JP2009502836A - 置換フェニルエーテル化合物およびロシグリタゾンの調製のための方法 - Google Patents
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Abstract
ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンおよびシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン誘導体の調製のための中間体化合物として有用な式(II)の化合物の調製のための新規な方法が開示されている。該新規な方法は、式(III)の化合物を式(IV)の化合物と、非極性水混和性有機溶媒および水(2相系)と塩基としてのアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩との混合物中で、相間移動触媒の存在下で反応させることを含む。本発明の第1の態様において、本発明は、2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)エタノールを4−フルオロベンズアルデヒドと、非極性水混和性有機溶媒(好ましくは、トルエン)および水と塩基としてのアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩(好ましくは、水酸化カリウム)との混合物中で、相間移動触媒(例えば、硫酸水素テトラn−ブチルアンモニウムまたは塩化ベンジルトリエチルアンモニウム)の存在下で反応させて、II型糖尿病の治療に有用なロシグリタゾンおよびその塩(例えば、マレイン酸塩またはリン酸塩)を調製するための重要な中間体である4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒドを得ることを含む。
Description
本発明は、II型糖尿病の治療に有用なチアゾリジンジオン誘導体の調製のための重要中間体として用い得る置換フェニルエーテル化合物調製のための新規な方法に関する。
より明確には、本発明は、血糖降下活性および脂質低下活性を有する、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンおよびシグリタゾンまたはその薬学的に許容できる酸付加塩などのチアゾリジンジオン誘導体の合成のための中間体として用い得る一定のピリジル置換エトキシベンズアルデヒド(エーテル化合物)の調製のための方法に関する。
EP0257781 B1は、ピオグリタゾンの調製に用いられる4−[2−(5−エチルピリジル)エトキシ]ベンズアルデヒドの調製のための方法を記述している。この特許に記述されている方法は長時間の反応時間が必要であり、望ましい化合物中に制御不能な不純物が得られる。
EP0506273 B1は、ヒドロキシベンズアルデヒドのカリウム塩をメタンスルフォン酸2−(5−エチルピリジル)エチルと反応させることによる4−[2−(5−エチルピリジル)エトキシ]ベンズアルデヒドの調製のための方法を記述している。この方法は、p−トルエンスルホニルクロリドおよびメタンスルホニルクロリドなどの腐食性薬品を含み、工業的方法における使用が制限される追加の段階を含む。
米国特許第6,100,403号は、反応溶媒としてのトルエンおよびエタノールとの混合物ならびに塩基としての炭酸カリウムを用いることを含む前記中間体の調製のためのもう1つの方法を記述している。しかしながら、この方法では溶媒の回収が制限される。
EP306228 B1は、2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エタノールを4−フルオロベンズアルデヒドと、溶媒としてのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)および塩基としての水素化ナトリウムの存在下でカップリング反応させて、ロシグリタゾンの調製における重要中間体化合物である4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒドを得ることを記述している。前記方法は水素化ナトリウムなどの有害で高価な薬品を含んでおり、製品の収率が悪いために商業的規模のバッチでの使用が制限される。
カンテロら(J.Med.Chem.,Vol.37,No.23,1994,pp.3977−3985)は、ロシグリタゾンを調製し、4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒド合成のための、2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エタノールと4−フルオロベンズアルデヒドとの、溶媒としてのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)および塩基としての水素化ナトリウムの存在下でのカップリング反応の、室温で実施した場合の収率が48%であることを報告した。
カンテロら(Bioorganic and Medinal Chemistry,Vo4,No.10,1994,pp.1181−1184,19994)は、同じ反応を80℃で実施した場合の収率が72%であると報告した。
米国特許第6,515,132 B2号は、2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エタノールを4−フルオロベンズアルデヒドと、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)およびテトラヒドロフランまたはそれらの混合物からなる群より選択される非プロトン性極性溶媒および塩基としてのアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属アルコキシドの存在下、室温で反応させて4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒドを88%の収率で得たことを記述している。前記方法は非プロトン性極性溶媒を含み、アルカリ金属アルコキシドは無水条件が必要であり、および反応中の水の存在が生成物の収率および品質に悪影響を及ぼす。
米国特許第5,741,803号(国際特許出願公開番号WO94/05659に基づく)は、驚異的で有利な安定性および水溶性を示し、重要な処方および大量取り扱いの有利さを提供するマレイン酸ロシグリタゾンを開示している。
米国特許第6,815,457号(国際特許出願公開番号WO00/64892に基づく)は、マレイン酸ロシグリタゾンの新規な結晶多形を開示している。この記述は、WO94/05659に記述されているような従来技術の方法により得られるマレイン酸ロシグリタゾンの形態が、「化合物(I)」または「最初の多形」と呼ばれることを教示している。
ピリジル置換エトキシベンジルデヒド(エーテル化合物)の調製のための従来技術による方法において、芳香族アルデヒド化合物中の水の存在がたとえ少量であってもそれを対応する酸に変換し、前記酸の不可避な量により低収率の結果となる。
(発明の要旨)
本発明は、式(II):
本発明は、式(II):
で表される化合物の調製のための新規な方法に関する。
本発明は、該反応媒体中でのアルデヒド化合物からの対応する芳香族酸の形成を回避する、高収率および高純度、従って不純物プロフィルが低濃度(0.1%未満)(これは良好に制御される。)である、式(II)の中間体化合物の調製のための方法を提供する。この方法は、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンおよびシグリタゾンまたはその薬学的に許容できる酸付加塩などの種々のチアゾリジンジオン誘導体に、好ましくはマレイン酸ロシグリタゾン塩およびリン酸ロシグリタゾン塩に更に変換し得る上記重要中間体の調製のための単純で、工業的に容易に実現可能で、経済的に安価で環境に優しい方法である。
式(II)の中間体化合物の調製のための本発明の新規な方法は、式(III)の化合物を式(IV)の化合物と、非極性水混和性溶媒および水(2相系)と塩基としてのアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩との混合物中で、相間移動触媒の存在下で反応させることを含む。
本発明はまた、上記式(II)の重要中間体をII型糖尿病の治療に有用な前記化合物に変換することによる、ロシグリタゾン(マレイン酸塩またはリン酸塩)、ピオグリタゾン(HCl)、トリグリタゾンおよびシグリタゾンなどの一定のチアゾリジンジオン化合物の調製のための方法も提供する。
第1の態様において、本発明は、式(V)の化合物の調製のための新規な方法に関し、その方法は、式(III)(式中、AはN−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ基である。)の化合物を式(IV)(Xはフッ素であり、Rはアルデヒド基である。)の化合物と、非極性水混和性芳香族炭化水素溶媒(例えば、トルエン)および水と塩基としてのアルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化カリウム)との混合物中で、相間移動触媒の存在下で反応させることを含む。
得られる化合物4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒドは、ロシグリタゾンまたはその薬学的に許容できる酸付加塩の更なる合成段階のための重要中間体である。本発明の方法は、ロシグリタゾンまたはその薬学的に許容できる酸付加塩の調製のための改善された方法を提供する。
ロシグリタゾンは、式Iで例示されるような5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]−チアゾリジン−2,4−ジオンの一般名であり、これは市販の薬物Avandia(登録商標)中に含まれるそのマレイン酸塩の形態をしている。
(発明の詳細な説明)
本発明の1つの目的は、ロシグリタゾンまたはその塩などの一定のチアゾリジンジオン誘導体の調製に用いる式(II)の重要な中間体の調製のための新規な方法を見出すことであり、その方法は単純で、工業的に容易に実現可能で、環境に優しく、および、例えば式(V)の芳香族アルデヒドからの対応する酸の生成を防止するために非水媒体の使用を避けるものであり得、本発明により調製されるロシグリタゾンおよびその塩などのチアゾリジンジオン誘導体の純度は、不純物プロフィルが低濃度であるために高いものであり得る。
本発明の1つの目的は、ロシグリタゾンまたはその塩などの一定のチアゾリジンジオン誘導体の調製に用いる式(II)の重要な中間体の調製のための新規な方法を見出すことであり、その方法は単純で、工業的に容易に実現可能で、環境に優しく、および、例えば式(V)の芳香族アルデヒドからの対応する酸の生成を防止するために非水媒体の使用を避けるものであり得、本発明により調製されるロシグリタゾンおよびその塩などのチアゾリジンジオン誘導体の純度は、不純物プロフィルが低濃度であるために高いものであり得る。
我々は予期せぬことに、上記の問題が、式(III)の化合物を式(IV)の化合物と、非極性水混和性溶媒および水(2相系)と塩基としてのアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩との混合物中で、触媒量からモル過剰量までの適した相間移動剤の存在下で反応させることを含む、本発明の新規な方法により解決されたことを見出した。
アルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムまたは水酸化テトラn−ブチルアンモニウムを用い得る。好ましいアルカリ金属水酸化物は、水酸化カリウムである。炭酸カリウムが、好ましくはアルカリ金属炭酸塩として用い得る。
非極性水混和性溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒、好ましくはトルエンおよびキシレン、より好ましくはトルエンを用い得る。更に非極性水混和性溶媒としては、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ハロゲン化炭化水素溶媒、例えば塩化メチレンを用い得る。
臭化ベンジルトリn−ブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化テトラn−ブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、または塩化ベンジルトリメチルアンモニウムなどのいずれかの適した相間移動触媒を用い得る。
ロシグリタゾンまたはその薬学的に許容できる酸付加塩の合成における重要な中間体4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒドの調製のための方法は、下記模式図−1により表される。
ロシグリタゾン2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エタノールの調製のための出発化合物は、2−クロロピリジンを2−(N−メチル−アミノ)エタノールと反応させることによるそれ自体が公知の方法により調製され得る。
本発明の更なる態様は、ロシグリタゾンまたはその薬学的に許容できる酸付加塩、例えばそのマレイン酸塩またはリン酸塩の調製のための改良された方法を提供し、その方法は、
i)2−クロロピリジンを2−(N−メチルアミノ)エタノールと反応させて、2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エタノールを得ること、
ii)2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エタノールを4−フルオロベンズアルデヒドと、非極性水混和性有機溶媒および水と塩基としてのアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩との混合物中で、相間移動触媒の存在下で反応させること、
iii)4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒドを単離すること、
iv)4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒドを2,4−チアゾリジンジオンと、有機溶媒中で酢酸ピペリジンの存在下で接触させること、
v)得られた5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジリデン−2,4−チアゾリジンジオンを亜ジチオン酸塩源でロシグリタゾンに還元すること、
vi)ロシグリタゾンを、マレイン酸またはリン酸と反応させることにより、その薬学的に許容できるマレイン酸塩またはリン酸塩に変換すること、
を含む。
i)2−クロロピリジンを2−(N−メチルアミノ)エタノールと反応させて、2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エタノールを得ること、
ii)2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エタノールを4−フルオロベンズアルデヒドと、非極性水混和性有機溶媒および水と塩基としてのアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩との混合物中で、相間移動触媒の存在下で反応させること、
iii)4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒドを単離すること、
iv)4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒドを2,4−チアゾリジンジオンと、有機溶媒中で酢酸ピペリジンの存在下で接触させること、
v)得られた5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジリデン−2,4−チアゾリジンジオンを亜ジチオン酸塩源でロシグリタゾンに還元すること、
vi)ロシグリタゾンを、マレイン酸またはリン酸と反応させることにより、その薬学的に許容できるマレイン酸塩またはリン酸塩に変換すること、
を含む。
段階ii)において、いずれかの適した非極性水混和性溶媒、好ましくはトルエンを上述したように用い得る。
段階ii)において、いずれかの適した塩基、好ましくは水酸化カリウムを上述したように用い得る。
段階ii)において、いずれかの適した相間移動触媒、例えば硫酸水素テトラn−ブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムまたは水酸化テトラn−ブチルアンモニウムを上述したように用い得る。段階ii)中で用いられる相間移動触媒は、触媒量からモル過剰量の範囲である。
段階ii)の反応温度は、20から90℃の範囲、好ましくは35から75℃の範囲、より好ましくは49から52℃の範囲である。
段階iv)において用いられる適した有機溶媒は、芳香族炭化水素溶媒、好ましくはトルエンであり得る。
還元段階v)は、好ましくは亜ジチオン酸塩源還元剤として亜ジチオン酸ナトリウムを用いて、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドおよび炭酸カリウム水溶液との混合物中で実施される。
段階v)から得られるベンジリデン−2,4−チアゾリジンジオン化合物は、アルコール性媒体(例えば、イソプロピルアルコール)中、極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド)中、またはそれらの混合物中で精製され得る。
段階v)の還元は別法として、適した有機溶媒中で、例えばPd/Cなどの触媒の存在下で接触水素化により、または場合により金属触媒の存在下、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムによる水素化ホウ素還元により実施され得る。
段階v)から得られるロシグリタゾンは、有機溶媒中、好ましくは例えばイソプロピルアルコールなどのアルコール溶媒中で精製され得る。
ロシグリタゾンまたはその薬学的に許容できる酸付加塩、好ましくはそのマレイン酸塩またはリン酸塩を、中間体化合物(v)を含む本発明の改良された方法により調製する方法は、下記模式図−2により表され得る。
本発明により調製されるマレイン酸ロシグリタゾンは、WO94/05659の実施例1の従来法により得られるマレイン酸ロシグリタゾンの結晶多形に対応する結晶多形として得られる。
本発明の方法により得られる中間体化合物4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒド(V)を含む上記の方法により得られるロシグリタゾンまたはその薬学的に許容できる酸付加塩は、ロシグリタゾンまたはその薬学的に許容できる酸付加塩を生理学的に許容できる担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合することにより医薬組成物中に用い得、経口または非経口のいずれかで投与し得る。好ましい薬学的に許容できる塩は、マレイン酸ロシグリタゾンおよびリン酸ロシグリタゾンである。
前記薬学的組成物は、顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などを含む剤形で、および、例えば点滴注入形態、外用形態などの非経口剤形で入手し得る。これらの剤形は、従来、製薬実務に用いられるそれ自体公知の方法により製造され得る。
本発明を以下の実施例により例証する。
(実施例1)
2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エタノールの調製
2−クロロピリジン1.5kg(13.21モル)および2−(N−メチル−アミノ)エタノール12.75L(158.7モル)との混合物を120から125℃で約22時間攪拌する。次に、2−(N−メチル−アミノ)エタノールの過剰量(約9.1L)を減圧下で留去する。水3.0Lを油状残渣に25から35℃で添加し、30分間攪拌する。水層を分離しトルエン3.0Lで2回抽出する。合わせた有機層を、水1.5Lで2回洗浄する。有機溶媒を50から55℃、減圧下で蒸発させる。表題化合物の1.82kg(90.55%)を油として得る。
2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エタノールの調製
2−クロロピリジン1.5kg(13.21モル)および2−(N−メチル−アミノ)エタノール12.75L(158.7モル)との混合物を120から125℃で約22時間攪拌する。次に、2−(N−メチル−アミノ)エタノールの過剰量(約9.1L)を減圧下で留去する。水3.0Lを油状残渣に25から35℃で添加し、30分間攪拌する。水層を分離しトルエン3.0Lで2回抽出する。合わせた有機層を、水1.5Lで2回洗浄する。有機溶媒を50から55℃、減圧下で蒸発させる。表題化合物の1.82kg(90.55%)を油として得る。
(実施例2)
4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒドの調製
トルエン450ml、水300ml、水酸化カリウム91g、2−(N−エチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エタノール50g、4−フルオロベンズアルデヒド60g、および硫酸水素テトラn−ブチルアンモニウム56gの混合物を、49から52℃で加熱し、同温度で約20時間激しく攪拌する。水300mlを反応塊に、10から15分間攪拌しながら添加し、水層を分離する。有機層を水300mlで洗浄する。合わせた水層をトルエン200mlで抽出し、層を分離する。合わせたトルエン層を、水600mlと濃塩酸40mlとの混合物で抽出する。水性抽出物を分離して12%水酸化アンモニウム溶液80mlを攪拌しながら加える。沈殿生成物をろ過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて表題化合物60.2gを淡黄色固体として得る。
4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒドの調製
トルエン450ml、水300ml、水酸化カリウム91g、2−(N−エチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エタノール50g、4−フルオロベンズアルデヒド60g、および硫酸水素テトラn−ブチルアンモニウム56gの混合物を、49から52℃で加熱し、同温度で約20時間激しく攪拌する。水300mlを反応塊に、10から15分間攪拌しながら添加し、水層を分離する。有機層を水300mlで洗浄する。合わせた水層をトルエン200mlで抽出し、層を分離する。合わせたトルエン層を、水600mlと濃塩酸40mlとの混合物で抽出する。水性抽出物を分離して12%水酸化アンモニウム溶液80mlを攪拌しながら加える。沈殿生成物をろ過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて表題化合物60.2gを淡黄色固体として得る。
(実施例2(a))
4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒドの調製
トルエン450ml、水300ml、水酸化カリウム91g、2−(N−エチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エタノール50g、4−フルオロベンズアルデヒド60g、および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム38gの混合物を、49から52℃で加熱し、同温度で約20時間攪拌する。水300mlを得られた反応塊に添加し、前記塊を10から15分間攪拌する。次に、水層を分離する。有機層を水の300mlで洗浄する。合わせた水層をトルエン200mlで抽出し、層を分離する。合わせたトルエン層を、水600mlと濃塩酸40mlとの混合物で抽出する。水層抽出物を分離して12%水酸化アンモニウム水溶液80mlを前記抽出物に攪拌しながら加える。沈殿生成物をろ過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて表題化合物の59.8gを淡黄色固体として得る。
4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒドの調製
トルエン450ml、水300ml、水酸化カリウム91g、2−(N−エチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エタノール50g、4−フルオロベンズアルデヒド60g、および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム38gの混合物を、49から52℃で加熱し、同温度で約20時間攪拌する。水300mlを得られた反応塊に添加し、前記塊を10から15分間攪拌する。次に、水層を分離する。有機層を水の300mlで洗浄する。合わせた水層をトルエン200mlで抽出し、層を分離する。合わせたトルエン層を、水600mlと濃塩酸40mlとの混合物で抽出する。水層抽出物を分離して12%水酸化アンモニウム水溶液80mlを前記抽出物に攪拌しながら加える。沈殿生成物をろ過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて表題化合物の59.8gを淡黄色固体として得る。
(実施例2(b))
4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒドの調製
トルエン250ml、水100ml、水酸化カリウム45g、2−(N−エチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エタノール25g、4−フルオロベンズアルデヒド30g、および水酸化テトラn−ブチルアンモニウムの水溶液53mlの混合物を、49から52℃で加熱し、同温度で約20時間激しく攪拌する。水150mlを反応塊に添加して、前記魂を10から15分間攪拌する。次に、水層を分離する。有機層を水150mlで洗浄する。合わせた水層をトルエン100mlで抽出し、層を分離する。合わせたトルエン層を、水300mlと濃塩酸20mlとの混合物で抽出する。水性抽出物を分離して12%水酸化アンモニウム水溶液40mlを攪拌しながら加える。沈殿生成物をろ過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて表題化合物27.2gを淡黄色固体として得る。
4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒドの調製
トルエン250ml、水100ml、水酸化カリウム45g、2−(N−エチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エタノール25g、4−フルオロベンズアルデヒド30g、および水酸化テトラn−ブチルアンモニウムの水溶液53mlの混合物を、49から52℃で加熱し、同温度で約20時間激しく攪拌する。水150mlを反応塊に添加して、前記魂を10から15分間攪拌する。次に、水層を分離する。有機層を水150mlで洗浄する。合わせた水層をトルエン100mlで抽出し、層を分離する。合わせたトルエン層を、水300mlと濃塩酸20mlとの混合物で抽出する。水性抽出物を分離して12%水酸化アンモニウム水溶液40mlを攪拌しながら加える。沈殿生成物をろ過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて表題化合物27.2gを淡黄色固体として得る。
(実施例3)
5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジリデン]チアゾリジン−2,4−ジオンの調製
ピペリジン14.4gおよび酢酸10gを、トルエン12.0L、4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒド2.0kg(7.8モル)および2,4−チアゾリジンジオン1.0kg(8.78モル)の混合物に25から30℃で添加する。該反応混合物を、ディーンスターク装置を用いる共沸水除去により還流温度で5時間加熱し、得られる橙色反応塊を25から30℃に放冷する。分離した固体をろ別し、メタノール5Lで洗浄する。得られる固体を68から72℃で減圧下で12時間乾燥し、表題化合物2.16kg(75.8%)を得る。
5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジリデン]チアゾリジン−2,4−ジオンの調製
ピペリジン14.4gおよび酢酸10gを、トルエン12.0L、4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒド2.0kg(7.8モル)および2,4−チアゾリジンジオン1.0kg(8.78モル)の混合物に25から30℃で添加する。該反応混合物を、ディーンスターク装置を用いる共沸水除去により還流温度で5時間加熱し、得られる橙色反応塊を25から30℃に放冷する。分離した固体をろ別し、メタノール5Lで洗浄する。得られる固体を68から72℃で減圧下で12時間乾燥し、表題化合物2.16kg(75.8%)を得る。
(実施例3(a))
5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジリデン]チアゾリジン−2,4−ジオンの精製
5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジリデン]チアゾリジン−2,4−ジオン(実施例3から得られた)2.1kgをN,N−ジメチルホルムアミド9.0Lに85から90℃で溶解する。イソプロピルアルコール9.0Lを溶液に添加し、約1時間攪拌しながら8から10℃に放冷する。分離した固体をろ別し、イソプロピルアルコールの5Lで洗浄する。得られる固体を減圧下で68から72℃で乾燥する。収量=1.8kg。
5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジリデン]チアゾリジン−2,4−ジオンの精製
5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジリデン]チアゾリジン−2,4−ジオン(実施例3から得られた)2.1kgをN,N−ジメチルホルムアミド9.0Lに85から90℃で溶解する。イソプロピルアルコール9.0Lを溶液に添加し、約1時間攪拌しながら8から10℃に放冷する。分離した固体をろ別し、イソプロピルアルコールの5Lで洗浄する。得られる固体を減圧下で68から72℃で乾燥する。収量=1.8kg。
(実施例4)
5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン(ロシグリタゾン)の調製
5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジリデン]チアゾリジン−2,4−ジオン1.0kg(2.81モル)、N,N−ジメチルホルムアミド6.0Lを、炭酸カリウム1.62kg(11.72モル)の水(6.0L)溶液に添加し、内容物を69から74℃で攪拌しながら加熱する。亜ジチオン酸ナトリウム3.8kg(21.83モル)および炭酸カリウム1.2kg(8.68モル)の水(17.0L)溶液を反応塊に、2.5時間の時間をかけてゆっくり添加する。該反応混合物を攪拌しながら69から74℃に約3時間維持し、攪拌しながら50℃に2時間の時間をかけて放冷する。該反応混合物を8から10℃に放冷して、1時間攪拌する。分離した固体をろ別し、水の20Lで洗浄し、濡れた生成物を68から72℃で減圧下で15時間乾燥し、表題化合物617.0g(61.35%の理論収率)を得る。
5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン(ロシグリタゾン)の調製
5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジリデン]チアゾリジン−2,4−ジオン1.0kg(2.81モル)、N,N−ジメチルホルムアミド6.0Lを、炭酸カリウム1.62kg(11.72モル)の水(6.0L)溶液に添加し、内容物を69から74℃で攪拌しながら加熱する。亜ジチオン酸ナトリウム3.8kg(21.83モル)および炭酸カリウム1.2kg(8.68モル)の水(17.0L)溶液を反応塊に、2.5時間の時間をかけてゆっくり添加する。該反応混合物を攪拌しながら69から74℃に約3時間維持し、攪拌しながら50℃に2時間の時間をかけて放冷する。該反応混合物を8から10℃に放冷して、1時間攪拌する。分離した固体をろ別し、水の20Lで洗浄し、濡れた生成物を68から72℃で減圧下で15時間乾燥し、表題化合物617.0g(61.35%の理論収率)を得る。
(実施例4(a))
5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオンの精製
5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン(実施例4から得られた)600gをイソプロピルアルコールの15Lに80から85℃で溶解する。得られる該溶液をろ過して未溶解粒子を除去し、ろ液を25から30℃に約3時間で放冷する。分離した固体をろ別し、次にイソプロピルアルコール1.0Lで洗浄する。得られる化合物を68から72℃で乾燥して、純粋な表題化合物560gを得る。
5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオンの精製
5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン(実施例4から得られた)600gをイソプロピルアルコールの15Lに80から85℃で溶解する。得られる該溶液をろ過して未溶解粒子を除去し、ろ液を25から30℃に約3時間で放冷する。分離した固体をろ別し、次にイソプロピルアルコール1.0Lで洗浄する。得られる化合物を68から72℃で乾燥して、純粋な表題化合物560gを得る。
(実施例5)
マレイン酸5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン(マレイン酸ロシグリタゾン)の調製
5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン200.0g、マレイン酸65.5g(11.3モル)、および無水エタノール1850mlの混合物を還流温度で攪拌し、透明溶液を得る。該透明溶液を攪拌しながら3から5℃に放冷し、前記温度を20時間維持する。沈殿した生成物を窒素雰囲気下でろ別する。得られる化合物を50℃で減圧下で20時間乾燥して、マレイン酸ロシグリタゾン224g(84.5%の理論収率)を得る(得られる結晶多形は、WO94/05659の実施例1の方法により得られるマレイン酸ロシグリタゾンの結晶多形に対応する)。
マレイン酸5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン(マレイン酸ロシグリタゾン)の調製
5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン200.0g、マレイン酸65.5g(11.3モル)、および無水エタノール1850mlの混合物を還流温度で攪拌し、透明溶液を得る。該透明溶液を攪拌しながら3から5℃に放冷し、前記温度を20時間維持する。沈殿した生成物を窒素雰囲気下でろ別する。得られる化合物を50℃で減圧下で20時間乾燥して、マレイン酸ロシグリタゾン224g(84.5%の理論収率)を得る(得られる結晶多形は、WO94/05659の実施例1の方法により得られるマレイン酸ロシグリタゾンの結晶多形に対応する)。
(実施例6)
マレイン酸5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン(マレイン酸ロシグリタゾン)の調製
5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン4.7gおよびマレイン酸1.68gを無水エタノール40ml中に懸濁する。該混合物を還流温度に加熱して溶液を得、それを珪藻土に通してろ過し、ろ液を周囲温度に放冷する。得られる懸濁液を約4℃の冷蔵庫中に6時間保存する。次に、得られる結晶生成物をろ別し、減圧下50℃で17時間乾燥させてマレイン酸ロシグリタゾン4.45gを得る(得られる結晶多形は、WO94/05659の実施例1の方法により得られるマレイン酸ロシグリタゾンの結晶多形に対応する)。
マレイン酸5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン(マレイン酸ロシグリタゾン)の調製
5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン4.7gおよびマレイン酸1.68gを無水エタノール40ml中に懸濁する。該混合物を還流温度に加熱して溶液を得、それを珪藻土に通してろ過し、ろ液を周囲温度に放冷する。得られる懸濁液を約4℃の冷蔵庫中に6時間保存する。次に、得られる結晶生成物をろ別し、減圧下50℃で17時間乾燥させてマレイン酸ロシグリタゾン4.45gを得る(得られる結晶多形は、WO94/05659の実施例1の方法により得られるマレイン酸ロシグリタゾンの結晶多形に対応する)。
(実施例7)
マレイン酸5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン(マレイン酸ロシグリタゾン)の調製
5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン4.7gおよびマレイン酸1.68gを無水エタノール40ml中に懸濁する。該混合物を還流温度に加熱して溶液を得、それを珪藻土に通してろ過する。マレイン酸5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオンの種結晶を添加して、懸濁液を周囲温度に放冷する。得られる懸濁液を約4℃の冷蔵庫中に6時間保存する。次に、得られる結晶生成物をろ別し、減圧下50℃で17時間乾燥させてマレイン酸ロシグリタゾン4.17gを得る(得られる結晶多形は、WO94/05659の実施例1の方法により得られるマレイン酸ロシグリタゾンの結晶多形に対応する)。
マレイン酸5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン(マレイン酸ロシグリタゾン)の調製
5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン4.7gおよびマレイン酸1.68gを無水エタノール40ml中に懸濁する。該混合物を還流温度に加熱して溶液を得、それを珪藻土に通してろ過する。マレイン酸5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオンの種結晶を添加して、懸濁液を周囲温度に放冷する。得られる懸濁液を約4℃の冷蔵庫中に6時間保存する。次に、得られる結晶生成物をろ別し、減圧下50℃で17時間乾燥させてマレイン酸ロシグリタゾン4.17gを得る(得られる結晶多形は、WO94/05659の実施例1の方法により得られるマレイン酸ロシグリタゾンの結晶多形に対応する)。
(実施例8)
マレイン酸5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン(マレイン酸ロシグリタゾン)の調製
5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン4.7gおよびマレイン酸1.68gを無水エタノール40ml中に懸濁する。該混合物を還流温度に加熱して溶液を得、それをろ過する。ろ液を約45℃に放冷する。マレイン酸5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオンの種結晶を添加して、懸濁液を周囲温度に放冷する。次に、懸濁液を冷蔵庫中に5.5時間保存する。次に、得られる結晶生成物をろ別し、減圧下で17時間乾燥させてマレイン酸ロシグリタゾン5.6gを得る(得られる結晶多形は、WO94/05659の実施例1の方法により得られるマレイン酸ロシグリタゾンの結晶多形に対応する)。
マレイン酸5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン(マレイン酸ロシグリタゾン)の調製
5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン4.7gおよびマレイン酸1.68gを無水エタノール40ml中に懸濁する。該混合物を還流温度に加熱して溶液を得、それをろ過する。ろ液を約45℃に放冷する。マレイン酸5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオンの種結晶を添加して、懸濁液を周囲温度に放冷する。次に、懸濁液を冷蔵庫中に5.5時間保存する。次に、得られる結晶生成物をろ別し、減圧下で17時間乾燥させてマレイン酸ロシグリタゾン5.6gを得る(得られる結晶多形は、WO94/05659の実施例1の方法により得られるマレイン酸ロシグリタゾンの結晶多形に対応する)。
(実施例9)
マレイン酸5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン(マレイン酸ロシグリタゾン)の調製
5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン4.7gおよびマレイン酸1.68gとの混合物を無水エタノールの40ml中に懸濁する。該混合物を還流温度に加熱して溶液を得、それをろ過する。ろ液を周囲温度に放冷する。マレイン酸5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオンの結晶化が約35℃で観察され始める。懸濁液を冷蔵庫中に3時間保存する。次に、得られる結晶生成物をろ別し、減圧下50℃で16時間乾燥させてマレイン酸ロシグリタゾン5.86gを得る(得られる結晶多形は、WO94/05659の実施例1の方法により得られるマレイン酸ロシグリタゾンの結晶多形に対応する)。
マレイン酸5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン(マレイン酸ロシグリタゾン)の調製
5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン4.7gおよびマレイン酸1.68gとの混合物を無水エタノールの40ml中に懸濁する。該混合物を還流温度に加熱して溶液を得、それをろ過する。ろ液を周囲温度に放冷する。マレイン酸5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオンの結晶化が約35℃で観察され始める。懸濁液を冷蔵庫中に3時間保存する。次に、得られる結晶生成物をろ別し、減圧下50℃で16時間乾燥させてマレイン酸ロシグリタゾン5.86gを得る(得られる結晶多形は、WO94/05659の実施例1の方法により得られるマレイン酸ロシグリタゾンの結晶多形に対応する)。
(実施例10)
マレイン酸5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン(マレイン酸ロシグリタゾン)の調製
5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン4.0gとマレイン酸1.68gとの混合物を無水エタノール37ml中で攪拌し、溶液が得られるまで沸騰で加熱する。活性炭の0.4gを添加し、約5分後、熱溶液をろ過して得られる混合物を周囲温度に放冷する。冷蔵庫中に約4℃で17時間静置した後、生成物をろ別し、減圧下50℃で20時間乾燥させてマレイン酸ロシグリタゾンの3.9gを得る(得られる結晶多形は、WO94/05659の実施例1の方法により得られるマレイン酸ロシグリタゾンの結晶多形に対応する)。
マレイン酸5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン(マレイン酸ロシグリタゾン)の調製
5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン4.0gとマレイン酸1.68gとの混合物を無水エタノール37ml中で攪拌し、溶液が得られるまで沸騰で加熱する。活性炭の0.4gを添加し、約5分後、熱溶液をろ過して得られる混合物を周囲温度に放冷する。冷蔵庫中に約4℃で17時間静置した後、生成物をろ別し、減圧下50℃で20時間乾燥させてマレイン酸ロシグリタゾンの3.9gを得る(得られる結晶多形は、WO94/05659の実施例1の方法により得られるマレイン酸ロシグリタゾンの結晶多形に対応する)。
(実施例11)
リン酸5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]−2,4−チアゾリジン−2,4−ジオン(リン酸ロシグリタゾン)の調製
5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン10.0gを、沸点付近の温度のエタノール(96%)250mlに溶解する。溶液を穏やかに攪拌しながら65℃に放冷し、85%H3PO43.78mlを添加する。次に、溶液を攪拌装置を用いて穏やかに攪拌しながら周囲温度に放冷する。次に、得られる生成物をろ過により単離し、エタノール(96%)の合計20mlで2回に分けて洗浄し、減圧下40℃で20時間乾燥してリン酸ロシグリタゾンの12.1gを得る。
リン酸5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]−2,4−チアゾリジン−2,4−ジオン(リン酸ロシグリタゾン)の調製
5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン10.0gを、沸点付近の温度のエタノール(96%)250mlに溶解する。溶液を穏やかに攪拌しながら65℃に放冷し、85%H3PO43.78mlを添加する。次に、溶液を攪拌装置を用いて穏やかに攪拌しながら周囲温度に放冷する。次に、得られる生成物をろ過により単離し、エタノール(96%)の合計20mlで2回に分けて洗浄し、減圧下40℃で20時間乾燥してリン酸ロシグリタゾンの12.1gを得る。
Claims (18)
- 式(II):
の化合物の調製のための方法であり、式(III):
の化合物を式(IV):
の化合物と、非極性水混和性有機溶媒および水と塩基としてのアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩との混合物中で、相間移動触媒の存在下で反応させることを含む、前記方法。 - 非極性水混和性溶媒が、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ハロゲン化炭化水素溶媒を含む、請求項1に記載の方法。
- 塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸カリウム、または炭酸ナトリウムを含む、請求項1に記載の方法。
- アルカリ金属水酸化物が、水酸化カリウムである、請求項1および3に記載の方法。
- 相間移動触媒が、臭化ベンジルトリn−ブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化テトラn−ブチルアンモニウム、硫酸水素テトラn−ブチルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラn−ブチルアンモニウムを含む、請求項1に記載の方法。
- 2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エタノールを4−フルオロベンズアルデヒドと、非極性水混和性有機溶媒および水と塩基としてのアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩との混合物中で、相間移動触媒の存在下で反応させることを含む、請求項1に記載の4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒドの調製のための方法。
- 2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エタノールを4−フルオロベンズアルデヒドと、水酸化カリウムを含むトルエンおよび水との2相系中で、相間移動触媒の存在下で反応させることを含む、請求項1および6に記載の方法。
- i)2−クロロピリジンを2−(N−メチルアミノ)エタノールと反応させて、2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エタノールを得る段階、
ii)2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エタノールを4−フルオロベンズアルデヒドと、非極性水混和性有機溶媒および水と塩基としてのアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩との混合物中で、相間移動触媒の存在下で反応させる段階、
iii)4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒドを単離する段階、
iv)4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒドを2,4−チアゾリジンジオンと、有機溶媒中で酢酸ピペリジンの存在下で接触させる段階、
v)得られた5−[4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジリデン−2,4−チアゾリジンジオンを亜ジチオン酸塩源でロシグリタゾンに還元する段階、
vi)ロシグリタゾンを、マレイン酸またはリン酸と反応させることにより、その薬学的に許容できるマレイン酸塩またはリン酸塩に変換する段階、
を含む、ロシグリタゾンおよびその薬学的に許容できるマレイン酸塩またはリン酸塩の調製のための方法。 - 非極性水混和性有機溶媒が、トルエンである、請求項8ii)に記載の方法。
- 塩基が、水酸化カリウムである、請求項8ii)に記載の方法。
- 相間移動触媒が、硫酸水素テトラn−ブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムまたは水酸化テトラn−ブチルアンモニウムである、請求項8ii)に記載の方法。
- 有機溶媒が、トルエンである、請求項8iv)に記載の方法。
- 亜ジチオン酸ナトリウムが亜ジチオン酸塩還元源である、請求項8v)に記載の方法。
- 還元段階が、N,N−ジメチルホルムアミドおよび炭酸カリウム水溶液との混合物中で実施される、請求項8v)および請求項13に記載の方法。
- マレイン酸ロシグリタゾンまたはリン酸ロシグリタゾンの調製のための、請求項1から14のいずれかに記載の4−[2−(N−メチル−N−(2−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンズアルデヒドの使用。
- 請求項1から15のいずれかにより調製されたロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンまたはシグリタゾンおよびその薬学的に許容できる酸付加塩からなる群より選択される抗II型糖尿病薬の治療的有効量および薬学的に許容できる担体を含む、医薬組成物。
- マレイン酸ロシグリタゾンの治療的有効量および薬学的に許容できる担体を含む、請求項16に記載の医薬組成物。
- リン酸ロシグリタゾンの治療的有効量および薬学的に許容できる担体を含む、請求項16に記載の医薬組成物。
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