PT2059513E - Processo para a preparação de ácidos 1,2,4-oxadiazolebenzóicos - Google Patents

Description

ΕΡ 2 059 513/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Processo para a preparação de ácidos 1,2,4-oxadiazole- benzóicos"

Neste documento proporcionam-se processos para a preparação de compostos úteis para o tratamento, prevenção ou gestão de doenças associadas a mutação nonsense. Mais concretamente, proporcionam-se, neste documento, processos para a síntese de 1,2,4-oxadiazoles. Em particular, proporcionam-se processos úteis para a preparação de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico.

Na patente dos Estados Unidos da América n.° 6992096 B2, emitida a 31 de Janeiro, 2006, descrevem-se compostos de 1,2,4-oxadiaxole úteis para o tratamento, prevenção ou gestão de doenças amenizadas pela terminação prematura da tradução ou decaimento de RNAm mediado por nonsense. Um desses compostos é o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico.

Na patente dos Estados Unidos da América n.° 6992096 B2, emitida a 31 de Janeiro, 2006 (ver coluna 57, linha 40, esquema B, e Exemplo 2), descrevem-se os métodos em fase de solução existentes para a síntese de ácidos 1,2,4-oxadiazolebenzóicos. Em particular, esses métodos compreendem vários passos de reação, cada um seguido pelo isolamento do intermediário desejado.

Embora esses métodos permitam e sejam úteis na preparação de ácidos 1,2,4-oxadiazolebenzóicos, existem possibilidades de alterações que podem resultar numa síntese mais eficaz. Em particular, os processos de síntese com menos passos de isolamento e nos quais possam incluir a utilização de menos solventes podem ser mais eficientes e menos dispendiosos. A citação de qualquer referência acima, neste documento, não deve ser interpretada como uma admissão de que essa referência é arte anterior do presente pedido.

Neste documento proporcionam-se processos úteis para a produção de ácidos 1,2,4-oxadiazolebenzóicos que são 2 ΕΡ 2 059 513/ΡΤ eficazes, rentáveis e facilmente escaláveis com reagentes comerciais.

Numa concretização, proporcionam-se neste documento processos úteis para a preparação de um ácido 1,2,4-oxadiazolebenzóico compreendendo os passos de: (1) reação de um éster cianobenzoato com hidroxilamina; (2) acilação com um cloreto de halobenzoilo; (3) condensação; e (4) hidrólise do éster benzoato.

Os passos (1)-(4) sao efetuados no mesmo solvente alcoólico.

Numa concretização particular, os passos (1)-(4) são efetuados num único solvente alcoólico.

Numa outra concretização, os passos (1)-(3) são efetuados sem o isolamento de um intermediário.

Numa outra concretização, os passos (1)-(4) são efetuados sem o isolamento de um intermediário.

Numa outra concretização, os passos (1)-(4) são seguidos de um passo de micronização.

Ainda numa outra concretização, os processos proporcionados neste documento são úteis para a preparação de ácidos 1,2,4-oxadiazolebenzóicos e de seus sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis. Numa ainda outra concretização, os processos proporcionados neste documento são úteis para a preparação de ácidos 1,2,4-oxadiazolebenzóicos e de seus sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis úteis no tratamento, prevenção ou gestão de doenças ou problemas associados com uma mutação nonsense. Numa ainda outra concretização, os processos proporcionados neste documento são úteis para a preparação de ácidos 1,2,4-oxadiazolebenzóicos e de seus sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis úteis no tratamento, prevenção ou gestão de doenças e distúrbios genéticos. 3 ΕΡ 2 059 513/ΡΤ

Terminologia

Neste documento e salvo indicação em contrário, o termo "halo", "halogénio", ou algo semelhante significa -F, -Cl, -Br, ou -I.

Salvo indicação em contrário, os compostos descritos neste documento, incluindo os intermediários úteis para a preparação dos compostos, gue contêm grupos funcionais reativos (tais como, sem limitação, porções carboxi, hidroxi e amina) incluem também os seus derivados protegidos. "Derivados protegidos" são os compostos em gue um local ou locais reativos estão impedidos com um ou mais grupos protetores (também conhecidos por grupos de impedimento). Os grupos protetores adequados para porções carboxi incluem o benzilo ou o t-butilo. Os grupos protetores adequados para grupos amina e amida incluem o acetilo, t-butiloxicarbonilo ou benziloxicarbonilo. Os grupos protetores adequados para porções hidroxi incluem o benzilo. Outros grupos protetores adequados são bastante conhecidos pelos de vulgar perícia na arte. A seleção e a utilização de grupos protetores e as condições reacionais para instalar e remover grupos protetores encontram-se descritas em T. W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", terceira edição, Wiley, Nova Iorque, 1999.

Neste documento e salvo indicação em contrário, uma composição que seja "substancialmente livre" de um composto significa que a composição contém menos de cerca de 20% em peso, com mais preferência menos de cerca de 10% em peso, com ainda mais preferência menos de cerca de 5% em peso, e com a maior preferência menos de cerca de 3% em peso do composto.

Neste documento e salvo indicação em contrário, o termo "processo(s)" refere-se aos métodos divulgados neste documento que são úteis para a preparação de um composto de ácido 1,2,4-oxadiazolebenzóico.

Neste documento e salvo indicação em contrário, os termos "adicionar" ou "adição" significam promover o contacto de um composto reativo, reagente, solvente ou catalisador com um 4 ΕΡ 2 059 513/ΡΤ outro composto reativo, reagente, solvente ou catalisador. Os compostos reativos, reagentes, os solventes ou os catalisadores podem ser adicionados individualmente, simultaneamente, ou separadamente e podem ser adicionados seguindo qualquer ordem. Eles podem ser adicionados na presença ou ausência de calor e, opcionalmente, podem ser adicionados sob uma atmosfera inerte.

Neste documento e salvo indicação em contrário, uma reação que seja "substancialmente completa" ou seja conduzida até "substancial conclusão" significa que a reação contém mais de cerca de 80% de rendimento, mais de cerca de 90% de rendimento, mais do que 95% de rendimento, ou mais de cerca de 97% de rendimento do produto desejado.

Neste documento e salvo indicação em contrário, a expressão "sem isolamento" significa que a mistura reacional resultante de um passo é transportada para um passo subsequente sem que se isole o produto desejado. Em determinadas concretizações, a execução de vários passos reacionais "Sem isolamento" inclui os processos que compõem a transferência da mistura reacional resultante de um passo para um novo reator antes de se iniciar uma reação subsequente.

Neste documento e salvo indicação em contrário, o termo "condensação" significa uma reação química em que duas porções químicas reagem e se ligam por covalência uma à outra com a perda simultânea de uma molécula pequena, por exemplo, água.

Neste documento e salvo indicação em contrário, a expressão "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal de composto do presente invento que é seguro e eficaz para utilizar num paciente. Os sais farmaceuticamente aceitáveis exemplificativos são preparados usando metais, bases inorgânicas e bases orgânicas. Os sais de bases adequados incluem, sem que a estes se limitem, os sais de alumínio, cálcio, litio, magnésio, potássio, sódio, amónio e zinco. Um sal de base orgânica adequado é a trietilamina. 5 ΕΡ 2 059 513/ΡΤ

Neste documento e salvo indicação em contrário, o termo "hidrato" significa um composto do presente invento ou um seu sal, que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não-estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes.

Neste documento e salvo indicação em contrário, o termo "solvato" significa um solvato formado a partir da associação de uma ou mais moléculas de solvente com um composto do presente invento. O termo "solvato" inclui hidratos (por exemplo, hemi-hidrato, mono-hidrato, di-hidrato, tri-hidrato, tetra-hidrato).

Neste documento e salvo indicação em contrário, o termo "polimorfo" significa formas sólidas cristalinas de um composto do presente invento ou de um seu complexo. Polimorfos diferentes do mesmo composto podem exibir diferentes propriedades físicas, químicas e/ou espectroscópicas.

Neste documento e salvo indicação em contrário, a expressão "doenças ou distúrbios associados a uma mutação nonsense" significa doenças ou perturbações que não surgiriam, suportariam ou causariam sintomas se não houvesse uma mutação nonsense.

Neste documento e salvo indicação em contrário, o termo "tratar" ou "tratamento" refere-se à redução ou melhora da progressão, gravidade e/ou duração de uma doença ou distúrbio, ou a melhora de um ou mais sintomas (de preferência, um ou mais sintomas discerníveis) de uma doença ou condição resultante da administração de uma ou mais terapias (por exemplo, um ou mais agentes terapêuticos como um ácido 1,2,4-oxadiazolebenzóico).

Neste documento e salvo indicação em contrário, os termos "evitar", "prevenção", "prevenir" referem-se à redução do risco de adquirir ou desenvolver uma determinada doença ou determinado distúrbio, ou à redução ou inibição da reincidência, aparecimento, ou desenvolvimento de um ou mais sintomas de uma determinada doença ou determinado distúrbio. 6 ΕΡ 2 059 513/ΡΤ

Se houver uma discrepância entre uma estrutura representada e um nome atribuido a essa estrutura, a estrutura representada destina-se à conceção com mais peso. Para além disso, se não estiver indicada a estereoquimica de uma estrutura ou de uma sua porção, por exemplo, com linhas em negrito ou tracejadas, a estrutura ou parte dela destina--se a ser interpretada como abrangendo todos os seus estereoisómeros.

As concretizações apresentadas neste documento podem ser entendidas mais plenamente recorrendo à descrição detalhada e aos exemplos ilustrativos que se seguem, que se destinam a exemplificar concretizações.

Processos

Neste documento proporcionam-se processos eficazes e rentáveis úteis para a produção de ácidos 1,2,4-oxadiazole-benzóicos.

Numa concretização, os processos incluem a utilização de éster de metilo do ácido m-cianobenzóico.

Numa outra concretização, os processos incluem a utilização de cloreto de fluorobenzilo.

Numa outra concretização, os processos incluem a utilização de cloreto de o-fluorobenzoílo.

Numa outra concretização, os passos (1)-(3) são efetuados num único solvente alcoólico ou no mesmo solvente alcoólico e sem isolamento de um intermediário entre os passos.

Numa outra concretização, os passos (1)-(4) são efetuados num único solvente alcoólico ou no mesmo solvente alcoólico e sem isolamento de um intermediário entre os passos (1)-(3) .

Numa outra concretização, os passos (1)-(4) são efetuados num único solvente alcoólico ou no mesmo solvente alcoólico e sem isolamento de um intermediário entre os passos (1)-(4) . 7 ΕΡ 2 059 513/ΡΤ Ο solvente usado nos processos descritos neste documento é um solvente alcoólico como o metanol, etanol, isopropanol, isobutanol, propanol, butanol, e álcool t-amílico.

Numa outra concretização, o solvente usado nos processos descritos neste documento é t-butanol.

Numa outra concretização, os processos descritos neste documento são úteis para a produção de uma dimensão de lote de um ácido 1,2,4-oxadiazolebenzóico de cerca de 500 mg ou mais, de cerca de 1 kg ou mais, de cerca de 5 kg ou mais, de cerca de 10 kg ou mais, de cerca de 25 kg ou mais, de cerca de 50 kg ou mais, de cerca de 75 kg ou mais, de cerca de 100 kg ou mais, de cerca de 125 kg ou mais, de cerca de 150 kg ou mais, de cerca de 175 kg ou mais, de cerca de 200 kg ou mais, de cerca de 225 kg ou mais, de cerca de 250 kg ou mais, de cerca de 275 kg ou mais, de cerca de 300 kg ou mais, de cerca de 325 kg ou mais, de cerca de 350 kg ou mais, de cerca de 375 kg ou mais, de cerca de 400 kg ou mais, de cerca de 425 kg ou mais, de cerca de 450 kg ou mais, de cerca de 475 kg ou mais, ou de cerca de 500 kg , ou de cerca de 600 kg, ou de cerca de 700 kg, ou de cerca de 8 0 0 kg , ou de cerca de 900 kg, ou de cerca de 1000 kg ou mais.

Numa concretização, o ácido 1,2,4-oxadiazolebenzóico é produzido numa das opções anteriormente descritas para tamanhos de lote com um rendimento global de cerca de 50% ou mais, de cerca de 55% ou mais, de cerca de 60% ou mais, de cerca de 65% ou mais, de cerca de 70% ou mais, de cerca de 75% ou mais, de cerca de 80% ou mais, de cerca de 85% ou mais, de cerca de 90% ou mais, ou de cerca de 95% ou mais.

Numa concretização, os passos (1)-(4) são seguidos de um passo de micronização. Numa determinada concretização, o ácido 1,2,4-oxadiazolebenzóico micronizado possui uma distribuição de tamanho de partícula de D (v, 0,1): cerca de 0,5 ym a cerca de 1,0 ym; D (v, 0,5): cerca de 1,5 ym a cerca de 5,0 ym; e D (v, 0,9) : cerca de 5,5 ym a cerca de 10,0 ym. 8 ΕΡ 2 059 513/ΡΤ

Numa concretização, proporcionam-se neste documento processos úteis para a preparação de um composto de fórmula I:

ou seus sais, hidratos, clatratos, pró-drogas, polimorfos, estereoisómeros, incluindo enantiómeros, diastereoisómeros, racematos ou misturas de estereoisómeros farmaceuticamente aceitáveis, onde: Z é arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, alquilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, heterociclo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído; R1 é hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, heterociclo-alquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, -(CH2CH2O) nR6 ou qualquer grupo bio-hidrolisável; R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, alcinilo substituído ou não substituído; cicloalquilo substituído ou não substituído, heterociclo- alquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, halogénio, CF3, OCF3, OCHF2, CN, COOH, COOR7, S02R7, N02, NH2, ou N(R7)2; cada ocorrência de R7 é independentemente hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, alcinilo substituído ou não substituído; cicloalquilo substituído ou não substituído, heterociclo- alquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, halogénio ou CF3; e n é um inteiro de 1 a 7, 9 ΕΡ 2 059 513/ΡΤ que compreende os passos de: (1) Reação de um éster cianobenzoato opcionalmente substituído com hidroxilamina; (2) Acilação com um cloreto de ácido; (3) Condensação; e (4) Hidrólise opcional do éster benzoato.

Os passos (1)-(3) são efetuados no mesmo solvente orgânico alcoólico.

Numa concretização, os passos (1)-(3) são efetuados num único solvente alcoólico.

Numa outra concretização, os passos (1)-(4) sao efetuados num único solvente alcoólico.

Numa outra concretização, os passos (1)-(4) são efetuados no mesmo solvente alcoólico.

Numa outra concretização, os passos (1)-(3) são efetuados sem isolamento de um intermediário.

Numa outra concretização, os passos (1)-(4) sao efetuados sem isolamento de um intermediário.

Numa outra concretização, os passos (1)-(3) são efetuados num único solvente alcoólico ou no mesmo solvente orgânico e sem isolamento de um intermediário entre os passos.

Numa outra concretização, os passos (1)-(4) são efetuados num único solvente alcoólico ou no mesmo solvente alcoólico e sem isolamento de um intermediário entre os passos(1)-(3).

Numa outra concretização, os passos (1)-(4) são efetuados num único solvente alcoólico ou no mesmo solvente alcoólico e sem isolamento de um intermediário entre os passos(1)-(4).

Numa concretização, o solvente usado nos processos descritos neste documento é o t-butanol.

Numa concretização, os processos proporcionados neste documento são úteis para a preparação de um composto de 10 ΕΡ 2 059 513/ΡΤ fórmula I que possui a estrutura de fórmula II: 10 ΕΡ 2 059 513/ΡΤ

ou seus sais, hidratos, clatratos, pró-drogas, polimorfos, estereoisómeros, incluindo enantiómeros, diastereoisómeros, racematos ou misturas de estereoisómeros farmaceuticamente aceitáveis, onde: R1 é hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, heterociclo-alquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, -(CH2CH20) nR6 ou qualquer grupo bio-hidrolisável; X é, em cada ocorrência, independentemente F, Cl, Br ou I; e m é um inteiro de 1 a 5, que compreende os passos de: (1) Reação de um éster do ácido cianobenzóico de metilo com hidroxilamina; (2) Acilação com um cloreto de halobenzoílo; (3) Condensação; e (4) Hidrólise do éster de metilo.

Numa concretização, X é F. concretização, proporcionam-se, neste documento, para a preparação de compostos de fórmula I,

Numa outra concretização, Numa outra concretização, Numa outra concretização, Numa outra concretização, Numa outra concretização, Numa outra concretização, Numa processos m é 1. X é F e m é 1. méleXéFna posição orto. méleXéFna posição meta. méleXéFna posição para. Ri é H. 11 ΕΡ 2 059 513/ΡΤ incluindo os compostos que possuem a estrutura das fórmulas II e lia, compreendendo os passos a seguir apresentados no Esquema 1:

Esquema 1:

onde R1 é hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, heterociclo-alquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, - (CH2CH20) nR6, qualquer grupo bio- hidrolisável ou qualquer grupo de impedimento conhecido dos peritos na especialidade, onde o passo (4) é um passo opcional de hidrólise quando Ri não é H; X é, em cada ocorrência, independentemente F, Cl, Br ou I; e m é um inteiro de 1 a 5.

Os passos (1)-(3) são efetuados no mesmo solvente alcoólico.

Numa concretização do Esquema 1, X é F.

Numa outra concretização do Esquema 1, m é 1.

Numa outra concretização do Esquema 1, XéF emé 1.

Numa outra concretização, méleXéFna posição orto.

Numa outra concretização, méleXéFna posição meta. 12 ΕΡ 2 059 513/ΡΤ

Numa outra concretização, méleXéFna posição para.

Numa outra concretização do Esquema 1, Ri é metilo.

Numa outra concretização do Esquema 1, os passos (1)-(3) são efetuados num único solvente alcoólico.

Numa outra concretização do Esquema 1, os passos (1)-(4) são efetuados num único solvente alcoólico.

Numa outra concretização do Esquema 1, os passos (1)-(4) são efetuados no mesmo solvente alcoólico.

Numa outra concretização do Esquema 1, os passos (1)-(3) são efetuados sem isolamento de um intermediário.

Numa outra concretização do Esquema 1, os passos (1)-(4) são efetuados sem isolamento de um intermediário.

Numa outra concretização do Esquema 1, os passos (1)-(3) são efetuados num único solvente alcoólico ou no mesmo solvente orgânico e sem isolamento de um intermediário entre os passos.

Numa outra concretização do Esquema 1, os passos (1)-(4) são efetuados num único solvente alcoólico ou no mesmo solvente orgânico e sem isolamento de um intermediário entre os passos (1)-(3) .

Numa outra concretização, os passos (1)-(4) são efetuados num único solvente orgânico alcoólico ou no mesmo solvente alcoólico e sem isolamento de um intermediário entre os passos (1)-(4) .

Numa concretização do Esquema 1, o solvente usado é metanol, etanol, isopropanol, isobutanol, propanol, butanol ou álcool t-amilico.

Numa concretização particular do Esquema 1, o solvente usado é t-butanol.

Numa concretização do Esquema 1, o passo (1) compreende a reação de éster de ácido 3-cianobenzóico e metilo com 13 ΕΡ 2 059 513/ΡΤ hidroxilamina aquosa em t-butanol. Numa determinada concretização, utiliza-se hidroxilamina aquosa a 50% no passo (1). Numa outra concretização, utiliza-se t-butanol fundido no passo (1). Numa outra concretização, adiciona-se hidroxilamina aquosa ao éster de ácido 3-cianobenzóico e metilo e t-butanol a cerca de 40-45°C. Numa outra concretização, agita-se a mistura reacional do passo (1) durante cerca de 2 horas.

Numa concretização do Esquema 1, o passo (2) compreende a reação do produto do passo (1) com um cloreto de halobenzoílo em trietilamina e t-butanol. Numa determinada concretização, o cloreto de halobenzoílo é cloreto de fluorobenzoílo, mais especificamente, cloreto de 2-fluorobenzoílo. Numa outra concretização, a mistura reacional do passo (2) é ainda diluída com t-butanol fundido. Numa outra concretização, a reação do passo (2) é efetuada a uma temperatura inferior a 40°C, e numa determinada concretização, a cerca de 30-35°C. Numa outra concretização, agita-se a mistura reacional do passo (2) durante pelo menos cerca de 2 horas. Em determinadas concretizações, pode adicionar-se mais trietilamina ou mais cloreto de halobenzoílo à mistura reacional do passo (2) para tornar a reação completa.

Numa outra concretização do Esquema 1, o passo (3) compreende o refluxo do produto do passo (2) em t-butanol. Numa determinada concretização, o passo (3) compreende o refluxo do produto do passo (2) em t-butanol a cerca de 82°C. Numa outra concretização, o passo (3) compreende a cristalização do produto de anel fechado pela adição de água a cerca de 60-65°C. Numa outra concretização, arrefece-se a pasta resultante até à temperatura ambiente, filtra-se, lava-se com t-butanol/ água (50/50 v/v) e seca-se sob vácuo.

Numa outra concretização do Esquema 1, o passo (4) compreende a hidrólise do éster de metilo do produto do passo (3) no correspondente sal de sódio por adição de hidróxido de sódio aquoso em t-butanol. Numa concretização, a hidrólise do éster de metilo do produto do passo (3) é efetuada em hidróxido de sódio aquoso e t-butanol a cerca de 68-72°C. Ainda numa concretização, o passo (4) compreende a 14 ΕΡ 2 059 513/ΡΤ conversão do sal de sódio num ácido livre por filtração de solução de sal de sódio quente através de um filtro interno (por exemplo, um filtro interno de 5 micron) e acidificação com ácido sulfúrico até pH cerca de 1-3. Ainda numa outra concretização, o passo (4) compreende a conversão do sal de sódio num ácido livre por filtração de solução de sal de sódio quente através de um filtro interno (por exemplo, um filtro interno de 1 micron) e acidificação com cerca de 10-15% de ácido clorídrico até cerca de pH 1-3 seguida de agitação a cerca de 70°C durante cerca de 1 hora. Numa outra concretização, o ácido livre é isolado usando um filtro de Rosenmud e lavado com t-butanol aquoso e água, seguido de secagem (por exemplo, com um secador de pá ou secador de cone duplo) ou centrifugação. O progresso ser monitorado entendido na matéria mesmos, cromatografia líquida de alta espectroscópicos (por MS) . das reações descritas neste documento pode por qualquer método conhecido por um incluindo, mas sem se limitar aos de camada fina (TLC), cromatografia eficiência (HPLC), ou métodos exemplo, 1H-RMN, 13C-RMN, IR, Raman,

Numa concretização, proporcionam-se neste documento processos para a preparação de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico, incluindo os passos apresentados no Esquema 2:

Esquema 2:

CQ2Me co2h 15 ΕΡ 2 059 513/ΡΤ

Numa concretização, proporcionam-se neste documento processos para a preparação de um composto de fórmula II, que compreendem a realização dos seguintes passos: (1) Reaçao do éster do ácido cianobenzóico de metilo:

C02Me com hidroxilamina, para originar:

Cd2Me seguida de (2) acilaçao com cloreto de halobenzoílo para originar:

e seguida de (3) condensação para originar:

CQ2Me

Os passos (1)-(3) sao efetuados no mesmo solvente alcoólico.

Numa outra concretização, os processos descritos neste documento compreendem ainda (4) hidrólise do éster de metilo para originar: 16 ΕΡ 2 059 513/ΡΤ

(X)m COzH

Numa concretização, X é F.

Numa outra sem isolamento concretização, os passos de um intermediário. (1)-(3) são efetuados

Numa outra sem isolamento concretização, os passos de um intermediário. (1)-(4) sao efetuados

Numa outra concretização, m é 1 • Numa outra concretização, X é F e m é 1. Numa outra concretização, m é 1 e X é F na posição orto. Numa outra concretização, m é 1 e X é F na posição meta. Numa outra concretização, m é 1 e X é F na posição para. Numa outra concretização, os passos m 1 1—1 são efetuados únicc > solvente alcoólico. Numa outra concretização, os passos 1 <—1 são efetuados únicc ) solvente alcoólico. Numa outra concretização, os passos (1)-(4) são efetuados nesmo solvente alcoólico. Numa outra concretização, os passos (1)-(3) ou os passos (1)-(4) são efetuados em t-butanol.

Numa outra concretização, os passos (1)-(3) ou os passos (1)-(4) são efetuados num único solvente alcoólico ou no mesmo solvente orgânico e sem isolamento de um intermediário.

Numa concretização, o solvente usado é metanol, etanol, isopropanol, isobutanol, propanol, butanol ou álcool t-amilico. 17 ΕΡ 2 059 513/ΡΤ

Numa determinada concretização, o solvente usado é t-butanol.

Numa concretização, o composto de fórmula II é ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico.

Numa outra concretização, a síntese é efetuada num único reator (por exemplo, uma síntese "one pot").

Numa concretização, proporcionam-se neste documento processos úteis para a preparação de um composto de fórmula II, incluindo a realização dos passos seguintes num único reator:

Reação do ácido cianobenzóico:

co2h com hidroxilamina, para originar:

co2h seguida de acilação com cloreto de halobenzoílo para originar:

co2h e seguida de refluxo para originar: 18 ΕΡ 2 059 513/ΡΤ

COjH

Numa concretização, o composto é ácido 3—[5—(2— fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico.

As concretizações descritas neste documento são ainda ilustradas pelos exemplos que se apresentam a seguir.

As matérias-primas e os reagentes úteis nos processos descritos neste documento podem ser obtidas de fontes comerciais ou podem ser preparadas usando métodos conhecidos pelos entendidos na matéria.

EXEMPLOS 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoato de metilo

Lote 1

Efetuou-se a carga de um reator seco com 3-cianobenzoato de metilo (105 kg) e t-butanol fundido. Adicionou-se hidroxilamina aquosa a 50% (43 1; 47,4 kg) à solução límpida de 3-cianobenzoato de metilo em t-butanol fundido numa atmosfera inerte durante cerca de 2 horas e 48 minutos. A temperatura máxima do lote durante a adição de hidroxilamina aquosa a 50% foi cerca de 43°C. A velocidade de adição da hidroxilamina aquosa a 50% variou de cerca de 9 litros por hora no início da adição até cerca de 30 litros por hora. Manteve-se a temperatura do lote por alteração do ponto de ajuste da camisa do reator. Em particular, mudou-se o set point de cerca de 40,5°C no início da adição para cerca de 29,6°C à medida que a velocidade da adição aumentava. Considerou-se a reação completa (por exemplo, inferior a cerca de 0,5% de éster) após agitação durante cerca de 4 horas a cerca de 40-45°C.

Transferiu-se o lote para um reator seco e perseguiu-se com cerca de 10 1 de t-butanol fundido. Diminuiu-se o ajuste 19 ΕΡ 2 059 513/ΡΤ da camisa de cerca de 33°C quando o reator seco recebeu o lote para cerca de 27°C após concluída a transferência. Observou-se a cristalização parcial do lote, o que não afetou adversamente a agitação. Arrefeceu-se o lote até cerca de 34,4°C e carregou-se trietilamina (72,6 kg, 100 L) no reator. Elevou-se a temperatura de atuação da camisa de cerca de 20,4°C para cerca de 31,0°C para manter a temperatura do lote no intervalo de cerca de 30-35°C. A seguir a uma lavagem em linha com t-butanol fundido (10 L), carregou-se o lote com cloreto de 2-fluorobenzoílo (113,7 kg; 86,0 L) . A velocidade de adição ao longo do primeiro terço da carga foi cerca de 25 L por hora. Baixou-se a temperatura de entrada da camisa para cerca de 15°C durante este período e a temperatura do lote permaneceu a cerca de 34,6°C. Concluiu-se a adição após cerca de 5,5 horas. A temperatura máxima do lote durante a adição foi cerca de 38,8°C. Diminuiu-se a velocidade da adição até ao final da adição com o final de 27 litros de 2-fluorobenzoílo a serem adicionados a cerca de 11 L por hora. Considerou-se a reação completa (por exemplo, menos de cerca de 0,5% de 3-amidinobenzoato de metilo) após agitação durante cerca de 2 horas a 30-35°C.

Aqueceu-se então o lote até à temperatura de refluxo (cerca de 82°C) durante cerca de 1 hora e 42 minutos e agitou-se durante cerca de mais 18 horas. Durante a agitação, algum produto cristalizou parcialmente para formar uma pasta. Arrefeceu-se a pasta até cerca de 40°C de modo a permitir a recolha de amostras, durante o que ocorreu cristalização completa. Aqueceu-se novamente o lote até à temperatura de refluxo e agitou-se durante cerca de 1 hora e 50 minutos. Depois, arrefeceu-se o lote durante cerca de 2 horas até cerca de 69°C e adicionou-se lentamente 630 litros de água purificada durante cerca de 4 horas e 15 minutos enquanto se mantinha a temperatura do lote num valor entre cerca de 66-69°C. Arrefeceu-se a pasta até cerca de 22,4°C durante cerca de 3 horas e 14 minutos e transferiu-se para filtros de cerâmica de 2x200L equipados com panos de filtro de polipropileno com malha de 25-30μ. Concluiu-se a transferência do material do recipiente para os filtros após cerca de 55 minutos. Lavaram-se os bolos do filtro com t-butanol aquoso a 50% (210 litros), permitindo que a 20 ΕΡ 2 059 513/ΡΤ lavagem ensopasse cada bolo durante cerca de 10 minutos. Depois, secaram-se os bolos em vácuo durante cerca de 5-10 minutos. Aplicou-se água purificada aos bolos do filtro como lavagem secundária (158 litros por bolo) para remover o t-butanol residual e o sal cloreto de trietilamónio.

Removeram-se os licores após a secagem em vácuo durante cerca de 5 minutos. Secaram-se os bolos em vácuo durante cerca de mais 2 horas e depois efetuou-se a amostragem usando cromatografia liquida. Determinou-se por cromatografia liquida que a pureza do bolo era cerca de 99,6%.

Após a secagem dos bolos em vácuo durante cerca de 8 horas e 25 minutos, transferiu-se o bolo molhado (207,4 kg) para um forno de ar. Efetuou-se a secagem no forno de ar a cerca de 50-55°C durante cerca de 52 horas. O rendimento total de produto isolado foi cerca de 89,9% (174,65 kg), que pode ser corrigido para cerca de 90,7% após a contabilização do material consumido por amostragem.

Lote 2

Efetuou-se a carga de um reator seco com 3-cianobenzoato de metilo (105 kg) e t-butanol fundido. No reator carregou-se hidroxilamina aquosa a 50% (47,85 kg) numa atmosfera inerte durante cerca de 3 horas e 29 minutos. Manteve-se a temperatura a cerca de 40-45°C durante a adição. Considerou--se a reação completa (por exemplo, inferior a cerca de 0,5% de éster) após agitação durante cerca de 3 horas e 16 minutos a cerca de 40-45°C.

Transferiu-se o lote para um reator seco conforme se descreveu para o Lote 1. Arrefeceu-se o lote até cerca de 34,4°C e carregou-se trietilamina (72,6 kg, 100 L). Efetuou--se a adição durante um período de cerca de 45 minutos enquanto se mantinha a temperatura do lote a cerca de 30-35°C. Durante a adição, elevou-se a temperatura de entrada da camisa de cerca de 31,4°C para cerca de 32,6°C. Após uma lavagem em linha com t-butanol fundido, carregou-se o lote com cloreto de 2-fluorobenzoílo (113,7 kg; 86,0 L) . Adicionou-se ácido clorídrico durante cerca de 3 horas e 27 minutos. Após agitação durante cerca de 8 horas a 35°C, considerou-se que a reação não estava completa (por exemplo, 21 ΕΡ 2 059 513/ΡΤ restava mais de cerca de 0,5% de 3-amidinobenzoato de metilo) . Depois, adicionaram-se ao lote 1,5% em peso das cargas originais de trietilamina e de cloreto de 2-fluorobenzoílo. Cada uma das cargas adicionais foi acompanhada por uma lavagem em linha de t-butanol (10 L) . Não se efetuou qualquer arrefecimento adicional durante a adição de ácido clorídrico. Manteve-se a temperatura do lote a cerca de 30-35°C com uma temperatura de entrada da camisa de cerca de 30,3°C a cerca de 33,0°C. Considerou-se a reação completa (por exemplo, menos de cerca de 0,5% de 3-amidinobenzoato de metilo) após agitação durante cerca de 2 horas a 30-35°C.

Aqueceu-se o lote até à temperatura de refluxo (cerca de 83 °C) durante cerca de 1 hora e 44 minutos e agitou-se durante cerca de mais 18 horas. Como aconteceu com o Lote 1, sólidos cristalizaram totalmente durante o arrefecimento de modo a permitir a recolha de amostras. Aqueceu-se novamente o lote até à temperatura de refluxo e agitou-se durante cerca de 1 hora e 2 minutos. Depois, arrefeceu-se o lote durante cerca de 2 horas e 20 minutos até cerca de 69,2°C e adicionou-se lentamente 630 litros de água purificada durante cerca de 4 horas e 30 minutos enquanto se mantinha a temperatura do lote num valor entre cerca de 65,5-69,2°C. Arrefeceu-se a pasta até cerca de 23,4°C durante cerca de 3 horas e 30 minutos e transferiu-se o conteúdo para filtros duplos de cerâmica como se descreveu no Lote 1. Concluiu-se a transferência do material após cerca de 5 horas e 6 minutos. Lavaram-se os bolos do filtro com t-butanol aquoso a 50% (2 volumes por bolo), permitindo que a lavagem ensopasse cada bolo durante cerca de 10 minutos antes da secagem em vácuo. Concluiu-se a filtração após cerca de 1 hora e 40 minutos. Aplicou-se água purificada nos bolos como lavagem final Removeram-se os licores após a secagem em vácuo durante cerca de 10 minutos. Secaram-se os bolos em vácuo durante cerca de mais 2 horas e 5 minutos e depois efetuou-se a amostragem usando cromatografia líquida.

Determinou-se por cromatografia líquida que as purezas dos bolos eram respetivamente cerca de 99,5% e 99,6%.

Após a secagem dos bolos em vácuo durante cerca de mais 2 horas e 5 minutos, transferiu-se o bolo molhado (191,5 kg) 22 ΕΡ 2 059 513/ΡΤ para um forno de ar. Efetuou-se a secagem no forno de ar a cerca de 50-55°C durante cerca de 48 horas. O rendimento total de produto isolado foi cerca de 92,5% (179,7 kg).

Lote 3

Efetuou-se a carga de um reator com o éster do ácido 3-cianobenzóico de metilo (52,5 kg) e t-butanol fundido (228 kg) . Fechou-se o reator e regulou-se a temperatura do lote para cerca de 40-45°C e ligou-se o agitador. No reator carregou-se hidroxilamina aquosa a 50% (24 kg) numa atmosfera inerte durante cerca de 2 horas e 40 minutos. Manteve-se a temperatura a cerca de 40-45°C durante a adição. Considerou-se a reação completa após agitação durante cerca de mais 5 horas a cerca de 42°C.

Arrefeceu-se o lote até 30-35°C e carregou-se trietilamina (36 kg) durante 15 minutos. Adicionou-se cloreto de 2-fluorobenzoilo (57 kg) durante cerca de 2 horas e 44 minutos. Manteve-se a temperatura do lote a cerca de 30-35°C durante a adição. Agitou-se o lote durante mais 2 horas e 10 minutos a cerca de 32°C e a reação terminou.

Aqueceu-se o lote até à temperatura de refluxo (cerca de 83-86°C) durante cerca de 50 minutos e agitou-se durante cerca de 18 horas a cerca de 81°C. Arrefeceu-se então o lote durante cerca de 2 horas até cerca de 65-70°C e adicionou-se lentamente água purificada (315 litros) durante cerca de 6 horas e 25 minutos enquanto se mantinha a temperatura do lote num valor entre cerca de 65-70°C. Arrefeceu-se a pasta até cerca de 22°C durante cerca de 2 horas e 15 minutos e transferiram-se os conteúdos para um filtro centrífugo (2 lotes) . Concluiu-se a filtração após cerca de 1 hora e 40 minutos. Lavaram-se os bolos do filtro com t-butanol aquoso a cerca de 50% (90 kg por bolo) durante cerca de 20 minutos. Aplicou-se água purificada (79 kg por bolo) aos bolos como lavagem final. Secaram-se os bolos a cerca de 900 rpm durante cerca de 1 hora e 5 minutos e depois efetuou-se a descarga para um tambor. Determinou-se por cromatografia liquida que a pureza do bolo molhado (91,5 kg, LOD = 5% p/p) era cerca de 99,75% da área. 23 ΕΡ 2 059 513/ΡΤ Ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico

Lote 1

Efetuou-se a carga de um reator com 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoato de metilo (74,0 kg), fechou--se, evacuou-se e purgou-se o reator. Estabeleceu-se o início de funcionamento da camisa para cerca de 35°C e ligou-se o agitador no reator. Carregou-se no reator t-butanol fundido (222 litros; 3 vol.) e água purificada (355L, 4,8 vol.). A essas cargas, seguiu-se a adição de solução aquosa de hidróxido de sódio a 25,1% p/p (43,5kg, 1,1 equivalentes mol) e uma lavagem em linha com água purificada adicional (100 L, 1,35 mol). A temperatura do lote baixou de cerca de 39,0°C para cerca de 38,8°C durante a adição. Elevou-se a temperatura do lote para cerca de 63-67°C durante cerca de 1 hora e 54 minutos e depois ajustou-se para cerca de 68-72°C durante cerca de 30 minutos. Agitou-se a mistura durante cerca de 3 horas a cerca de 68-72°C. Arrefeceu-se então a solução até cerca de 40-45°C durante cerca de 5 horas e 11 minutos. Depois, aqueceu-se novamente a solução até cerca de 68-72°C seguindo o procedimento anterior durante cerca de 3 horas e 33 minutos.

Regulou-se a temperatura da camisa no reator para cerca de 60°C, ligou-se o agitador e transferiu-se o licor quente através de um filtro de 1 micrómetro a cerca de 70°C sob uma pressão ligeiramente positiva de azoto, pressão manométrica de 0,10 a 0,39 bar (1,5 a 5,6 psig) . A temperatura do produto baixou até cerca de 64,3°C durante a transferência, que em cerca de 45 minutos estava concluída. Efetuou-se a carga do reator com água purificada (61L, 0,82 vol.) e aqueceu-se o conteúdo até cerca de 68-72°C.

Regulou-se a temperatura do lote para cerca de 69.4°C e tratou-se com ácido sulfúrico a 13,9% p/p (100,7 kg, 1,15 equivalentes mol) durante cerca de 4 horas e 18 minutos. Manteve-se a temperatura do lote a cerca de 68,0-70,8°C durante a adição. A adição do ácido foi seguida de lavagem em linha com água purificada (50L, 0.68 vol.) e continuou-se com a agitação a cerca de 68-72°C durante cerca de mais 31 minutos. 24 ΕΡ 2 059 513/ΡΤ

Arrefeceu-se ο lote de uma forma linear de cerca de 69,2°C para cerca de 41,2°C durante cerca de 4 horas e 10 minutos. Aumentou-se para a posição mais alta o agitador num filtro de Rosenmund/secador e fixou-se o ajuste da camisa em cerca de 40°C. Transferiu-se a pasta para o filtro/ secador em duas partes. Aplicou-se pressão constante de azoto na primeira parte, pressão manométrica inferior a cerca de 1,0 bar (inferior a cerca de 15 psig) . A pressão variou de cerca de 1,65 a cerca de 1,99 bar (de cerca de 23,9 a cerca de 28,8 psi) durante a transferência, que ficou concluída em cerca de 1 hora e 5 minutos. Transferiu-se a segunda parte da pasta do cimo do bolo do filtro e agitou-se momentaneamente o composto para homogeneizar o lote. Filtrou-se a segunda parte usando pressão de azoto de cerca de 1,80 a cerca de 2,00 bar (cerca de 26,1 a cerca de 29,1 psi) e empurrou-se o bolo sem licor após cerca de 3 horas. Lavou-se o bolo com solução aquosa de t-butanol quente (352 kg, 5 vol.) a cerca de 38-42°C e 3x água purificada quente (370L, 5 vol.) a cerca de 65-70°C.

Regulou-se a temperatura da camisa do filtro/ secador para cerca de 43°C e secou-se o produto sob vácuo com agitação periódica durante cerca de 26 horas. Determinou-se que a pureza era cerca de 99,7%. 0 rendimento total de produto isolado foi cerca de 74,4% (52,45 kg).

Lote 2

Efetuou-se a carga de um reator com 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoato de metilo (47 kg; bolo molhado) e t-butanol fundido (111,4 kg). Fechou-se o reator e estabeleceu-se a temperatura do lote para 30-40°C e ligou-se o agitador. Carregou-se no reator água purificada (51,6 kg) . A essa carga seguiu-se a adição de solução aquosa de hidróxido de sódio aquoso a 3,47% p/p (202, 4 kg) . Elevou-se a temperatura do lote até cerca de 67-73°C durante cerca de 1 hora e depois agitou-se durante cerca de 3 horas a cerca de 70°C.

Filtrou-se o lote com saco de filtro de polipropileno de 1 micrómetro sob pressão ligeiramente positiva de azoto e 25 ΕΡ 2 059 513/ΡΤ depois transferiu-se para um novo reator. Efetuou-se a carga do reator com água purificada (146 kg) e aqueceu-se o lote até cerca de 68-72°C.

Efetuou-se a carga do lote com ácido clorídrico aquoso a 10,7% durante cerca de 4 horas. Manteve-se a temperatura do lote a cerca de 68-72°C durante a adição. Determinou-se que o pH do lote era cerca de 2,2, por um medidor de pH e continuou-se com a agitação a cerca de 70°C durante cerca de mais 1 hora.

Arrefeceu-se o lote de um modo linear de 70°C para cerca de 60 °C durante cerca de 2 horas. Arrefeceu-se o lote a cerca de 60 °C de modo linear de 60 °C para cerca de 40 °C durante cerca de 2 horas. Agitou-se o lote durante mais 2 horas a 40°C e transferiu-se a pasta para um filtro de centrifugação. Concluiu-se a filtração após cerca de 30 minutos. Lavaram-se os bolos do filtro com t-butanol aquoso a cerca de 42% p/p (165 kg) durante cerca de 30 minutos. Aplicou-se água purificada (118 kg; 40°C) no bolo como lavagem final. Secaram-se os bolos a cerca de 900 rpm, durante cerca de 1 hora e depois descarregou-se para um tambor.

Transferiram-se os bolos molhados para um secador de pás (um secador de cone duplo é também adequado para este passo) e estabeleceu-se a temperatura da camisa em cerca de 70°C. Secou-se o produto em vácuo a cerca de 70°C com agitação periódica durante cerca de 48 horas. Determinou-se que a pureza era cerca de 99,8%. O rendimento total de produto isolado foi cerca de 74% (68,5 kg).

Lote 3

Efetuou-se a carga de um reator com 3-[5-(2-fluorofenil)-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoato de metilo (10 g) e t-butanol fundido (128 ml) . Estabeleceu-se a temperatura do lote para 30-40°C e ligou-se o agitador. Carregou-se no reator solução aquosa de hidróxido de sódio a 4,48% p/p (32,5 g) durante cerca de 30 minutos. Manteve-se a temperatura do lote a cerca de 40-50°C. Elevou-se a temperatura do lote até cerca de 78-82°C durante cerca de 1 hora e depois agitou-se 26 ΕΡ 2 059 513/ΡΤ durante cerca de mais 1 hora a cerca de 78-82°C. Filtrou-se o lote com um filtro de polietileno de 5 pm sob pressão positiva ligeira de azoto e depois transferiu-se para um novo reator. Manteve-se a temperatura do lote a cerca de 78-82 °C.

Efetuou-se a carga de um novo reator com ácido clorídrico aquoso a 37% (4 ml) e t-butanol fundido (8 ml). Manteve-se a temperatura a cerca de 30-40°C e agitou-se a mistura durante cerca de 30 minutos.

Efetuou-se a carga do lote com ácido clorídrico em t-butanol durante cerca de 4 horas usando uma bomba doseadora. Adicionou-se a primeira metade da carga durante cerca de 20-30 minutos. Estabeleceu-se a velocidade do agitador em cerca de 200 rpm. Adicionou-se o resto da carga durante cerca de 3,5 horas. Estabeleceu-se a velocidade do agitador em cerca de 100 rpm. Manteve-se a temperatura do lote a cerca de 78-82°C durante a adição. Corrigiu-se o pH do lote final para cerca de 1,2, por um medidor de pH e continuou-se com a agitação a cerca de 78-82°C durante cerca de mais 1 hora.

Arrefeceu-se o lote de um modo linear de 78-82°C para cerca de 70°C durante cerca de 1 hora. Arrefeceu-se o lote a cerca de 70 °C de modo linear de 70 °C para cerca de 50 °C durante cerca de 4 horas e estabeleceu-se a velocidade do agitador para cerca de 80 rpm. Arrefeceu-se o lote a cerca de 50°C de modo linear de 50°C para cerca de 40°C durante cerca de 4 horas e estabeleceu-se a velocidade do agitador para cerca de 60 rpm. Agitou-se o lote durante mais 4 horas a 40°C.

Estabeleceu-se a temperatura do filtro a cerca de 40-45°C. Transferiu-se a pasta para um filtro. Concluiu-se a filtração após cerca de 1 minuto. Lavaram-se os bolos do filtro com t-butanol (50 ml; 50°C) durante cerca de 2 minutos. Aplicou-se água purificada (100 ml x2; 60°C) ao bolo como lavagem final. Secaram-se os bolos a cerca de 60-70°C sob vácuo, durante cerca de 12 horas e depois descarregaram-se para dentro de um recipiente. 27 ΕΡ 2 059 513/ΡΤ

Determinou-se que a pureza por HPLC era cerca de 99,9% da área. O rendimento de produto isolado foi cerca de 94% (9,0 g) . Ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il-benzóico: Processo "One pot"

Efetuou-se a carga de um reator com ácido 3-cianobenzóico (7,35 g) e t-butanol fundido (100 ml) . Fechou-se o reator e estabeleceu-se a temperatura do lote para 60°C e ligou-se o agitador. Agitou-se a suspensão durante lhe depois definiu-se a temperatura do lote para 40°C. Carregou-se no reator hidroxilamina aquosa a 50% (3,63 g) numa atmosfera inerte durante 3 horas. Manteve-se a temperatura do lote a 38-41°C durante a adição. A reação ficou completa após agitação durante 18 horas a 40°C.

Arrefeceu-se o lote até 27°C e efetuou-se a carga com trietilamina (5,56 g) durante 2 minutos. Adicionou-se cloreto de 2-fluorobenzoílo (7,82 g) durante 3 horas. Manteve-se a temperatura do lote a 24-27°C durante a adição. Agitou-se o lote durante mais 4 horas a 40°C.

Aqueceu-se o lote até 79°C durante 30 minutos e agitou-se durante 16 horas a cerca de 79°C. À suspensão branca adicionou-se água (100 ml) durante 3 horas enquanto se mantinha a temperatura do lote a 70°C. Efetuou-se a carga do lote com ácido clorídrico aquoso a 37% durante 20 minutos. 28 ΕΡ 2 059 513/ΡΤ

Determinou-se que ο ρΗ do lote era cerca de 2,2, por um medidor de pH e continuou-se com a agitação a cerca de 70°C durante cerca de mais 1 hora.

Arrefeceu-se o lote de um modo linear de 70°C para 30°C durante 3 horas e transferiu-se a pasta para um filtro. Concluiu-se a filtração após 5 minutos. Lavaram-se os bolos do filtro com t-butanol (50 ml; 40°C) durante 5 minutos. Aplicou-se água purificada (100 ml; 60°C) aos bolos como lavagem final. Secaram-se os bolos num forno de vácuo a 70°C durante 18 horas e depois descarregaram-se.

Determinou-se que a pureza era cerca de 98,68%. O rendimento global de produto isolado foi cerca de 76% (10,8 g) .

Lisboa, 2013-04-22

Claims (15)

1. ΕΡ 2 059 513/ΡΤ 1/5 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um ácido 1,2,4-oxadiazolebenzóico ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável que compreende os passos de: (1) Reação de um éster do ácido cianobenzóico de metilo com hidroxilamina; (2) Acilação com um cloreto de halobenzoílo; (3) Condensação; e (4) Hidrólise do éster de metilo; onde cada passo de reaçao é efetuado no mesmo solvente alcoólico.
2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, onde o solvente alcoólico é metanol, etanol, isopropanol, propanol, butanol ou álcool t-amilico.
3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1, onde o solvente alcoólico é isobutanol ou t-butanol.
4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 1, onde o solvente alcoólico é t-butanol.
5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 1, onde os passos (1)-(3) são efetuados sem isolamento de um intermediário.

   CO2R1 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde: R1 é alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, heterocicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, -(CH2CH20) nR1 ou qualquer grupo bio- hidrolisável; 1 Processo para a preparação de um composto de fórmula: ΕΡ 2 059 513/ΡΤ 2/5 R6 é hidrogénio ou alquilo substituído ou substituído; n é um inteiro de 1 a 7; X é, em cada ocorrência, independentemente F, Cl, I; e m é um inteiro de 1 a 5, que compreende a realização dos seguintes passos no solvente alcoólico: (1) Reação do éster do ácido cianobenzóico:XN não Br ou mesmo fCO2R1 com hidroxilamina, para originar ,OH N

   NH, CO2R1 seguida de (2) Acilação com um cloreto de halobenzoílo, originar: para

   seguida de (3) Condensação.
6. X é F
7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, onde e/ou m é 1. ΕΡ 2 059 513/ΡΤ 3/5
8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 6, onde o cloreto de halobenzoílo é cloreto de 2-fluorobenzoílo.
9. 9. Processo de acordo com a reivindicação 6, compreendendo ainda: (4) Hidrólise do éster de um composto de fórmula:

   para originar:

   m co2h (X), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde: R1 é alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, heterocicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, -(CH2CH2O) nR6 ou qualquer grupo bio- hidrolisável; R6 é hidrogénio ou alquilo substituído ou não substituído; n é um inteiro de 1 a 7; X é, em cada ocorrência, independentemente F, Cl, Br ou I; e m é um inteiro de 1 a 5.
10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 6 ou 9, onde Ri é metilo. ΕΡ 2 059 513/ΡΤ 4/5
11. 11. Processo de acordo com a reivindicação 6 para a preparação de um composto de fórmula: N' f

    C02Me

    ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, que compreende a realização dos seguintes passos no mesmo solvente alcoólico: (1) Reação de um éster do ácido cianobenzóico de metilo: XN GO2M6 com hidroxilamina, para originar: N ,OH II NH: CO2M0 seguida de (2) Acilação com um cloreto de 2-fluorobenzoilo, para originar:

    0Ο2ΜΘ ΕΡ 2 059 513/ΡΤ 5/5 seguida de (3) Condensação.
12. 12. Processo de acordo com a reivindicação 6 ou 11, o solvente alcoólico é t-butanol.
13. 13. Processo de acordo com a reivindicação 6 ou 11, os passos (1)-(3) são efetuados sem isolamento de intermediário.
14. 14. Processo de acordo com a reivindicação compreendendo ainda: (4) Hidrólise do éster de metilo de fórmula: onde onde um 11,

    para originar:

    co2h ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. onde
15. 15. Processo de acordo com a reivindicação 9 ou 14, a hidrólise é efetuada em t-butanol. Lisboa, 2013-04-22