已為一般技術者所熟知。保護基團之選擇及使用以及設立及去除保護基團的反應條件闡述於T.W.Green之"Protective Groups in Organic Synthesis"(第三版,Wiley,New York,1999)中,其全文以引用的方式併入本文中。
如本文所用且除非另有說明,否則"實質上不含"一化合物之組合物意謂著該組合物包含少於約20重量%、更佳少於約10重量%、甚至更佳少於約5重量%且最佳少於約3重量%的該化合物。
如本文所用且除非另有說明,否則術語"方法"係指本文中所揭示用於製備1,2,4-二唑苯甲酸化合物之方法。
如本文所用且除非另有說明,術語"添加(adding或addition或類似形式)"意謂著使一種反應物、試劑、溶劑、觸媒、或諸如此類與另一種反應物、試劑、溶劑、觸媒、或諸如此類接觸。反應物、試劑、溶劑、觸媒或諸如此類可個別、同時、或單獨添加且可以任何順序加入。其可以在加熱或不加熱的情況下加入且視情況可在惰性蒙氣下加入。
如本文所用且除非另有說明,否則"實質上完成"或達到"基本完成"之反應係指該反應含有多於約80%(以%產率計)、多於大約90%(以%產率計)、多於大約95%(以%產率計)、或多於大約97%(以%產率計)的合意產物。
如本文所用且除非另有說明,否則術語"未分離"係指由一步驟產生之反應混合物未分離出期望產物而實施隨後步驟。在某些實施例中,實施多個反應步驟而"未分離"包括一些包括在開始隨後反應之前將由上一步驟產生的反應混合物轉移至新反應容器中的過程。
如本文所用且除非另有說明,否則術語"縮合"係指其中兩個化學部分反應並以共價方式彼此鍵結同時失去一個小分子(例如,水分子)之化學反應。
如本文所用且除非另有說明,否則術語"醫藥上可接受的鹽"係指本發明化合物用於患者安全及有效之鹽。實例性醫藥上可接受的鹽係使用金屬、無機鹼或有機鹼所製備者。適合鹼式鹽包括但不限於鋁鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽、銨鹽及鋅鹽。一種合適的有機鹼式鹽為三乙胺。
如本文所用且除非另有說明,否則術語"水合物"指本發明之化合物或其鹽,其進一步包括化學計量或非化學計量量的由非共價分子間作用力結合之水。
如本文所用且除非另有說明,否則術語"溶合物"指由一個或多個溶劑分子結合至本發明化合物所形成的溶合物。術語"溶合物"包括水合物(例如,半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物、及諸如此類)。
如本文所用且除非另有說明,否則術語"多晶型物"指本發明化合物或其錯合物之固體結晶形式。同一化合物之不同多晶型物可顯示出不同的物理、化學及/或光譜特性。
如本文所用且除非另有說明,否則短語"與無意義突變有關之疾病或病症"指若此無意義突變不存在則不會出現、承受、或引起症狀之疾病或病症。
如本文所用且除非另有說明,否則術語"治療(treat、treatment、treating)、或諸如此類"係指由實施一種或多種療法(例如,一種或多種治療藥劑如1,2,4-二唑苯甲酸)引起的疾病或病症之發展、嚴重程度及/或持續時間的減少或改善、或疾病或病況的一或多個症狀(較佳地一或多個可辨別的症狀)的改善。
如本文所用且除非另有說明,否則術語"預防(prevent、prevention、preventing)、或諸如此類"係指減少獲得或發展一種給定疾病或病症之風險、或者減少或抑制給定疾病或病症之一或多種症狀之復發、發作、或發展。
若所繪示結構與彼結構之給定名稱之間存在差異,則以所繪示結構為准。此外,若結構或其一部分之立體化學結構未指出(例如,用粗線或虛線),則認為該結構或其部分包含其所有立體異構體。
本文中提供之實施例可參考下列詳細的描述及例示性實例(其意欲作為實例性非限制實施例)更全面地理解。
本發明提供用於製備1,2,4-二唑苯甲酸之有成本效益且有效的方法。
在一實施例中,此方法包括間氰基苯甲酸甲酯之使用。
在另一實施例中,此方法包括氟苯甲醯氯之使用。
在又一實施例中,此方法包括鄰氟苯甲醯氯之使用。
在再一實施例中,步驟(1)-(3)係在單一有機溶劑或相同有機溶劑中實施且步驟之間未分離出中間體。
在另一實施例中,步驟(1)-(4)係在單一有機溶劑或相同有機溶劑中實施且步驟(1)-(3)之間未分離出中間體。
在又一實施例中,步驟(1)-(4)係在單一有機溶劑或相同有機溶劑中實施且步驟(1)-(4)之間未分離出中間體。
在再一實施例中,步驟(1)-(3)或步驟(1)-(4)係在單一水性溶劑或相同水性溶劑中實施且步驟(1)-(3)(或,在另一實施例中,步驟(1)-(4))之間未分離出中間體。
在一實施例中,本文所述方法中所用溶劑為極性溶劑,例如四氫呋喃、二氧雜環己烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、及乙酸乙酯。
在另一實施例中,本文所述方法中所用溶劑為醇溶劑,例如甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇、丙醇、丁醇、及第三戊基醇。
在又一實施例中,本文所述方法中所用溶劑為第三丁醇。
在一實施例中,本文所闡述之方法用於批量生產1,2,4-二唑苯甲酸約500毫克或更多、大約1公斤或更多、大約5公斤或更多、大約10公斤或更多、大約25公斤或更多、大約50公斤或更多、大約75公斤或更多、大約100公斤或更多、大約125公斤或更多、大約150公斤或更多、大約175公斤或更多、大約200公斤或更多、大約225公斤或更多、大約250公斤或更多、大約275公斤或更多、大約300公斤或更多、大約325公斤或更多、大約350公斤或更多、大約375公斤或更多、大約400公斤或更多、大約425公斤或更多、大約450公斤或更多、大約475公斤或更多、或大約500公斤、或大約600公斤、或大約700公斤、或大約800公斤、或大約900公斤、或大約1000公斤或更多。
在一實例中,1,2,4-噁二唑係於前述批量中之一以大約50%或更多、大約55%或更多、大約60%或更多、大約65%或更多、大約70%或更多、大約75%或更多、大約80%或更多、大約85%或更多、大約90%或更多、或大約95%或更多之總產率來製備。
在一實施例中,步驟(1)-(4)之後係微粉化步驟。在一特定實施例中,經微粉化1,2,4-二唑苯甲酸具有以下粒徑分佈:D(v,0.1):大約0.5微米至1.0微米;D(v,0.5):大約1.5微米至5.0微米;且D(v,0.9):大約5.5微米至10.0微米。
在一實施例中,本文提供用於製備式I化合物之方法:
或其醫藥上可接受的鹽、水合物、晶籠化合物、前藥、多晶型物、立體異構體(包括對映異構體、非對映異構體、外消旋異構體或立體異構體混合物),其中:Z為經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的雜芳基、經取代或未經取代的環烷基、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的烯基、經取代或未經取代的雜環、經取代或未經取代的芳基烷基;R1
為氫、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的環烷基、經取代或未經取代的雜環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的雜芳基、-(CH2
CH2
O)n
R6
或任何可生物水解基團;R2
、R3
、R4
、R5
及R6
獨立地為氫、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的烯基、經取代或未經取代的炔基、經取代或未經取代的環烷基、經取代或未經取代的雜環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的雜芳基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、CF3
、OCF3
、OCHF2
、CN、COOH、COOR7
、SO2
R7
、NO2
、NH2
、或N(R7
)2
;R7
每次出現時獨立地為氫、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的烯基、經取代或未經取代的炔基、經取代或未經取代的環烷基、經取代或未經取代的雜環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的雜芳基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素或CF3
;且n為1至7的整數,該方法包括下列步驟:(1)使視情況經取代之氰基苯甲酸酯與羥胺反應;(2)用醯氯醯化;(3)縮合;及(4)視情況水解苯甲酸酯。
在一實施例中,步驟(1)-(3)係在單一有機溶劑中進行。
在另一實施例中,步驟(1)-(3)係在相同的有機溶劑中進行。
在又一實施例中,步驟(1)-(4)係在單一有機溶劑中進行。
在再一實施例中,步驟(1)-(4)係於相同的有機溶劑中進行。
在另一實施例中,實施步驟(1)-(3)而未分離出中間體。
在又一實施例中,實施步驟(1)-(4)而未分離出中間體。
在再一實施例中,步驟(1)-(3)係於單一有機溶劑或相同的有機溶劑中進行且在步驟之間未分離出中間體。
在另一實施例中,步驟(1)-(4)係於單一有機溶劑或於相同的有機溶劑中進行且在步驟(1)-(3)之間未分離中間體。
在又一實施例中,步驟(1)-(4)係於單一有機溶劑中或於相同的有機溶劑中進行且在步驟(1)-(4)之間未分離中間體。
在一實施例中,本文所述方法中所用溶劑為第三丁醇。
在一實施例中,本文所提供之方法用於製備具有式II結構之式I化合物:
或其醫藥上可接受的鹽、水合物、晶籠化合物、前藥、多晶型物、立體異構體(包括對映異構體、非對映異構體、外消旋異構體或立體異構體混合物),其中:R1
為氫、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的環烷基、經取代或未經取代的雜環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的雜芳基、-(CH2
CH2
O)n
R6
或任何可生物水解基團;X每次出現時獨立為F、Cl、Br或I;及m為1至5的整數,該方法包含下列步驟:(1)使氰基苯甲酸甲酯與羥胺反應;(2)用鹵代苯甲醯氯醯化;(3)縮合;及(4)使該甲酯水解。
在一實施例中,X為F。
在另一實施例中,m為1。
在又一實施例中,X為F且m為1。
在再一實施例中,m為1且X為在鄰位的F。
在另一實施例中,m為1且X為在間位的F。
在又一實施例中,m為1且X為在對位的F。在再一實施例中,R1
為H。
在一實施例中,本文提供用於製備式I化合物(包括具有式II及IIa結構之化合物)之方法,其包括方案1所列出之步驟:方案1
其中R1
為氫、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的環烷基、經取代或未經取代的雜環烷基、經取代或未經取代的芳基、經取代或未經取代的雜芳基、-(CH2
CH2
O)n
R6
、任何可生物水解基團或任何熟悉此技術者習知的適宜封閉基團,其中當R1
不為氫時步驟(4)係一可選水解步驟;X每次出現時獨立為F、Cl、Br或I;及m為1至5之整數。
在方案1之一實施例中,X為F。
在方案1之另一實施例中,m為1。
在方案1之又一實施例中,X為F且m為1。
在再一實施例中,m為1且X為在鄰位上的F。
在另一實施例中,m為1且X為在間位上的F。
在又一實施例中,m為1且X為在對位上的F。
在方案1之再一實施例中,R1
為甲基。
在方案1之另一實施例中,步驟(1)-(3)係於單一有機溶劑中進行。
在方案1之又一實施例中,步驟(1)-(3)係於相同的有機溶劑中進行。
在方案1之一實施例中,步驟(1)-(4)係於單一有機溶劑中進行。
在方案1之一實施例中,步驟(1)-(4)係於相同的有機溶劑中進行。
在方案1之另一實施例中,實施步驟(1)-(3)而未分離中間體。
在方案1之又一實施例中,實施步驟(1)-(4)而未分離中間體。
在方案1之再一實施例中,步驟(1)-(3)係於單一有機溶劑中或於相同的有機溶劑中進行而未分離中間體。
在方案1之另一實施例中,步驟(1)-(4)係於單一有機溶劑中或於相同的有機溶劑中進行且在步驟(1)-(3)之間未分離中間體。
在方案1之另一實施例中,步驟(1)-(4)係於單一有機溶劑中或於相同的有機溶劑中進行且在步驟(1)-(4)之間未分離中間體。
在方案1之一實施例中,所用溶劑為四氫呋喃、二氧雜環己烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇、丙醇、丁醇或第三戊基醇。
在方案1之一特定實施例中,所用溶劑為第三丁醇。
在方案1之一實施例中,步驟(1)包括使3-氰基苯甲酸甲酯與羥胺水溶液在第三丁醇中反應。在一特定實施例中,步驟(1)中使用50%的羥胺水溶液。在另一實施例中,步驟(1)中使用熔融第三丁醇。在又一實施例中,在大約40-45℃下向3-氰基苯甲酸甲酯及第三丁醇中加入羥胺水溶液。在再一實施例中,將步驟(1)之反應混合物攪拌大約2小時。
在方案1之另一實施例中,步驟(2)包括使步驟(1)之產物與鹵代苯甲醯氯於三乙胺及第三丁醇中反應。在一特定實施例中,此鹵代苯甲醯氯為氟苯甲醯氯,更特定地,2-氟苯甲醯氯。在另一實施例中,將步驟(2)之反應混合物進一步用熔融第三丁醇稀釋。在又一實施例中,步驟(2)之反應係在低於40℃、且在一特定實施例中於大約30-35℃之溫度下實施。在再一實施例中,將步驟(2)之反應混合物攪拌至少約2小時。在某些實施例中,可向步驟(2)之反應混合物中加入額外的三乙胺或鹵代苯甲醯氯以促進反應完成。
在方案1之另一實施例中,步驟(3)包括使步驟(2)之產物在第三丁醇中回流。在一特定實施例中,步驟(3)包括使步驟(2)之產物在第三丁醇中於約82℃下回流。在另一實施例中,步驟(3)包括藉由添加約60-65℃的水使該閉環產物結晶。在又一實施例中,將所得漿液冷卻至室溫,過濾,用第三丁醇/水(50/50 v/v)洗滌並在真空中乾燥。
在方案1之另一實施例中,步驟(4)包括藉由在第三丁醇中加入氫氧化鈉水溶液使步驟(3)產物之甲基酯水解成相應的鈉鹽。在一實施例中,步驟(3)產物之甲基酯的水解係在約68-72℃下於氫氧化鈉水溶液及第三丁醇中進行。在另一實施例中,步驟(4)包括藉由使用管線過濾器(例如,5微米管線過濾器)過濾熱的鈉鹽溶液並用硫酸酸化至pH值大約為1-3將該鈉鹽轉化為游離酸。在又一實施例中,步驟(4)包括藉由使用管線過濾器(例如,1微米管線過濾器)過濾熱的鈉鹽溶液並用大約10-15%鹽酸酸化至pH值大約為1-3隨後在70℃下攪拌大約1小時將該鈉鹽轉化為游離酸。在再一實施例中,使用羅森蒙得(Rosenmund)過濾器分離此游離酸並用第三丁醇水溶液及水清洗,隨後乾燥(例如,用槳葉式乾燥器或雙錐乾燥器)或進行離心。
本文所述反應之進程可由熟悉此項技術者已知之任一方法監測,其包括(但不限於):薄層層析法(TLC)、高效液相層析法(HPLC)、或光譜法(例如,1
H-NMR、13
C-NMR、IR、拉曼光譜(Raman)、MS)。
在一實施例中,本文提供製備3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]二唑-3-基]-苯甲酸之方法,其包括方案2中所列步驟:
在一實施例中,本文提供用於製備式II化合物之方法,其包括實施下列步驟:(1)使氰基苯甲酸甲酯:
與羥胺反應以得到:
隨後(2)用鹵代苯甲醯氯醯化,得到:
隨後(3)縮合以得到:
在另一實施例中,本文提供之方法進一步包括(4)使甲基酯水解以得到:
在一實施例中,X為F。
在另一實施例中,m為1。
在又一實施例中,X為F且m為1。
在再一實施例中,m為1且X為在鄰位上的F。
在另一實施例中,m為1且X為在間位上的F。
在再一實施例中,m為1且X為在對位上的F。
在又一實施例中,步驟(1)-(3)係在單一有機溶劑中進行。
在另一實施例中,步驟(1)-(3)係在相同的有機溶劑中進行。
在又一實施例中,步驟(1)-(4)係在單一有機溶劑中進行。
在再一實施例中,步驟(1)-(4)係在相同的有機溶劑中進行。
在另一實施例中,步驟(1)-(3)或步驟(1)-(4)在第三丁醇中進行。
在又一實施例中,實施步驟(1)-(3)而未分離中間體。
在另一實施例中,實施步驟(1)-(4)而未分離中間體。
在另一實施例中,步驟(1)-(3)或步驟(1)-(4)係在單一有機溶劑中或在相同的有機溶劑中進行且未分離中間體。
在一實施例中,所用溶劑為四氫呋喃、二氧雜環己烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇、丙醇、丁醇或第三戊醇。
在一特定實施例中,所用溶劑為第三丁醇。
在一實施例中,式II化合物為3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]二唑-3-基]-苯甲酸。
在另一實施例中,此合成係在單一反應容器中進行(即,"一鍋法"合成)。
在一實施例中,本文提供用於製備式II化合物之方法,其包括在單一反應容器中進行下列步驟:使氰基苯甲酸:
與羥胺反應,得到:
隨後用鹵代苯甲醯氯醯化,得到:
隨後回流得到:
在一實施例中,該化合物為3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]二唑-3-基]-苯甲酸。
藉由以下實例進一步闡述本文所述實施例,不應將其理解為限制本文所述實施例之範圍。
用於本文所述方法之起始原料及試劑可由商業來源獲得或藉由熟知此項技術者已知之方法製備。
3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4] 二唑-3-基]-苯甲酸甲酯批料1
將3-氰基苯甲酸甲酯(105公斤)及熔融的第三丁醇裝入乾燥的反應器中。在惰性蒙氣中在大約2小時48分鐘之內將50%羥胺水溶液(43升,47.4公斤)添加於3-氰基苯甲酸甲酯存於熔融第三丁醇中之澄清溶液中。添加50%羥胺水溶液期間最高批料溫度約為43℃。50%羥胺水溶液之加入速率在開始加入時的約9升/小時至約30升/小時之間變化。藉由改變反應器上的夾套設定值來維持批料的溫度。具體而言,當加入速率增加時此設定值從初始加入時的約40.5℃改變至約29.6℃。在約40-45℃下攪拌大約4小時後,認為該反應完成(即,少於約0.5%的酯)。
將該批料轉移至乾燥反應器中並使其與大約10升熔融第三丁醇充分混合。夾套設定值自該乾燥反應器接收批料時的約33℃降至轉移完成後的約27℃。可以觀察到批料的部分結晶不會不利地影響攪拌。將冷卻批料至約34.4℃,並且向反應器中加入三乙胺(72.6公斤,100升)。夾套溫度設定值從約20.4℃升至約31.0℃,以保持批料的溫度在大約30-35℃範圍內。用熔融第三丁醇(10升)進行線路清洗後,批料中加入2-氟苯甲醯氯(113.7公斤,86.0升)。最初三分之一批料的加入速率為大約25升/小時。在此期間夾套入口溫度降至約15℃,且批料溫度保持在大約34.6℃。約5.5個小時後添加完成。在加入期間最高批料溫度大約為38.8℃。添加快結束時加入速率放慢,其中最後27升2-氟苯甲醯氯係以大約11升/小時加入。在30-35℃下攪拌約2小時後,認為該反應完成(即,少於約0.5%3-脒基苯甲酸甲酯)。
然後將批料在大約1小時42分鐘內加熱至回流溫度(大約82℃)並再攪拌約18個小時。攪拌期間一些產物部分地結晶形成漿液。將該漿液冷卻至約40℃以取樣,此期間出現全部結晶。將批料再加熱至回流溫度並攪拌大約1小時50分鐘。然後在約2小時內將此批料冷卻至約69℃,並且在約4小時15分鐘內慢慢加入630升純淨水,同時將批料的溫度維持在大約66-69℃之間。經過大約3小時14分鐘將此漿液冷卻至大約22.4℃,並轉移至配有25-30μ網目聚丙烯濾布之2X200L陶瓷過濾器中。大約55分鐘之後將材料自容器轉移至過濾器上。濾餅用50%的第三丁醇水溶液(210升)清洗,清洗約10分鐘以滲入各濾餅中。然後在真空中乾燥此濾餅大約5-10分鐘。將純淨水施加於濾餅作為二次清洗(每個濾餅158升)以去除剩餘的第三丁醇及三乙基氯化銨鹽。在真空中乾燥大約5分鐘後液體被去除。將濾餅在真空中再乾燥大約2小時,然後取樣用於液相層析法。藉由液相層析法測定濾餅之純度大約為99.6%。
將濾餅在真空中乾燥大約8小時25分鐘後,將濕濾餅(207.4公斤)轉移到空氣烘箱中。在約50-55℃下在空气烘箱中乾燥約52小時。經分離產物之總產率大約為89.9%(174.65公斤),根據取樣計算所消耗材料後,產率可調整為大約90.7%。
批料2
將3-氰基苯甲酸甲酯(105公斤)及熔融的第三丁醇裝入乾燥反應器中。在惰性蒙氣中在約3小時29分鐘之內將50%的羥胺水溶液(47.85公斤)加入該反應器中。加入期間溫度保持在大約40-45℃。在約40-45℃下攪拌約3小時16分鐘後,認為該反應完成(即,少於約0.5%的酯)。
如針對批料1所述將批料轉移至乾燥反應器中。將批料冷卻至大約34.4℃並加入三乙胺(72.6公斤,100升)。加入實施大約45分鐘同時保持批料溫度大約在30-35℃。在加入期間夾套入口溫度從大約31.4℃升至大約32.6℃。用熔融第三丁醇進行線路清洗後,向批料中加入2-氟苯甲醯氯(113.7公斤,86.0升)。醯氯在約3小時27分鐘之內加入。在35℃下攪拌約8小時後,認為該反應未完成(即,殘餘的3-脒基苯甲酸甲酯超過約0.5%)。然後向該批料中添加1.5重量%三乙胺及2-氟苯甲醯氯的初始裝料。各個額外裝料皆伴隨第三丁醇(10升)之線路清洗。在加入醯氯期間未進行額外冷卻。利用夾套入口溫度在約30.3℃至約33.0℃範圍內變化使批料溫度保持在約30-35℃。在30-35℃下攪拌約2小時後,認為該反應完成(即,少於約0.5%的3-脒基苯甲酸甲酯)。
經過約1小時44分鐘將批料加熱至回流溫度(約為83℃)並攪拌約18小時。如批料1一樣,在為取樣而冷卻期間固體全部結晶。再次加熱批料至回流溫度並攪拌約1小時2分鐘。然後經過約2小時20分鐘將批料冷卻至約69.2℃,並經過約4小時30分鐘慢慢加入630升純淨水同時保持批料溫度在65.6-69.2℃之間。經過約3小時30分鐘將該漿液冷卻至約23.4℃並如針對批料1所述將內容物轉移至雙陶瓷過濾器中。在5小時6分鐘後完成物料的轉移。用50%的第三丁醇水溶液清洗濾餅(2體積/濾餅),洗滌10分鐘以真空中乾燥之前滲入每個濾餅。約1小時40分鐘後完成過濾。純淨水用於對濾餅的最後清洗。藉由在真空中乾燥約10分鐘去除液體。將濾餅在真空中再乾燥約2小時5分鐘,然後取樣用於液相層析法。由液相層析法測定濾餅之純度分別為大約99.5%及99.6%。
將濾餅在真空中再乾燥約2小時5分鐘後,將濕濾餅(191.5公斤)轉移至空氣烘箱中。在約50-55℃下在空氣烘箱中乾燥約48小時。經分離產物之總產率約為92.5%(179.7公斤)。
批料3
向反應容器中裝入3-氰基苯甲酸甲酯(52.5公斤)及熔融的第三丁醇(228公斤)。將該容器密封並將批料溫度設定為約40-45℃並啟動攪拌器。在惰性蒙氣中將50%的羥胺水溶液(24公斤)經過2小時40分鐘加入到該反應器中。在添加期間溫度保持在大約40-45℃。在約42℃下再攪拌大約5小時後該反應完成。
將批料冷卻至30-35℃並在15分鐘內加入三乙胺(36公斤)。經過約2小時44分鐘加入2-氟苯甲醯氯(57公斤)。在添加期間批料溫度保持在約30-35℃。在32℃下將批料再攪拌2小時10分鐘且該反應完成。
將批料在約50分鐘之內加熱至回流溫度(約83-86℃)並在約81℃下攪拌約18小時。然後將批料在約2小時內冷卻至大約65-70℃,並在6小時25分鐘之內緩慢添加純淨水(315升)同時將批料溫度維持在65-70℃之間。將漿液在約2小時15分鐘內冷卻至約22℃,並將內容物轉移至離心過濾器(2份批料)中。在約1小時40分鐘後完成過濾。將濾餅用約50%的第三丁醇水溶液(90公斤/濾餅)清洗約20分鐘。向濾餅施加純淨水(79公斤/濾餅)作為最後清洗。將濾餅以大約900 rpm乾燥約1小時5分鐘,並然後倒入一筒中。由液相層析法測定此濕濾餅(91.5公斤,LOD=5% w/w)的純度約為99.75%面積。
3-[5-(2-氟苯基)-|1,2,4] 二唑-3-基]-苯甲酸批料1
向反應容器中裝入3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]二唑-3-基]-苯甲酸甲酯(74.0公斤),密封該容器,抽真空並吹掃。將夾套設定值設定為約35℃並啟動容器內攪拌器。將熔融的第三丁醇(222升,3體積)及純淨水(355升,4.8體積)加入到該容器中。隨後向該等裝料中加入25.1%w/w的氫氧化鈉水溶液(43.5公斤,1.1莫耳當量)並用額外純淨水(100升,1.35莫耳)進行線路清洗。在添加期間批料溫度從約39.0℃降至約38.8℃。經過大約1小時54分鐘批料的溫度升至約63-67℃,並然後在約30分鐘內調節至約68-72℃。在大約68-72℃下將該混合物攪拌約3小時。然後將該溶液在約5小時11分鐘之內冷卻至約40-45℃。在上述程序之後,再將該溶液在約3小時33分鐘之內加熱至約68-72℃。
反應器上的夾套溫度設定約為60℃,開動攪拌器並在約70℃下在微正氮壓力(1.5至5.6 psig)藉助1微米過濾器轉移該熱液體。在轉移期間產物的溫度降至約64.3℃,轉移過程在大約45分鐘內完成。向容器中加入純淨水(61升,0.82體積),並將內容物加熱至約68-72℃。
將批料的溫度調節至約69.4℃並用13.9%w/w硫酸(100.7公斤,1.15莫耳當量)處理大約4小時18分鐘以上。加入期間,批料溫度保持在約68.0-70.8℃。酸加入後用純淨水(50升,0.68體積)進行線路清洗,並在約68-72℃下再繼續攪拌約31分鐘。
將批料以線性方式在4小時10分鐘之內自約69.2℃冷卻至約41.2℃。將羅森蒙得過濾器/乾燥器上之攪拌器升至最高位置且夾套設定值設定為約40℃。將該漿液分兩部分轉移至此過濾器/乾燥器中。將恆定氮氣壓力施加於第一部分(少於約15 psig)。轉移期間壓力介於約23.9至約28.8 psig之間,在大約1小時5分鐘內完成轉移。將第二部分漿液轉移至濾餅頂部並簡單地攪拌此複合物以使批料均勻。第二部分用約26.1至約29.1 psi之氮氣壓力過濾且大約3小時後按壓濾餅無液體。將濾餅用大約38-42℃之熱第三丁醇水溶液(352公斤,5體積)及3次大約65-70℃之熱純淨水(370升,5體積)清洗。
過濾器/乾燥器夾套溫度設定在大約43℃,並在定期攪拌的同時將產物真空中乾燥約26小時。經測定純度大約為99.7%。經分離產物之總產率約為74.4%(52.45公斤)。
批料2
向反應容器中裝入3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]二唑-3-基]-苯甲酸甲酯(47公斤,濕濾餅)及熔融第三丁醇(111.4公斤)。密封該容器並將批料溫度設定為30-40℃,且啟動攪拌器。向容器中加入純淨水(51.6公斤)。然後向該裝料中加入3.47%w/w氫氧化鈉水溶液(202.4公斤)。批料溫度經過約1小時升至大約67-73℃,且然後在大約70℃下攪拌大約3小時。
將批料在微正氮氣壓力下用1微米聚丙烯濾袋過濾,並然後轉移至一新反應器中。該容器中裝入純淨水(146公斤)及並將批料加熱至大約68-72℃。
在約4小時內向批料中裝入10.7%的鹽酸水溶液。加入期間批料溫度保持在約68-72℃。用pH計測得批料之pH值約為2.2,並繼續在大約70℃下再攪拌約1小時。
將批料以線性方式在約2小時內自70℃冷卻至60℃。將60℃的批料在約2小時內以線性方式自60℃冷卻至約40℃。在40℃下將批料再攪拌2小時並將漿液轉移至一離心過濾器中。大約30分鐘後完成過濾。濾餅用大約42%w/w的第三丁醇水溶液(165公斤)清洗大約30分鐘。向濾餅施加純淨水(118公斤,40℃)作為最後清洗。將濾餅以大約900 rpm乾燥大約1小時,然後倒入筒中。
將濕濾餅轉移至一槳葉式乾燥器(雙錐乾燥器亦適用於此步驟)中,且夾套溫度設定為大約70℃。定期攪拌的同時將產物大約70℃下在真空中乾燥48小時。經測定純度大約為99.8%。經分離產物之總產率大約為74%(68.5公斤)。
批料3
向反應容器中裝入3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]二唑-3-基]-苯甲酸甲酯(10克)及熔融第三丁醇(128毫升)。將批料溫度設定為30-40℃並啟動攪拌器。在約30分鐘內將4.48%w/w的氫氧化鈉水溶液(32.5克)裝入該容器中。將批料溫度保持在大約40-50℃。在大約1小時內批料溫度升至大約78-82℃,且然後在約78-82℃下再攪拌大約1小時。將批料在輕微正氮氣壓力下用5微米聚乙烯過濾器過濾,並然後轉移至一新反應器中。批料溫度保持在大約78-82℃。
向新的容器中裝入37%的鹽酸水溶液(4毫升)及熔融第三丁醇(8毫升)。將溫度保持在大約30-40℃並將此混合物攪拌大約30分鐘。
用計量幫浦經過大約4小時向批料中裝入存於第三丁醇中之鹽酸。前一半裝料經過大約20-30分鐘加入。攪拌器速度設定為大約200 rpm。剩餘的裝料在大約3.5小時內加入。攪拌器速度設定為大約100 rpm。加入期間批料溫度保持在大約78-82℃。用pH計將最終批料之pH值調節至約為1.2,且在大約78-82℃下再攪拌大約1小時。
將批料以線性方式在約1小時內自78-82℃冷卻至約70℃。將該約70℃的批料以線性方式在約4小時內自70℃冷卻至約50℃,並設定攪拌器速度大約為80 rpm。將約50℃的批料以線性方式在約4小時內自50℃冷卻至約40℃,並設定攪拌器速度大約為60 rpm。在40℃下將批料再攪拌4小時。
過濾溫度設定為大約40-45℃。將漿液轉移至一過濾器中。大約在1分鐘後完成過濾。將濾餅用第三丁醇(50毫升,50℃)清洗大約2分鐘。向濾餅施加純淨水(100毫升×2,60℃)作為最後清洗。將濾餅於約60-70℃下在真空下乾燥大約12小時,然後倒入容器中。
經測定HPLC純度大約為99.9%面積。經分離產物之產率大約為94%(9.0克)。
3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]
二唑-3-基]-苯甲酸:一鍋法
向反應容器中裝入3-氰基苯甲酸(7.35克)及熔融第三丁醇(100毫升)。密封該容器,並將批料溫度設定為60℃並啟動攪拌器。將該懸浮液攪拌1小時,然後將批料溫度設定為40℃。將50%的羥胺水溶液(3.63克)在惰性蒙氣中經過3小時加入此反應器中。加入期間批料溫度保持在38-41℃。在40℃下攪拌18小時後反應完成。
將批料冷卻至27℃並在2分鐘內向其中加入三乙胺(5.56克)。在3小時內加入2-氟苯甲醯氯(7.82克)。加入期間批料溫度保持在24-27℃。在40℃下將批料再攪拌4小時。
將批料在30分鐘內加熱至79℃並在約79℃下攪拌16小時。在3小時內向該白色懸浮液中加入水(100毫升),同時保持批料溫度為70℃。在20分鐘內向批料中添加37%的鹽酸水溶液。由pH計測定批料之pH值大約為2.2,並繼續在70℃下再攪拌大約1小時。
將批料以線性方式在3小時內自70℃冷卻至30℃並轉移此懸浮液至一過濾器中。5分鐘後完成過濾。濾餅用第三丁醇(50毫升,40℃)清洗5分鐘。向濾餅施加純淨水(100毫升,60℃)作為最後清洗。將濾餅在真空烘箱中於70℃下乾燥18小時,然後倒出。經測定純度大約為98.68%。經分離產物之總產率大約為76%(10.8克)。
熟悉此領域的技術人員將認識到或僅使用常規實驗即可確定本文所述本發明具體實施例的許多等效物。此等等效物均意欲涵蓋在下述申請專利範圍內。本說明書中提到的所有出版物、專利及專利申請案均以引用的方式併入本文中,其併入程度如同明確地及單獨地指出將每一個別出版物、專利或專利申請案以引文方式併入。
Claims (23)
- 一種製備1,2,4-二唑苯甲酸或其醫藥上可接受之鹽的方法,其包括下列步驟:(1)使氰基苯甲酸甲酯與羥胺反應;(2)用鹵代苯甲醯氯醯化;(3)縮合;及(4)使甲酯水解,其中各反應步驟係在相同的醇有機溶劑中進行。
- 如請求項1之方法,其中該醇有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇、丙醇、丁醇或第三-戊醇。
- 如請求項1之方法,其中該醇有機溶劑為第三丁醇。
- 如請求項1之方法,其中實施步驟(1)-(3)而未分離中間體。
- 一種製備下式化合物之方法,
- 如請求項5之方法,其中X為F。
- 如請求項5之方法,其中m為1。
- 如請求項5之方法,其中X為F且m為1。
- 如請求項5之方法,其中R1 為甲基。
- 如請求項5之方法,其中實施步驟(1)-(3)而未分離中間體。
- 如請求項10之方法,其中該溶劑為第三丁醇。
- 如請求項5之方法,其中鹵代苯甲醯氯為2-氟苯甲醯氯。
- 如請求項5之方法,其進一步包括:(4)使下式化合物之酯水解:
- 如請求項13之方法,其中該水解係在第三丁醇中進行。
- 如請求項14之方法,其中R1 為甲基。
- 一種製備下式化合物之方法,
- 如請求項16之方法,其中該溶劑為第三丁醇。
- 如請求項16之方法,其進一步包括:(4)使下式化合物之甲基酯水解:
- 一種用於製備下式化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法,
- 如請求項19之方法,其中該溶劑為第三丁醇。
- 如請求項19之方法,其中實施步驟(1)-(3)而未分離中間 體。
- 如請求項19之方法,其進一步包括:(4)使下式化合物之甲基酯水解:
- 如請求項22之方法,其中水解係在第三丁醇中進行。
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CN101714009A (zh) * | 2009-05-14 | 2010-05-26 | 翁印嵩 | 集成通用电话功能的计算机 |
US9050347B2 (en) | 2011-01-25 | 2015-06-09 | Viviabiotech, S.L. | 1,2,4-oxadiazole derivatives as drugs modulating the GLP-1 peptide receptor |
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TW201808922A (zh) | 2016-06-20 | 2018-03-16 | 台灣神隆股份有限公司 | 製備阿塔魯仁及其中間體的方法 |
WO2020128816A2 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical compositions and methods comprising a combination of a benzoxazole transthyretin stabilizer and an additional therapeutic agent |
WO2022112919A1 (en) | 2020-11-25 | 2022-06-02 | Pfizer Inc. | (aza)benzothiazolyl substituted pyrazole compounds |
CN113045510B (zh) * | 2021-03-31 | 2022-05-27 | 北京大学生命科学华东产业研究院 | 一种阿塔鲁伦的制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6992096B2 (en) * | 2003-04-11 | 2006-01-31 | Ptc Therapeutics, Inc. | 1,2,4-oxadiazole benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and the treatment of disease |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2801509A1 (de) * | 1978-01-12 | 1979-07-19 | Schering Ag | 1,2,4-oxadiazolderivate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen sowie diese enthaltende selektive herbizide mittel |
DE3905242A1 (de) * | 1989-02-21 | 1990-08-23 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von phenyloxdiazolylanilinen |
NZ234760A (en) * | 1989-08-18 | 1991-09-25 | Sterling Drug Inc | Antiviral oxazole compounds and compositions |
DE4425794A1 (de) * | 1994-07-21 | 1996-01-25 | Basf Ag | Nitrofarbstoffe |
US6660753B2 (en) * | 1999-08-19 | 2003-12-09 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
CA2449544A1 (en) * | 2001-06-08 | 2002-12-19 | Cytovia, Inc. | Substituted 3-aryl-5-aryl-[1,2,4]-oxadiazoles and analogs |
MY151199A (en) * | 2001-11-02 | 2014-04-30 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Substituted diphenyl heterocycles useful for treating hcv infection |
MXPA05001592A (es) * | 2002-08-09 | 2005-05-05 | Astrazeneca Ab | Oxadiazoles como moduladores de receptor-5 de glutamato metabotropico. |
GB0303503D0 (en) | 2003-02-14 | 2003-03-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20050075375A1 (en) * | 2003-05-14 | 2005-04-07 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds for treating hepatitis C virus |
PT2402002T (pt) | 2005-04-08 | 2018-10-08 | Ptc Therapeutics Inc | Composições de 1,2,4-oxadiazole oralmente activo para terapia de supressão de mutações nonsense |
DK2059513T3 (da) * | 2006-09-08 | 2013-05-06 | Ptc Therapeutics Inc | Fremgangsmåde til fremstillingen af 1,2,4-oxadiazolbenzoesyrer |
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Patent Citations (1)
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---|---|---|---|---|
US6992096B2 (en) * | 2003-04-11 | 2006-01-31 | Ptc Therapeutics, Inc. | 1,2,4-oxadiazole benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and the treatment of disease |
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