JP2024503423A - 脂質を生産するための方法 - Google Patents

Abstract

式Ｉの化学式を有する化合物を生産するための方法［式中、Ｒ１およびＲ２は独立に、８～２０個の炭素原子を含むｉ）直鎖状または分枝状または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基であり、Ｒ３は、炭化水素基であり、ｎは、２～５の整数であり、ｍは、３０～７０の整数であり、Ｌは、リンカーである］。前記方法は、ａ）Ｒ１－ＣＯＯＨの化学式を有する脂肪酸およびＲ２－ＮＨ２の化学式を有する第一級アミンを接触させて、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２の化学式を有するアミドを形成するステップと；ｂ）前記アミドを還元剤と接触させて、Ｒ１－ＣＨ２－ＮＨ－Ｒ２の化学式を有する第二級アミンを形成するステップと；ｃ）前記第二級アミンをポリオレフィン－グリコール化合物と接触させて、式Ｉの化合物を形成するステップとを含む。前記方法において生産される中間体、式Ｉの化合物および中間体の塩。【化１】TIFF2024503423000057.tif67118

Description

本開示は、脂質化合物またはその中間体またはその薬学的に許容できる塩を生産するための方法に関する。一部の態様は、脂質化合物またはその中間体の塩に関する。他の脂質と組み合わせた前記脂質および／またはその薬学的に許容できる塩を核酸の細胞内送達のために使用することができる。

核酸ベースの治療薬には、大きな可能性がある。一部の事例では、遊離またはネイキッド核酸を使用して、細胞をトランスフェクトすることができるが（Ｗｏｌｆｆら、１９９０、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４７、１４６５～１４６８）、送達中に核酸を分解から保護する、標的組織への、およびその中での分布を促進する、細胞取り込みを促進する、および／または好適な細胞内プロセシングを可能にする少なくとも１種の第２の薬剤と共に、核酸を製剤化することが一般に有利であるか、または必要である。遊離ＲＮＡは、不安定であり得、ヌクレアーゼ消化を受けやすく、かつ関連翻訳機構が存在する標的組織、細胞、および／または細胞内区画にアクセスする能力が限定的であり得る。

ポリマーコンジュゲート脂質などの脂質が、核酸の細胞内送達のために使用されてきた。カプセル封入された核酸を含有するナノ粒子を含有する脂質は一般に、よく許容され、患者において核酸の標的化送達のために使用することができる。例えば、米国特許第１０，１６６，２９８号には、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、ＤＮＡザイム、プラスミド、免疫刺激核酸、アンタゴミル、抗ｍｉＲ、ｍｉＲＮＡ模倣物質、スーパーｍｉｒ（ｓｕｐｅｒｍｉｒ）、およびアプタマーなどの様々な核酸を標的化送達するために使用することができる様々な脂質が記載されている。

しかしながら、そのような脂質を生産するための現行の方法は時間がかかり得る。したがって、高い純度を有する脂質、例えば、核酸送達のために使用することができる脂質の比較的早く、かつ費用効果のある調製方法が依然として必要とされている。

本出願人は、ポリマーコンジュゲート脂質およびそれを生産するための中間体の生産と関連する上述の問題の少なくとも一部の解決を開示する。一態様では、本出願人は、以前に達成されていたよりも短い時間量で、ポリマーコンジュゲート脂質および／またはそれを生産するための中間体の生産を開示する。一部の事例では、最終生成物および／またはそれを生産するための中間体を生産するために必要とされる時間量は、ポリマーコンジュゲート脂質を生産するために以前に使用されたものとは異なる試薬および／または反応条件を使用する１つまたは複数の反応ステップにより、比較において短縮される。一部の事例では、最終生成物および／またはそれを生産するための中間体を生産するために必要とされる時間量は、中間体および／または最終生成物の結晶および／または固体沈澱物の形成により、比較において短縮される。別の態様では、本出願人は、高純度を有するポリマーコンジュゲート脂質の生産を開示し、その方法は、最終生成物および／または中間体を固形で単離するための溶媒凍結乾燥を必要としない。別の態様では、本出願人は、ポリマーコンジュゲート脂質およびそれを生産するための中間体の塩を開示する。一部の事例では、塩は、薬学的に許容できる、環境において安全であり得る、および／または改善された溶解度または不溶性、生物学的利用能、純度、および／または塩を除去および／または置換するためのステップを有し得る。

当業者は、本明細書に記載の具体的な態様の多くの均等物が分かるか、またはそれらをルーチン以下の実験を使用して確認することができるであろう。そのような均等物は次の態様に包含されることが意図されている。

態様１は、式Ｉの化学式を有する化合物

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は独立に、８～２０個の炭素原子を含むｉ）直鎖状または分枝状または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基であり、
Ｒ^３は、炭化水素基であり、
ｎは、２～５の整数であり、
ｍは、３０～７０の整数であり、
Ｌは、リンカーである］
を生産するための方法であって、
ａ）Ｒ^１－ＣＯＯＨの化学式を有する脂肪酸およびＲ^２－ＮＨ_２の化学式を有する第一級アミンから、Ｒ^１－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^２の化学式を有するアミドを形成するステップと；
ｂ）前記アミドを還元剤と接触させて、Ｒ^１－ＣＨ_２－ＮＨ－Ｒ^２の化学式を有する第二級アミンを形成するステップと；
ｃ）前記第二級アミンをポリオレフィン－グリコール化合物と接触させて、式Ｉの化合物を形成するステップと
を含む方法を対象とする。

態様２は、前記脂肪酸を１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と接触させて、Ｒ^１－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_３Ｎ_２Ｈ_４の化学式を有するＮ－アシルイミダゾールを形成し、前記Ｎ－アシルイミダゾールを前記第一級アミンと接触させて、前記アミドを形成する、態様１に記載の方法を対象とする。

態様３は、前記脂肪酸およびＣＤＩが１：１．２～１．２：１のモル比を有する、態様２に記載の方法を対象とする。

態様４は、前記脂肪酸とＣＤＩとの接触を４０℃～６０℃の温度で行う、態様２から３のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様５は、前記脂肪酸およびＣＤＩをトルエンの存在下で接触させる、態様２から４のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様６は、前記Ｎ－アシルイミダゾールおよび前記第一級アミンが０．９：１～１：０．９のモル比を有する、態様１から５のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様７は、前記Ｎ－アシルイミダゾールと接触させる第一級アミンの量が、前記Ｎ－アシルイミダゾールを形成させるために使用される前記脂肪酸１モルあたり第一級アミン０．８５～１．２モルである、態様２から６のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様８は、前記第一級アミンの少なくとも一部が溶融形態である、態様１から７のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様９は、前記Ｎ－アシルイミダゾールおよび前記第一級アミンを４０℃～６０℃の温度で接触させる、態様１から８のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１０は、前記脂肪酸をオキシ塩化物と接触させて、Ｒ^１－Ｃ（Ｏ）－Ｃｌの化学式を有するアシル塩化物を形成させ、前記アシル塩化物を前記第一級アミンと接触させて、前記アミドを形成し、前記オキシ塩化物が、塩化チオニル、塩化ホスホリル、塩化オキサリル、およびそれらの任意の組合せから選択される、態様１に記載の方法を対象とする。

態様１１は、前記脂肪酸および前記オキシ塩化物が１：０．８～１：２のモル比を有する、態様１０に記載の方法を対象とする。

態様１２は、前記脂肪酸および前記オキシ塩化物をベンゼンおよびジメチルホルムアミドの存在下で接触させる、態様１０から１１のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１３は、前記脂肪酸および前記オキシ塩化物を２０℃～７５℃の温度で接触させる、態様１０から１２のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１４は、前記オキシ塩化物が塩化オキサリルである、態様１０から１３のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１５は、前記アシル塩化物および第一級アミンを２℃～２０℃の温度で接触させる、態様１０から１４のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１６は、前記アシル塩化物および第一級アミンをベンゼンおよびトリエチルアミンの存在下で接触させる、態様１０から１５のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１７は、前記アシル塩化物と接触させる第一級アミンの量が、前記アシル塩化物を形成するために使用される前記脂肪酸１モルあたり第一級アミン０．６～１．２モルである、態様１０から１６のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１８は、ステップ（ａ）において形成されたアミド化生成物混合物から前記アミドを結晶化すること、および前記結晶化アミドをステップ（ｂ）において前記アミドの少なくとも一部として使用することをさらに含む、態様１から１７のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１９は、前記アミドの結晶化が、イソプロパノールを前記アミド化生成物混合物に添加して、結晶化混合物を形成すること、前記結晶化混合物を冷却することを含む、態様１８に記載の方法を対象とする。

態様２０は、前記アミドの結晶化が、
イソプロパノールを４０℃超、６０℃以下の温度で、前記アミド化生成物混合物と接触させて、前記結晶化混合物を形成すること；
前記結晶化混合物を３０℃～４０℃の温度に冷却して、アミド結晶を含有するスラリーを形成すること；
前記スラリーを連続的に、周期的に、または時々撹拌しながら少なくとも１時間、３０℃～４０℃の温度で維持すること；
前記スラリーを連続的に、周期的に、または時々撹拌しながら１５℃～２５℃の温度に冷却すること；
前記スラリーを連続的に、周期的に、または時々撹拌しながら少なくとも０．５時間、１５℃～２５℃の温度で維持すること；
前記アミド結晶を前記スラリーから分離すること
を含む、態様１９に記載の方法を対象とする。

態様２１は、前記スラリーを６００ｒｐｍまたはそれ以上で連続的に撹拌しながら１５℃～２５℃の温度に冷却する、態様２０に記載の方法を対象とする。

態様２２は、前記アミド結晶を濾過により前記スラリーから分離する、態様１８から２１のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様２３は、前記濾過されたアミド結晶をトルエンおよび／またはイソプロパノールで洗浄すること、および前記洗浄された結晶を乾燥することをさらに含む、態様２２に記載の方法を対象とする。

態様２４は、前記アミド結晶を４０℃～５０℃の温度で乾燥する、態様２３に記載の方法を対象とする。

態様２５は、前記アミド結晶化プロセスを、直径Ｄを有する反応器内で行い、前記反応器が直径Ｄ_Ｉを有するインペラを含み、Ｄ_Ｉ：Ｄが０．３５：１～０．６５：１である、態様１８から２４のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様２６は、前記反応器内の前記スラリーが高さＨを有し、ＨがＤ未満である、態様２５に記載の方法を対象とする。

態様２７は、前記アミド化生成物混合物が４重量％未満の前記出発第一級アミンを含む、態様１８から２６のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様２８は、前記還元剤が水素化物である、態様１から２７のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様２９は、前記水素化物が水素化アルミニウムリチウムである、態様２８に記載の方法を対象とする。

態様３０は、前記アミドおよび前記還元剤が１：１～１：３のモル比を有する、態様１から２９のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様３１は、ステップ（ｂ）において、前記アミドを含むアミド溶液を、前記還元剤を含む還元剤溶液と接触させる、態様１から３０のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様３２は、前記アミド溶液がトルエンをさらに含み、および／または前記還元剤溶液が２－メチルテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および／またはＴＨＦをさらに含む、態様３１に記載の方法を対象とする。

態様３３は、前記アミド溶液を、前記アミドの結晶をトルエンと接触させることにより形成する、態様３１から３２のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様３４は、前記アミドおよび前記還元剤の接触を５０℃～７５℃の温度で行う、態様１から３３のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様３５は、ステップ（ｂ）において前記アミドを還元して第二級アミンを形成し、前記ステップ（ｂ）が、前記アミドの還元を、硫酸ナトリウムを添加することによりクエンチすることをさらに含む、態様１から３４のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様３６は、前記アミドの還元のクエンチが：
ステップ（ｂ）において形成された還元生成物混合物を３５℃～４５℃の温度で、硫酸ナトリウムを含むスラリーと接触させて、クエンチされた還元生成物混合物および残留硫酸ナトリウムを形成すること；
残留硫酸ナトリウムの少なくとも一部を、前記クエンチされた還元生成物混合物から分離して、前記第二級アミンを含む分離された還元生成物混合物を形成すること
を含む、態様３５に記載の方法を対象とする。

態様３７は、前記還元生成物混合物が４重量％未満の前記出発アミドを含む、態様３６に記載の方法を対象とする。

態様３８は、アミド１モルあたり硫酸ナトリウム０．５～２モルを添加する、態様３５から３７のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様３９は、硫酸ナトリウムを含む前記スラリーがＴＨＦおよび／またはトルエンをさらに含む、態様３６から３８のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様４０は、前記残留硫酸ナトリウムの少なくとも一部を濾過により、前記クエンチされた還元生成物混合物から分離し、前記分離された還元生成物混合物が濾液として形成される、態様３６から３９のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様４１は、前記第二級アミンの結晶化塩を形成することをさらに含む、態様１から４０のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様４２は、前記第二級アミンの前記結晶化塩を、
前記第二級アミンを酸と接触させて、前記第二級アミンの塩を含む塩形成溶液を形成すること、および
前記塩形成溶液を冷却して、前記第二級アミンの前記結晶化塩を形成すること
を含むプロセスにより形成する、態様４１に記載の方法を対象とする。

態様４３は、前記第二級アミンの前記結晶化塩を、
前記第二級アミンを５０℃～６０℃の温度でイソプロパノールおよび酸と接触させて、前記第二級アミンの塩を含む塩形成溶液を形成すること；
前記塩形成溶液を３０℃～４５℃に冷却して、塩結晶を形成すること；
前記塩形成溶液を少なくとも１時間、３０℃～４５℃で維持すること；
前記塩形成溶液を１５℃～２５℃に冷却すること；
前記塩結晶を前記塩形成溶液から分離すること
を含むプロセスにより形成する、態様４１または４２のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様４４は、前記塩結晶を濾過により、前記塩形成溶液から分離し、前記結晶化塩を濾過残渣として得る、態様４３に記載の方法を対象とする。

態様４５は、前記濾過残渣を洗浄および乾燥して、前記第二級アミンの乾燥した結晶化塩を形成することをさらに含む、態様４４に記載の方法を対象とする。

態様４６は、前記濾過残渣をトルエンおよび／またはイソプロパノール溶液で洗浄する、態様４５に記載の方法を対象とする。

態様４７は、前記トルエンおよび／またはイソプロパノール溶液における前記トルエンおよびイソプロパノールの体積％比が０．９：１～１：０．９である、態様４６に記載の方法を対象とする。

態様４８は、前記濾過残渣を０～０．２バールの圧力および／または４０℃～５０℃の温度で乾燥する、態様４５から４７のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様４９は、前記酸が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、（１Ｒ）－（－）－１０－カンファースルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、シュウ酸、ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸、リン酸、Ｌ－酒石酸、マレイン酸塩、フマル酸、コハク酸、および／またはマロン酸である、態様４２から４８のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様５０は、前記酸がコハク酸である、態様４２から４９のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様５１は、前記第二級アミンを前記第二級アミンの前記乾燥した結晶化塩から再形成し、前記再形成された第二級アミンをステップ（ｃ）において使用する、態様４５から５０のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様５２は、前記第二級アミンを前記乾燥した結晶化塩から、前記乾燥した結晶化塩を塩基と接触させることにより再形成する、態様５１に記載の方法を対象とする。

態様５３は、前記第二級アミンを前記第二級アミンの前記乾燥した結晶化塩から、
前記第二級アミンの前記乾燥した結晶化塩を有機溶媒と接触させて、塩溶液を形成すること、
前記塩溶液を塩基および水で洗浄して、前記第二級アミンを含む洗浄された有機溶液を形成すること；および
前記洗浄された有機溶液を蒸留して、蒸留された有機溶液を形成すること
を含むプロセスにより再形成する、態様５１に記載の方法を対象とする。

態様５４は、前記塩溶液を前記塩基および／または水で１回より多く洗浄する、態様５３に記載の方法を対象とする。

態様５５は、前記乾燥した結晶化塩をトルエンと接触させて、前記塩溶液を形成する、態様５３から５４のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様５６は、前記洗浄された有機溶液が１ｍＬあたり１００μｇ未満の酸を含む、態様５３から５５のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様５７は、前記洗浄された有機溶液を０～０．３バールの圧力および／または７０℃以下の温度で蒸留して、前記蒸留された有機溶液を形成する、態様５３から５６のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様５８は、前記蒸留された有機溶液が０．０５重量％未満の水を含む、態様５３から５７のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様５９は、前記塩基がＮａＯＨおよび／またはＫＯＨである、態様５３から５８のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様６０は、前記蒸留された有機相中の前記再形成された第二級アミンをステップ（ｃ）において使用する、態様５３から５９のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様６１は、前記ポリオレフィン－グリコール化合物が、ＨＯＯＣ－Ｌ－（Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ）_ｍ－ＯＲ^３の化学式を有するポリオレフィングリコール酸である、態様１から６０のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様６２は、前記第二級アミンおよび前記ポリオレフィングリコール酸が１：１．２～１：１．５のモル比を有する、態様６１に記載の方法を対象とする。

態様６３は、前記ポリオレフィングリコール酸を、前記ポリオレフィングリコール酸を有機塩基およびカップリング剤と接触させることにより活性化させて、活性化したポリオレフィン－グリコール化合物を含むカップリング溶液を形成し、前記カップリング溶液を前記第二級アミンと接触させる、態様６１から６２のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様６４は、前記有機塩基が第三級アミンである、態様６３に記載の方法を対象とする。

態様６５は、前記第三級アミンがジイソプロピルエチルアミンである、態様６４に記載の方法を対象とする。

態様６６は、前記カップリング剤が１－プロパンホスホン酸環式無水物である、態様６３から６５のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様６７は、前記カップリング溶液が無色である、態様６３から６６のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様６８は、前記カップリング溶液を、前記ポリオレフィングリコール酸および前記有機塩基を１：３．５～１：４．５のモル比で接触させることにより形成する、態様６３から６７のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様６９は、前記カップリング溶液を、前記ポリオレフィングリコール酸および前記カップリング剤を１：１．８～１：２．２のモル比で接触させることにより形成する、態様６３から６８のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様７０は、前記カップリング溶液を、前記ポリオレフィングリコール酸を有機溶媒と接触させてポリオレフィングリコール溶液を形成すること、前記ポリオレフィングリコール溶液を蒸留して蒸留されたポリオレフィングリコール溶液を形成すること、および前記蒸留されたポリオレフィングリコール溶液を前記塩基およびカップリング剤と接触させて前記カップリング溶液を形成することにより形成する、態様６３から６９のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様７１は、前記ポリオレフィングリコール溶液を０～０．２バールの圧力および／または７０℃以下の温度で蒸留する、態様７０に記載の方法を対象とする。

態様７２は、前記蒸留されたポリオレフィングリコール溶液が０．０５重量％未満の水を含む、態様７０から７１のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様７３は、前記ポリオレフィングリコール酸をトルエンと接触させて、前記ポリオレフィングリコール溶液を形成する、態様７０から７２のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様７４は、ステップ（ｃ）において、前記カップリング溶液を、再形成された第二級アミンと接触させる、態様６３から７３のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様７５は、ステップ（ｃ）において、前記カップリング溶液を、前記蒸留された有機溶液から再形成された第二級アミンと接触させる、態様６３から７４のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様７６は、ステップ（ｃ）において、式Ｉの化合物を２０℃～４５℃の温度で形成する、態様１から７５のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様７７は、前記ポリオレフィン－グリコール化合物がＮ－ヒドロキシルスクシンイミド（ＮＨＳ）官能化ポリオレフィングリコールであり、ＮＨＳ－Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｌ－（Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ）_ｍ－ＯＲ^３の化学式を有する、態様１から６０のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様７８は、前記ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールを前記第二級アミンと０．６：１～１．２：１のモル比で接触させる、態様７７に記載の方法を対象とする。

態様７９は、前記ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールを第三級アミンの存在下で前記第二級アミンと接触させる、態様７７から７８のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様８０は、前記第三級アミンがトリエチルアミンである、態様７９に記載の方法を対象とする。

態様８１は、前記ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールを２０℃～４５℃の温度で前記第二級アミンと接触させる、態様７７から８０のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様８２は、前記ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールを再形成された第二級アミンと接触させる、態様７７から８１のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様８３は、前記ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールを、蒸留された有機溶液から再形成された第二級アミンと接触させる、態様７７から８２のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様８４は、ステップ（ｃ）が前記ポリオレフィン－グリコール化合物および前記第二級アミンをカップリングすることを含み、ステップ（ｃ）が、炭酸カリウムおよび塩化ナトリウムを含む水性クエンチ溶液を添加することにより前記カップリングをクエンチすることをさらに含む、態様１から８３のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様８５は、前記カップリングのクエンチが：
前記水性クエンチ溶液を、ステップ（ｃ）において形成されたカップリング生成物混合物と接触させて、ｉ）式Ｉの化合物および１０重量％未満の前記第二級アミンを含む有機相と、ｉｉ）水相とを含む二相生成物混合物を形成すること、
前記二相生成物混合物の前記有機相および前記水相を分離すること、および
前記有機相を蒸留して、式Ｉの化合物および０．１２重量％未満の水を含む生成物溶液を形成すること
を含む、態様８４に記載の方法を対象とする。

態様８６は、前記有機相を０～０．２バールの圧力および／または７０℃以下の温度で蒸留して、生成物溶液を形成する、態様８５に記載の方法を対象とする。

態様８７は、式Ｉの化合物を少なくとも部分的に精製することをさらに含む、態様１から８６のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様８８は、式Ｉの化合物をシリカゲルクロマトグラフィーまたはポリマー樹脂クロマトグラフィーにより少なくとも部分的に精製する、態様８７に記載の方法を対象とする。

態様８９は、式Ｉの化合物を沈澱させることをさらに含み、そのプロセスが：
前記少なくとも部分的に精製された式Ｉの化合物のエタノール溶液を得ること、
イソプロパノールを前記エタノール溶液と接触させて、イソプロパノールおよびエタノール混合物を形成し、式Ｉの化合物が前記イソプロパノールおよびエタノール混合物から沈殿すること、および
式Ｉの化合物の前記沈澱物を前記イソプロパノールおよびエタノール混合物から分離すること
を含む、態様８７から８８のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様９０は、イソプロパノールをエタノール溶液と、３．５：１～２．５：１のイソプロパノール：エタノール重量比で接触させる、態様８９に記載の方法を対象とする。

態様９１は、式Ｉの化合物の沈殿物を濾過によりイソプロパノールおよびエタノール混合物から分離する、態様８９から９０のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様９２は、ｎが２であり、ｍが４０～５０である、態様１から９１のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様９３は、Ｒ^３がアルキル基である、態様１から９２のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様９４は、Ｒ^３がメチル基である、態様１から９３のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様９５は、Ｒ^１およびＲ^２が独立に、直鎖状、飽和、および非置換アルキル基である、態様１から９４のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様９６は、Ｒ^１およびＲ^２が独立に、－（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_８ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_９ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_１０ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_１１ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_１２ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_１３ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_１４ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_１５ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_１６ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_１７ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_１８ＣＨ_３、および－（ＣＨ_２）_１９ＣＨ_３の群から選択される化学式を有する、態様１から９５のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様９７は、Ｒ^１が－（ＣＨ_２）_１２ＣＨ_３であり、および／またはＲ^２が－（ＣＨ_２）_１３ＣＨ_３基である、態様１から９６のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様９８は、Ｌが－（ＣＨ_２）_ａ’－Ｘ－（ＣＨ_２）_ａ”－の化学式を有し、ａ’およびａ”が独立に、０、１、２、３、４、または５であり、Ｘがリンカーである、態様１から９７のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様９９は、Ｘが、結合、－ＨＣ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ_６Ｈ_４－、－Ｏ－、または－Ｓ－である、態様９８に記載の方法を対象とする。

態様１００は、Ｌが－ＣＨ_２－である、態様１から９９のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１０１は、式Ｉが式Ｉａ

である、態様１から１００のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１０２は、Ｒ^１およびＲ^２が独立に、８～２０個の炭素原子を含むｉ）直鎖状または分枝状または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基である、Ｒ^１－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^２の化学式を有するアミドを形成するための方法であって、
ａ）Ｒ^１－ＣＯＯＨの化学式を有する脂肪酸を１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と接触させて、Ｒ^１－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_３Ｎ_２Ｈ_４の化学式を有するＮ－アシルイミダゾールを形成するステップと；
ｂ）前記Ｎ－アシルイミダゾールを、Ｒ^２－ＮＨ_２の化学式を有する第一級アミンと接触させて、Ｒ^１－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^２の化学式を有するアミドを形成するステップと
を含む、方法を対象とする。

態様１０３は、前記脂肪酸およびＣＤＩが１：１．２～１．２：１のモル比を有する、態様１０２に記載の方法を対象とする。

態様１０４は、前記Ｎ－アシルイミダゾールを４０℃～６０℃の温度で形成する、態様１０２から１０３のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１０５は、前記脂肪酸およびＣＤＩをトルエンの存在下で接触させる、態様１０２から１０４のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１０６は、前記Ｎ－アシルイミダゾールおよび前記第一級アミンが０．９：１から１：０．９のモル比を有する、態様１０２から１０５のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１０７は、Ｎ－アシルイミダゾールと接触させる第一級アミンの量が前記Ｎ－アシルイミダゾールを形成するために使用される前記脂肪酸１モルあたり第一級アミン０．８５～１．２モルである、態様１０２から１０６のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１０８は、前記第一級アミンの少なくとも一部が溶融形態である、態様１０２から１０７のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１０９は、前記アミドを４０℃～６０℃の温度で形成する、態様１０２から１０８のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１１０は、前記アミドを、前記Ｎ－アシルイミダゾールおよび第一級アミンの反応により形成したアミド化生成物混合物から結晶化させることをさらに含む、態様１０２から１０９のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１１１は、前記アミドの結晶化が、イソプロパノールを前記アミド化生成物混合物に添加して結晶化混合物を形成すること、および前記結晶化混合物を冷却することを含む、態様１１０に記載の方法を対象とする。

態様１１２は、前記アミドの結晶化が、
イソプロパノールを前記アミド化生成物混合物と、４０℃超、６０℃以下の温度で接触させて、結晶化混合物を形成すること；
前記結晶化混合物を３０℃～４０℃の温度に冷却して、アミド結晶を含有するスラリーを形成すること；
前記スラリーを連続的に、周期的に、または時々撹拌しながら少なくとも１時間、３０℃～４０℃の温度で維持すること；
前記スラリーを連続的に、周期的に、または時々撹拌しながら１５℃～２５℃の温度に冷却すること；
前記スラリーを連続的に、周期的に、または時々撹拌しながら少なくとも０．５時間、１５℃～２５℃の温度で維持すること；および
前記アミド結晶を前記スラリーから分離すること
を含む、態様１１０に記載の方法を対象とする。

態様１１３は、前記スラリーを６００ｒｐｍまたはそれ以上で連続的に撹拌しながら１５℃～２５℃の温度に冷却する、態様１１２に記載の方法を対象とする。

態様１１４は、前記アミド結晶を濾過により前記スラリーから分離する、態様１１２から１１３のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１１５は、前記濾過されたアミド結晶をトルエンおよび／またはイソプロパノールで洗浄すること、および洗浄された結晶を乾燥することをさらに含む、態様１１４に記載の方法を対象とする。

態様１１６は、前記アミド結晶を４０℃～５０℃の温度で乾燥する、態様１１５に記載の方法を対象とする。

態様１１７は、前記結晶化プロセスを、直径Ｄを有する反応器内で行い、前記反応器内の前記スラリーが高さＨを有し、ＨがＤ未満である、態様１１０から１１６のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１１８は、前記反応器が直径Ｄ_Ｉを有するインペラを含み、Ｄ_Ｉ：Ｄが０．３５：１～０．６５：１である、態様１１７に記載の方法を対象とする。

態様１１９は、前記アミド化生成物混合物が４重量％未満の前記出発第一級アミンを含む、態様１１０から１１８のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１２０は、Ｒ^１およびＲ^２が独立に、直鎖状、飽和、および非置換アルキル基である、態様１０２から１１９のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１２１は、Ｒ^１が－（ＣＨ_２）_１２ＣＨ_３であり、および／またはＲ^２が－（ＣＨ_２）_１３ＣＨ_３基である、態様１０２から１２０のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１２２は、Ｒ^１およびＲ^２が独立に、８～２０個の炭素原子を含むｉ）直鎖状または分枝状または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基であるＲ^１－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^２の化学式を有するアミドを形成するための方法であって：
ａ）Ｒ^１－ＣＯＯＨの化学式を有する脂肪酸をオキシ塩化物と接触させて、Ｒ^１－Ｃ（Ｏ）－Ｃｌの化学式を有するアシル塩化物を形成し、前記オキシ塩化物が、塩化チオニル、塩化ホスホリル、塩化オキサリル、およびそれらの任意の組合せの群から選択されること；および
ｃ）前記アシル塩化物をＲ^２－ＮＨ_２の化学式を有する第一級アミンと接触させて、Ｒ^１－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^２の化学式を有するアミドを形成すること
を含む方法を対象とする。

態様１２３は、前記脂肪酸および前記オキシ塩化物が１：０．８～１：２のモル比を有する、態様１２２に記載の方法を対象とする。

態様１２４は、前記脂肪酸および前記オキシ塩化物をベンゼンおよびジメチルホルムアミドの存在下で接触させる、態様１２２から１２３のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１２５は、前記脂肪酸および前記オキシ塩化物を２０℃～７５℃の温度で接触させる、態様１２２から１２４のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１２６は、前記オキシ塩化物が塩化オキサリルである、態様１２２から１２５のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１２７は、前記アシル塩化物および第一級アミンを２℃～２０℃の温度で接触させる、態様１２２から１２６のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１２８は、前記アシル塩化物および第一級アミンをベンゼンおよびトリエチルアミンの存在下で接触させる、態様１２２から１２７のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１２９は、前記アシル塩化物と接触させる第一級アミンの量が、前記アシル塩化物を形成するために使用される前記脂肪酸１モルあたり第一級アミン０．６～１．２モルである、態様１２２から１２８のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１３０は、前記アミドを、前記アシル塩化物および第一級アミンの反応により形成されるアミド化生成物混合物から結晶化させることをさらに含む、態様１２２から１２９のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１３１は、前記アミドの結晶化が、イソプロパノールを前記アミド化生成物混合物に添加して結晶化混合物を形成すること、および前記結晶化混合物を冷却することを含む、態様１３０に記載の方法を対象とする。

態様１３２は、前記アミドの結晶化が：
イソプロパノールを４０℃超、６０℃以下の温度で、前記アミド化生成物混合物と接触させて、結晶化混合物を形成すること；
前記結晶化混合物を３０℃～４０℃の温度に冷却して、アミド結晶を含有するスラリーを形成すること；
前記スラリーを連続的に、周期的に、または時々撹拌しながら少なくとも１時間、３０℃～４０℃の温度で維持すること；
前記スラリーを連続的に、周期的に、または時々撹拌しながら１５℃～２５℃の温度に冷却すること；
前記スラリーを連続的に、周期的に、または時々撹拌しながら少なくとも０．５時間、１５℃～２５℃の温度で維持すること；および
前記アミド結晶を前記スラリーから分離すること
を含む、態様１３０に記載の方法を対象とする。

態様１３３は、前記スラリーを６００ｒｐｍまたはそれ以上で連続的に撹拌しながら１５℃～２５℃の温度に冷却する、態様１３２に記載の方法を対象とする。

態様１３４は、前記アミド結晶を濾過により前記スラリーから分離する、態様１３２から１３３のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１３５は、前記濾過されたアミド結晶をトルエンおよび／またはイソプロパノールで洗浄すること、および前記洗浄された結晶を乾燥することをさらに含む、態様１３４に記載の方法を対象とする。

態様１３６は、前記アミド結晶を４０℃～５０℃の温度で乾燥する、態様１３５に記載の方法を対象とする。

態様１３７は、前記結晶化プロセスを、直径Ｄを有する反応器内で行い、前記反応器内の前記スラリーが高さＨを有し、ＨがＤ未満である、態様１３０から１３６のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１３８は、前記反応器が直径Ｄ_Ｉを有するインペラを含み、Ｄ_Ｉ：Ｄが０．３５：１～０．６５：１である、態様１３７に記載の方法を対象とする。

態様１３９は、前記アミド化生成物混合物が４重量％未満の前記出発第一級アミンを含む、態様１３０から１３８のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１４０は、Ｒ^１およびＲ^２が独立に、直鎖状、飽和、および非置換アルキル基である、態様１２２から１３９のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１４１は、Ｒ^１が－（ＣＨ_２）_１２ＣＨ_３であり、および／またはＲ^２が－（ＣＨ_２）_１３ＣＨ_３基である、態様１２２から１４０のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１４２は、式Ｉの化学式を有する化合物

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は独立に、８～２０個の炭素原子を含むｉ）直鎖状または分枝状または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基であり、
Ｒ^３は、炭化水素基であり、
ｎは、２～５の整数であり、
ｍは、３０～７０の整数であり、
Ｌは、リンカーである］
を固相で生産するための方法であって：
ａ）Ｒ^１－ＣＨ_２－ＮＨ－Ｒ^２の化学式を有する第二級アミンをポリオレフィン－グリコール化合物と接触させて、前記第二級アミンおよび前記ポリオレフィン－グリコール化合物をカップリングして式Ｉの化合物を形成すること
を含む方法を対象とする。

態様１４３は、前記ポリオレフィン－グリコール化合物がＨＯＯＣ－Ｌ－（Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ）_ｍ－ＯＲ^３の化学式を有するポリオレフィングリコール酸である、態様１４２に記載の方法を対象とする。

態様１４４は、前記第二級アミンおよび前記ポリオレフィングリコール酸が１：１．２～１：１．５のモル比を有する、態様１４３に記載の方法を対象とする。

態様１４５は、前記ポリオレフィングリコール酸を、前記ポリオレフィングリコール酸を有機塩基およびカップリング剤と接触させることにより活性化させて、活性化ポリオレフィン－グリコール化合物を含むカップリング溶液を形成し、前記カップリング溶液を前記第二級アミンと接触させる、態様１４３から１４４のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１４６は、前記有機塩基が第三級アミンである、態様１４５に記載の方法を対象とする。

態様１４７は、前記第三級アミンがジイソプロピルエチルアミンである、態様１４６に記載の方法を対象とする。

態様１４８は、前記カップリング剤が１－プロパンホスホン酸環式無水物である、態様１４５から１４７のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１４９は、前記カップリング溶液が無色である、態様１４５から１４８のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１５０は、前記カップリング溶液を、前記ポリオレフィングリコール酸および前記有機塩基を１：３．５～１：４．５のモル比で接触させることにより形成する、態様１４５から１４９のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１５１は、前記カップリング溶液を、前記ポリオレフィングリコール酸および前記カップリング剤を１：１．８～１：２．２のモル比で接触させることにより形成する、態様１４５から１５０のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１５２は、前記カップリング溶液を、前記ポリオレフィングリコール酸を有機溶媒と接触させてポリオレフィングリコール溶液を形成すること、前記ポリオレフィングリコール溶液を蒸留して蒸留されたポリオレフィングリコール溶液を形成すること、および前記蒸留されたポリオレフィングリコール溶液を前記塩基およびカップリング剤と接触させて前記カップリング溶液を形成することにより形成する、態様１４５から１５１のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１５３は、前記ポリオレフィングリコール溶液を０～０．２バールの圧力および／または７０℃以下の温度で蒸留する、態様１５２に記載の方法を対象とする。

態様１５４は、前記蒸留されたポリオレフィングリコール溶液が０．０５重量％未満の水を含有する、態様１５２から１５３のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１５５は、前記ポリオレフィングリコール酸をトルエンと接触させて、前記ポリオレフィングリコール溶液を形成する、態様１５２から１５４のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１５６は、式Ｉの化合物を２０℃～４５℃の温度で形成する、態様１４２から１５５のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１５７は、前記ポリオレフィン－グリコール化合物がＮ－ヒドロキシルスクシンイミド（ＮＨＳ）官能化ポリオレフィングリコールであり、ＮＨＳ－Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｌ－（Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ）_ｍ－ＯＲ^３の化学式を有する、態様１４２に記載の方法を対象とする。

態様１５８は、前記ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールを第二級アミンと、モル比０．６：１～１．２：１で接触させる、態様１５７に記載の方法を対象とする。

態様１５９は、前記ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールを第三級アミンの存在下で前記第二級アミンと接触させる、態様１５７から１５８のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１６０は、前記第三級アミンがトリエチルアミンである、態様に記載の方法を対象とする。

態様１６１は、前記ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールを２０℃～４５℃の温度で前記第二級アミンと接触させる、態様１５７から１６０のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１６２は、前記ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールを再形成された第二級アミンと接触させる、態様１５７から１６１のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１６３は、前記ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールを、蒸留された有機溶液から再形成された第二級アミンと接触させる、態様１５７から１６２のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１６４は、前記ポリオレフィン－グリコール化合物と前記第二級アミンとの間のカップリング反応を、炭酸カリウムおよび塩化ナトリウムを含む水性クエンチ溶液を添加することによりクエンチすることをさらに含む、態様１４２から１６３のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１６５は、カップリングのクエンチが：
前記水性クエンチ溶液をカップリング生成物混合物と接触させて、ｉ）式Ｉの化合物および１０重量％未満の前記第二級アミンを含む有機相と、ｉｉ）水相とを含む二相生成物混合物を形成すること、
前記二相生成物混合物の前記有機相および前記水相を分離すること、および
前記有機相を蒸留して、式Ｉの化合物および０．１２重量％未満の水を含む生成物溶液を形成すること
を含む、態様１６４に記載の方法を対象とする。

態様１６６は、前記有機相を０～０．２バールの圧力および／または７０℃以下の温度で蒸留して、前記生成物溶液を形成する、態様１６５に記載の方法を対象とする。

態様１６７は、式Ｉの化合物を少なくとも部分的に精製することをさらに含む、態様１４２から１６６のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１６８は、式Ｉの化合物をシリカゲルクロマトグラフィーまたはポリマー樹脂クロマトグラフィーにより少なくとも部分的に精製する、態様１６７に記載の方法を対象とする。

態様１６９は、式Ｉの化合物を沈殿することをさらに含み、そのプロセスが：
前記少なくとも部分的に精製された式Ｉの化合物のエタノール溶液を得ること、
イソプロパノールを前記エタノール溶液と接触させて、イソプロパノールおよびエタノール混合物を形成し、式Ｉの化合物が前記イソプロパノールおよびエタノール混合物から沈殿すること、および
式Ｉの化合物の前記沈澱物を前記イソプロパノールおよびエタノール混合物から分離すること
を含む、態様１６７から１６８のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１７０は、イソプロパノールをエタノール溶液と３．５：１～２．５：１のイソプロパノール：エタノール重量比で接触させる、態様１６９に記載の方法を対象とする。

態様１７１は、式Ｉの化合物の前記沈澱物を濾過により前記イソプロパノールおよびエタノール混合物から分離する、態様１６９から１７０のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１７２は、前記ｎが２であり、ｍが４０～５０である、態様１４２から１７１のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１７３は、Ｒ^３がアルキル基である、態様１４２から１７２のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１７４は、Ｒ^３がメチル基である、態様１４２から１７３のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１７５は、Ｒ^１およびＲ^２が独立に、直鎖状、飽和、および非置換アルキル基である、態様１４２から１７４のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１７６は、Ｒ^１およびＲ^２が独立に、－（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_８ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_９ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_１０ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_１１ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_１２ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_１３ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_１４ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_１５ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_１６ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_１７ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_１８ＣＨ_３、および－（ＣＨ_２）_１９ＣＨ_３の群から選択される化学式を有する、態様１４２から１７５のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１７７は、Ｒ^１が－（ＣＨ_２）_１２ＣＨ_３であり、および／またはＲ^２が－（ＣＨ_２）_１３ＣＨ_３基である、態様１４２から１７６のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１７８は、Ｌが－（ＣＨ_２）_ａ’－Ｘ－（ＣＨ_２）_ａ”－の化学式を有し、ａ’およびａ”が独立に、０、１、２、３、４、または５であり、Ｘがリンカーである、態様１４２から１７７のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１７９は、Ｘが、結合、－ＨＣ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ_６Ｈ_４－、－Ｏ－、または－Ｓ－から選択される、態様１７８に記載の方法を対象とする。

態様１８０は、Ｌが－ＣＨ_２－である、態様１４２から１７９のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１８１は、式Ｉが式Ｉａ

である、態様１４２から１８０のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１８２は、式ＩＩの式を有するカチオン

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は独立に、８～２０個の炭素原子を含むｉ）直鎖状または分枝状または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基である］と、
クロリド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、アセテート、メシレート、トシレート、（１Ｒ）－（－）－１０－カンファースルホネート、１，２－エタンジスルホネート、オキサレート、ジベンゾイル－Ｌ－タルタレート、ホスフェート、Ｌ－タルタレート、マレエート、フマレート、スクシネート、およびマロネートから選択されるアニオンとを含む塩を対象とする。

態様１８３は、前記アニオンがスクシネートである、態様１８２の塩を対象とする。

態様１８４は、Ｒ^１およびＲ^２が独立に、直鎖状、飽和、および非置換アルキル基である、態様１８２から１８３のいずれか１つに記載の塩を対象とする。

態様１８５は、Ｒ^１が、１３個の炭素原子を含有する直鎖状、飽和、および非置換アルキル基であり、および／またはＲ^２が、１４個の炭素原子を含有する直鎖状、飽和、および非置換アルキル基である、態様１８２から１８４のいずれか１つに記載の塩を対象とする。

態様１８６は、式ＩＩが式ＩＩａ

である、態様１８２から１８５のいずれか１つに記載の塩を対象とする。

態様１８７は、結晶化形態である、態様１８２から１８６のいずれか１つに記載の塩を対象とする。

態様１８８は、態様１８２から１８７のいずれか１つに記載の結晶化形態の塩を生産するための方法であって：
ａ）Ｒ^１－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^２の化学式を有するアミドを還元剤と接触させて、Ｒ^１－ＣＨ_２－ＮＨ－Ｒ^２の化学式を有する第二級アミンを形成するステップと；
ｂ）塩を結晶化形態で形成するステップと
を含む、方法を対象とする。

態様１８９は、前記還元剤が水素化物である、態様１８８に記載の方法を対象とする。

態様１９０は、前記水素化物が水素化アルミニウムリチウムである、態様１８９のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１９１は、前記アミドおよび前記還元剤が１：１～１：３のモル比を有する、態様１８８から１９０のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１９２は、前記アミドおよび還元剤を接触させる場合に、前記アミドがアミド溶液中に含まれ、前記還元剤が還元剤溶液中に含まれる、態様１８８から１９１のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１９３は、前記アミド溶液がトルエンをさらに含み、および／または前記還元剤溶液がテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および／または２－メチルＴＨＦをさらに含む、態様１９２に記載の方法を対象とする。

態様１９４は、前記アミド溶液を、前記アミドの結晶をトルエンと接触させることにより形成する、態様１９２から１９３のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１９５は、前記第二級アミンを５０℃～７５℃の温度で形成する、態様１８８から１９４のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１９６は、ステップ（ａ）において、前記アミドを還元し、ステップ（ａ）が、前記アミドの還元を、硫酸ナトリウムを添加することによりクエンチすることをさらに含む、態様１８８から１９５のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様１９７は、還元のクエンチが：
ステップ（ａ）において形成された前記第二級アミンを含む還元生成物混合物を、３５℃～４５℃の温度で硫酸ナトリウムを含むスラリーと接触させて、クエンチされた還元生成物混合物および残留硫酸ナトリウムを形成すること；
残留硫酸ナトリウムの少なくとも一部を、前記クエンチされた還元生成物混合物から分離して、前記第二級アミンを含む分離された還元生成物混合物を形成すること
を含む、態様１９６に記載の方法を対象とする。

態様１９８は、前記還元生成物混合物が４重量％未満の前記出発アミドを含む、態様１９７に記載の方法を対象とする。

態様１９９は、アミド１モルあたり硫酸ナトリウム０．５～２モルを添加する、態様１９６から１９８のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様２００は、硫酸ナトリウムを含む前記スラリーがＴＨＦをさらに含む、態様１９７から１９９のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様２０１は、前記残留硫酸ナトリウムの少なくとも一部を濾過により、前記クエンチされた還元生成物混合物から分離し、前記分離された還元生成物混合物を濾液として形成する、態様１９７から２００のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様２０２は、結晶化形態での前記塩の形成が、
前記第二級アミンを酸と接触させて、前記第二級アミンの塩を含む塩形成溶液を形成すること、および
前記塩形成溶液を冷却して、前記塩を結晶化形態で形成すること
を含む、態様１８８から２０１のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様２０３は、結晶化形態での前記塩の形成が：
前記第二級アミンを５０℃～６０℃の温度で、イソプロパノールおよび酸と接触させて、前記第二級アミンの塩を含む塩形成溶液を形成すること；
前記塩形成溶液を３０℃～４５℃に冷却して、塩結晶を形成すること；
前記塩形成溶液を少なくとも１時間、３０℃～４５℃で維持すること；
前記塩形成溶液を１５℃～２５℃に冷却すること；
前記塩結晶を前記塩形成溶液から分離すること
を含む、態様１８８から２０２のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様２０４は、前記塩結晶を濾過により、前記塩形成溶液から分離し、結晶化形態の前記塩を濾過残渣として得る、態様のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様２０５は、前記濾過残渣を洗浄および乾燥して、乾燥した結晶化塩を形成することをさらに含む、態様２０４に記載の方法を対象とする。

態様２０６は、前記濾過残渣をトルエンおよび／またはイソプロパノール溶液で洗浄する、態様２０５に記載の方法を対象とする。

態様２０７は、前記トルエンおよび／またはイソプロパノール溶液における前記トルエンおよびイソプロパノールの体積％比が０．９：１～１：０．９である、態様２０６に記載の方法を対象とする。

態様２０８は、前記濾過残渣を０～０．２バールの圧力および／または４０℃～５０℃の温度で乾燥する、態様２０５から２０７のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様２０９は、前記酸が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、（１Ｒ）－（－）－１０－カンファースルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、シュウ酸、ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸、リン酸、Ｌ－酒石酸、マレイン酸塩、フマル酸、コハク酸、および／またはマロン酸である、態様２０２から２０８のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様２１０は、前記酸がコハク酸である、態様２０２から２０９のいずれか１つに記載の方法を対象とする。

態様２１１は、式Ｉの化学式を有する化合物

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は独立に、８～２０個の炭素原子を含むｉ）直鎖状または分枝状または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基であり、
Ｒ^３は、炭化水素基であり、
ｎは、２～５の整数であり、
ｍは、３０～７０の整数であり、
Ｌは、リンカーである］
を生産するための方法であって、
ａ）Ｒ^１－ＣＯＯＨの化学式を有する脂肪酸を１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と接触させて、Ｒ^１－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_３Ｎ_２Ｈ_４の化学式を有するＮ－アシルイミダゾールを形成するステップと、
ｂ）前記Ｎ－アシルイミダゾールを、Ｒ^２－ＮＨ_２の化学式を有する第一級アミンと接触させて、Ｒ^１－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^２の化学式を有するアミドを形成するステップと；
ｃ）前記アミドを還元剤と接触させて、Ｒ^１－ＣＨ_２－ＮＨ－Ｒ^２の化学式を有する第二級アミンを形成するステップと；
ｄ）前記第二級アミンをポリオレフィン－グリコール化合物と接触させて、式Ｉの化合物を形成するステップと
を含み、
前記脂肪酸およびＣＤＩが１：１．２～１．２：１のモル比を有し、
前記脂肪酸とＣＤＩとの接触を４０℃～６０℃の温度で行い、
前記Ｎ－アシルイミダゾールおよび前記第一級アミンが０．９：１～１：０．９のモル比を有し、
前記Ｎ－アシルイミダゾールと接触させる第一級アミンの量が、前記Ｎ－アシルイミダゾールを形成するために使用される前記脂肪酸１モルあたり第一級アミン０．８５～１．２モルであり、
前記Ｎ－アシルイミダゾールおよび前記第一級アミンを４０℃～６０℃の温度で接触させ、
前記還元剤が、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化物であり、
前記アミドおよび前記還元剤を５０℃～７５℃の温度で接触させ、
前記ポリオレフィン－グリコール化合物が、ＨＯＯＣ－Ｌ－（Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ）_ｍ－ＯＲ^３の化学式を有するポリオレフィングリコール酸であり、
前記第二級アミンおよび前記ポリオレフィングリコール酸が１：１．２～１：１．５のモル比を有し、
前記ポリオレフィングリコール酸を、前記ポリオレフィングリコール酸をジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、および１－プロパンホスホン酸環式無水物などのカップリング剤と接触させることにより活性化して、活性化したポリオレフィン－グリコール化合物を含むカップリング溶液を形成し、前記カップリング溶液を前記第二級アミンと接触させ、
前記カップリング溶液を、前記ポリオレフィングリコール酸および前記有機塩基を１：３．５～１：４．５のモル比で接触させることにより形成し、
前記カップリング溶液を、前記ポリオレフィングリコール酸および前記カップリング剤を１：１．８～１：２．２のモル比で接触させることにより形成し、
式Ｉの化合物を２０℃～４５℃の温度で形成する、方法を対象とする。

態様２１２は、式Ｉの化学式を有する化合物

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は独立に、８～２０個の炭素原子を含むｉ）直鎖状または分枝状または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基であり、
Ｒ^３は、炭化水素基であり、
ｎは、２～５の整数であり、
ｍは、３０～７０の整数であり、
Ｌは、リンカーである］
を生産するための方法であって、
ａ）Ｒ^１－ＣＯＯＨの化学式を有する脂肪酸をオキシ塩化物と接触させて、Ｒ^１－Ｃ（Ｏ）－Ｃｌの化学式を有するアシル塩化物を形成するステップと、
ｂ）前記アシル塩化物を、Ｒ^２－ＮＨ_２の化学式を有する第一級アミンと接触させて、Ｒ^１－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^２の化学式を有するアミドを形成するステップと；
ｃ）前記アミドを還元剤と接触させて、Ｒ^１－ＣＨ_２－ＮＨ－Ｒ^２の化学式を有する第二級アミンを形成するステップと；
ｄ）前記第二級アミンをポリオレフィン－グリコール化合物と接触させて、式Ｉの化合物を形成するステップと
を含み、
前記オキシ塩化物を、塩化チオニル、塩化ホスホリル、塩化オキサリル、およびそれらの任意の組合せから選択し、
前記脂肪酸および前記オキシ塩化物が１：０．８～１：２のモル比を有し、
前記脂肪酸および前記オキシ塩化物を２０℃～７５℃の温度で接触させ、
前記アシル塩化物および第一級アミンをベンゼンおよびトリエチルアミンの存在下で接触させ、
前記アシル塩化物と接触させる第一級アミンの量が、前記アシル塩化物を形成するために使用される前記脂肪酸１モルあたり第一級アミン０．６～１．２モルであり、
前記還元剤が、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化物であり、
前記アミドおよび前記還元剤を５０℃～７５℃の温度で接触させ、
前記ポリオレフィン－グリコール化合物が、ＨＯＯＣ－Ｌ－（Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ）_ｍ－ＯＲ^３の化学式を有するポリオレフィングリコール酸であり、
前記第二級アミンおよび前記ポリオレフィングリコール酸が１：１．２～１：１．５のモル比を有し、
前記ポリオレフィングリコール酸を、前記ポリオレフィングリコール酸をジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、および１－プロパンホスホン酸環式無水物などのカップリング剤と接触させることにより活性化して、活性化したポリオレフィン－グリコール化合物を含むカップリング溶液を形成し、前記カップリング溶液を前記第二級アミンと接触させ、
前記カップリング溶液を、前記ポリオレフィングリコール酸および前記有機塩基を１：３．５～１：４．５のモル比で接触させることにより形成し、
前記カップリング溶液を、前記ポリオレフィングリコール酸および前記カップリング剤を１：１．８～１：２．２のモル比で接触させることにより形成し、
式Ｉの化合物を２０℃～４５℃の温度で形成する、方法を対象とする。

態様２１３は、式Ｉの化学式を有する化合物

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は独立に、８～２０個の炭素原子を含むｉ）直鎖状または分枝状または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基であり、
Ｒ^３は、炭化水素基であり、
ｎは、２～５の整数であり、
ｍは、３０～７０の整数であり、
Ｌは、リンカーである］
を生産するための方法であって、
ａ）Ｒ^１－ＣＯＯＨの化学式を有する脂肪酸を１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と接触させて、Ｒ^１－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_３Ｎ_２Ｈ_４の化学式を有するＮ－アシルイミダゾールを形成するステップと、
ｂ）前記Ｎ－アシルイミダゾールを、Ｒ^２－ＮＨ_２の化学式を有する第一級アミンと接触させて、Ｒ^１－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^２の化学式を有するアミドを形成するステップと；
ｃ）前記アミドを還元剤と接触させて、Ｒ^１－ＣＨ_２－ＮＨ－Ｒ^２の化学式を有する第二級アミンを形成するステップと；
ｄ）前記第二級アミンをポリオレフィン－グリコール化合物と接触させて、式Ｉの化合物を形成するステップと
を含み、
前記脂肪酸およびＣＤＩが１：１．２～１．２：１のモル比を有し、
前記脂肪酸とＣＤＩとの接触を４０℃～６０℃の温度で行い、
前記Ｎ－アシルイミダゾールおよび前記第一級アミンが０．９：１～１：０．９のモル比を有し、
前記Ｎ－アシルイミダゾールと接触させる第一級アミンの量が、前記Ｎ－アシルイミダゾールを形成するために使用される前記脂肪酸１モルあたり第一級アミン０．８５～１．２モルであり、
前記Ｎ－アシルイミダゾールおよび前記第一級アミンを４０℃～６０℃の温度で接触させ、
前記還元剤が、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化物であり、
前記アミドおよび前記還元剤を５０℃～７５℃の温度で接触させ、
前記ポリオレフィン－グリコール化合物が、Ｎ－ヒドロキシルスクシンイミド（ＮＨＳ）官能化ポリオレフィングリコールであり、ＮＨＳ－Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｌ－（Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ）_ｍ－ＯＲ^３の化学式を有し、
前記ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールを前記第二級アミンとモル比０．６：１～１．２：１で接触させ、
前記ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールをトリメチルアミンなどの第三級アミンの存在下で、前記第二級アミンと接触させ、
前記ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールを２０℃～４５℃の温度で、前記第二級アミンと接触させる、方法を対象とする。

態様２１４は、式Ｉの化学式を有する化合物

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は独立に、８～２０個の炭素原子を含むｉ）直鎖状または分枝状または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基であり、
Ｒ^３は、炭化水素基であり、
ｎは、２～５の整数であり、
ｍは、３０～７０の整数であり、
Ｌは、リンカーである］
を生産するための方法であって、
ａ）Ｒ^１－ＣＯＯＨの化学式を有する脂肪酸をオキシ塩化物と接触させて、Ｒ^１－Ｃ（Ｏ）－Ｃｌの化学式を有するアシル塩化物を形成するステップと、
ｂ）前記アシル塩化物を、Ｒ^２－ＮＨ_２の化学式を有する第一級アミンと接触させて、Ｒ^１－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^２の化学式を有するアミドを形成するステップと；
ｃ）前記アミドを還元剤と接触させて、Ｒ^１－ＣＨ_２－ＮＨ－Ｒ^２の化学式を有する第二級アミンを形成するステップと；
ｄ）前記第二級アミンをポリオレフィン－グリコール化合物と接触させて、式Ｉの化合物を形成するステップと
を含み、
前記オキシ塩化物を、塩化チオニル、塩化ホスホリル、塩化オキサリル、およびそれらの任意の組合せから選択し、
前記脂肪酸および前記オキシ塩化物が１：０．８～１：２のモル比を有し、
前記脂肪酸および前記オキシ塩化物を２０℃～７５℃の温度で接触させ、
前記アシル塩化物および第一級アミンをベンゼンおよびトリエチルアミンの存在下で接触させ、
前記アシル塩化物と接触させる第一級アミンの量が、前記アシル塩化物を形成するために使用される前記脂肪酸１モルあたり第一級アミン０．６～１．２モルであり、
前記還元剤が、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化物であり、
前記アミドおよび前記還元剤を５０℃～７５℃の温度で接触させ、
前記ポリオレフィン－グリコール化合物がＮ－ヒドロキシルスクシンイミド（ＮＨＳ）官能化ポリオレフィングリコールであり、ＮＨＳ－Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｌ－（Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ）_ｍ－ＯＲ^３の化学式を有し、
前記ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールを前記第二級アミンとモル比０．６：１～１．２：１で接触させ、
前記ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールをトリメチルアミンなどの第三級アミンの存在下で、前記第二級アミンと接触させ、
前記ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールを２０℃～４５℃の温度で、前記第二級アミンと接触させる、方法を対象とする。

以下には、本明細書を通じて使用される様々な用語および語句の定義が含まれる。

本明細書で使用される場合、「約」、または「ほぼ」という用語は、値が、その値を決定するために使用されるデバイスまたは方法での誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。一部の態様では、「約」という用語は、測定された場合にその数字が誤差の標準偏差を有するであろう範囲内で、本明細書において挙げられる任意の数字に付け加えることができる。

「重量％」、「体積％」、または「モル％」という用語は、その成分を含む材料のそれぞれ総重量、総体積、または総モルに対する、成分の重量百分率、成分の体積百分率、または成分のモル百分率を指す。非限定的例では、材料１００グラムにおける成分１０グラムは、１０重量％の成分である。

「実質的に」という用語およびその変化形は、１０％以内、５％以内、１％以内、または０．５％以内の範囲を含むと定義される。

「阻害すること」もしくは「減少させること」もしくは「予防すること」もしくは「回避すること」という用語またはこれらの用語の任意の変化形は、特許請求の範囲および／または本明細書において使用される場合、所望の結果を達成するための任意の測定可能な減少または完全な阻害を含む。

「有効な」という用語は、この用語が本明細書および／または特許請求の範囲において使用される限り、所望か、予測されるか、または意図される結果を達成するために適切であることを意味する。

「ａ」または「ａｎ」という言葉の使用は、特許請求の範囲、または本明細書において「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有すること」、または「有すること」という用語のいずれかと合わせて使用される場合、「１つの」を意味し得るが、「１つまたは複数」、「少なくとも１つ」、および「１つまたは１つより多く」の意味とも矛盾しない。

「および／または」という語句は、「および」または「または」を意味する。例示として、Ａ、Ｂ、および／またはＣには、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、ＡおよびＢの組合せ、ＡおよびＣの組合せ、ＢおよびＣの組合せ、またはＡ、Ｂ、およびＣの組合せが含まれる。言い換えると、「および／または」は、境界を含む「または」として機能する。

「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」などの「含むこと」の任意の形態）、「有すること」（ならびに「有する（ｈａｖｅ）」および「有する（ｈａｓ）」などの「有すること」の任意の形態）、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」（ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」などの「含むこと」の任意の形態）または「含有すること（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」（ならびに「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」などの「含有すること」の任意の形態の言葉は、境界を含むか、またはオープンエンドであり、追加の、挙げられていない要素または方法ステップを排除するものではない。

本明細書において本出願人により開示される組成物、プロセス、およびシステムは、本明細書を通じて開示される特定の原料、成分、組成物、ステップなどを「含む」か、「それから本質的になる」か、または「それからなる」ものであり得る。

本明細書で使用される場合の「炭化水素」という用語は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール基を指す。基（例えば、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール）は、置換または非置換、飽和または不飽和、分枝状または非分枝状、環式または非環式であり得る。

「アルキル」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、別段に述べられていない限り、完全飽和、モノ不飽和、またはポリ不飽和であってよい直鎖状（すなわち、非分枝状）または分枝状炭素鎖を意味する。不飽和アルキル基には、１つまたは複数の炭素－炭素二重結合を有するもの（アルケニル）および１つまたは複数の炭素－炭素三重結合を有するもの（アルキニル）が含まれる。基、－ＣＨ_３（Ｍｅ）、－ＣＨ_２ＣＨ_３（Ｅｔ）、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３（ｎ－Ｐｒ）、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２（ｉｓｏ－Ｐｒ）、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３（ｎ－Ｂｕ）、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３（ｓｅｃ－ブチル）、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２（ｉｓｏ－ブチル）、－Ｃ（ＣＨ_３）_３（ｔｅｒｔ－ブチル）、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３（ｎｅｏ－ペンチル）はすべて、アルキル基の非限定的例である。

「ヘテロアルキル」または「置換アルキル」という用語は、単独で、または別の用語との組合せで、別段に述べられていない限り、少なくとも１個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する直鎖状または分枝状鎖を意味する。ヘテロ原子は一部の事例では、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、およびＳｉの１種または複数からなる群から選択され得る。ある特定の態様では、ヘテロ原子は、ＯおよびＮの１つまたは複数からなる群から選択される。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位、末端、またはアルキル基が分子の残りの部分に結合している位置に位置してよい。ヘテロ原子は２個まで連続してよい。次の基はすべて、ヘテロアルキル基の非限定的例である：トリフルオロメチル、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２Ｃｌ、－ＣＨ_２Ｂｒ、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、および－ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３。ヘテロアルキル基は飽和または不飽和であってよい。

「シクロアルキル」および「ヘテロシクリル」という用語は、単独で、または他の用途との組合せで、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環式バージョンを意味する。加えて、ヘテロシクリルでは、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りの部分に結合している位置を占めてもよい。

「アリール」という用語は、ポリ不飽和、芳香族、炭化水素置換基を意味する。アリール基は、単環式または多環式（例えば、一緒に縮合しているか、または共有結合している２から３つ、またはそれ以上の環）であってもよい。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有するアリール基を指す。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合していてもよい。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的例には、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、４－ビフェニル、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル、３－ピラゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、ピラジニル、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、２－フェニル－４－オキサゾリル、５－オキサゾリル、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル、２－フリル、３－フリル、２－チエニル、３－チエニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－ピリミジル、４－ピリミジル、５－ベンゾチアゾリル、プリニル、２－ベンズイミダゾリル、５－インドリル、１－イソキノリル、５－イソキノリル、２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、３－キノリル、および６－キノリルが含まれる。上に特記されたアリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれのための置換基は、下記の許容される置換基の群から選択される。

本明細書に記載のとおり、「置換（されている）」または「置換（されている）基」は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）_２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立に選択される１個または複数の置換基を含む基を指し得る。ある特定の態様では、置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）_２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールから独立に選択される１個または複数の置換基でさらに置換されていてもよい。例示的な置換基には、これに限定されないが、－ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、－Ｃｌ、－Ｆ、Ｂｒ、Ｃ_１～４アルキル、フェニル、ベンジル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２、－ＮＯ_２、－Ｓ（Ｃ_１～４アルキル）、－ＳＯ_２（Ｃ_１～４アルキル）、－ＣＯ_２（Ｃ_１～４アルキル）、および－Ｏ（Ｃ_１～４アルキル）が含まれる。

「アルコキシ」という用語は、構造－ＯＲ’を有し、Ｒ’が置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキル基である基を意味する。「ヘテロアルコキシ」という用語は同様に、構造－ＯＲを有し、Ｒがヘテロアルキルまたはヘテロシクリルである基を意味する。

「アミノ」という用語は、構造－ＮＲ’Ｒ”を有し、Ｒ’およびＲ”が独立に、水素または置換されていてもよいアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリル基である基を意味する。「アミノ」という用語には、第一級、第二級、および第三級アミンが含まれる。

本明細書で使用される場合の「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。

本明細書で使用される場合の「アルキルスルホニル」という用語は、式－Ｓ（Ｏ_２）－Ｒ’を有し、Ｒ’がアルキル基である部分を意味する。Ｒ’は、指定の数の炭素（例えば、「Ｃ_１～_４アルキルスルホニル」）を有してもよい。

本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は－ＮＯ_２を意味し；「ハロ」という用語は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒまたは－Ｉを示しており；「メルカプト」という用語は－ＳＨを意味し；「シアノ」という用語は－ＣＮを意味し；「アジド」という用語は－Ｎ_３を意味し；「シリル」という用語は－ＳｉＨ_３を意味し、「ヒドロキシル」という用語は－ＯＨを意味する。

本明細書で使用される場合の「薬学的に許容できる塩」という用語は、生体に実質的に非毒性である化合物の塩を指す。典型的な薬学的に許容できる塩には、化合物を、化合物上に存在する置換基に応じて無機もしくは有機酸、または有機塩基と反応させることにより調製される塩が含まれる。

薬学的に許容できる塩を調製するために使用することができる無機酸の非限定的例には、塩酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸および同様のものが含まれるか、または除外され得る。薬学的に許容できる塩を調製するために使用することができる有機酸の例には、脂肪族モノ－およびジカルボン酸、例えば、シュウ酸、炭酸、クエン酸、コハク酸、フェニル－ヘテロ原子－置換アルカン酸、脂肪族および芳香族硫酸および同様のものが含まれるか、または除外され得る。したがって、無機または有機酸から調製される薬学的に許容できる塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、ヨウ化水素酸塩、フッ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ギ酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、メタンスルホネート、マレイン酸塩、および同様のものが含まれるか、または除外され得る。

好適な薬学的に許容できる塩を、化合物をメチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチンおよび同様のものなどの有機塩基と反応させることにより形成してもよい。薬学的に許容できる塩には、本明細書において出願人により開示される化合物の一部において見い出されるカルボキシレートまたはスルホネート基と、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、もしくはカルシウムなどの無機カチオン、またはイソプロピルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、およびイミダゾリウムなどの有機カチオンとの間で形成される塩が含まれるか、または除外され得る。

本明細書において出願人により開示される化合物のいずれかの塩の一部を形成する特定のアニオンまたはカチオンは一部の事例では、その塩が全体として薬理学的に許容される限り、厳密ではないことは認められるべきである。しかしながら、一部の事例では、特定の塩の使用は、ある特定の溶媒における溶解性もしくは生物学的利用能の上昇もしくは低下、下流ステップにおいてアニオンもしくはカチオンを除去する、もしくは保持する能力の上昇、対象に投与するための安全性の上昇、環境に危険な廃棄物の減少、および／または中間体および／または最終生成物の環境安全性の上昇などの利点をもたらし得る。

薬学的に許容できる塩ならびにそれらの調製方法および使用の追加の例は、参照により本明細書に援用されるＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ（２００２）に示されている。

本発明の他の目的、特徴および利点は、次の図面、詳細な説明、および実施例から明らかになるであろう。しかしながら、図面、詳細な説明、および実施例は、本発明の具体的な実施形態および／または態様を示しながらも、実例として示されているにすぎず、限定することが意図されていないことは理解されるべきである。加えて、本発明の意図および範囲内での変化および変更は、この詳細な説明から当業者には明らかになるであろうことが企図されている。さらなる実施形態では、具体的な実施形態および／または態様からの特徴を他の態様からの特徴と組み合わせることもできる。例えば、実施形態および／または態様からの特徴を、他の実施形態および／または態様のいずれかからの特徴と組み合わせることもできる。さらなる態様では、追加の特徴を、本明細書に記載の具体的な態様に追加することもできる。

ポリマーコンジュゲート脂質およびそれを生産するための中間体を生産するための方法を記載する。前記方法は、アミドおよび第二級アミンの中間体形成を介してポリマーコンジュゲート脂質を形成することを含み得る。一部の事例では、最終生成物および／またはそれを生産するための中間体を生産するために必要とされる時間量は、ポリマーコンジュゲート脂質を生産するために以前に使用されたものとは異なる試薬および／または反応条件を使用する１つまたは複数の反応ステップにより、以前に達成されたものと比較して短縮される。一部の事例では、最終生成物および／またはそれを生産するための中間体を生産するために必要とされる時間量は、最終生成物および／または中間体を固体形態で単離するために溶媒凍結乾燥を必要としないことにより、比較において短縮される。ある特定の態様では、前記方法は、溶媒凍結乾燥を伴わない中間体、中間体の塩、および／または最終生成物の固体結晶および／または固体沈澱物の形成を含む。生成物を固体形態で単離するための溶媒凍結乾燥は、多大な時間およびエネルギーを必要とすることがある。中間体および／または中間体の塩の結晶化は、最終生成物の総合純度を上昇させ得る。最終生成物を固体形態で形成することは、最終生成物のより容易な取り扱い、貯蔵、および輸送をもたらし得る。別の態様では、ポリマーコンジュゲート脂質およびそれを生産するための中間体の塩を開示する。一部の事例では、前記塩は、薬学的に許容できる、環境において安全であり得る、および／または改善された溶解度または不溶性、生物学的利用能、純度、および／または前記塩を除去および／または置換するためのステップを有し得る。

一部の好ましい実施形態では、本明細書において例示されるポリマー－コンジュゲート脂質を合成するための方法を２つの出発物質、テトラデカン－１－アミンおよびミリスチン酸で開始し、それらをトルエン中でカルボニルジイミダゾールを使用してアミドに変換する。生成物を、トルエン中で水素化アルミニウムリチウムを使用して還元し、Ｎ－テタミン（ｔｅｔａｍｉｎｅ）をそのコハク酸塩として単離して純度を上昇させ、このことが下流プロセシングを簡略化した。テタミンを、トルエン中でＴ３Ｐを使用するアミド化反応を介してペグ化する。クロマトグラフィー後に、純粋なポリマー－コンジュゲート脂質を固体として単離した。合理化されたプロセスは、他の態様のなかでも、プロセス質量強度（ＰＭＩ）の３倍減少（約９００Ｋｇ／ＫｇのＡＬＣ－１５９）およびプロセスからのクロロホルムの除去で、有意なグリーンケミストリーの改善を示した。

本発明のこれら、および他の非限定的態様を、次のセクションでさらに詳細に論述する。

Ｉ． 式Ｉの化学式を有する化合物。
ある特定の態様は、式Ｉの化学式を有する化合物を生産するための方法を対象とする。式Ｉの化合物はポリマーコンジュゲート脂質を形成し得る。

Ｒ^１およびＲ^２は独立に、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の炭素原子を含有する炭化水素基であり得る。ある特定の態様では、Ｒ^１およびＲ^２は独立に、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の炭素原子を含有するｉ）直鎖状または分枝状または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基である。ある特定の態様では、Ｒ^１および／またはＲ^２は独立に、直鎖状、飽和、置換アルキル基である。ある特定の態様では、Ｒ^１および／またはＲ^２は独立に、直鎖状、飽和、非置換アルキル基である。ある特定の態様では、Ｒ^１および／またはＲ^２は独立に、直鎖状、不飽和、置換アルキル基である。ある特定の態様では、Ｒ^１および／またはＲ^２は独立に、直鎖状、不飽和、非置換アルキル基である。ある特定の態様では、Ｒ^１および／またはＲ^２は独立に、分枝状、飽和、置換アルキル基である。ある特定の態様では、Ｒ^１および／またはＲ^２は独立に、分枝状、飽和、非置換アルキル基である。ある特定の態様では、Ｒ^１および／またはＲ^２は独立に、分枝状、不飽和、置換アルキル基である。ある特定の態様では、Ｒ^１および／またはＲ^２は独立に、分枝状、不飽和、非置換アルキル基である。ある特定の態様では、Ｒ^１およびＲ^２は独立に、直鎖状、飽和、非置換アルキル基である。一部の特定の態様では、Ｒ^１およびＲ^２は独立に、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の炭素原子を含有する直鎖状、飽和、非置換アルキル基である。一部の特定の態様では、Ｒ^１およびＲ^２は独立に、－（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_８ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_９ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_１０ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_１１ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_１２ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_１３ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_１４ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_１５ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_１６ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_１７ＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_１８ＣＨ_３および－（ＣＨ_２）_１９ＣＨ_３の群から選択される化学式を有する。一部の特定の態様では、Ｒ^１は－（ＣＨ_２）_１２ＣＨ_３であり、および／またはＲ^２は－（ＣＨ_２）_１３ＣＨ_３である。

ある特定の態様では、Ｒ^１およびＲ^２は同じである。ある特定の態様では、Ｒ^１およびＲ^２は異なる。ある特定の態様では、Ｒ^１はＮ個の炭素原子を含有し、Ｒ^２はＮ＋１個の炭素原子を含有し、Ｎは８～１９の整数である。ある特定の態様では、Ｒ^１は、１３個の炭素原子を含有する直鎖状、飽和、非置換アルキル基である。ある特定の態様では、Ｒ^２は、１４個の炭素原子を含有する直鎖状、飽和、非置換アルキル基である。

ある特定の態様では、ｍは、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、または７０である。一部の特定の態様では、ｍは、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０である。一部の特定の態様では、ｍは４４である。ある特定の態様では、ｎは、２、３、４、または５である。一部の特定の態様では、ｎは２である。

Ｒ^３は、ｉ）置換または非置換、ｉｉ）直鎖状、分枝状、またはシクロ、およびｉｉｉ）飽和または不飽和炭化水素基であってよい。ある特定の態様では、Ｒ^３は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個の炭素原子を含有するｉ）置換または非置換、ｉｉ）直鎖状、または分枝状、またはシクロおよびｉｉｉ）飽和または不飽和アルキル基である。一部の態様では、Ｒ^３は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子を含有するｉ）非置換、ｉｉ）直鎖状、または分枝状、およびｉｉｉ）飽和アルキル基である。ある特定の態様では、Ｒ^３は、メチル、エチル、プロピル、またはブチル基である。一部の特定の態様では、Ｒ^３はメチル基である。

Ｌはリンカーであり、－（ＣＨ_２）_ａ’－Ｘ－（ＣＨ_２）_ａ”－の化学式を有し得、ａ’およびａ”は独立に、整数であり得る。一部の態様では、ａ’およびａ”は独立に、０、１、２、３、４、または５である。Ｘはリンカーであり得る。一部の態様では、Ｘは、結合、－ＨＣ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ_６Ｈ_４－（

）、－Ｏ－、または－Ｓ－から選択される。一部の態様では、Ｌは、－ＣＨ_２－、－（ＣＨ_２）_２－、または－（ＣＨ_２）_３－である。一部の特定の態様では、Ｌは－ＣＨ_２－である。

ある特定の態様では、式Ｉの化合物は、式（３）から（１９）のいずれか１つの構造を有する：

一部の特定の態様では、式Ｉの化合物は、式（１６）の構造を有する。ある特定の態様では、１つまたは複数の本明細書に記載の式Ｉの化合物は除外される。ある特定の態様では、本明細書に記載のＲ^１基の１つまたは複数は除外される。ある特定の態様では、本明細書に記載のＲ^２基の１つまたは複数は除外される。ある特定の態様では、本明細書に記載のＲ^３基の１つまたは複数は除外される。ある特定の態様では、本明細書に記載のｎ値の１つまたは複数は除外される。ある特定の態様では、本明細書に記載の１つまたは複数のｍ値は除外される。ある特定の態様では、本明細書に記載の１つまたは複数のＬ基は除外される。

ＩＩ． 式Ｉの化合物、その中間体および中間体の塩を調製する方法。
ある特定の態様は、式Ｉの化合物を調製するための方法を対象とする。式Ｉの化合物は、ｉ）Ｒ^１－ＣＯＯＨの化学式を有する脂肪酸およびＲ^２－ＮＨ_２の化学式を有する第一級アミンから、Ｒ^１－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^２の化学式を有するアミドを形成するステップと；ｉｉ）アミドを還元剤と接触させて、Ｒ^１－ＣＨ_２－ＮＨ－Ｒ^２の化学式を有する第二級アミンを形成するステップと；ｉｖ）第二級アミンをポリオレフィン－グリコール化合物と接触させて、式Ｉの化合物を形成するステップにより調製することができる。

ある特定の態様は、本明細書に記載のポリマーコンジュゲート脂質、それを生産するための中間体（例えば、Ｎ－アシルイミダゾール、アシル－塩化物、アミド、および／または第二級アミン）、脂質の薬学的に許容できる塩、および／または中間体の薬学的に許容できる塩を対象とする。ある特定の態様は、本明細書に記載のポリマーコンジュゲート脂質、それを生産するための中間体（例えば、Ｎ－アシルイミダゾール、アシル－塩化物、アミド、および／または第二級アミン）、脂質の薬学的に許容できる塩、および／または中間体の薬学的に許容できる塩を含有する組成物であって、脂質および中間体が本明細書に記載の方法で合成されている組成物を対象とする。ある特定の態様では、組成物は、式（１６）の構造を有する脂質、またはその薬学的に許容できる塩を含有する。ある特定の態様は、本明細書に記載のポリマーコンジュゲート脂質、それを生産するための中間体（例えば、Ｎ－アシルイミダゾール、アシル－塩化物、アミド、および／または第二級アミン）、脂質の薬学的に許容できる塩、および／または中間体の薬学的に許容できる塩の使用を対象とする。

Ａ． アミドの形成。
アミドは、脂肪酸および第一級アミンを使用して形成することができる。

１． Ｎ－アシルイミダゾールを介してのアミドの形成。
一部の態様では、脂肪酸を１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と接触させて、Ｒ^１－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_３Ｎ_２Ｈ_４の化学式を有するＮ－アシルイミダゾールを形成し、Ｎ－アシルイミダゾールを第一級アミンと接触させて、アミドを形成する。

ａ） Ｎ－アシルイミダゾールの形成。
Ｎ－アシルイミダゾールは、スキームＩａによる脂肪酸およびＣＤＩとの間の反応により形成することができる。ある特定の態様では、脂肪酸およびＣＤＩは、１：１．２、１．０５：１．１５、１．１：１．１、１．１５：１．０５、および１．２：１のいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）のモル比を有する、例えば、それらをそのモル比で接触させる。ある特定の態様では、化学量論的過剰の脂肪酸を使用する。ある特定の態様では、脂肪酸とＣＤＩとの接触を、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、および６０℃のいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）の温度で行う。一部の態様では、接触／反応温度は、６０℃超、または６５℃超、または７０℃超ではない。ある特定の態様では、脂肪酸およびＣＤＩをトルエンなどの有機溶媒の存在下で接触させる。ある特定の態様では、脂肪酸を含有する脂肪酸溶液を、ＣＤＩを含有するＣＤＩ溶液および／またはスラリーと接触させる。ある特定の態様では、脂肪酸溶液は、トルエンなどの有機溶媒をさらに含有する。ある特定の態様では、ＣＤＩ溶液および／またはスラリーは、トルエンなどの有機溶媒をさらに含有する。

ある特定の態様では、１つまたは複数の本明細書に記載のステップおよび／または試薬（例えば、Ｎ－アシルイミダゾールを形成するための）は除外される。

ｂ）Ｎ－アシルイミダゾールおよび第一級アミンからのアミドの形成。
一部の態様では、アミドを、スキームＩＩａによるＮ－アシルイミダゾールおよび第一級アミンの間の反応により形成する。ある特定の態様では、Ｎ－アシルイミダゾールおよび第一級アミンは、０．９：１、０．９１：０．９９、０．９２：０．９８、０．９３：０．９７、０．９４：０．９６、０．９５：０．９５、０．９６：０．９４、０．９７：０．９３、０．９８：０．９２、０．９９：０．９１、および１：０．９のいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）のモル比を有する、例えば、それらをそのモル比で接触させる。ある特定の態様では、Ｎ－アシルイミダゾールを形成するために（スキームＩａにおいてなど）使用される脂肪酸１モルあたり０．８５、０．８６、０．８８、０．９、０．９２、０．９４、０．９５、０．９６、０．９８、１、１．０２、１．０４、１．０６、１．０８、１．１、１．１２、１．１４、１．１６、１．１８、および１．２モルのいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）の第一級アミンをＮ－アシルイミダゾールと接触させる。一部の態様では、Ｎ－アシルイミダゾールと接触させる第一級アミンの少なくとも一部は溶融形態である。一部の態様では、（例えば、溶融形態の）アミンをトルエンなどの有機溶媒中でＮ－アシルイミダゾールと接触させる。ある特定の態様では、Ｎ－アシルイミダゾールおよび第一級アミンの接触を、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、および６０℃のいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）の温度で行う。一部の態様では、接触／反応温度は６０℃超、または６５℃超、または７０℃超ではない。

２． アシル塩化物を介してのアミドの形成
一部の態様では、脂肪酸をオキシ塩化物と接触させて、Ｒ^１－Ｃ（Ｏ）－Ｃｌの化学式を有するアシル塩化物を形成し、アシル塩化物を第一級アミンと接触させて、アミドを形成する。

ａ） アシル塩化物の形成。
アシル塩化物は、スキームＩｂによる脂肪酸およびオキシ塩化物の間の反応により形成することができる。オキシ塩化物は、塩化チオニル、塩化ホスホリル、塩化オキサリル、またはそれらの任意の組合せであり得る。一部の特定の態様では、オキシ塩化物は塩化オキサリルである。ある特定の態様では、脂肪酸およびオキシ塩化物は、１：０．８、１：０．９、１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９、および１：２のいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）のモル比を有する、例えば、それらをそのモル比で接触させる。一部の態様では、脂肪酸およびオキシ塩化物をジメチルホルムアミド、およびベンゼンなどの有機溶媒の存在下で接触させる。一部の態様では、脂肪酸およびオキシ塩化物を２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０および７５℃のいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間の温度で接触させる。ある特定の態様では、形成したアシル塩化物をトルエンなどの有機溶媒中で濃縮する。

ｂ） アシル塩化物および第一級アミンからのアミドの形成。
一部の態様では、アミドを、スキームＩＩｂによるアシル塩化物および第一級アミンの間の反応により形成する。一部の態様では、アシル塩化物および第一級アミンを、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、および２０℃のいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）の温度で接触させる。一部の態様では、アシル塩化物および第一級アミンをトリエチルアミン、およびベンゼンなどの有機溶媒の存在下で接触させる。一部の態様では、アシル塩化物と接触させる第一級アミンの量は、アシル塩化物を形成するために（スキームＩｂにおいてなど）使用される脂肪酸１モルあたり、第一級アミン０．６、０．６２、０．６４、０．６５、０．６６、０．６８、０．７、０．７２、０．７４、０．７５、０．７６、０．７８、０．８、０．８２、０．８４、０．８５、０．８６、０．８８、０．９、０．９２、０．９４、０．９５、０．９６、０．９８、１、１．０２、１．０４、１．０６、１．０８、１．１、１．１２、１．１４、１．１６、１．１８、および１．２モルのいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）である。

ある特定の態様では、前記方法は、アミドの結晶化をさらに含む。第一級アミンおよびＮ－アシルイミダゾール（例えば、スキームＩＩａによる）または第一級アミンおよびアシル塩化物（例えば、スキームＩＩｂによる）の反応により形成されるアミド化生成物混合物中のアミドを結晶化させることができる。アミド化生成物混合物は、ｉ）アミド、ｉｉ）任意選択で、スキームＩａおよびＩＩａ、またはＩｂおよびＩＩｂの反応の未反応の反応物；ならびにｉｉｉ）任意選択で、スキームＩａおよびＩＩａ、またはＩｂおよびＩＩｂの反応において形成された副生成物および／または副産物を含有し得る。ある特定の態様では、アミド化生成物混合物は、４重量％未満、または３重量％未満、または２重量％未満、または１重量％未満の出発第一級アミンを含有する。アミド化生成物混合物中の出発第一級アミンの重量百分率は、（例えば、アミド形成のために添加される）Ｎ－アシルイミダゾール（例えば、スキームＩＩａにおいて）またはアシル塩化物（例えば、スキームＩＩｂにおいて）との接触後に残留する第一級アミンの総重量に基づく。非限定的例では、第一級アミン１００ｇｍをＮ－アシルイミダゾールまたはアシル塩化物と接触させる場合、「４重量％未満の出発第一級アミンを含有するアミド化生成物混合物」は、アミド化生成物混合物中の未反応の第一級アミンの量が４ｇｍ未満であることを指す。一部の態様では、アミドの結晶化は、イソプロパノールをアミド化生成物混合物に添加して結晶化混合物を形成すること、および結晶化混合物を冷却してアミド結晶を形成することを含む。ある特定の態様では、結晶化混合物を、４０、４０．１、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、および６０℃のいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）の温度で、イソプロパノールをアミド化生成物混合物と接触させることにより形成する。

ある特定の態様では、結晶化混合物の冷却プロセスは、ステップ（ｉ）～（ｉｖ）のいずれか１つ、そのいずれかの組合せ、またはそのすべてを含み、ステップ（ｉ）は、結晶化混合物を３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、および４０℃のいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）に冷却してスラリーを形成することを含み；ステップ（ｉｉ）は、スラリーを連続的に、周期的に、または時々撹拌しながら少なくとも１時間、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、および４０℃のいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）に維持することを含み；ステップ（ｉｉｉ）は、スラリーを６００ｒｐｍまたはそれ以上などで連続的に、周期的に、または時々撹拌しながら、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、および２５℃のいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）に冷却することを含み；ステップ（ｉｖ）は、スラリーを連続的に、周期的に、または時々撹拌しながら少なくとも０．５時間、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、および２５℃のいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）に維持することを含む。一部の態様では、スラリーを、０．０１、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、および２℃／分のいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）の速度で、例えば、３０℃～４０℃（ステップｉ）に、および／または１５℃～２５℃（ステップｉｉｉ）に冷却する。

結晶化混合物を冷却することにより、または一部では結晶化混合物を冷却することにより形成されるスラリーはアミド結晶（例えば、固体アミド結晶）を含有し得る。ある特定の態様では、アミド結晶をスラリーから分離する（例えば、ステップｉｖの後に）。一部の特定の態様では、アミド結晶を濾過によりスラリーから分離する。一部の態様では、プロセスは、濾過されたアミド結晶を洗浄して洗浄されたアミド結晶を形成すること、および洗浄されたアミド結晶を乾燥することをさらに含む。ある特定の態様では、濾過されたアミド結晶をトルエンおよび／またはイソプロパノールで洗浄する。ある特定の態様では、アミド結晶（例えば、洗浄されたアミド結晶）を４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、および５０℃のいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）の温度で乾燥する。一部の態様では、アミド結晶をアミドの融点より低い、例えば、少なくとも５℃低い温度で乾燥する。ある特定の態様では、アミド結晶化および／またはスラリーの濾過の間、スラリーを１５℃以下、または１０℃以下または５℃以下に冷却しない。ある特定の態様では、スラリーを０．４ｂａｒｇまたはそれ以下、または０．６ｂａｒｇまたはそれ以下、または０．８ｂａｒｇまたはそれ以下、例えば、０、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、および０．８ｂａｒｇのいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間の圧力で濾過する。一部の態様では、アミドの結晶化を直径Ｄを有する反応器内で行い、Ｄは、反応器内のスラリーの高さＨよりも大きい。ある特定の態様では、反応器は、直径Ｄ_Ｉを有するインペラを含み、Ｄ_ＩおよびＤの比は、０．３５：１、０．４：１、０．４５：１、０．５５：１、０．６：１、および０．６５：１のいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）である。アミドの結晶化中に形成されるスラリーをインペラで撹拌することができる。高純度のアミドを結晶化により得ることができ、生産される式Ｉの化合物の純度を、式Ｉの化合物を生産するために結晶化されたアミドを使用することにより（例えば、第二級アミンを介して）上昇させることができる。

ある特定の他の態様では、アミドの結晶化は、ステップｉ’）～ｉｉｉ’）のいずれか１つ、そのいずれかの組合せ、またはそのすべてを含み、ステップｉ’）は、水および酸をアミド化生成物混合物に添加して、５．５～７．５または５．５、６、６．５、７、または７．５などのそれから誘導し得るか、その間の任意の値もしくは範囲のｐＨを有する混合物を形成し、アミドが混合物から沈殿することを含み、ステップｉｉ’）はアミド沈澱物を分離することを含み、ｉｉｉ’）はメタノール中で、分離されたアミド沈澱物を結晶させることを含む。一部の態様では、ステップｉ’）における酸は硫酸である。一部の態様では、アミド沈澱物をステップｉｉ’）において濾過により分離する。

ある特定の態様では、（例えば、アミドを第一級アミンおよびＮ－アシルイミダゾールまたは第一級アミンおよびアシル塩化物から形成するための）本明細書に記載の１つまたは複数のステップおよび／または試薬は除外される。一部の特定の態様では、アミドを、脂肪酸および第一級アミンからＮ－アシルイミダゾールを介して形成する（例えば、スキームＩａおよびＩＩａ）。

Ｂ． アミドからの第二級アミンの形成。
第二級アミンは、スキームＩＩＩによりアミドから形成することができる。アミドを還元剤により還元すると、第二級アミンを形成することができる。ある特定の態様では、還元剤は水素化物である。一部の特定の態様では、水素化物は水素化アルミニウムリチウムである。ある特定の態様では、アミドおよび還元剤は、１：１、１：１．２、１：１．４、１：１．６、１：１．８、１：２、１：２．２、１：２．４、１：２．６、１：２．８、および１：３のいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）のモル比を有する、例えば、それらをそのモル比で接触させる。ある特定の態様では、アミドを含有するアミド溶液を、還元剤を含有する還元剤溶液と接触させる。アミド溶液および還元剤溶液は独立に、１種または複数の有機溶媒をさらに含有し得る。一部の態様では、還元剤溶液は還元剤、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、および／または２－メチルＴＨＦを含有する。一部の特定の態様では、還元剤溶液は、還元剤およびＴＨＦを含有する。一部の態様では、アミド溶液はアミドおよびトルエンを含有する。一部の態様では、アミド溶液を、（例えば、本明細書に記載のとおりに形成された）アミド結晶をトルエンなどの１種または複数の有機溶媒と接触させることにより形成する。一部の態様では、アミドおよび還元剤の接触を、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、および７５℃のいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）の温度で行う。アミドの還元を、硫酸ナトリウムを使用してクエンチすることができる。ある特定の態様では、アミドの還元により形成される還元生成物混合物を硫酸ナトリウムと接触させて、アミドの還元をクエンチする。還元生成物混合物は、ｉ）第二級アミン；ｉｉ）任意選択で、アミドおよび／または還元剤などの未反応の反応物、およびｉｉｉ）任意選択で、アミドの還元中に形成される副生成物および／または副産物を含有し得る。ある特定の態様では、還元生成物混合物は、４重量％未満、または３重量％未満、または２重量％未満、または１重量％未満の出発アミドを含有する。出発アミドの重量は、（例えば、還元のために添加される）還元剤と接触させるアミドの総重量であり得る。非限定的例では、アミド１００ｇｍを還元剤と接触させる場合、「４重量％未満の出発第一級アミンを含有する還元生成物混合物」は、還元生成物混合物中の未反応のアミドの量が４ｇｍ未満であることを指す。一部の態様では、クエンチプロセスは、還元生成物混合物を、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、および４５℃のいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）の温度で硫酸ナトリウムを含むスラリーまたは溶液と接触させて、クエンチされた還元生成物混合物および残留硫酸ナトリウムを形成することを含む。ある特定の態様では、残留硫酸ナトリウムを、クエンチされた還元生成物混合物から分離する。ある特定の態様では、還元されるアミド（出発アミド）１モルあたり、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、および２モルのいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）の硫酸ナトリウムを還元生成物混合物と接触させる。ある特定の態様では、硫酸ナトリウムを含有するスラリーまたは溶液は有機溶媒をさらに含有する。ある特定の態様では、硫酸ナトリウムを含有するスラリーはＴＨＦおよび／またはトルエンをさらに含有する。一部の特定の態様では、硫酸ナトリウムを含有するスラリーはＴＨＦを含有する。ある特定の態様では、残留硫酸ナトリウム（例えば、残留硫酸ナトリウムの少なくとも一部）を濾過により、クエンチされた還元生成物混合物から分離し、第二級アミンを含有する分離された還元生成物混合物を濾液として形成する。

ある特定の態様では、前記方法は、第二級アミンの結晶化塩を形成することをさらに含む。ある特定の態様では、第二級アミンの結晶化塩を、第二級アミンを酸と接触させて第二級アミンの塩を含有する塩形成溶液を形成すること、および塩形成溶液を冷却して第二級アミンの結晶化塩を形成することにより形成する。ある特定の態様では、第二級アミンを、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、および６０℃のいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）の温度でイソプロパノールおよび酸と接触させて、塩形成溶液を形成する。ある特定の態様では、（例えば、残留硫酸ナトリウムの少なくとも一部を、クエンチされた還元生成物混合物から分離することによって形成される）分離された還元生成物混合物中の第二級アミンをイソプロパノールおよび酸と接触させて、塩形成溶液を形成する。ある特定の態様では、塩形成溶液の冷却は、ステップ（ｉ’）～（ｉｉｉ’）のいずれか１つ、そのいずれかの組合せ、またはそのすべてを含み、ステップ（ｉ’）は、塩形成溶液を３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、および４５℃のいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）の温度で冷却することを含み；ステップ（ｉｉ’）は塩形成溶液を少なくとも１時間、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、および４５℃のいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）の温度で維持することを含み；ステップ（ｉｉｉ’）は、塩形成溶液を、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、および２５℃のいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）の温度に冷却することを含む。冷却された塩形成溶液は、第二級アミンの結晶化塩を含有し得る。ある特定の態様では、第二級アミンの結晶化塩を塩形成溶液から（例えば、ステップｉｉｉ’の後に）分離する。一部の特定の態様では、第二級アミンの結晶化塩を濾過により塩形成溶液から分離し、結晶化塩（例えば、固体結晶化塩）を濾過残渣として得る。ある特定の態様では、塩形成溶液からの分離の後に、結晶化塩（例えば、濾過残渣中の結晶化塩）を洗浄し、乾燥する。ある特定の態様では、第二級アミンの結晶化塩を、トルエンおよび／またはイソプロパノールを含有する溶液で洗浄する。ある特定の態様では、（例えば、洗浄のために使用される）溶液は、トルエンおよびイソプロパノールを０．９：１、０．９１：０．９９、０．９２：０．９８、０．９３：０．９７、０．９４：０．９６、０．９５：０．９５、０．９６：０．９４、０．９７：０．９３、０．９８：０．９２、０．９９：０．９１、および１：０．９のいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）の体積％比で含有する。（例えば、トルエンおよび／またはイソプロパノールを含有する溶液で洗浄することにより形成される）洗浄された第二級アミンの結晶化塩をｉ）０、０．０５、０．１、０．１５および０．２バールのいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）の圧力；および／またはｉｉ）４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、および５０℃のいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）の温度で乾燥することができる。ある特定の態様では、酸（例えば、第二級アミンと接触させて塩形成溶液を形成するための酸）は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、（１Ｒ）－（－）－１０－カンファースルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、シュウ酸、ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸、リン酸、Ｌ－酒石酸、マレイン酸塩、フマル酸、コハク酸、および／またはマロン酸である。一部の特定の態様では、酸はコハク酸である。一部の特定の態様では、酸はＬ－酒石酸である。ある特定の態様では、第二級アミンの塩は、式ＩＩの式を有するカチオンと、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、アセテート、メシレート、トシレート、（１Ｒ）－（－）－１０－カンファースルホネート、１，２－エタンジスルホネート、オキサレート、ジベンゾイル－Ｌ－タルタレート、ホスフェート、Ｌ－タルタレート、マレエート、フマレート、スクシネート、およびマロネートから選択されるアニオンとを含有する。ある特定の態様では、カチオンは、式ＩＩａの式を有する。ある特定の態様では、アニオンはスクシネートである。ある特定の態様では、アニオンはＬ－タルタレートである。ある特定の態様では、カチオンは式ＩＩａの式を有し、アニオンはスクシネートである。ある特定の態様では、カチオンは式ＩＩａの式を有し、アニオンはＬ－タルタレートである。

ある特定の態様では、分離された還元生成物混合物中の第二級アミンなどの、アミドから形成される第二級アミンを沈殿させ、沈澱した第二級アミンをメタノール中で結晶化させる。

ある特定の態様では、１つまたは複数の（例えば、第二級アミンおよび第二級アミンの結晶化塩を形成するための）本明細書に記載のステップおよび／または試薬は除外される。

Ｃ． 第二級アミンからの式Ｉの化合物の形成
第二級アミンおよびポリオレフィン－グリコール化合物をカップリングして、式Ｉの化合物を形成することができる。ある特定の態様では、第二級アミンの結晶を有機溶媒に溶解し、式Ｉの化合物の形成のために使用することができる。ある特定の態様では、式Ｉの化合物の形成のために使用される第二級アミンを、第二級アミンの結晶化塩から形成する。高純度を有する第二級アミンを、（例えば、本明細書に記載のとおりの）第二級アミンの塩の形成、（例えば、本明細書に記載のとおりの）第二級アミンの塩の結晶化、および結晶化塩からの第二級アミンの再形成により得ることができる。生産される式Ｉの化合物の純度を、式Ｉの化合物を生産するために再形成された第二級アミンを使用することにより上昇させることができる。ある特定の態様では、第二級アミンを、第二級アミンの結晶化塩から、結晶化塩（例えば、本明細書に記載のとおりに乾燥した結晶化塩）を塩基と接触させることにより再形成する。ある特定の態様では、塩基はＮａＯＨおよび／またはＫＯＨである。ある特定の態様では、塩基はＫＯＨである。ある特定の態様では、第二級アミンを、第二級アミンの乾燥した結晶化塩から、乾燥した結晶化塩を有機溶媒と接触させて、塩溶液を形成し；塩溶液を塩基および水で洗浄して、第二級アミンを含有する洗浄された有機溶液を形成すること；ならびに洗浄された有機溶液を蒸留して、第二級アミンを含有する蒸留された有機溶液を形成することにより再形成する。ある特定の態様では、塩溶液を塩基および／または水で１回よりも多く洗浄する。ある特定の態様では、乾燥した結晶化塩をトルエンと接触させて、塩溶液を形成する。ある特定の態様では、洗浄された有機溶液は、２００重量百万分率（ｐｐｍｗ）未満、または１５０ｐｐｍｗ未満、または１００ｐｐｍｗ未満の酸（例えば、第二級アミンの塩を形成するために使用される酸）を含有する。洗浄により形成される洗浄された有機溶液が２００ｐｐｍｗ未満、または１５０ｐｐｍｗ未満、または１００ｐｐｍｗ未満の酸を含有するまで、塩溶液を塩基および／または水で１回または複数回洗浄することができる。ある特定の態様では、洗浄される有機溶液をｉ）０、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、および０．３バールのいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）の圧力；および／またはｉｉ）７０℃以下、６５℃以下、または６０℃以下の温度で蒸留して、蒸留された有機溶液を形成する。一部の態様では、蒸留された有機溶液は、０．５重量％未満、または０．１重量％未満、または０．０５重量％未満の水を含有する。ある特定の態様では、蒸留された有機溶液中の第二級アミンを使用して、例えば、活性化ポリオレフィン－グリコール化合物と接触させて、式Ｉの化合物を形成する。ある特定の態様では、蒸留された有機溶液を活性化ポリオレフィン－グリコール化合物と接触させる。活性化ポリオレフィン－グリコール化合物および第二級アミンは、１：１．２、１：１．２５、１：１．３、１：１．３５、１：１．４、１：１．４５、および１：１．５のいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）のモル比を有してよい、例えば、それらをそのモル比で接触させることができる。

ある特定の態様では、ポリオレフィン－グリコール化合物は、ＨＯＯＣ－Ｌ－（Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ）_ｍ－ＯＲ^３の化学式を有するポリオレフィングリコール酸であり、第二級アミンおよびポリオレフィングリコール酸をスキームＩＶａによりカップリングして、式Ｉの化合物を形成する。ある特定の態様では、ポリオレフィングリコール酸は、ＨＯＯＣ－ＣＨ_２－（Ｏ（ＣＨ_２）_２）_ｍ－ＯＲ^３の化学式を有するポリエチレングリコール酸である。ある特定の態様では、ポリオレフィングリコール酸を有機塩基およびカップリング剤と接触させて、活性化ポリオレフィン－グリコール化合物を含有するカップリング溶液を形成する。ある特定の態様では、有機塩基は第三級アミンである。ある特定の態様では、第三級アミンはジイソプロピルエチルアミンである。ある特定の態様では、カップリング剤は１－プロパンホスホン酸環式無水物である。ある特定の態様では、カップリング溶液を、ポリオレフィングリコール酸および有機塩基を、１：３．５、１：３．６、１：３．７、１：３．８、１：３．９、１：４、１：４．１、１：４．２、１：４．３、１：４．４、および１：４．５のいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）のモル比で接触させることにより形成する。ある特定の態様では、カップリング溶液を、ポリオレフィングリコール酸およびカップリング剤を１：１．８、１：１．８５、１：１．９、１：１．９５、１：２、および１：２．２のいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）のモル比で接触させることにより形成する。ある特定の態様では、カップリング溶液を、ポリオレフィングリコール酸を有機溶媒と接触させて、ポリオレフィングリコール溶液を形成すること、ポリオレフィングリコール溶液を蒸留して、蒸留されたポリオレフィングリコール溶液を形成すること、および蒸留されたポリオレフィングリコール溶液を有機塩基およびカップリング剤と接触させて、活性化ポリオレフィン－グリコール化合物を含有するカップリング溶液を形成することにより形成する。ある特定の態様では、ポリオレフィングリコール溶液をｉ）０、０．０５、０．１、０．１５、および０．２バールのいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）の圧力；および／またはｉｉ）７０℃以下、６５℃以下、または６０℃以下の温度で蒸留して、蒸留されたポリオレフィングリコール溶液を形成する。ある特定の態様では、蒸留されたポリオレフィングリコール溶液は、０．５重量％未満、または０．１重量％未満、または０．０５重量％未満の水を含有する。ある特定の態様では、ポリオレフィングリコール酸をトルエンと接触させて、ポリオレフィングリコール溶液を形成する。ある特定の態様では、カップリング溶液は無色である。ある特定の態様では、カップリング溶液を第二級アミンと接触させて、式Ｉの化合物を形成する。ある特定の態様では、カップリング溶液を、第二級アミン結晶を溶解することにより形成された溶液と接触させる。ある特定の態様では、カップリング溶液を、（例えば、結晶化第二級アミン塩から再形成された）再形成された第二級アミンと接触させて、式Ｉの化合物を形成する。ある特定の態様では、カップリング溶液を、再形成された第二級アミンを含有する蒸留された有機溶液と接触させて、式Ｉの化合物を形成する。ある特定の態様では、式Ｉの化合物を（例えば、ポリオレフィングリコール酸および第二級アミンを使用することから）、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、および４５℃のいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）温度で形成する。一部の事例では、添加剤をカップリング溶液に、第二級アミンおよび／または再形成された第二級アミンに、および／またはカップリング溶液が第二級アミンおよび／または再形成された第二級アミンに接触している間、またはその後に添加して、反応効率を増進する。一部の事例では、添加剤は臭化水素酸ピリジンである。ある特定の態様では、式Ｉの化合物を８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、および９９％のいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）の収率で形成する。ある特定の態様では、式Ｉの化合物を８９～９５％、またはそこから誘導され得る任意の範囲のｉｎ ｓｉｔｕ収率で形成する。

ある特定の態様では、ポリオレフィン－グリコール化合物はＮ－ヒドロキシルスクシンイミド（ＮＨＳ）官能化ポリオレフィングリコールであり、ＮＨＳ－Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｌ－（Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ）_ｍ－ＯＲ^３の化学式を有する。ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールおよび第二級アミンをスキームＩＶｂによりカップリングして、式Ｉの化合物を形成することができる。ある特定の態様では、ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールは、ＮＨＳ－Ｏ（Ｏ）Ｃ－ＣＨ_２－（Ｏ（ＣＨ_２）_２）_ｍ－ＯＲ^３の化学式を有するＮＨＳ官能化ポリエチレングリコールである。一部の態様では、ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールを第二級アミンと、０．６：１、０．７：１、０．８：１、０．９：１、１：１、１．１：１、および１．２：１のいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）のモル比で接触させる。ある特定の態様では、ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールを第三級アミンの存在下で第二級アミンと接触させる。一部の特定の態様では、第三級アミンはトリエチルアミンである。一部の態様では、ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールを、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、および４５℃のいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）の温度で第二級アミンと接触させる。ある特定の態様では、ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールを第二級アミン結晶を溶解することにより形成される溶液と接触させる。ある特定の態様では、ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールを、（例えば、結晶化第二級アミン塩から再形成された）再形成された第二級アミンと接触させて、式Ｉの化合物を形成する。ある特定の態様では、ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールを、再形成された第二級アミンを含有する蒸留された有機溶液と接触させて、式Ｉの化合物を形成する。一部の事例では、添加剤が、ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールおよび第二級アミンおよび／または再形成された第二級アミンの混合物中に存在して、反応効率を増進する。一部の事例では、添加剤は臭化水素酸ピリジンである。ある特定の態様では、式Ｉの化合物を８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、および９９％のいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）の収率で形成する。ある特定の態様では、式Ｉの化合物を８９～９５％、またはそこから誘導され得る任意の範囲のｉｎ ｓｉｔｕ収率で形成する。

ある特定の態様では、スキームＩＶａおよび／またはＩＶｂの反応を、炭酸カリウムおよび塩化ナトリウムを使用してクエンチする。ある特定の態様では、クエンチプロセス（例えば、スキームＩＶａおよび／またはＩＶｂの反応をクエンチすること）は、炭酸カリウムおよび塩化ナトリウムを含有する水性クエンチ溶液を、カップリング生成物混合物と接触させて、ｉ）式Ｉの化合物を含有する有機相と、ｉｉ）水相とを含有する二相生成物混合物を形成すること；二相生成物混合物の有機相および水相を分離すること；ならびに有機相を蒸留して、式Ｉの化合物を含有する生成物溶液を形成することを含む。

カップリング生成物混合物は、スキームＩＶａおよび／またはＩＶｂの反応から形成することができる。カップリング生成物混合物は、ｉ）式Ｉの化合物、ｉｉ）任意選択で、スキームＩＶａおよび／またはＩＶｂの反応からの未反応の反応物、およびｉｉｉ）任意選択で、スキームＩＶａおよび／またはＩＶｂの反応で形成される副生成物および／または副産物を含有し得る。ある特定の態様では、カップリング生成物混合物は、１５重量％未満、または１０重量％未満、または５重量％未満、または４重量％未満、または３重量％未満、または２重量％未満、または１重量％未満、またはその間の任意の数値の出発第二級アミンを含有する。出発第二級アミンの重量は、（例えば、式Ｉの化合物の形成のために添加される）ポリオレフィン－グリコール化合物と接触させた後に残留する第二級アミンの総重量であり得る。非限定的例では、第二級アミン１００ｇｍをポリオレフィン－グリコール化合物と接触させる場合、「４重量％未満の出発第二級アミンを含有するカップリング生成物混合物」は、カップリング生成物混合物中の未反応の第二級アミンの量が４ｇｍ未満であることを指す。ある特定の態様では、（例えば、有機相を蒸留することにより得られる）生成物溶液は０．５重量％未満、または０．１２重量％未満、または０．１重量％未満、または０．０５重量％未満の水を含有する。ある特定の態様では、有機相をｉ）０、０．０５、０．１、０．１５、および０．２バールのいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）の圧力；および／またはｉｉ）７０℃以下、６５℃以下、または６０℃以下の温度で蒸留して、生成物溶液を形成する。

ある特定の態様では、前記方法は、式Ｉの化合物を精製することをさらに含む。一部の態様では、式Ｉの化合物をシリカゲルクロマトグラフィーまたはポリマー樹脂クロマトグラフィーにより精製する。ある特定の態様では、（例えば、第二級アミンおよびポリオレフィン－グリコール化合物の間の反応をクエンチすることにより形成される）生成物溶液中の式Ｉの化合物をシリカゲルクロマトグラフィーまたはポリマー樹脂クロマトグラフィーにより精製して、精製された式Ｉの化合物を形成する。

ある特定の態様では、前記方法は、精製された式Ｉの化合物を沈殿させることをさらに含む。ある特定の態様では、前記方法は、精製された式Ｉの化合物を生成することを含まない。ある特定の態様では、精製された式Ｉの化合物の沈殿プロセスは、精製された式Ｉの化合物のエタノール溶液を形成すること、およびイソプロパノールをエタノール溶液と接触させてイソプロパノールおよびエタノール混合物を形成することを含み、式Ｉの化合物がイソプロパノールおよびエタノール混合物から沈殿する。ある特定の態様では、式Ｉの化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、精製された化合物のエタノール溶液を、エタノールでシリカゲルクロマトグラフィーカラムを溶出すること（例えば、式Ｉの化合物をロードしたシリカゲルクロマトグラフィーカラムを溶出すること）により形成する。ある特定の態様では、式Ｉの化合物を含有する（例えば、シリカゲルクロマトグラフィーカラムを溶出することにより得られる）エタノール溶液および／またはイソプロパノールおよびエタノール混合物を０～０．２バールの圧力および／または４０℃以下の温度で蒸留する。

ある特定の態様では、イソプロパノールおよびエタノール混合物は、イソプロパノールおよびエタノールを２．５：１、２．６：１、２．７：１、２．８：１、２．９：１、３：１、３．２：１、３．３：１、３．４：１、および３．５：１のいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つに等しいか、またはいずれか２つの間（またはそこから誘導され得る任意の範囲）の重量比で含有する。ある特定の態様では、式Ｉの化合物の沈澱物をイソプロパノールおよびエタノール混合物から分離する。一部の特定の態様では、式Ｉの化合物の沈澱物を濾過によりイソプロパノールおよびエタノール混合物から分離する。ある特定の態様では、式Ｉの化合物の沈殿方法、および／または式Ｉの化合物の分離方法は溶媒凍結乾燥を含まない。固体形態での式Ｉの化合物の形成は、化合物の精製、貯蔵、および輸送において役立ち得る。一般に、固体ポリマーコンジュゲート脂質は溶媒凍結乾燥により形成されるが、しかしながら、凍結乾燥プロセスは、エネルギーおよび時間を要求し得る。凍結乾燥を用いない固体形態での式Ｉの化合物（例えば、沈澱物）の形成は、固体形成ステップを、より費用および時間有効性なものとし得る。一部の態様では、式Ｉの化合物の沈澱物は、結晶性固体および非結晶性固体を含有する混合固相化合物である。

一部の他の態様では、前記方法は、固体形態の式Ｉの化合物を、第二級アミンおよびポリオレフィングリコール化合物を接触させることにより形成される反応混合物から単離することを含む。一部の事例では、固体形態での単離は、反応混合物、精製された式Ｉの化合物、または部分的に精製された式Ｉの化合物を濃縮することを含む。一部の事例では、濃縮は、凍結乾燥、加熱、圧力低下、ガス流、濾過、沈殿、および／または遠心分離などにより溶媒を除去することを含む。一部の事例では、濃縮は、凍結乾燥、加熱、圧力低下、ガス流、濾過、沈殿、および／または遠心分離による溶媒の除去を除外する。一部の事例では、濃縮は、凍結乾燥による溶媒の除去を除外する。そのプロセスは、ステップｉ”）～ｖ”）のいずれか１つ、そのいずれかの組合せ、またはそのすべてを含み得る。ステップｉ”）は、所望の時間量の後に反応混合物を水で洗浄して、式Ｉの化合物を含有する水相を形成することを含む。ステップｉｉ”）は、水相をＤＣＭなどの有機溶媒で抽出して、式Ｉの化合物を含有する有機溶液を得ることを含む。ステップｉｉｉ”）は、有機溶液を洗浄し、乾燥し、濃縮し、および／または冷却して、有機溶液から残留出発第二級アミンの少なくとも一部を沈澱させることを含む。ステップｉｖ”）は、有機溶液を濾過して、沈澱した第二級アミンを分離すること、およびトリエチルアミンおよび無水酢酸を濾液に添加することを含む。ステップｖ”）は、濾液を濃縮して、式Ｉの化合物を固体形態で得ることを含む。一部の態様では、ステップｉｉｉ”）における有機溶液をブラインなどの塩溶液で洗浄する。一部の態様では、ステップｉｉｉ”）における有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥する。一部の態様では、ステップｉｉｉ”）における有機溶液を０、－５、－１０、－１５、－２０、または－２５℃（またはそこから誘導され得る任意の範囲または値）に冷却する。ある特定の態様では、溶媒濃縮プロセスにより得られる式Ｉの化合物（例えば、このパラグラフにおいて上述したとおり）を、シリカゲルクロマトグラフィーなどによりさらに精製する。ある特定の態様では、（例えば、このパラグラフにおいて上述したとおりの）溶媒濃縮による固体形態での式Ｉの化合物の単離を行わない。

ある特定の態様では、１つまたは複数の（例えば、式Ｉの化合物を第二級アミンから形成し、および／または式Ｉの化合物を沈殿させるための）本明細書に記載のステップおよび／または試薬が除外される。

ＩＩＩ． ポリマーコンジュゲート脂質およびその中間体の塩
ある特定の態様は、式ＩＩの式を有するカチオン

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記のとおりである］と、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、アセテート、メシレート、トシレート、（１Ｒ）－（－）－１０－カンファースルホネート、１，２－エタンジスルホネート、オキサレート、ジベンゾイル－Ｌ－タルタレート、ホスフェート、Ｌ－タルタレート、マレエート、フマレート、スクシネート、およびマロネートから選択されるアニオンとを含有する塩（例えば、第二級アミンの塩）を対象とする。ある特定の態様では、アニオンはスクシネートである。ある特定の態様では、アニオンは、Ｌ－タルタレートである。ある特定の態様では、塩のカチオンは、式ＩＩａの式

を有する。ある特定の態様では、塩は結晶化形態である。ある特定の態様では、塩は化学量論的塩である。ある特定の態様では、塩は非化学量論的塩である。ある特定の態様では、塩は、式ＩＩのカチオンおよびスクシネートを含有する非化学量論的塩である。ある特定の態様では、塩は、式ＩＩのカチオンおよびＬ－タルタレートを含有する非化学量論的塩である。一部の特定の態様では、塩は、式ＩＩａのカチオンおよびスクシネートを含有する非化学量論的塩である。一部の特定の態様では、塩は、式ＩＩａのカチオンおよびＬ－タルタレートを含有する非化学量論的塩である。（例えば、第二級アミンの）塩は、対応する第二級アミンよりも高い融点を有し得る。より高い融点は、塩のより容易な貯蔵および輸送を可能にし得る。塩は、本明細書に記載の方法により調製することができる。ある特定の態様では、１つまたは複数の本明細書に記載の塩が除外される。ある特定の態様では、本明細書に記載の塩を作製するための１つまたは複数のステップ、および／または試薬が除外される。

ＩＶ． 式Ｉの化合物、その中間体、その塩および中間体の塩；ならびに式Ｉの化合物、その中間体、その塩および中間体の塩を含有する組成物の使用。
ある特定の態様は、本明細書に記載のポリマーコンジュゲート脂質、それを生産するための中間体（例えば、Ｎ－アシルイミダゾール、アミド、および／または第二級アミン）、脂質の薬学的に許容できる塩、および／または中間体の（例えば、第二級アミンの）薬学的に許容できる塩の使用を対象とする。ある特定の態様は、本明細書に記載のポリマーコンジュゲート脂質、それを生産するための中間体（例えば、Ｎ－アシルイミダゾール、アミド、および／または第二級アミン）、脂質の薬学的に許容できる塩、および／または中間体の（例えば、第二級アミンの）薬学的に許容できる塩を含有する組成物を対象とする。本明細書に記載のポリマーコンジュゲート脂質、その中間体、その塩、および中間体の（例えば、第二級アミン）の塩は、本明細書に記載の方法を使用して合成することができる。

他の脂質との組合せでもよい、ポリマーコンジュゲート脂質および／またはその薬学的に許容できる塩を、治療薬を細胞内送達するために使用することができる。ある特定の態様では、治療薬は核酸であり得る。ある特定の態様では、核酸は、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、ヌクレオシド修飾ｍＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、ＤＮＡザイム、プラスミド、免疫刺激核酸、アンタゴミル、抗ｍｉＲ、ｍｉＲＮＡ模倣物質、スーパーｍｉｒ、および／またはアプタマーであり得る。一部の特定の態様では、核酸は、アンチセンス、プラスミドＤＮＡ、および／またはヌクレオシド修飾ｍＲＮＡであり得る。

ある特定の態様は、本明細書に記載のポリマーコンジュゲート脂質、それを生産するための中間体（例えば、アシル塩化物、エステルアルコール、および／またはエステルアルデヒド）、脂質の薬学的に許容できる塩、および／または中間体の（例えば、第二級アミンの）薬学的に許容できる塩；および治療薬を含有する医薬組成物を対象とする。ある特定の態様では、ポリマーコンジュゲート脂質、中間体および／またはその薬学的に許容できる塩は脂質ナノ粒子形態であり得る。脂質ナノ粒子は、少なくとも１つの寸法をナノメートル（例えば、１～１，０００ｎｍ）ほどで有してよく、１つまたは複数の脂質を含んでよい。一部の態様では、脂質ナノ粒子は、中性脂質、荷電脂質、ステロイド、およびポリマーコンジュゲート脂質から選択される１つまたは複数の賦形剤をさらに含んでよいか、またはそれらが除外されてよい。一部の態様では、ヌクレオシド修飾ＲＮＡなどの治療薬を、脂質ナノ粒子の脂質部分、または脂質ナノ粒子の脂質部分の一部または全部に包膜された水性空間にカプセル封入し、それにより、酵素的分解または宿主生体または細胞の機構により誘導される他の望ましくない作用、例えば、有害な免疫応答から保護することができる。ある特定の態様では、脂質ナノ粒子は、約３０ｎｍ～約１５０ｎｍ、約４０ｎｍ～約１５０ｎｍ、約５０ｎｍ～約１５０ｎｍ、約６０ｎｍ～約１３０ｎｍ、約７０ｎｍ～約１１０ｎｍ、約７０ｎｍ～約１００ｎｍ、約８０ｎｍ～約１００ｎｍ、約９０ｎｍ～約１００ｎｍ、約７０～約９０ｎｍ、約８０ｎｍ～約９０ｎｍ、約７０ｎｍ～約８０ｎｍのいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つ、もしくはいずれか２つの間に等しいか、または約３０ｎｍ、３５ｎｍ、４０ｎｍ、４５ｎｍ、５０ｎｍ、５５ｎｍ、６０ｎｍ、６５ｎｍ、７０ｎｍ、７５ｎｍ、８０ｎｍ、８５ｎｍ、９０ｎｍ、９５ｎｍ、１００ｎｍ、１０５ｎｍ、１１０ｎｍ、１１５ｎｍ、１２０ｎｍ、１２５ｎｍ、１３０ｎｍ、１３５ｎｍ、１４０ｎｍ、１４５ｎｍ、または１５０ｎｍのいずれか１つ、少なくともいずれか１つ、多くともいずれか１つ、もしくはいずれか２つの間に等しい平均直径を有する。一部の態様では、脂質ナノ粒子は実質的に非毒性である。ある特定の態様では、ヌクレオシド修飾ＲＮＡは、脂質ナノ粒子中に存在する場合、水溶液で、ヌクレアーゼによる分解に対して耐性がある。

本明細書に記載の組成物の投与は、同様の有用性を与えるために許容される薬剤の投与様式のいずれかを介して実施することができる。医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、懸濁剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェア剤、およびエアロゾル剤などの固体、半固体、液体または気体形態の製剤に製剤化することができる。そのような医薬組成物を投与する典型的な経路には、限定ではないが、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、頬側、直腸、膣、および鼻腔内が含まれる。本明細書で使用される場合の非経口という用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、皮内、胸骨内注射、または注入技術が含まれる。患者に組成物が投与されたら、その中に含有される活性成分が生物学的に利用可能となるように、本明細書に記載の医薬組成物を製剤化する。対象または患者に投与される組成物は１つまたは複数の投薬単位の形態を取り、例えば、錠剤は単一の投薬単位であってもよく、エアロゾル形態の化合物の容器は、複数の投薬単位を保持してもよい。投与される組成物は、いずれの事象においても、本明細書に記載の教示に従って、目的の疾患または状態を処置するために治療有効量の本開示の範囲内の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含有することとなる。

本開示の範囲内の医薬組成物は、固体または液体の形態であってよい。一態様では、担体は微粒子であり、したがって、組成物は、例えば、錠剤または散剤形態である。担体は液体であり得、組成物は、例えば、経口シロップ剤、注射液、または例えば、吸入器投与において有用であるエアロゾルである。経口投与のために意図されている場合、医薬組成物は好ましくは、固体または液体形態のいずれかであり、半固体、半液体、懸濁液、およびゲル形態は、固体または液体のいずれかとして本明細書において判断される形態の範囲内に含まれる。経口投与のための固体組成物として、医薬組成物を散剤、顆粒剤、圧縮錠剤、丸剤、カプセル剤、チューインガム剤、オブラート剤または同様の形態に製剤化することができる。そのような固体組成物は典型的には、１種または複数の不活性な希釈剤または食用担体を含有することとなる。加えて、次のうちの１つまたは複数が存在してもよいし、または除外されてもよい：カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、またはゼラチンなどの結合剤；デンプン、ラクトース、またはデキストリンなどの賦形剤；アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、トウモロコシデンプンおよび同様のものなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｘなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香味剤などの香味剤；および着色剤。医薬組成物がカプセル剤の形態、例えば、ゼラチンカプセル剤である場合、これは、上記の種類の材料に加えて、ポリエチレングリコールまたはオイルなどの液体担体を含有してもよい。医薬組成物は、液体、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態であってもよい。液体は、２つの実施例のとおり、経口投与のため、または注射による送達のためのものであってよい。経口投与のために意図されている場合、好ましい組成物は、本化合物に加えて、甘味剤、防腐剤、色素／着色料、および香味増強剤のうちの１つまたは複数を含有する。注射により投与されることが意図されている組成物では、界面活性剤、防腐剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤、および等張化剤のうちの１つまたは複数が含まれてもよいし、または除外されてもよい。

液体医薬組成物には、溶液、懸濁液または他の同様の形態であるかに関わらず、次の補助剤のうちの１つまたは複数が含まれてもよいし、または除外されてもよい：注射用水、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム、溶媒または懸濁媒として役立ち得る合成モノまたはジグリセリドなどの不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝剤；および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張性を調節するための薬剤；スクロースまたはトレハロースなどの凍結保護物質として作用する薬剤。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、または複数の用量バイアルに封入することができる。生理食塩水が好ましい補助剤である。注射用医薬組成物は好ましくは、無菌である。

非経口または経口投与のいずれかのために意図されている液体医薬組成物は、好適な投薬量が得られるような化合物の量を含有し得る。

医薬組成物は、医薬分野で周知の方法論により調製することができる。例えば、注射により投与されることが意図されている医薬組成物は、溶液を形成するように脂質ナノ粒子を滅菌蒸留水または他の担体と組み合わせることにより調製することができる。均一な溶液または懸濁液の形成を促進するために、界面活性剤を添加してもよい。界面活性剤は、水性送達系における化合物の溶解または均質な懸濁を促進するように、本明細書における教示と一致して化合物と非共有結合性に相互作用する化合物である。

本開示の範囲内の組成物、またはそれらの薬学的に許容できる塩を、治療有効量で投与するが、これは、使用される具体的な治療薬の活性；治療薬の代謝安定性および作用期間；患者の年齢、体重、全身健康、性別、および食事；投与様式および時間；排泄速度；薬物の組合せ；特定の障害または状態の重症度；ならびに治療を施される対象を含む様々な因子に応じて変化するであろう。

本発明を、次の実験的実施例を参照することにより詳細にさらに記載する。これらの実施例は、例示を目的に提供されるにすぎず、別段に指定されていない限り、限定的であることを意図されていない。したがって、本発明は決して、次の実施例に限定されると解釈されるべきではなく、むしろ、本明細書において提供される教示の結果として明らかになる、あらゆるすべての変形形態を包含すると解釈されるべきである。

（実施例１）
ミリスチン酸および１－テトラデシルアミンからのアミド（Ｃ－１）の生産。
アミド（Ｃ－１）をスキームＥ１ａにより形成した。

アミド（Ｃ－１）を形成するために使用される材料を表１に挙げる。当量には、Ｅｑｕｉｖ．およびｅｑが使用されている。

アミド（Ｃ－１）を表２に挙げられているステップにより合成した。

（実施例２）
ミリスチン酸および１－テトラデシルアミンからのアミド（Ｃ－１）の生産。
アミド（Ｃ－１）をスキームＥ１ｂにより形成した。塩化オキサリル（２５．３５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．、３．２２ｇ）を室温（ＲＴ）で、ベンゼン（４０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１滴）中のミリスチン酸（３．８６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、３０分間、６０℃で加熱した。混合物を濃縮して、残渣を形成した。形成した残渣をトルエンに入れ、再び濃縮した。残留した油状物（薄黄色）をベンゼン２０ｍＬに入れ、シリンジを介して１０℃でベンゼン（４０ｍＬ）中の１－テトラデシルアミン（２．８６ １３．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５３ｍＬ、１．５ｅｑ）の溶液に添加した。添加の後に、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、２０％Ｈ_２ＳＯ_４でｐＨ６～７に調節した。混合物を濾過し、水で洗浄した。淡色の固体が得られた。粗生成物をメタノールから再結晶化させた。これにより、所望の生成物がオフホワイト色の固体（５．６５ｇ、１３ｍｍｏｌ、１００％）として得られた。

（実施例３）
アミン（Ｃ－２）、およびアミン（Ｃ－２）のコハク酸塩の生産。
スキームＥ２により、アミド（Ｃ－１）を還元して第二級アミン（Ｃ－２）、および第二級アミンの塩を形成した。

アミド（Ｃ－１）を還元してアミン（Ｃ－２）を生産する、および（Ｃ－２）のコハク酸塩を生産するために使用される材料を表３に挙げる。当量には、Ｅｑｕｉｖ．およびｅｑが使用される。

アミン（Ｃ－２）、およびアミン（Ｃ－２）のコハク酸塩を表４に挙げられているステップにより生産した。

（実施例４）
アミン（Ｃ－２）コハク酸塩およびＰＥＧ酸（Ｃ－３）からのポリマーコンジュゲート脂質の合成
スキームＥ３ａによりアミン（Ｃ－２）のコハク酸塩から合成されたポリマーコンジュゲート脂質（Ｃ－４）。Ｃ－４の収率は８９～９５％までの範囲であった。

アミン（Ｃ－２）の塩からポリマーコンジュゲート脂質（Ｃ－４）を合成するために使用された材料を表５に挙げる。当量には、Ｅｑｕｉｖ．およびｅｑを使用する。

アミン（Ｃ－２）をアミンのコハク酸塩（実施例２において生産されたとおり）から形成し、ポリマーコンジュゲート脂質（Ｃ－４）を表６に挙げられたステップにより、再形成されたアミン（Ｃ－２）から形成した。

（実施例５）
アミン（Ｃ－２）およびｍＰＥＧ－ＮＨＳからのポリマーコンジュゲート脂質（Ｃ－４）の合成
ポリマーコンジュゲート脂質（Ｃ－４）をスキームＥ３ｂにより合成した。ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中のｍＰＥＧ－ＮＨＳ（ＮＯＦから、５．０ｍｍｏｌ、９．９７ｇ、ＰＥＧ ＭＷ約２，０００、ｎ＝約４５）の溶液を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中の第二級アミン、Ｎ－テトラデシル－１－テトラデカナミン、（Ｃ－２）（７ｍｍｏｌ、２．８７ｇ）およびトリエチルアミン（３０ｍｍｏｌ、４．１８ｍＬ）の溶液に添加した。２４時間後に、反応溶液を水（３００ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で２回抽出した。ＤＣＭ抽出物を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、部分的に濃縮した。部分的に濃縮された溶液（約３００ｍＬ）を約－１５℃に冷却した。濾過により白色の固体（１．０３０ｇ、未反応の出発アミン）が得られた。濾液に、Ｅｔ_３Ｎ（１．６ｍｍｏｌ、０．２２２ｍＬ、４ｅｑ）および無水酢酸（１．６ｍｍｏｌ、１６４ｍｇ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、固体になるまで濃縮した。残留固体をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～８％メタノール）により精製した。これにより、所望の生成物が白色の固体（９．２１１ｇ）として得られた。

実施形態１． 式Ｉの化学式を有する化合物

［式中、Ｒ１およびＲ２は独立に、８～２０個の炭素原子を含むｉ）直鎖状または分枝状または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基であり、
Ｒ３は、炭化水素基であり、
ｎは、２～５の整数であり、
ｍは、３０～７０の整数であり、
Ｌは、リンカーである］
を生産するための方法であって、
ａ）Ｒ１－ＣＯＯＨの化学式を有する脂肪酸およびＲ２－ＮＨ２の化学式を有する第一級アミンから、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２の化学式を有するアミドを形成するステップと；
ｂ）前記アミドを還元剤と接触させて、Ｒ１－ＣＨ２－ＮＨ－Ｒ２の化学式を有する第二級アミンを形成するステップと；
ｃ）前記第二級アミンをポリオレフィン－グリコール化合物と接触させて、式Ｉの化合物を形成するステップと
を含む方法。

実施形態２． 前記脂肪酸を１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と接触させて、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３Ｎ２Ｈ４の化学式を有するＮ－アシルイミダゾールを形成し、前記Ｎ－アシルイミダゾールを前記第一級アミンと接触させて、前記アミドを形成する、実施形態１に記載の方法。

実施形態３． 前記脂肪酸およびＣＤＩが１：１．２～１．２：１のモル比を有する、実施形態２に記載の方法。

実施形態４． 前記脂肪酸とＣＤＩとの接触を４０℃～６０℃の温度で行う、実施形態２から３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態５． 前記脂肪酸およびＣＤＩをトルエンの存在下で接触させる、実施形態２から４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態６． 前記Ｎ－アシルイミダゾールおよび前記第一級アミンが０．９：１～１：０．９のモル比を有する、実施形態１から５のいずれか１つに記載の方法。

実施形態７． 前記Ｎ－アシルイミダゾールと接触させる第一級アミンの量が、前記Ｎ－アシルイミダゾールを形成させるために使用される前記脂肪酸１モルあたり第一級アミン０．８５～１．２モルである、実施形態２から６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態８． 前記第一級アミンの少なくとも一部が溶融形態である、実施形態１から７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態９． 前記Ｎ－アシルイミダゾールおよび前記第一級アミンを４０℃～６０℃の温度で接触させる、実施形態１から８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１０． 前記脂肪酸をオキシ塩化物と接触させて、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－Ｃｌの化学式を有するアシル塩化物を形成させ、前記アシル塩化物を前記第一級アミンと接触させて、前記アミドを形成し、前記オキシ塩化物が、塩化チオニル、塩化ホスホリル、塩化オキサリル、およびそれらの任意の組合せから選択される、実施形態１に記載の方法。

実施形態１１． 前記脂肪酸および前記オキシ塩化物が１：０．８～１：２のモル比を有する、実施形態１０に記載の方法。

実施形態１２． 前記脂肪酸および前記オキシ塩化物をベンゼンおよびジメチルホルムアミドの存在下で接触させる、実施形態１０から１１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１３． 前記脂肪酸および前記オキシ塩化物を２０℃～７５℃の温度で接触させる、実施形態１０から１２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１４． 前記オキシ塩化物が塩化オキサリルである、実施形態１０から１３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１５． 前記アシル塩化物および第一級アミンを２℃～２０℃の温度で接触させる、実施形態１０から１４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１６． 前記アシル塩化物および第一級アミンをベンゼンおよびトリエチルアミンの存在下で接触させる、実施形態１０から１５のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１７． 前記アシル塩化物と接触させる第一級アミンの量が、前記アシル塩化物を形成するために使用される前記脂肪酸１モルあたり第一級アミン０．６～１．２モルである、実施形態１０から１６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１８． ステップ（ａ）において形成されたアミド化生成物混合物から前記アミドを結晶化すること、および前記結晶化アミドをステップ（ｂ）において前記アミドの少なくとも一部として使用することをさらに含む、実施形態１から１７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１９． 前記アミドの結晶化が、イソプロパノールを前記アミド化生成物混合物に添加して、結晶化混合物を形成すること、前記結晶化混合物を冷却することを含む、実施形態１８に記載の方法。

実施形態２０． 前記アミドの結晶化が、
イソプロパノールを４０℃超、６０℃以下の温度で、前記アミド化生成物混合物と接触させて、前記結晶化混合物を形成すること；
前記結晶化混合物を３０℃～４０℃の温度に冷却して、アミド結晶を含有するスラリーを形成すること；
前記スラリーを連続的に、周期的に、または時々撹拌しながら少なくとも１時間、３０℃～４０℃の温度で維持すること；
前記スラリーを連続的に、周期的に、または時々撹拌しながら１５℃～２５℃の温度に冷却すること；
前記スラリーを連続的に、周期的に、または時々撹拌しながら少なくとも０．５時間、１５℃～２５℃の温度で維持すること；
前記アミド結晶を前記スラリーから分離すること
を含む、実施形態１９に記載の方法。

実施形態２１． 前記スラリーを６００ｒｐｍまたはそれ以上で連続的に撹拌しながら１５℃～２５℃の温度に冷却する、実施形態２０に記載の方法。

実施形態２２． 前記アミド結晶を濾過により前記スラリーから分離する、実施形態１８から２１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２３． 前記濾過されたアミド結晶をトルエンおよび／またはイソプロパノールで洗浄すること、および前記洗浄された結晶を乾燥することをさらに含む、実施形態２２に記載の方法。

実施形態２４． 前記アミド結晶を４０℃～５０℃の温度で乾燥する、実施形態２３に記載の方法。

実施形態２５． 前記アミド結晶化プロセスを、直径Ｄを有する反応器内で行い、前記反応器が直径ＤＩを有するインペラを含み、ＤＩ：Ｄが０．３５：１～０．６５：１である、実施形態１８から２４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２６． 前記反応器内の前記スラリーが高さＨを有し、ＨがＤ未満である、実施形態２５に記載の方法。

実施形態２７． 前記アミド化生成物混合物が４重量％未満の前記出発第一級アミンを含む、実施形態１８から２６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２８． 前記還元剤が水素化物である、実施形態１から２７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２９． 前記水素化物が水素化アルミニウムリチウムである、実施形態２８に記載の方法。

実施形態３０． 前記アミドおよび前記還元剤が１：１～１：３のモル比を有する、実施形態１から２９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態３１． ステップ（ｂ）において、前記アミドを含むアミド溶液を、前記還元剤を含む還元剤溶液と接触させる、実施形態１から３０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態３２． 前記アミド溶液がトルエンをさらに含み、および／または前記還元剤溶液が２－メチルテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および／またはＴＨＦをさらに含む、実施形態３１に記載の方法。

実施形態３３． 前記アミド溶液を、前記アミドの結晶をトルエンと接触させることにより形成する、実施形態３１から３２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態３４． 前記アミドおよび前記還元剤の接触を５０℃～７５℃の温度で行う、実施形態１から３３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態３５． ステップ（ｂ）において前記アミドを還元して第二級アミンを形成し、前記ステップ（ｂ）が、前記アミドの還元を、硫酸ナトリウムを添加することによりクエンチすることをさらに含む、実施形態１から３４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態３６． 前記アミドの還元のクエンチが：
ステップ（ｂ）において形成された還元生成物混合物を３５℃～４５℃の温度で、硫酸ナトリウムを含むスラリーと接触させて、クエンチされた還元生成物混合物および残留硫酸ナトリウムを形成すること；
残留硫酸ナトリウムの少なくとも一部を、前記クエンチされた還元生成物混合物から分離して、前記第二級アミンを含む分離された還元生成物混合物を形成すること
を含む、実施形態３５に記載の方法。

実施形態３７． 前記還元生成物混合物が４重量％未満の前記出発アミドを含む、実施形態３６に記載の方法。

実施形態３８． アミド１モルあたり硫酸ナトリウム０．５～２モルを添加する、実施形態３５から３７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態３９． 硫酸ナトリウムを含む前記スラリーがＴＨＦおよび／またはトルエンをさらに含む、実施形態３６から３８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態４０． 前記残留硫酸ナトリウムの少なくとも一部を濾過により、前記クエンチされた還元生成物混合物から分離し、前記分離された還元生成物混合物が濾液として形成される、実施形態３６から３９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態４１． 前記第二級アミンの結晶化塩を形成することをさらに含む、実施形態１から４０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態４２． 前記第二級アミンの前記結晶化塩を、
前記第二級アミンを酸と接触させて、前記第二級アミンの塩を含む塩形成溶液を形成すること、および
前記塩形成溶液を冷却して、前記第二級アミンの前記結晶化塩を形成すること
を含むプロセスにより形成する、実施形態４１に記載の方法。

実施形態４３． 前記第二級アミンの前記結晶化塩を、
前記第二級アミンを５０℃～６０℃の温度でイソプロパノールおよび酸と接触させて、前記第二級アミンの塩を含む塩形成溶液を形成すること；
前記塩形成溶液を３０℃～４５℃に冷却して、塩結晶を形成すること；
前記塩形成溶液を少なくとも１時間、３０℃～４５℃で維持すること；
前記塩形成溶液を１５℃～２５℃に冷却すること；
前記塩結晶を前記塩形成溶液から分離すること
を含むプロセスにより形成する、実施形態４１または４２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態４４． 前記塩結晶を濾過により、前記塩形成溶液から分離し、前記結晶化塩を濾過残渣として得る、実施形態４３に記載の方法。

実施形態４５． 前記濾過残渣を洗浄および乾燥して、前記第二級アミンの乾燥した結晶化塩を形成することをさらに含む、実施形態４４に記載の方法。

実施形態４６． 前記濾過残渣をトルエンおよび／またはイソプロパノール溶液で洗浄する、実施形態４５に記載の方法。

実施形態４７． 前記トルエンおよび／またはイソプロパノール溶液における前記トルエンおよびイソプロパノールの体積％比が０．９：１～１：０．９である、実施形態４６に記載の方法。

実施形態４８． 前記濾過残渣を０～０．２バールの圧力および／または４０℃～５０℃の温度で乾燥する、実施形態４５から４７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態４９． 前記酸が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、（１Ｒ）－（－）－１０－カンファースルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、シュウ酸、ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸、リン酸、Ｌ－酒石酸、マレイン酸塩、フマル酸、コハク酸、および／またはマロン酸である、実施形態４２から４８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態５０． 前記酸がコハク酸である、実施形態４２から４９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態５１． 前記第二級アミンを前記第二級アミンの前記乾燥した結晶化塩から再形成し、前記再形成された第二級アミンをステップ（ｃ）において使用する、実施形態４５から５０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態５２． 前記第二級アミンを前記乾燥した結晶化塩から、前記乾燥した結晶化塩を塩基と接触させることにより再形成する、実施形態５１に記載の方法。

実施形態５３． 前記第二級アミンを前記第二級アミンの前記乾燥した結晶化塩から、
前記第二級アミンの前記乾燥した結晶化塩を有機溶媒と接触させて、塩溶液を形成すること、
前記塩溶液を塩基および水で洗浄して、前記第二級アミンを含む洗浄された有機溶液を形成すること；および
前記洗浄された有機溶液を蒸留して、蒸留された有機溶液を形成すること
を含むプロセスにより再形成する、実施形態５１に記載の方法。

実施形態５４． 前記塩溶液を前記塩基および／または水で１回より多く洗浄する、実施形態５３に記載の方法。

実施形態５５． 前記乾燥した結晶化塩をトルエンと接触させて、前記塩溶液を形成する、実施形態５３から５４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態５６． 前記洗浄された有機溶液が１ｍＬあたり１００μｇ未満の酸を含む、実施形態５３から５５のいずれか１つに記載の方法。

実施形態５７． 前記洗浄された有機溶液を０～０．３バールの圧力および／または７０℃以下の温度で蒸留して、前記蒸留された有機溶液を形成する、実施形態５３から５６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態５８． 前記蒸留された有機溶液が０．０５重量％未満の水を含む、実施形態５３から５７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態５９． 前記塩基がＮａＯＨおよび／またはＫＯＨである、実施形態５３から５８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態６０． 前記蒸留された有機相中の前記再形成された第二級アミンをステップ（ｃ）において使用する、実施形態５３から５９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態６１． 前記ポリオレフィン－グリコール化合物が、ＨＯＯＣ－Ｌ－（Ｏ（ＣＨ２）ｎ）ｍ－ＯＲ３の化学式を有するポリオレフィングリコール酸である、実施形態１から６０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態６２． 前記第二級アミンおよび前記ポリオレフィングリコール酸が１：１．２～１：１．５のモル比を有する、実施形態６１に記載の方法。

実施形態６３． 前記ポリオレフィングリコール酸を、前記ポリオレフィングリコール酸を有機塩基およびカップリング剤と接触させることにより活性化させて、活性化したポリオレフィン－グリコール化合物を含むカップリング溶液を形成し、前記カップリング溶液を前記第二級アミンと接触させる、実施形態６１から６２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態６４． 前記有機塩基が第三級アミンである、実施形態６３に記載の方法。

実施形態６５． 前記第三級アミンがジイソプロピルエチルアミンである、実施形態６４に記載の方法。

実施形態６６． 前記カップリング剤が１－プロパンホスホン酸環式無水物である、実施形態６３から６５のいずれか１つに記載の方法。

実施形態６７． 前記カップリング溶液が無色である、実施形態６３から６６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態６８． 前記カップリング溶液を、前記ポリオレフィングリコール酸および前記有機塩基を１：３．５～１：４．５のモル比で接触させることにより形成する、実施形態６３から６７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態６９． 前記カップリング溶液を、前記ポリオレフィングリコール酸および前記カップリング剤を１：１．８～１：２．２のモル比で接触させることにより形成する、実施形態６３から６８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態７０． 前記カップリング溶液を、前記ポリオレフィングリコール酸を有機溶媒と接触させてポリオレフィングリコール溶液を形成すること、前記ポリオレフィングリコール溶液を蒸留して蒸留されたポリオレフィングリコール溶液を形成すること、および前記蒸留されたポリオレフィングリコール溶液を前記塩基およびカップリング剤と接触させて前記カップリング溶液を形成することにより形成する、実施形態６３から６９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態７１． 前記ポリオレフィングリコール溶液を０～０．２バールの圧力および／または７０℃以下の温度で蒸留する、実施形態７０に記載の方法。

実施形態７２． 前記蒸留されたポリオレフィングリコール溶液が０．０５重量％未満の水を含む、実施形態７０から７１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態７３． 前記ポリオレフィングリコール酸をトルエンと接触させて、前記ポリオレフィングリコール溶液を形成する、実施形態７０から７２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態７４． ステップ（ｃ）において、前記カップリング溶液を、再形成された第二級アミンと接触させる、実施形態６３から７３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態７５． ステップ（ｃ）において、前記カップリング溶液を、前記蒸留された有機溶液から再形成された第二級アミンと接触させる、実施形態６３から７４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態７６． ステップ（ｃ）において、式Ｉの化合物を２０℃～４５℃の温度で形成する、実施形態１から７５のいずれか１つに記載の方法。

実施形態７７． 前記ポリオレフィン－グリコール化合物がＮ－ヒドロキシルスクシンイミド（ＮＨＳ）官能化ポリオレフィングリコールであり、ＮＨＳ－Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｌ－（Ｏ（ＣＨ２）ｎ）ｍ－ＯＲ３の化学式を有する、実施形態１から６０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態７８． 前記ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールを前記第二級アミンと０．６：１～１．２：１のモル比で接触させる、実施形態７７に記載の方法。

実施形態７９． 前記ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールを第三級アミンの存在下で前記第二級アミンと接触させる、実施形態７７から７８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態８０． 前記第三級アミンがトリエチルアミンである、実施形態７９に記載の方法。

実施形態８１． 前記ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールを２０℃～４５℃の温度で前記第二級アミンと接触させる、実施形態７７から８０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態８２． 前記ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールを再形成された第二級アミンと接触させる、実施形態７７から８１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態８３． 前記ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールを、蒸留された有機溶液から再形成された第二級アミンと接触させる、実施形態７７から８２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態８４． ステップ（ｃ）が前記ポリオレフィン－グリコール化合物および前記第二級アミンをカップリングすることを含み、ステップ（ｃ）が、炭酸カリウムおよび塩化ナトリウムを含む水性クエンチ溶液を添加することにより前記カップリングをクエンチすることをさらに含む、実施形態１から８３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態８５． 前記カップリングのクエンチが：
前記水性クエンチ溶液を、ステップ（ｃ）において形成されたカップリング生成物混合物と接触させて、ｉ）式Ｉの化合物および１０重量％未満の前記第二級アミンを含む有機相と、ｉｉ）水相とを含む二相生成物混合物を形成すること、
前記二相生成物混合物の前記有機相および前記水相を分離すること、および
前記有機相を蒸留して、式Ｉの化合物および０．１２重量％未満の水を含む生成物溶液を形成すること
を含む、実施形態８４に記載の方法。

実施形態８６． 前記有機相を０～０．２バールの圧力および／または７０℃以下の温度で蒸留して、生成物溶液を形成する、実施形態８５に記載の方法。

実施形態８７． 式Ｉの化合物を少なくとも部分的に精製することをさらに含む、実施形態１から８６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態８８． 式Ｉの化合物をシリカゲルクロマトグラフィーまたはポリマー樹脂クロマトグラフィーにより少なくとも部分的に精製する、実施形態８７に記載の方法。

実施形態８９． 式Ｉの化合物を沈澱させることをさらに含み、そのプロセスが：
前記少なくとも部分的に精製された式Ｉの化合物のエタノール溶液を得ること、
イソプロパノールを前記エタノール溶液と接触させて、イソプロパノールおよびエタノール混合物を形成し、式Ｉの化合物が前記イソプロパノールおよびエタノール混合物から沈殿すること、および
式Ｉの化合物の前記沈澱物を前記イソプロパノールおよびエタノール混合物から分離すること
を含む、実施形態８７から８８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態９０． イソプロパノールをエタノール溶液と、３．５：１～２．５：１のイソプロパノール：エタノール重量比で接触させる、実施形態８９に記載の方法。

実施形態９１． 式Ｉの化合物の沈殿物を濾過によりイソプロパノールおよびエタノール混合物から分離する、実施形態８９から９０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態９２． ｎが２であり、ｍが４０～５０である、実施形態１から９１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態９３． Ｒ３がアルキル基である、実施形態１から９２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態９４． Ｒ３がメチル基である、実施形態１から９３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態９５． Ｒ１およびＲ２が独立に、直鎖状、飽和、および非置換アルキル基である、実施形態１から９４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態９６． Ｒ１およびＲ２が独立に、－（ＣＨ２）７ＣＨ３、－（ＣＨ２）８ＣＨ３、－（ＣＨ２）９ＣＨ３、－（ＣＨ２）１０ＣＨ３、－（ＣＨ２）１１ＣＨ３、－（ＣＨ２）１２ＣＨ３、－（ＣＨ２）１３ＣＨ３、－（ＣＨ２）１４ＣＨ３、－（ＣＨ２）１５ＣＨ３、－（ＣＨ２）１６ＣＨ３、－（ＣＨ２）１７ＣＨ３、－（ＣＨ２）１８ＣＨ３、および－（ＣＨ２）１９ＣＨ３の群から選択される化学式を有する、実施形態１から９５のいずれか１つに記載の方法。

実施形態９７． Ｒ１が－（ＣＨ２）１２ＣＨ３であり、および／またはＲ２が－（ＣＨ２）１３ＣＨ３基である、実施形態１から９６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態９８． Ｌが－（ＣＨ２）ａ’－Ｘ－（ＣＨ２）ａ”－の化学式を有し、ａ’およびａ”が独立に、０、１、２、３、４、または５であり、Ｘがリンカーである、実施形態１から９７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態９９． Ｘが、結合、－ＨＣ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ６Ｈ４－、－Ｏ－、または－Ｓ－である、実施形態９８に記載の方法。

実施形態１００． Ｌが－ＣＨ２－である、実施形態１から９９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１０１． 式Ｉが式Ｉａ

である、実施形態１から１００のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１０２． Ｒ１およびＲ２が独立に、８～２０個の炭素原子を含むｉ）直鎖状または分枝状または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基である、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２の化学式を有するアミドを形成するための方法であって、
ａ）Ｒ１－ＣＯＯＨの化学式を有する脂肪酸を１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と接触させて、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３Ｎ２Ｈ４の化学式を有するＮ－アシルイミダゾールを形成するステップと；
ｂ）前記Ｎ－アシルイミダゾールを、Ｒ２－ＮＨ２の化学式を有する第一級アミンと接触させて、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２の化学式を有するアミドを形成するステップと
を含む、方法。

実施形態１０３． 前記脂肪酸およびＣＤＩが１：１．２～１．２：１のモル比を有する、実施形態１０２に記載の方法。

実施形態１０４． 前記Ｎ－アシルイミダゾールを４０℃～６０℃の温度で形成する、実施形態１０２から１０３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１０５． 前記脂肪酸およびＣＤＩをトルエンの存在下で接触させる、実施形態１０２から１０４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１０６． 前記Ｎ－アシルイミダゾールおよび前記第一級アミンが０．９：１から１：０．９のモル比を有する、実施形態１０２から１０５のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１０７． Ｎ－アシルイミダゾールと接触させる第一級アミンの量が前記Ｎ－アシルイミダゾールを形成するために使用される前記脂肪酸１モルあたり第一級アミン０．８５～１．２モルである、実施形態１０２から１０６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１０８． 前記第一級アミンの少なくとも一部が溶融形態である、実施形態１０２から１０７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１０９． 前記アミドを４０℃～６０℃の温度で形成する、実施形態１０２から１０８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１１０． 前記アミドを、前記Ｎ－アシルイミダゾールおよび第一級アミンの反応により形成したアミド化生成物混合物から結晶化させることをさらに含む、実施形態１０２から１０９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１１１． 前記アミドの結晶化が、イソプロパノールを前記アミド化生成物混合物に添加して結晶化混合物を形成すること、および前記結晶化混合物を冷却することを含む、実施形態１１０に記載の方法。

実施形態１１２． 前記アミドの結晶化が、
イソプロパノールを前記アミド化生成物混合物と、４０℃超、６０℃以下の温度で接触させて、結晶化混合物を形成すること；
前記結晶化混合物を３０℃～４０℃の温度に冷却して、アミド結晶を含有するスラリーを形成すること；
前記スラリーを連続的に、周期的に、または時々撹拌しながら少なくとも１時間、３０℃～４０℃の温度で維持すること；
前記スラリーを連続的に、周期的に、または時々撹拌しながら１５℃～２５℃の温度に冷却すること；
前記スラリーを連続的に、周期的に、または時々撹拌しながら少なくとも０．５時間、１５℃～２５℃の温度で維持すること；および
前記アミド結晶を前記スラリーから分離すること
を含む、実施形態１１０に記載の方法。

実施形態１１３． 前記スラリーを６００ｒｐｍまたはそれ以上で連続的に撹拌しながら１５℃～２５℃の温度に冷却する、実施形態１１２に記載の方法。

実施形態１１４． 前記アミド結晶を濾過により前記スラリーから分離する、実施形態１１２から１１３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１１５． 前記濾過されたアミド結晶をトルエンおよび／またはイソプロパノールで洗浄すること、および洗浄された結晶を乾燥することをさらに含む、実施形態１１４に記載の方法。

実施形態１１６． 前記アミド結晶を４０℃～５０℃の温度で乾燥する、実施形態１１５に記載の方法。

実施形態１１７． 前記結晶化プロセスを、直径Ｄを有する反応器内で行い、前記反応器内の前記スラリーが高さＨを有し、ＨがＤ未満である、実施形態１１０から１１６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１１８． 前記反応器が直径ＤＩを有するインペラを含み、ＤＩ：Ｄが０．３５：１～０．６５：１である、実施形態１１７に記載の方法。

実施形態１１９． 前記アミド化生成物混合物が４重量％未満の前記出発第一級アミンを含む、実施形態１１０から１１８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１２０． Ｒ１およびＲ２が独立に、直鎖状、飽和、および非置換アルキル基である、実施形態１０２から１１９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１２１． Ｒ１が－（ＣＨ２）１２ＣＨ３であり、および／またはＲ２が－（ＣＨ２）１３ＣＨ３基である、実施形態１０２から１２０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１２２． Ｒ１およびＲ２が独立に、８～２０個の炭素原子を含むｉ）直鎖状または分枝状または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基であるＲ１－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２の化学式を有するアミドを形成するための方法であって：
ａ）Ｒ１－ＣＯＯＨの化学式を有する脂肪酸をオキシ塩化物と接触させて、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－Ｃｌの化学式を有するアシル塩化物を形成し、前記オキシ塩化物が、塩化チオニル、塩化ホスホリル、塩化オキサリル、およびそれらの任意の組合せの群から選択されること；および
ｃ）前記アシル塩化物をＲ２－ＮＨ２の化学式を有する第一級アミンと接触させて、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２の化学式を有するアミドを形成すること
を含む方法。

実施形態１２３． 前記脂肪酸および前記オキシ塩化物が１：０．８～１：２のモル比を有する、実施形態１２２に記載の方法。

実施形態１２４． 前記脂肪酸および前記オキシ塩化物をベンゼンおよびジメチルホルムアミドの存在下で接触させる、実施形態１２２から１２３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１２５． 前記脂肪酸および前記オキシ塩化物を２０℃～７５℃の温度で接触させる、実施形態１２２から１２４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１２６． 前記オキシ塩化物が塩化オキサリルである、実施形態１２２から１２５のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１２７． 前記アシル塩化物および第一級アミンを２℃～２０℃の温度で接触させる、実施形態１２２から１２６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１２８． 前記アシル塩化物および第一級アミンをベンゼンおよびトリエチルアミンの存在下で接触させる、実施形態１２２から１２７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１２９． 前記アシル塩化物と接触させる第一級アミンの量が、前記アシル塩化物を形成するために使用される前記脂肪酸１モルあたり第一級アミン０．６～１．２モルである、実施形態１２２から１２８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１３０． 前記アミドを、前記アシル塩化物および第一級アミンの反応により形成されるアミド化生成物混合物から結晶化させることをさらに含む、実施形態１２２から１２９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１３１． 前記アミドの結晶化が、イソプロパノールを前記アミド化生成物混合物に添加して結晶化混合物を形成すること、および前記結晶化混合物を冷却することを含む、実施形態１３０に記載の方法。

実施形態１３２． 前記アミドの結晶化が：
イソプロパノールを４０℃超、６０℃以下の温度で、前記アミド化生成物混合物と接触させて、結晶化混合物を形成すること；
前記結晶化混合物を３０℃～４０℃の温度に冷却して、アミド結晶を含有するスラリーを形成すること；
前記スラリーを連続的に、周期的に、または時々撹拌しながら少なくとも１時間、３０℃～４０℃の温度で維持すること；
前記スラリーを連続的に、周期的に、または時々撹拌しながら１５℃～２５℃の温度に冷却すること；
前記スラリーを連続的に、周期的に、または時々撹拌しながら少なくとも０．５時間、１５℃～２５℃の温度で維持すること；および
前記アミド結晶を前記スラリーから分離すること
を含む、実施形態１３０に記載の方法。

実施形態１３３． 前記スラリーを６００ｒｐｍまたはそれ以上で連続的に撹拌しながら１５℃～２５℃の温度に冷却する、実施形態１３２に記載の方法。

実施形態１３４． 前記アミド結晶を濾過により前記スラリーから分離する、実施形態１３２から１３３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１３５． 前記濾過されたアミド結晶をトルエンおよび／またはイソプロパノールで洗浄すること、および前記洗浄された結晶を乾燥することをさらに含む、実施形態１３４に記載の方法。

実施形態１３６． 前記アミド結晶を４０℃～５０℃の温度で乾燥する、実施形態１３５に記載の方法。

実施形態１３７． 前記結晶化プロセスを、直径Ｄを有する反応器内で行い、前記反応器内の前記スラリーが高さＨを有し、ＨがＤ未満である、実施形態１３０から１３６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１３８． 前記反応器が直径ＤＩを有するインペラを含み、ＤＩ：Ｄが０．３５：１～０．６５：１である、実施形態１３７に記載の方法。

実施形態１３９． 前記アミド化生成物混合物が４重量％未満の前記出発第一級アミンを含む、実施形態１３０から１３８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１４０． Ｒ１およびＲ２が独立に、直鎖状、飽和、および非置換アルキル基である、実施形態１２２から１３９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１４１． Ｒ１が－（ＣＨ２）１２ＣＨ３であり、および／またはＲ２が－（ＣＨ２）１３ＣＨ３基である、実施形態１２２から１４０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１４２． 式Ｉの化学式を有する化合物

［式中、Ｒ１およびＲ２は独立に、８～２０個の炭素原子を含むｉ）直鎖状または分枝状または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基であり、
Ｒ３は、炭化水素基であり、
ｎは、２～５の整数であり、
ｍは、３０～７０の整数であり、
Ｌは、リンカーである］
を固相で生産するための方法であって：
ａ）Ｒ１－ＣＨ２－ＮＨ－Ｒ２の化学式を有する第二級アミンをポリオレフィン－グリコール化合物と接触させて、前記第二級アミンおよび前記ポリオレフィン－グリコール化合物をカップリングして式Ｉの化合物を形成すること
を含む方法。

実施形態１４３． 前記ポリオレフィン－グリコール化合物がＨＯＯＣ－Ｌ－（Ｏ（ＣＨ２）ｎ）ｍ－ＯＲ３の化学式を有するポリオレフィングリコール酸である、実施形態１４２に記載の方法。

実施形態１４４． 前記第二級アミンおよび前記ポリオレフィングリコール酸が１：１．２～１：１．５のモル比を有する、実施形態１４３に記載の方法。

実施形態１４５． 前記ポリオレフィングリコール酸を、前記ポリオレフィングリコール酸を有機塩基およびカップリング剤と接触させることにより活性化させて、活性化ポリオレフィン－グリコール化合物を含むカップリング溶液を形成し、前記カップリング溶液を前記第二級アミンと接触させる、実施形態１４３から１４４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１４６． 前記有機塩基が第三級アミンである、実施形態１４５に記載の方法。

実施形態１４７． 前記第三級アミンがジイソプロピルエチルアミンである、実施形態１４６に記載の方法。

実施形態１４８． 前記カップリング剤が１－プロパンホスホン酸環式無水物である、実施形態１４５から１４７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１４９． 前記カップリング溶液が無色である、実施形態１４５から１４８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１５０． 前記カップリング溶液を、前記ポリオレフィングリコール酸および前記有機塩基を１：３．５～１：４．５のモル比で接触させることにより形成する、実施形態１４５から１４９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１５１． 前記カップリング溶液を、前記ポリオレフィングリコール酸および前記カップリング剤を１：１．８～１：２．２のモル比で接触させることにより形成する、実施形態１４５から１５０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１５２． 前記カップリング溶液を、前記ポリオレフィングリコール酸を有機溶媒と接触させてポリオレフィングリコール溶液を形成すること、前記ポリオレフィングリコール溶液を蒸留して蒸留されたポリオレフィングリコール溶液を形成すること、および前記蒸留されたポリオレフィングリコール溶液を前記塩基およびカップリング剤と接触させて前記カップリング溶液を形成することにより形成する、実施形態１４５から１５１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１５３． 前記ポリオレフィングリコール溶液を０～０．２バールの圧力および／または７０℃以下の温度で蒸留する、実施形態１５２に記載の方法。

実施形態１５４． 前記蒸留されたポリオレフィングリコール溶液が０．０５重量％未満の水を含有する、実施形態１５２から１５３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１５５． 前記ポリオレフィングリコール酸をトルエンと接触させて、前記ポリオレフィングリコール溶液を形成する、実施形態１５２から１５４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１５６． 式Ｉの化合物を２０℃～４５℃の温度で形成する、実施形態１４２から１５５のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１５７． 前記ポリオレフィン－グリコール化合物がＮ－ヒドロキシルスクシンイミド（ＮＨＳ）官能化ポリオレフィングリコールであり、ＮＨＳ－Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｌ－（Ｏ（ＣＨ２）ｎ）ｍ－ＯＲ３の化学式を有する、実施形態１４２に記載の方法。

実施形態１５８． 前記ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールを第二級アミンと、モル比０．６：１～１．２：１で接触させる、実施形態１５７に記載の方法。

実施形態１５９． 前記ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールを第三級アミンの存在下で前記第二級アミンと接触させる、実施形態１５７から１５８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１６０． 前記第三級アミンがトリエチルアミンである、実施形態に記載の方法。

実施形態１６１． 前記ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールを２０℃～４５℃の温度で前記第二級アミンと接触させる、実施形態１５７から１６０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１６２． 前記ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールを再形成された第二級アミンと接触させる、実施形態１５７から１６１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１６３． 前記ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールを、蒸留された有機溶液から再形成された第二級アミンと接触させる、実施形態１５７から１６２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１６４． 前記ポリオレフィン－グリコール化合物と前記第二級アミンとの間のカップリング反応を、炭酸カリウムおよび塩化ナトリウムを含む水性クエンチ溶液を添加することによりクエンチすることをさらに含む、実施形態１４２から１６３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１６５． カップリングのクエンチが：
前記水性クエンチ溶液をカップリング生成物混合物と接触させて、ｉ）式Ｉの化合物および１０重量％未満の前記第二級アミンを含む有機相と、ｉｉ）水相とを含む二相生成物混合物を形成することと、
前記二相生成物混合物の前記有機相および前記水相を分離すること、および
前記有機相を蒸留して、式Ｉの化合物および０．１２重量％未満の水を含む生成物溶液を形成すること
を含む、実施形態１６４に記載の方法。

実施形態１６６． 前記有機相を０～０．２バールの圧力および／または７０℃以下の温度で蒸留して、前記生成物溶液を形成する、実施形態１６５に記載の方法。

実施形態１６７． 式Ｉの化合物を少なくとも部分的に精製することをさらに含む、実施形態１４２から１６６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１６８． 式Ｉの化合物をシリカゲルクロマトグラフィーまたはポリマー樹脂クロマトグラフィーにより少なくとも部分的に精製する、実施形態１６７に記載の方法。

実施形態１６９． 式Ｉの化合物を沈殿することをさらに含み、そのプロセスが：
前記少なくとも部分的に精製された式Ｉの化合物のエタノール溶液を得ること、
イソプロパノールを前記エタノール溶液と接触させて、イソプロパノールおよびエタノール混合物を形成し、式Ｉの化合物が前記イソプロパノールおよびエタノール混合物から沈殿すること、および
式Ｉの化合物の前記沈澱物を前記イソプロパノールおよびエタノール混合物から分離すること
を含む、実施形態１６７から１６８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１７０． イソプロパノールをエタノール溶液と３．５：１～２．５：１のイソプロパノール：エタノール重量比で接触させる、実施形態１６９に記載の方法。

実施形態１７１． 式Ｉの化合物の前記沈澱物を濾過により前記イソプロパノールおよびエタノール混合物から分離する、実施形態１６９から１７０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１７２． 前記ｎが２であり、ｍが４０～５０である、実施形態１４２から１７１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１７３． Ｒ３がアルキル基である、実施形態１４２から１７２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１７４． Ｒ３がメチル基である、実施形態１４２から１７３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１７５． Ｒ１およびＲ２が独立に、直鎖状、飽和、および非置換アルキル基である、実施形態１４２から１７４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１７６． Ｒ１およびＲ２が独立に、－（ＣＨ２）７ＣＨ３、－（ＣＨ２）８ＣＨ３、－（ＣＨ２）９ＣＨ３、－（ＣＨ２）１０ＣＨ３、－（ＣＨ２）１１ＣＨ３、－（ＣＨ２）１２ＣＨ３、－（ＣＨ２）１３ＣＨ３、－（ＣＨ２）１４ＣＨ３、－（ＣＨ２）１５ＣＨ３、－（ＣＨ２）１６ＣＨ３、－（ＣＨ２）１７ＣＨ３、－（ＣＨ２）１８ＣＨ３、および－（ＣＨ２）１９ＣＨ３の群から選択される化学式を有する、実施形態１４２から１７５のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１７７． Ｒ１が－（ＣＨ２）１２ＣＨ３であり、および／またはＲ２が－（ＣＨ２）１３ＣＨ３基である、実施形態１４２から１７６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１７８． Ｌが－（ＣＨ２）ａ’－Ｘ－（ＣＨ２）ａ”－の化学式を有し、ａ’およびａ”が独立に、０、１、２、３、４、または５であり、Ｘがリンカーである、実施形態１４２から１７７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１７９． Ｘが、結合、－ＨＣ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ６Ｈ４－、－Ｏ－、または－Ｓ－から選択される、実施形態１７８に記載の方法。

実施形態１８０． Ｌが－ＣＨ２－である、実施形態１４２から１７９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１８１． 式Ｉが式Ｉａ

である、実施形態１４２から１８０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１８２． 式ＩＩの式を有するカチオン

［式中、Ｒ１およびＲ２は独立に、８～２０個の炭素原子を含むｉ）直鎖状または分枝状または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基である］と、
クロリド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、アセテート、メシレート、トシレート、（１Ｒ）－（－）－１０－カンファースルホネート、１，２－エタンジスルホネート、オキサレート、ジベンゾイル－Ｌ－タルタレート、ホスフェート、Ｌ－タルタレート、マレエート、フマレート、スクシネート、およびマロネートから選択されるアニオンとを含む塩。

実施形態１８３． 前記アニオンがスクシネートである、実施形態１８２の塩。

実施形態１８４． Ｒ１およびＲ２が独立に、直鎖状、飽和、および非置換アルキル基である、実施形態１８２から１８３のいずれか１つに記載の塩。

実施形態１８５． Ｒ１が、１３個の炭素原子を含有する直鎖状、飽和、および非置換アルキル基であり、および／またはＲ２が、１４個の炭素原子を含有する直鎖状、飽和、および非置換アルキル基である、実施形態１８２から１８４のいずれか１つに記載の塩。

実施形態１８６． 式ＩＩが式ＩＩａ

である、実施形態１８２から１８５のいずれか１つに記載の塩。

実施形態１８７． 結晶化形態である、実施形態１８２から１８６のいずれか１つに記載の塩。

実施形態１８８． 実施形態１８２から１８７のいずれか１つに記載の結晶化形態の塩を生産するための方法であって：
ａ）Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２の化学式を有するアミドを還元剤と接触させて、Ｒ１－ＣＨ２－ＮＨ－Ｒ２の化学式を有する第二級アミンを形成するステップと；
ｂ）塩を結晶化形態で形成するステップと
を含む、方法。

実施形態１８９． 前記還元剤が水素化物である、実施形態１８８に記載の方法。

実施形態１９０． 前記水素化物が水素化アルミニウムリチウムである、実施形態１８９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１９１． 前記アミドおよび前記還元剤が１：１～１：３のモル比を有する、実施形態１８８から１９０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１９２． 前記アミドおよび還元剤を接触させる場合に、前記アミドがアミド溶液中に含まれ、前記還元剤が還元剤溶液中に含まれる、実施形態１８８から１９１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１９３． 前記アミド溶液がトルエンをさらに含み、および／または前記還元剤溶液がテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および／または２－メチルＴＨＦをさらに含む、実施形態１９２に記載の方法。

実施形態１９４． 前記アミド溶液を、前記アミドの結晶をトルエンと接触させることにより形成する、実施形態１９２から１９３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１９５． 前記第二級アミンを５０℃～７５℃の温度で形成する、実施形態１８８から１９４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１９６． ステップ（ａ）において、前記アミドを還元し、ステップ（ａ）が、前記アミドの還元を、硫酸ナトリウムを添加することによりクエンチすることをさらに含む、実施形態１８８から１９５のいずれか１つに記載の方法。

実施形態１９７． 還元のクエンチが：
ステップ（ａ）において形成された前記第二級アミンを含む還元生成物混合物を、３５℃～４５℃の温度で硫酸ナトリウムを含むスラリーと接触させて、クエンチされた還元生成物混合物および残留硫酸ナトリウムを形成すること；
残留硫酸ナトリウムの少なくとも一部を、前記クエンチされた還元生成物混合物から分離して、前記第二級アミンを含む分離された還元生成物混合物を形成すること
を含む、実施形態１９６に記載の方法。

実施形態１９８． 前記還元生成物混合物が４重量％未満の前記出発アミドを含む、実施形態１９７に記載の方法。

実施形態１９９． アミド１モルあたり硫酸ナトリウム０．５～２モルを添加する、実施形態１９６から１９８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２００． 硫酸ナトリウムを含む前記スラリーがＴＨＦをさらに含む、実施形態１９７から１９９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２０１． 前記残留硫酸ナトリウムの少なくとも一部を濾過により、前記クエンチされた還元生成物混合物から分離し、前記分離された還元生成物混合物を濾液として形成する、実施形態１９７から２００のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２０２． 結晶化形態での前記塩の形成が、
前記第二級アミンを酸と接触させて、前記第二級アミンの塩を含む塩形成溶液を形成すること、および
前記塩形成溶液を冷却して、前記塩を結晶化形態で形成すること
を含む、実施形態１８８から２０１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２０３． 結晶化形態での前記塩の形成が：
前記第二級アミンを５０℃～６０℃の温度で、イソプロパノールおよび酸と接触させて、前記第二級アミンの塩を含む塩形成溶液を形成すること；
前記塩形成溶液を３０℃～４５℃に冷却して、塩結晶を形成すること；
前記塩形成溶液を少なくとも１時間、３０℃～４５℃で維持すること；
前記塩形成溶液を１５℃～２５℃に冷却すること；
前記塩結晶を前記塩形成溶液から分離すること
を含む、実施形態１８８から２０２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２０４． 前記塩結晶を濾過により、前記塩形成溶液から分離し、結晶化形態の前記塩を濾過残渣として得る、実施形態のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２０５． 前記濾過残渣を洗浄および乾燥して、乾燥した結晶化塩を形成することをさらに含む、実施形態２０４に記載の方法。

実施形態２０６． 前記濾過残渣をトルエンおよび／またはイソプロパノール溶液で洗浄する、実施形態２０５に記載の方法。

実施形態２０７． 前記トルエンおよび／またはイソプロパノール溶液における前記トルエンおよびイソプロパノールの体積％比が０．９：１～１：０．９である、実施形態２０６に記載の方法。

実施形態２０８． 前記濾過残渣を０～０．２バールの圧力および／または４０℃～５０℃の温度で乾燥する、実施形態２０５から２０７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２０９． 前記酸が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、（１Ｒ）－（－）－１０－カンファースルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、シュウ酸、ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸、リン酸、Ｌ－酒石酸、マレイン酸塩、フマル酸、コハク酸、および／またはマロン酸である、実施形態２０２から２０８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２１０． 前記酸がコハク酸である、実施形態２０２から２０９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態２１１． 式Ｉの化学式を有する化合物

［式中、Ｒ１およびＲ２は独立に、８～２０個の炭素原子を含むｉ）直鎖状または分枝状または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基であり、
Ｒ３は、炭化水素基であり、
ｎは、２～５の整数であり、
ｍは、３０～７０の整数であり、
Ｌは、リンカーである］
を生産するための方法であって、
ａ）Ｒ１－ＣＯＯＨの化学式を有する脂肪酸を１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と接触させて、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３Ｎ２Ｈ４の化学式を有するＮ－アシルイミダゾールを形成するステップと、
ｂ）前記Ｎ－アシルイミダゾールを、Ｒ２－ＮＨ２の化学式を有する第一級アミンと接触させて、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２の化学式を有するアミドを形成するステップと；
ｃ）前記アミドを還元剤と接触させて、Ｒ１－ＣＨ２－ＮＨ－Ｒ２の化学式を有する第二級アミンを形成するステップと；
ｄ）前記第二級アミンをポリオレフィン－グリコール化合物と接触させて、式Ｉの化合物を形成するステップと
を含み、
前記脂肪酸およびＣＤＩが１：１．２～１．２：１のモル比を有し、
前記脂肪酸とＣＤＩとの接触を４０℃～６０℃の温度で行い、
前記Ｎ－アシルイミダゾールおよび前記第一級アミンが０．９：１～１：０．９のモル比を有し、
前記Ｎ－アシルイミダゾールと接触させる第一級アミンの量が、前記Ｎ－アシルイミダゾールを形成するために使用される前記脂肪酸１モルあたり第一級アミン０．８５～１．２モルであり、
前記Ｎ－アシルイミダゾールおよび前記第一級アミンを４０℃～６０℃の温度で接触させ、
前記還元剤が、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化物であり、
前記アミドおよび前記還元剤を５０℃～７５℃の温度で接触させ、
前記ポリオレフィン－グリコール化合物が、ＨＯＯＣ－Ｌ－（Ｏ（ＣＨ２）ｎ）ｍ－ＯＲ３の化学式を有するポリオレフィングリコール酸であり、
前記第二級アミンおよび前記ポリオレフィングリコール酸が１：１．２～１：１．５のモル比を有し、
前記ポリオレフィングリコール酸を、前記ポリオレフィングリコール酸をジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、および１－プロパンホスホン酸環式無水物などのカップリング剤と接触させることにより活性化して、活性化したポリオレフィン－グリコール化合物を含むカップリング溶液を形成し、前記カップリング溶液を前記第二級アミンと接触させ、
前記カップリング溶液を、前記ポリオレフィングリコール酸および前記有機塩基を１：３．５～１：４．５のモル比で接触させることにより形成し、
前記カップリング溶液を、前記ポリオレフィングリコール酸および前記カップリング剤を１：１．８～１：２．２のモル比で接触させることにより形成し、
式Ｉの化合物を２０℃～４５℃の温度で形成する、方法。

実施形態２１２． 式Ｉの化学式を有する化合物

［式中、Ｒ１およびＲ２は独立に、８～２０個の炭素原子を含むｉ）直鎖状または分枝状または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基であり、
Ｒ３は、炭化水素基であり、
ｎは、２～５の整数であり、
ｍは、３０～７０の整数であり、
Ｌは、リンカーである］
を生産するための方法であって、
ａ）Ｒ１－ＣＯＯＨの化学式を有する脂肪酸をオキシ塩化物と接触させて、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－Ｃｌの化学式を有するアシル塩化物を形成するステップと、
ｂ）前記アシル塩化物を、Ｒ２－ＮＨ２の化学式を有する第一級アミンと接触させて、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２の化学式を有するアミドを形成するステップと；
ｃ）前記アミドを還元剤と接触させて、Ｒ１－ＣＨ２－ＮＨ－Ｒ２の化学式を有する第二級アミンを形成するステップと；
ｄ）前記第二級アミンをポリオレフィン－グリコール化合物と接触させて、式Ｉの化合物を形成するステップと
を含み、
前記オキシ塩化物を、塩化チオニル、塩化ホスホリル、塩化オキサリル、およびそれらの任意の組合せから選択し、
前記脂肪酸および前記オキシ塩化物が１：０．８～１：２のモル比を有し、
前記脂肪酸および前記オキシ塩化物を２０℃～７５℃の温度で接触させ、
前記アシル塩化物および第一級アミンをベンゼンおよびトリエチルアミンの存在下で接触させ、
前記アシル塩化物と接触させる第一級アミンの量が、前記アシル塩化物を形成するために使用される前記脂肪酸１モルあたり第一級アミン０．６～１．２モルであり、
前記還元剤が、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化物であり、
前記アミドおよび前記還元剤を５０℃～７５℃の温度で接触させ、
前記ポリオレフィン－グリコール化合物が、ＨＯＯＣ－Ｌ－（Ｏ（ＣＨ２）ｎ）ｍ－ＯＲ３の化学式を有するポリオレフィングリコール酸であり、
前記第二級アミンおよび前記ポリオレフィングリコール酸が１：１．２～１：１．５のモル比を有し、
前記ポリオレフィングリコール酸を、前記ポリオレフィングリコール酸をジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、および１－プロパンホスホン酸環式無水物などのカップリング剤と接触させることにより活性化して、活性化したポリオレフィン－グリコール化合物を含むカップリング溶液を形成し、前記カップリング溶液を前記第二級アミンと接触させ、
前記カップリング溶液を、前記ポリオレフィングリコール酸および前記有機塩基を１：３．５～１：４．５のモル比で接触させることにより形成し、
前記カップリング溶液を、前記ポリオレフィングリコール酸および前記カップリング剤を１：１．８～１：２．２のモル比で接触させることにより形成し、
式Ｉの化合物を２０℃～４５℃の温度で形成する、方法。

実施形態２１３． 式Ｉの化学式を有する化合物

［式中、Ｒ１およびＲ２は独立に、８～２０個の炭素原子を含むｉ）直鎖状または分枝状または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基であり、
Ｒ３は、炭化水素基であり、
ｎは、２～５の整数であり、
ｍは、３０～７０の整数であり、
Ｌは、リンカーである］
を生産するための方法であって、
ａ）Ｒ１－ＣＯＯＨの化学式を有する脂肪酸を１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と接触させて、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３Ｎ２Ｈ４の化学式を有するＮ－アシルイミダゾールを形成するステップと、
ｂ）前記Ｎ－アシルイミダゾールを、Ｒ２－ＮＨ２の化学式を有する第一級アミンと接触させて、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２の化学式を有するアミドを形成するステップと；
ｃ）前記アミドを還元剤と接触させて、Ｒ１－ＣＨ２－ＮＨ－Ｒ２の化学式を有する第二級アミンを形成するステップと；
ｄ）前記第二級アミンをポリオレフィン－グリコール化合物と接触させて、式Ｉの化合物を形成するステップと
を含み、
前記脂肪酸およびＣＤＩが１：１．２～１．２：１のモル比を有し、
前記脂肪酸とＣＤＩとの接触を４０℃～６０℃の温度で行い、
前記Ｎ－アシルイミダゾールおよび前記第一級アミンが０．９：１～１：０．９のモル比を有し、
前記Ｎ－アシルイミダゾールと接触させる第一級アミンの量が、前記Ｎ－アシルイミダゾールを形成するために使用される前記脂肪酸１モルあたり第一級アミン０．８５～１．２モルであり、
前記Ｎ－アシルイミダゾールおよび前記第一級アミンを４０℃～６０℃の温度で接触させ、
前記還元剤が、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化物であり、
前記アミドおよび前記還元剤を５０℃～７５℃の温度で接触させ、
前記ポリオレフィン－グリコール化合物が、Ｎ－ヒドロキシルスクシンイミド（ＮＨＳ）官能化ポリオレフィングリコールであり、ＮＨＳ－Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｌ－（Ｏ（ＣＨ２）ｎ）ｍ－ＯＲ３の化学式を有し、
前記ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールを前記第二級アミンとモル比０．６：１～１．２：１で接触させ、
前記ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールをトリメチルアミンなどの第三級アミンの存在下で、前記第二級アミンと接触させ、
前記ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールを２０℃～４５℃の温度で、前記第二級アミンと接触させる、方法。

実施形態２１４． 式Ｉの化学式を有する化合物

［式中、Ｒ１およびＲ２は独立に、８～２０個の炭素原子を含むｉ）直鎖状または分枝状または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基であり、
Ｒ３は、炭化水素基であり、
ｎは、２～５の整数であり、
ｍは、３０～７０の整数であり、
Ｌは、リンカーである］
を生産するための方法であって、
ａ）Ｒ１－ＣＯＯＨの化学式を有する脂肪酸をオキシ塩化物と接触させて、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－Ｃｌの化学式を有するアシル塩化物を形成するステップと、
ｂ）前記アシル塩化物を、Ｒ２－ＮＨ２の化学式を有する第一級アミンと接触させて、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２の化学式を有するアミドを形成するステップと；
ｃ）前記アミドを還元剤と接触させて、Ｒ１－ＣＨ２－ＮＨ－Ｒ２の化学式を有する第二級アミンを形成するステップと；
ｄ）前記第二級アミンをポリオレフィン－グリコール化合物と接触させて、式Ｉの化合物を形成するステップと
を含み、
前記オキシ塩化物を、塩化チオニル、塩化ホスホリル、塩化オキサリル、およびそれらの任意の組合せから選択し、
前記脂肪酸および前記オキシ塩化物が１：０．８～１：２のモル比を有し、
前記脂肪酸および前記オキシ塩化物を２０℃～７５℃の温度で接触させ、
前記アシル塩化物および第一級アミンをベンゼンおよびトリエチルアミンの存在下で接触させ、
前記アシル塩化物と接触させる第一級アミンの量が、前記アシル塩化物を形成するために使用される前記脂肪酸１モルあたり第一級アミン０．６～１．２モルであり、
前記還元剤が、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化物であり、
前記アミドおよび前記還元剤を５０℃～７５℃の温度で接触させ、
前記ポリオレフィン－グリコール化合物がＮ－ヒドロキシルスクシンイミド（ＮＨＳ）官能化ポリオレフィングリコールであり、ＮＨＳ－Ｏ（Ｏ）Ｃ－Ｌ－（Ｏ（ＣＨ２）ｎ）ｍ－ＯＲ３の化学式を有し、
前記ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールを前記第二級アミンとモル比０．６：１～１．２：１で接触させ、
前記ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールをトリメチルアミンなどの第三級アミンの存在下で、前記第二級アミンと接触させ、
前記ＮＨＳ官能化ポリオレフィングリコールを２０℃～４５℃の温度で、前記第二級アミンと接触させる、方法。

Claims (30)

1. 式Ｉの化学式を有する化合物
   

   

   ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は独立に、８～２０個の炭素原子を含むｉ）直鎖状または分枝状または環式、ｉｉ）飽和または不飽和、およびｉｉｉ）置換または非置換炭化水素基であり、
   Ｒ^３は、炭化水素基であり、
   ｎは、２～５の整数であり、
   ｍは、３０～７０の整数であり、
   Ｌは、リンカーである］
   を生産するための方法であって、
   ａ）Ｒ^１－ＣＯＯＨの化学式を有する脂肪酸およびＲ^２－ＮＨ_２の化学式を有する第一級アミンから、Ｒ^１－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^２の化学式を有するアミドを形成するステップと；
   ｂ）前記アミドを還元剤と接触させて、Ｒ^１－ＣＨ_２－ＮＨ－Ｒ^２の化学式を有する第二級アミンを形成するステップと；
   ｃ）前記第二級アミンをポリオレフィン－グリコール化合物と接触させて、式Ｉの化合物を形成するステップと
   を含む方法。
2. 前記脂肪酸を１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と接触させて、Ｒ^１－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_３Ｎ_２Ｈ_４の化学式を有するＮ－アシルイミダゾールを形成し、前記Ｎ－アシルイミダゾールを前記第一級アミンと接触させて、前記アミドを形成する、請求項１に記載の方法。
3. 前記脂肪酸およびＣＤＩが１：１．２～１．２：１のモル比を有する、請求項２に記載の方法。
4. 前記脂肪酸とＣＤＩとの接触を４０℃～６０℃の温度で行う、請求項２から３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記脂肪酸およびＣＤＩをトルエンの存在下で接触させる、請求項２から４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記Ｎ－アシルイミダゾールおよび前記第一級アミンが０．９：１～１：０．９のモル比を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記Ｎ－アシルイミダゾールと接触させる第一級アミンの量が、前記Ｎ－アシルイミダゾールを形成させるために使用される前記脂肪酸１モルあたり第一級アミン０．８５～１．２モルである、請求項２から６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記第一級アミンの少なくとも一部が溶融形態である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記Ｎ－アシルイミダゾールおよび前記第一級アミンを４０℃～６０℃の温度で接触させる、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記脂肪酸をオキシ塩化物と接触させて、Ｒ^１－Ｃ（Ｏ）－Ｃｌの化学式を有するアシル塩化物を形成させ、前記アシル塩化物を前記第一級アミンと接触させて、前記アミドを形成し、前記オキシ塩化物が、塩化チオニル、塩化ホスホリル、塩化オキサリル、およびそれらの任意の組合せから選択される、請求項１に記載の方法。
11. 前記脂肪酸および前記オキシ塩化物が１：０．８～１：２のモル比を有する、請求項１０に記載の方法。
12. 前記脂肪酸および前記オキシ塩化物をベンゼンおよびジメチルホルムアミドの存在下で接触させる、請求項１０から１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記脂肪酸および前記オキシ塩化物を２０℃～７５℃の温度で接触させる、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記オキシ塩化物が塩化オキサリルである、請求項１０から１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記アシル塩化物および第一級アミンを２℃～２０℃の温度で接触させる、請求項１０から１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記アシル塩化物および第一級アミンをベンゼンおよびトリエチルアミンの存在下で接触させる、請求項１０から１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記アシル塩化物と接触させる第一級アミンの量が、前記アシル塩化物を形成するために使用される前記脂肪酸１モルあたり第一級アミン０．６～１．２モルである、請求項１０から１６のいずれか一項に記載の方法。
18. ステップ（ａ）において形成されたアミド化生成物混合物から前記アミドを結晶化すること、および前記結晶化アミドをステップ（ｂ）において前記アミドの少なくとも一部として使用することをさらに含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記アミドの結晶化が、イソプロパノールを前記アミド化生成物混合物に添加して、結晶化混合物を形成すること、前記結晶化混合物を冷却することを含む、請求項１８に記載の方法。
20. 前記アミドの結晶化が、
    イソプロパノールを４０℃超、６０℃以下の温度で、前記アミド化生成物混合物と接触させて、前記結晶化混合物を形成すること；
    前記結晶化混合物を３０℃～４０℃の温度に冷却して、アミド結晶を含有するスラリーを形成すること；
    前記スラリーを連続的に、周期的に、または時々撹拌しながら少なくとも１時間、３０℃～４０℃の温度で維持すること；
    前記スラリーを連続的に、周期的に、または時々撹拌しながら１５℃～２５℃の温度に冷却すること；
    前記スラリーを連続的に、周期的に、または時々撹拌しながら少なくとも０．５時間、１５℃～２５℃の温度で維持すること；
    前記アミド結晶を前記スラリーから分離すること
    を含む、請求項１９に記載の方法。
21. 前記スラリーを６００ｒｐｍまたはそれ以上で連続的に撹拌しながら１５℃～２５℃の温度に冷却する、請求項２０に記載の方法。
22. 前記アミド結晶を濾過により前記スラリーから分離する、請求項１８から２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記濾過されたアミド結晶をトルエンおよび／またはイソプロパノールで洗浄すること、および前記洗浄された結晶を乾燥することをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
24. 前記アミド結晶を４０℃～５０℃の温度で乾燥する、請求項２３に記載の方法。
25. 前記アミド結晶化プロセスを、直径Ｄを有する反応器内で行い、前記反応器が直径Ｄ_Ｉを有するインペラを含み、Ｄ_Ｉ：Ｄが０．３５：１～０．６５：１である、請求項１８から２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 前記反応器内の前記スラリーが高さＨを有し、ＨがＤ未満である、請求項２５に記載の方法。
27. 前記アミド化生成物混合物が４重量％未満の前記出発第一級アミンを含む、請求項１８から２６のいずれか一項に記載の方法。
28. 前記還元剤が水素化物である、請求項１から２７のいずれか一項に記載の方法。
29. 前記水素化物が水素化アルミニウムリチウムである、請求項２８に記載の方法。
30. 前記アミドおよび前記還元剤が１：１～１：３のモル比を有する、請求項１から２９のいずれか一項に記載の方法。