CN112047936B - 一种罗格列酮的制备方法 - Google Patents
一种罗格列酮的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112047936B CN112047936B CN202010928455.5A CN202010928455A CN112047936B CN 112047936 B CN112047936 B CN 112047936B CN 202010928455 A CN202010928455 A CN 202010928455A CN 112047936 B CN112047936 B CN 112047936B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amino
- pyridine
- methyl
- ethoxy
- hours
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 72
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 title claims abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 87
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 86
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 62
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 56
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims abstract description 36
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 29
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 20
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000006959 Williamson synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 18
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000011572 manganese Substances 0.000 claims abstract description 17
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- -1 trityl sodium Chemical compound 0.000 claims abstract description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
Abstract
本发明提供一种罗格列酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：2‑氯吡啶和2‑甲氨基乙醇在三苯甲基钠催化下反应生成2‑[N‑甲基‑N‑(2‑吡啶)氨基]乙醇；而后将其与4‑氟苯甲醛在双(三甲基硅烷基)氨基钾催化下发生Williamson合成反应得到4‑[2‑[N‑甲基‑N‑(2‑吡啶)氨基]乙氧基]苯甲醛；而后与噻唑啉‑2,4‑二酮发生缩合反应得到5‑{4‑[2‑[N‑甲基‑N‑(2‑吡啶)氨基]乙氧基]苯亚甲基}噻唑啉‑2,4‑二酮；然后将其于有机锰试剂催化下发生还原反应得到所述罗格列酮。本发明的制备方法简单、条件温和，并且反应收率高，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种罗格列酮的制备方法。
背景技术
噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂是应用较为广泛的一类用于治疗II型糖尿病的药物，主要包括曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮等，其中罗格列酮能明显增强骨骼肌的葡萄糖氧化代谢，增加胰岛素抵抗动物外周组织对葡萄糖的摄取和清除能力，抑制肝脏的糖异生作用，从而改善糖尿病患者的胰岛素抵抗，降低血糖。然而现有技术对于罗格列酮的合成反应温度高，收率低。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种罗格列酮的制备方法。本发明的制备方法简单、条件温和，并且反应收率高，适用于工业化生产。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种罗格列酮的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)2-氯吡啶和2-甲氨基乙醇在三苯甲基钠催化下反应生成2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇；
(2)步骤(1)得到的2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇与4-氟苯甲醛在双(三甲基硅烷基)氨基钾催化下发生Williamson合成反应得到4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯甲醛；
(3)步骤(2)得到的4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯甲醛与噻唑啉-2,4-二酮发生缩合反应得到5-{4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯亚甲基}噻唑啉-2,4-二酮；
(4)步骤(3)得到的5-{4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯亚甲基}噻唑啉-2,4-二酮于有机锰试剂催化下发生还原反应得到所述罗格列酮。
本发明的制备流程可表示为：
在本发明中，所述罗格列酮的制备方法简单，条件温和，收率高。
优选地，步骤(1)所述2-氯吡啶和2-甲氨基乙醇的摩尔比为1:1-1:5，例如1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5。
优选地，步骤(1)所述三苯甲基钠的用量为2-氯吡啶质量的0.5-1.5％，例如0.5％、0.8％、1％、1.2％、1.4％或1.5％。
优选地，步骤(1)所述反应的温度为70-80℃，例如70℃、72℃、75℃、78℃或80℃。
优选地，步骤(1)所述反应的时间为1-8小时，例如1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时或8小时。
优选地，步骤(2)所述2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇与4-氟苯甲醛的摩尔比为1:1-1:1.5，例如1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5。
优选地，步骤(2)所述双(三甲基硅烷基)氨基钾的用量为2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇摩尔量的0.01-0.5％，例如0.01％、0.03％、0.05％、0.08％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％或0.5％。
优选地，步骤(2)所述Williamson合成反应的温度为50-60℃，例如50℃、52℃、55℃、58℃或60℃。
优选地，步骤(2)所述Williamson合成反应的时间为1-8小时，例如1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时或8小时。
优选地，步骤(2)所述Williamson合成反应的溶剂为DMF。
优选地，步骤(3)所述4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯甲醛与噻唑啉-2,4-二酮的摩尔比为1:1-1:1.5，例如1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5。
优选地，步骤(3)所述缩合反应在回流下进行；
优选地，步骤(3)所述缩合反应的时间为1-10小时，例如1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时或10小时。
优选地，步骤(3)所述缩合反应的溶剂为甲苯。
优选地，步骤(4)所述有机锰试剂为BuMnCl。
优选地，所述有机锰试剂的用量为5-{4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯亚甲基}噻唑啉-2,4-二酮摩尔量的0.1-1％，例如0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1％。
优选地，步骤(4)所述还原反应的溶剂为甲醇。
优选地，步骤(4)所述还原反应的温度为室温。
优选地，步骤(4)所述还原反应的时间为0.5-5小时，例如0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时或5小时。
作为本发明的优选技术方案，所述罗格列酮的制备方法包括以下步骤：
(1)摩尔比为1:1-1:5的2-氯吡啶和2-甲氨基乙醇在三苯甲基钠催化下于70-80℃反应1-8小时生成2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇；其中三苯甲基钠的用量为2-氯吡啶质量的0.5-1.5％；
(2)步骤(1)得到的2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇与4-氟苯甲醛以摩尔比1:1-1:1.5在双(三甲基硅烷基)氨基钾催化下于50-60℃发生Williamson合成反应1-8小时，得到4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯甲醛；其中双(三甲基硅烷基)氨基钾的用量为2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇摩尔量的0.01-0.5％；
(3)步骤(2)得到的4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯甲醛与噻唑啉-2,4-二酮以摩尔比1:1-1:1.5，于甲苯中回流，发生缩合反应1-10小时，得到5-{4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯亚甲基}噻唑啉-2,4-二酮；
(4)步骤(3)得到的5-{4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯亚甲基}噻唑啉-2,4-二酮于用量为5-{4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯亚甲基}噻唑啉-2,4-二酮摩尔量的0.1-1％的有机锰试剂BuMnCl催化下，于甲醇中室温下发生还原反应0.5-5小时，得到所述罗格列酮。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明的罗格列酮的制备方法中使用三苯甲基钠以及双(三甲基硅烷基)氨基钾和有机锰试剂作为各步骤催化剂，使得可以在较为温和的条件下制备得到罗格列酮，反应收率高，每步反应的收率均能达到90％以上，适用于工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
在本实施例中，通过以下制备方法制备罗格列酮，具体包括以下步骤：
(1)2-氯吡啶(1mmol)和2-甲氨基乙醇(1.5mmol)在0.005mmol三苯甲基钠催化下于70℃反应4小时生成0.95mmol 2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇；收率达95％；
(2)步骤(1)得到的0.95mmol 2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇与0.95mmol4-氟苯甲醛在0.095mmol双(三甲基硅烷基)氨基钾催化下于60℃发生Williamson合成反应3小时，得到0.86mmol 4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯甲醛；收率达90.5％；
(3)步骤(2)得到的0.86mmol 4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯甲醛与0.86mmol噻唑啉-2,4-二酮，于甲苯中回流，发生缩合反应5小时，得到0.82mmol 5-{4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯亚甲基}噻唑啉-2,4-二酮，收率达95.3％；
(4)步骤(3)得到的0.82mmol 5-{4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯亚甲基}噻唑啉-2,4-二酮于0.0082mmol有机锰试剂BuMnCl催化下，于甲醇中室温下发生还原反应2小时，得到0.74mmol罗格列酮，产率达90.2％。
产物核磁表征数据如下：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：12.05(1H，br，s，NH),8.1(m,1H)，7.5(m,1H)，7.2(d，2H，J＝8.8Hz)，6.8(d，2H，J＝8.8Hz)，6.5-6.8(m，2H),4.8(m,1H),4.15(t，2H，J＝6Hz),3.9(t，2H，J＝6Hz),3.1(s，3H),2.9-3.4(m，2H)。
实施例2
在本实施例中，通过以下制备方法制备罗格列酮，具体包括以下步骤：
(1)2-氯吡啶(1mmol)和2-甲氨基乙醇(1mmol)在0.01mmol三苯甲基钠催化下于75℃反应8小时生成0.90mmol 2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇；收率达90％；
(2)步骤(1)得到的0.90mmol 2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇与0.95mmol4-氟苯甲醛在0.00095mmol双(三甲基硅烷基)氨基钾催化下于60℃发生Williamson合成反应10小时，得到0.83mmol 4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯甲醛；收率达92.2％；
(3)步骤(2)得到的0.83mmol 4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯甲醛与0.86mmol噻唑啉-2,4-二酮，于甲苯中回流，发生缩合反应8小时，得到0.79mmol 5-{4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯亚甲基}噻唑啉-2,4-二酮，收率达95.2％；
(4)步骤(3)得到的0.79mmol 5-{4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯亚甲基}噻唑啉-2,4-二酮于0.079mmol有机锰试剂BuMnCl催化下，于甲醇中室温下发生还原反应0.5小时，得到0.74mmol罗格列酮，产率达93.7％。
实施例3
在本实施例中，通过以下制备方法制备罗格列酮，具体包括以下步骤：
(1)2-氯吡啶(1mmol)和2-甲氨基乙醇(1.3mmol)在0.015mmol三苯甲基钠催化下于80℃反应1小时生成0.96mmol 2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇；收率达96％；
(2)步骤(1)得到的0.96mmol 2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇与0.95mmol4-氟苯甲醛在0.0048mmol双(三甲基硅烷基)氨基钾催化下于50℃发生Williamson合成反应8小时，得到0.88mmol 4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯甲醛；收率达91.7％；
(3)步骤(2)得到的0.88mmol 4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯甲醛与0.90mmol噻唑啉-2,4-二酮，于甲苯中回流，发生缩合反应1小时，得到0.83mmol 5-{4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯亚甲基}噻唑啉-2,4-二酮，收率达94.3％；
(4)步骤(3)得到的0.83mmol 5-{4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯亚甲基}噻唑啉-2,4-二酮于0.083mmol有机锰试剂BuMnCl催化下，于甲醇中室温下发生还原反应2小时，得到0.76mmol罗格列酮，产率达91.6％。
实施例4
在本实施例中，通过以下制备方法制备罗格列酮，具体包括以下步骤：
(1)2-氯吡啶(1mmol)和2-甲氨基乙醇(1.1mmol)在0.005mmol三苯甲基钠催化下于70℃反应8小时生成0.97mmol 2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇；收率达97％；
(2)步骤(1)得到的0.97mmol 2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇与0.97mmol4-氟苯甲醛在0.097mmol双(三甲基硅烷基)氨基钾催化下于60℃发生Williamson合成反应8小时，得到0.89mmol 4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯甲醛；收率达91.7％；
(3)步骤(2)得到的0.89mmol 4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯甲醛与0.92mmol噻唑啉-2,4-二酮，于甲苯中回流，发生缩合反应10小时，得到0.84mmol 5-{4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯亚甲基}噻唑啉-2,4-二酮，收率达94.4％；
(4)步骤(3)得到的0.84mmol 5-{4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯亚甲基}噻唑啉-2,4-二酮于0.084mmol有机锰试剂BuMnCl催化下，于甲醇中室温下发生还原反应5小时，得到0.76mmol罗格列酮，产率达90.5％。
实施例5
在本实施例中，通过以下制备方法制备罗格列酮，具体包括以下步骤：
(1)2-氯吡啶(1mmol)和2-甲氨基乙醇(1.3mmol)在0.005mmol三苯甲基钠催化下于70℃反应1小时生成0.91mmol 2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇；收率达91％；
(2)步骤(1)得到的0.91mmol 2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇与0.95mmol4-氟苯甲醛在0.091mmol双(三甲基硅烷基)氨基钾催化下于60℃发生Williamson合成反应1小时，得到0.84mmol 4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯甲醛；收率达92.3％；
(3)步骤(2)得到的0.84mmol 4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯甲醛与0.86mmol噻唑啉-2,4-二酮，于甲苯中回流，发生缩合反应10小时，得到0.80mmol 5-{4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯亚甲基}噻唑啉-2,4-二酮，收率达95.2％；
(4)步骤(3)得到的0.80mmol 5-{4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯亚甲基}噻唑啉-2,4-二酮于0.008mmol有机锰试剂BuMnCl催化下，于甲醇中室温下发生还原反应0.5小时，得到0.75mmol罗格列酮，产率达93.7％。
实施例6
在本实施例中，通过以下制备方法制备罗格列酮，具体包括以下步骤：
(1)2-氯吡啶(1mmol)和2-甲氨基乙醇(1.5mmol)在0.005mmol三苯甲基钠催化下于65℃反应4小时生成0.96mmol 2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇；收率达96％；
(2)步骤(1)得到的0.96mmol 2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇与0.95mmol4-氟苯甲醛在0.096mmol双(三甲基硅烷基)氨基钾催化下于60℃发生Williamson合成反应8小时，得到0.88mmol 4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯甲醛；收率达91.7％；
(3)步骤(2)得到的0.88mmol 4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯甲醛与0.90mmol噻唑啉-2,4-二酮，于甲苯中回流，发生缩合反应8小时，得到0.82mmol 5-{4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯亚甲基}噻唑啉-2,4-二酮，收率达93.2％；
(4)步骤(3)得到的0.82mmol 5-{4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯亚甲基}噻唑啉-2,4-二酮于0.0082mmol有机锰试剂BuMnCl催化下，于甲醇中室温下发生还原反应2小时，得到0.75mmol罗格列酮，产率达91.5％。
实施例7
在本实施例中，通过以下制备方法制备罗格列酮，具体包括以下步骤：
(1)2-氯吡啶(1mmol)和2-甲氨基乙醇(1.4mmol)在0.015mmol三苯甲基钠催化下于70℃反应4小时生成0.94mmol 2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇；收率达94％；
(2)步骤(1)得到的0.94mmol 2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇与0.94mmol4-氟苯甲醛在0.094mmol双(三甲基硅烷基)氨基钾催化下于65℃发生Williamson合成反应1小时，得到0.86mmol 4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯甲醛；收率达91.5％；
(3)步骤(2)得到的0.86mmol 4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯甲醛与0.86mmol噻唑啉-2,4-二酮，于甲苯中回流，发生缩合反应1小时，得到0.80mmol 5-{4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯亚甲基}噻唑啉-2,4-二酮，收率达93％；
(4)步骤(3)得到的0.80mmol 5-{4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯亚甲基}噻唑啉-2,4-二酮于0.008mmol有机锰试剂BuMnCl催化下，于甲醇中室温下发生还原反应2小时，得到0.72mmol罗格列酮，产率达90％。
实施例8
在本实施例中，通过以下制备方法制备罗格列酮，具体包括以下步骤：
(1)2-氯吡啶(1mmol)和2-甲氨基乙醇(1.5mmol)在0.008mmol三苯甲基钠催化下于75℃反应4小时生成0.95mmol 2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇；收率达95％；
(2)步骤(1)得到的0.95mmol 2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇与0.95mmol4-氟苯甲醛在0.095mmol双(三甲基硅烷基)氨基钾催化下于65℃发生Williamson合成反应5小时，得到0.87mmol 4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯甲醛；收率达91.6％；
(3)步骤(2)得到的0.87mmol 4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯甲醛与0.89mmol噻唑啉-2,4-二酮，于甲苯中回流，发生缩合反应3小时，得到0.82mmol 5-{4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯亚甲基}噻唑啉-2,4-二酮，收率达94.2％；
(4)步骤(3)得到的0.82mmol 5-{4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯亚甲基}噻唑啉-2,4-二酮于0.0082mmol有机锰试剂BuMnCl催化下，于甲醇中室温下发生还原反应5小时，得到0.76mmol罗格列酮，产率达92.7％。
实施例2-实施例8同样经核磁氢谱验证了产物结构的正确性。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的罗格列酮的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (12)
1.一种罗格列酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)2-氯吡啶和2-甲氨基乙醇在三苯甲基钠催化下反应生成2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇；
(2)步骤(1)得到的2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇与4-氟苯甲醛在双(三甲基硅烷基)氨基钾催化下发生Williamson合成反应得到4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯甲醛；
(3)步骤(2)得到的4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯甲醛与噻唑啉-2,4-二酮发生缩合反应得到5-{4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯亚甲基}噻唑啉-2,4-二酮；
(4)步骤(3)得到的5-{4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯亚甲基}噻唑啉-2,4-二酮于有机锰试剂催化下发生还原反应得到所述罗格列酮；
步骤(1)所述三苯甲基钠的用量为2-氯吡啶质量的0.5-1.5％；
步骤(1)所述反应的温度为70-80℃，时间为1-8小时；
步骤(2)所述Williamson合成反应的温度为50-60℃，反应的时间为1-8小时；
步骤(2)所述双(三甲基硅烷基)氨基钾的用量为2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇摩尔量的0.01-0.5％；
步骤(4)所述有机锰试剂的用量为5-{4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯亚甲基}噻唑啉-2,4-二酮摩尔量的0.1-1％；
步骤(4)所述还原反应的时间为0.5-5小时。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述2-氯吡啶和2-甲氨基乙醇的摩尔比为1:1-1:5。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇与4-氟苯甲醛的摩尔比为1:1-1:1.5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述Williamson合成反应的溶剂为DMF。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯甲醛与噻唑啉-2,4-二酮的摩尔比为1:1-1:1.5。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述缩合反应在回流下进行。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述缩合反应的时间为1-10小时。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述缩合反应的溶剂为甲苯。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述有机锰试剂为BuMnCl。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述还原反应的溶剂为甲醇。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述还原反应的温度为室温。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)摩尔比为1:1-1:5的2-氯吡啶和2-甲氨基乙醇在三苯甲基钠催化下于70-80℃反应1-8小时生成2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇；其中三苯甲基钠的用量为2-氯吡啶质量的0.5-1.5％；
(2)步骤(1)得到的2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇与4-氟苯甲醛以摩尔比1:1-1:1.5在双(三甲基硅烷基)氨基钾催化下于50-60℃发生Williamson合成反应1-8小时，得到4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯甲醛；其中双(三甲基硅烷基)氨基钾的用量为2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇摩尔量的0.01-0.5％；
(3)步骤(2)得到的4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯甲醛与噻唑啉-2,4-二酮以摩尔比1:1-1:1.5，于甲苯中回流，发生缩合反应1-10小时，得到5-{4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯亚甲基}噻唑啉-2,4-二酮；
(4)步骤(3)得到的5-{4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯亚甲基}噻唑啉-2,4-二酮于用量为5-{4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙氧基]苯亚甲基}噻唑啉-2,4-二酮摩尔量的0.1-1％的有机锰试剂BuMnCl催化下，于甲醇中室温下发生还原反应0.5-5小时，得到所述罗格列酮。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010928455.5A CN112047936B (zh) | 2020-09-07 | 2020-09-07 | 一种罗格列酮的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010928455.5A CN112047936B (zh) | 2020-09-07 | 2020-09-07 | 一种罗格列酮的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112047936A CN112047936A (zh) | 2020-12-08 |
| CN112047936B true CN112047936B (zh) | 2023-11-21 |
Family
ID=73609885
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010928455.5A Active CN112047936B (zh) | 2020-09-07 | 2020-09-07 | 一种罗格列酮的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112047936B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002051823A1 (en) * | 2000-12-26 | 2002-07-04 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Process for the preparation of rosiglitazone maleate |
| CN1875018A (zh) * | 2003-10-28 | 2006-12-06 | 桑多斯股份公司 | 制备噻唑烷二酮的方法 |
| WO2007148141A1 (en) * | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Richter Gedeon Nyrt. | Process for the synthesis of benzylidene rosiglitazone base |
| CN101228128A (zh) * | 2005-07-27 | 2008-07-23 | 桑多斯股份公司 | 一种用于制备取代苯基醚化合物和罗西格列酮的方法 |
-
2020
- 2020-09-07 CN CN202010928455.5A patent/CN112047936B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002051823A1 (en) * | 2000-12-26 | 2002-07-04 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Process for the preparation of rosiglitazone maleate |
| CN1875018A (zh) * | 2003-10-28 | 2006-12-06 | 桑多斯股份公司 | 制备噻唑烷二酮的方法 |
| CN101228128A (zh) * | 2005-07-27 | 2008-07-23 | 桑多斯股份公司 | 一种用于制备取代苯基醚化合物和罗西格列酮的方法 |
| WO2007148141A1 (en) * | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Richter Gedeon Nyrt. | Process for the synthesis of benzylidene rosiglitazone base |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Adriana M. das Neves，等.Synthesis of Novel Thiazolidin-4-ones and Thiazinan-4-ones Analogous to Rosiglitazone.Journal of Heterocyclic Chemistry.2019,第251-259页. * |
| Ge Meng，等.Synthetic optimization of rosiglitazone and related intermediates for industrial purposes.Res Chem Intermed.2016,第2023-2033页. * |
| Gerard Cahiez.Butylmanganese Chloride.encyclopedia of reagents for Organic sybthesis.2001,第1-3页. * |
| Santosh L. Gaonkar，等.Microwave-assisted synthesis of the antihyperglycemic drug rosiglitazone.Tetrahedron.2010,第3314–3317页. * |
| 杨金光，等.罗格列酮的合成.精细与专用化学品.2018,第31-33页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112047936A (zh) | 2020-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Siedle et al. | Formazanylpalladium compounds. Synthesis and structure of bis (1, 3, 5-tri-p-tolylformazanyl) palladium | |
| CN109575087A (zh) | 含双亚胺配体的双核半夹心铱配合物、制备方法及其应用 | |
| CN112047936B (zh) | 一种罗格列酮的制备方法 | |
| CN111875530A (zh) | 一种普拉西坦水合物晶体及其制备方法 | |
| Mathur et al. | Addition of Phenylacetylene to the Mixed-Chalcogenide Compounds (CO) 6Fe2 (. mu.-SeTe),(CO) 6Fe2 (. mu.-SSe), and (CO) 6Fe2 (. mu.-STe). Structural Characterization of (CO) 6Fe2 {. mu.-SeC (H): C (Ph) Te} | |
| US20010008902A1 (en) | Method for producing thiazolidinediones, and new thiazolidinediones | |
| CN112521323B (zh) | 硫代酰胺类化合物的合成方法 | |
| CN110590815B (zh) | 一种具有氨基酸识别功能的三核铜炔基配合物及其制备方法 | |
| CN113861066A (zh) | 一种氘代马来酸氟伏沙明及其合成方法 | |
| CN107266374A (zh) | 一种单核锌超分子配合物及其制备方法 | |
| CN105481797B (zh) | 一种盐酸吗啉脒胍的合成方法 | |
| Das et al. | Cyclic (alkyl)(amino) carbene (CAAC)-and bicyclic (alkyl)(amino) carbene (BICAAC)-derived glyoxal radical cations with excellent stability | |
| CN101531683B (zh) | 分子内带有吩噻嗪供电基团的联吡啶钌/锇ecl标记物 | |
| CN110317218B (zh) | 一种高活性四核聚合物的制备方法与应用 | |
| Miyazaki et al. | Transformation of Double Hydrogen-bonding Motifs of TTF–Uracil System by Redox Change | |
| El-Sonbati et al. | Polymer complexes XLII. Supramolecular assemblies comprised of macrocyclic polymer complexes | |
| CN113956248B (zh) | 一种具有抗炎作用的化合物衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN102225934A (zh) | 4,5-二(1h-四唑-5-基)-1h-咪唑的制备方法 | |
| CN114315594B (zh) | 一种利用铑配合物催化合成手性胺类化合物的方法 | |
| CN115304533B (zh) | 一种双吲哚甲烷型α-葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
| EP2888237B1 (en) | Method for preparation of thiazole derivatives | |
| CN113264899B (zh) | 一种1，3，5-噁二嗪类化合物及其制备和应用 | |
| RU2342376C2 (ru) | Способ получения 2-алкил-5-фенил-3,4-фуллеро[60]тетрагидротиофенов | |
| CN112194586B (zh) | 一种沙丁胺醇二聚体的制备方法 | |
| EP1131310A1 (en) | Chrystals of 5- 6-(2-fluorobenzyl)oxy-2-naphthyl methyl]-2,4-thiazolidinedione |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |