BRPI0716996B1 - processo para preparar um composto - Google Patents
processo para preparar um composto Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0716996B1 BRPI0716996B1 BRPI0716996-5A BRPI0716996A BRPI0716996B1 BR PI0716996 B1 BRPI0716996 B1 BR PI0716996B1 BR PI0716996 A BRPI0716996 A BR PI0716996A BR PI0716996 B1 BRPI0716996 B1 BR PI0716996B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- butanol
- tert
- steps
- another embodiment
- batch
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO. São fornecidos aqui processos para a preparação de compostos úteis para o tratamento, prevenção ou controle de doenças associadas com uma mutação sem sentido. Mais especificamente, são fornecidos aqui processos para a síntese de 1,2,4-oxadiazóis. Em particular, são fornecidos aqui processos úteis para a preparação de acido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]-oxadiazol-3-il]-benzóico.
Description
[0001] Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório U.S. no. 60/843.595, depositado em 08 de setembro de 2006, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
[0002] São fornecidos aqui processos para a preparação de compostos úteis para o tratamento, prevenção ou manejo de doenças associadas com uma mutação sem sentido. Mais especificamente, são fornecidos aqui processos para a síntese de 1,2,4- oxadiazóis. Em particular, são fornecidos aqui processos úteis para a preparação de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico.
[0003] Os compostos de 1,2,4-oxadiazol úteis para o tratamento, prevenção ou manejo de doenças melhoradas mediante a modulação da decadência de mRNA mediado terminal ou sem sentido de translação prematura são descritos na Patente U.S. no 6.992.096 B2, publicada em 31 de janeiro de 2006, a qual é aqui incorporada por referência em sua totalidade. Um tal composto é ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico.
[0004] Os métodos existentes de fase de solução para a sintetização de ácidos 1,2,4-oxadiazol benzóicos são descritos na Patente U.S. no 6.992.096 B2, publicada em 31 de janeiro de 2006 (ver coluna 57, linha 40, esquema B e Exemplo 2). Em particular, estes métodos compreendem múltiplas etapas de reação, cada uma seguida pelo isolamento do intermediário desejado.
[0005] Embora estes métodos sejam habilitados e úteis para a preparação de ácidos 1,2,4-oxadiazol benzóicos, existem possibilidades para alterações que podem resultar em uma síntese mais eficiente. Em particular, processos sintéticos com menos etapas de isolamento e que podem compreender o uso de menos solventes, podem ser mais eficientes e menos dispendiosos.
[0006] Citação de qualquer referência na Seção 2 deste pedido não deve ser interpretada como uma admissão de que tal referência é da técnica anterior para o presente pedido.
[0007] São fornecidos aqui processos úteis para a produção de ácidos 1,2,4- oxadiazol benzóicos que são eficientes, eficazes no custo e facilmente escaláveis com reagentes comerciais.
[0008] Em uma forma de realização, são fornecidos aqui processos úteis para a preparação de um ácido 1,2,4-oxadiazol benzólico compreendendo as etapas de: (1) reação de um éster de cianobenzoato com hidroxilamina; (2) acilação com um cloreto de halobenzoíla; (3) condensação; e (4) hidrólise do éster de benzoato.
[0009] Em uma forma de realização particular, as etapas de (1) a (3) são realizadas no mesmo solvente orgânico.
[0010] Em uma outra forma de realização particular, as etapas de (1) a (3) são realizadas em um solvente orgânico único.
[0011] Em outra forma de realização, as etapas de (1) a (4) são realizadas no mesmo solvente orgânico.
[0012] Em uma outra forma de realização, as etapas de (1) a (4) são realizadas em um solvente orgânico único.
[0013] Em outra forma de realização, as etapas de (1) a (3) são realizadas no mesmo solvente aquoso.
[0014] Em outra forma de realização, as etapas de (1) a (3) são realizadas em um solvente aquoso único.
[0015] Em uma outra forma de realização, as etapas de (1) a (4) são realizadas no mesmo solvente aquoso.
[0016] Em outra forma de realização, as etapas de (1) a (4) são realizadas em um solvente aquoso único.
[0017] Em uma outra forma de realização, as etapas de (1) a (3) são realizadas sem o isolamento de um intermediário.
[0018] Em uma outra forma de realização, as etapas de (1) a (4) são realizadas sem o isolamento de um intermediário.
[0019] Em uma outra forma de realização, as etapas de (1) a (4) são seguidas por uma etapa de micronização.
[0020] Em mais uma outra forma de realização, os processos aqui fornecidos são úteis para a preparação de ácidos 1,2,4-oxadiazol benzóicos e seus sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis. Em mais outra forma de realização, os processos aqui fornecidos são úteis para a preparação de ácidos 1,2,4- oxadiazol benzóicos e seus sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis úteis para o tratamento, prevenção ou manejo de doenças ou condições associadas com uma mutação sem sentido. Em mais uma outra forma de realização, os processos aqui fornecidos são úteis para a preparação de ácidos 1,2,4-oxadiazol benzóicos e seus sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis úteis para o tratamento, prevenção ou manejo de doenças ou distúrbios genéticos.
[0021] Como aqui usado e a não ser que de outra maneira indicada, o termo “halo”, “halogênio” ou coisa parecida significa -F, -Cl, -Br ou -I.
[0022] A não ser que de outra maneira indicada, os compostos aqui descritos, incluindo os intermediários úteis para a preparação dos compostos, que contêm grupos funcionais reativos (tais como, sem limitação, componentes de carbóxi, hidróxi e amino) também incluem seus derivados protegidos. Os “derivados protegidos” são aqueles compostos em que um sítio ou sítios reativos são bloqueados com um ou mais grupos de proteção (também conhecidos como grupos de bloqueio). Os grupos de proteção adequados para os componentes de carbóxi incluem benzila, t-butila, e outros mais. Os grupos de proteção adequados para amino ou grupos de amino incluem acetila, t-butiloxicarbonila, benziloxicarbonila, e outros mais. Os grupos de proteção adequados para o hidróxi incluem benzila e similares. Outros grupos de proteção adequados são bem conhecidos por aqueles de habilidade usual na técnica. A escolha e uso de grupos de proteção e as condições de reação para instalar e remover os grupos de proteção são descritas em T. W. Green, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third Ed., Wiley, Nova Iorque, 1999, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
[0023] Como aqui usado e a não ser que de outra maneira indicada, uma composição que é “substancialmente livre” de um composto significa que a composição contém menos do que cerca de 20 % em peso, mais preferivelmente menos do que cerca de 10 % em peso, ainda mais preferivelmente menos do que cerca de 5 % em peso, e o mais preferível menos do que cerca de 3 % em peso do composto.
[0024] Como aqui usado e a não ser que de outra maneira indicada, o termo “processo(s)” se refere aos métodos aqui divulgados que são úteis para a preparação de um composto de ácido 1,2,4-oxadiazol benzóico.
[0025] Como aqui usado e a não ser que de outra maneira indicada, os termos “adicionar” ou “adição” ou coisa parecida significam o contato de um reagente, solvente, catalisador, ou coisa parecida com um outro reagente, solvente, catalisador, ou coisa parecida. Os reagentes, solventes, catalisadores, ou coisa parecida podem ser adicionados individual, simultânea ou separadamente e podem ser adicionados em qualquer ordem. Eles podem ser adicionados na presença ou ausência de calor e podem ser opcionalmente adicionados sob uma atmosfera inerte.
[0026] Como aqui usado e a não ser que de outra maneira indicada, uma reação que é “substancialmente completa” ou é conduzida para “conclusão substancial” significa que a reação contém mais do que cerca de 80 % em rendimento percentual, mais do que cerca de 90 % em rendimento percentual, mais do que cerca de 95 % em rendimento percentual, ou mais do que cerca de 97 % em rendimento percentual do produto desejado.
[0027] Como aqui utilizado e a não ser que de outra maneira indicada, o termo “sem isolamento” significa que a mistura de reação resultante de uma etapa é carregada através de uma etapa subseqüente sem o isolamento do produto desejado. Em certas formas de realização, a execução de múltiplas etapas de reação “sem isolamento” inclui processos que compreendem a transferência da mistura de reação resultante de uma etapa para dentro de um novo recipiente de reação antes de começar uma reação subseqüente.
[0028] Como aqui usado e a não ser que de outra maneira indicada, o termo “condensação” significa uma reação química em que dois componentes químicos reagem e se tornam covalentemente ligados um ou outro com a perda simultânea de uma molécula pequena, por exemplo, água.
[0029] Como aqui usado e a não ser que de outra maneira indicada, o termo “sal farmaceuticamente aceitável” se refere a um sal de composto da presente invenção que é seguro e eficaz para uso em um paciente. Os sais farmaceuticamente aceitáveis exemplares são preparados usando metais, bases inorgânicas ou bases orgânicas. Os sais de base adequados incluem, mas não são limitados a eles, sais de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, amônio e zinco. Um sal de base orgânica adequado é trietilamina.
[0030] Como aqui usado e a não ser que de outra maneira indicado, o termo “hidrato” significa um composto da presente invenção ou um sal deste, que ainda inclui uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água limitada por forças intermoleculares não covalentes.
[0031] Como aqui usado e a não ser que de outra maneira indicado, o termo “solvato” significa um solvato formado a partir da associação de uma ou mais moléculas solventes com um composto da presente invenção. O termo “solvato” inclui hidratos (por exemplo, hemi-hidrato, mono-hidrato, diidrato, triidrato, tetraidrato, e outros mais).
[0032] Como aqui usado e a não ser que de outra maneira indicado, o termo “polimorfo” significa formas cristalinas sólidas de um composto da presente invenção ou complexo deste. Os polimorfos diferentes do mesmo composto podem apresentar diferentes propriedades físicas, químicas e/ou espectroscópicas.
[0033] Como aqui usado e a não ser que de outra maneira indicado, a frase “doenças ou distúrbios associados com uma mutação sem sentido” significa doenças ou distúrbios que não elevariam, suportariam ou causariam sintomas se a mutação sem sentido não estivesse presente.
[0034] Como aqui usado e a não ser que de outra maneira indicado, o termo “tratar”, “tratamento”, “tratando” ou coisa parecida se refere à redução ou melhora do progresso, gravidade e/ou duração de uma doença ou distúrbio, ou a melhora de um ou mais sintomas (preferivelmente, um ou mais sintomas perceptíveis (por exemplo,um ou mais agentes terapêuticos tais como um ácido 1,2,4-oxadiazol benzóico).
[0035] Como aqui usado e a não ser que de outra maneira indicado, o termo “prevenir”, “prevenção”, “prevenindo” ou coisa parecida se refere à redução no risco de adquirir ou desenvolver uma dada doença ou distúrbio, ou a redução ou inibição da recaída, início ou desenvolvimento de um ou mais sintomas de uma dada doença ou distúrbio.
[0036] Se existe uma discrepância entre uma estrutura representada e um nome dado a esta estrutura, a estrutura representada deve ser concedida mais peso. Além disso, se a estereoquímica de uma estrutura ou uma parte desta não for indicada, por exemplo, com linhas em negrito ou tracejada, a estrutura ou parte desta deve ser interpretada como abrangendo todos os seus estereoisômeros.
[0037] As formas de realização aqui fornecidas podem ser entendidas mais completamente por referência à seguinte descrição detalhada e exemplos ilustrativos, que são destinados a exemplificar as formas de realização não limitativas.
[0038] São fornecidos aqui processos eficazes no custo e eficientes úteis para a produção de ácidos 1,2,4-oxadiazol benzóicos.
[0039] Em uma forma de realização, os processos compreendem o uso de metil éster de ácido m-cianobenzóico.
[0040] Em uma outra forma de realização, os processos compreendem o uso de cloreto de fluorobenzoíla.
[0041] Em uma outra forma de realização, os processos compreendem o uso de cloreto de o-fluorobenzoíla.
[0042] Em uma outra forma de realização, as etapas de (l)-(3) são realizadas em um solvente orgânico isolado ou o mesmo solvente orgânico e sem isolamento de um intermediário entre as etapas.
[0043] Em uma outra forma de realização, as etapas de (l)-(4) são realizadas em um solvente orgânico isolado ou no mesmo solvente orgânico e sem isolamento de um intermediário entre as etapas de (l)-(3).
[0044] Em uma outra forma de realização, as etapas de (l)-(4) são realizadas em um solvente orgânico isolado ou no mesmo solvente orgânico e sem isolamento de um intermediário entre as etapas de (l)-(4).
[0045] Em uma outra forma de realização, as etapas de (l)-(3) ou as etapas de (l)- (4) são realizadas em um solvente aquoso único ou no mesmo solvente aquoso e sem isolamento de um intermediário entre as etapas de (l)-(3) ou, em uma outra forma de realização, as etapas de (l)-(4).
[0046] Em uma forma de realização, o solvente usado nos processos aqui descritos é um solvente polar tal como tetraidrofurano, dioxano, acetato de isobutila, acetato de isopropila e acetato de etila.
[0047] Em uma outra forma de realização, o solvente usado nos processos aqui descritos é um solvente alcoólico tal como metanol, etanol, isopropanol, isobutanol, propanol, butanol, e álcool terc-amílico.
[0048] Em uma outra forma de realização, o solvente usado nos processos aqui descritos é terc-butanol.
[0049] Em uma forma de realização, os processos aqui descritos são úteis para a produção de um tamanho de batelada de um ácido 1,2,4-oxadiazol benzóico de cerca de 500 mg ou mais, cerca de 1 kg ou mais, cerca de 5 kg ou mais, cerca de 10 kg ou mais, cerca de 25 kg ou mais, cerca de 50 kg ou mais, cerca de 75 kg ou mais, cerca de 100 kg ou mais, cerca de 125 kg ou mais, cerca de 150 kg ou mais, cerca de 175 kg ou mais, cerca de 200 kg ou mais, cerca de 225 kg ou mais, cerca de 250 kg ou mais, cerca de 275 kg ou mais, cerca de 300 kg ou mais, cerca de 325 kg ou mais, cerca de 350 kg ou mais, cerca de 375 kg ou mais, cerca de 400 kg ou mais, cerca de 425 kg ou mais, cerca de 450 kg ou mais, cerca de 475 kg ou mais, ou cerca de 500 kg, ou cerca de 600 kg, ou cerca de 700 kg, ou cerca de 800 kg ou cerca de 900 kg, ou cerca de 1000 kg ou mais.
[0050] Em uma forma de realização, o ácido 1,2,4-oxadiazol benzóico é produzido em um dos tamanhos de batelada descritos acima com um rendimento total de cerca de 50 % ou mais, cerca de 55 % ou mais, cerca de 60 % ou mais, cerca de 65 % ou mais, cerca de 70 % ou mais, cerca de 75 % ou mais, cerca de 80 % ou mais, cerca de 85 % ou mais, cerca de 90 % ou mais, ou cerca de 95 % ou mais.
[0051] Em uma forma de realização, as etapas de (l)-(4) são seguidas por uma etapa de micronização. Em um forma de realização particular, o ácido 1,2,4-oxadiazol benzóico micronizado possui uma distribuição de tamanho de partícula de D(v,0,1): cerca de 0,5 μm a cerca de 1,0 μm; D(v,0,5): cerca de 1,5 μm a cerca de 5,0 μm; e D(v,0,9): cerca de 5,5 μm a cerca de 10,0 μm.
[0052] Em uma forma de realização, são aqui fornecidos processos úteis para a preparação de um composto de fórmula I:
ou seus sais hidratos, clatratos, pró-drogas, polimorfos, estereoisômeros, incluindo enantiômeros, diastereômeros, racematos ou misturas de estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis, em que: Z é arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, heterociclo substituído ou não substituído, arilalquila substituída ou não substituída; R1 é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -(CH2CH2O)nR6 ou qualquer grupo bio-hidrolizável; R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída; cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, halogênio, CF3, OCF3, OCHF2, CN, COOH, COOR7, SO2R7, NO2, NH2, ou N(R7)2; cada ocorrência de R7 é independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída; cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, halogênio ou CF3; e n é um número inteiro de 1 a 7, que compreende as etapas de: (1) reação de um éster de cianobenzoato opcionalmente substituído com hidroxilamina; (2) acilação com um cloreto ácido; (3) condensação; e (4) opcional hidrólise do éster de benzoato.
[0053] Em uma forma de realização, as etapas de (l)-(3) são realizadas em um solvente orgânico isolado.
[0054] Em uma outra forma de realização, as etapas de (l)-(3) são realizadas no mesmo solvente orgânico.
[0055] Em uma outra forma de realização, as etapas de (l)-(4) são realizadas em um solvente orgânico isolado.
[0056] Em uma outra forma de realização, as etapas de (l)-(4) são realizadas no mesmo solvente orgânico.
[0057] Em uma outra forma de realização, as etapas de (l)-(3) são realizadas sem isolamento de um intermediário.
[0058] Em uma outra forma de realização, as etapas de (l)-(4) são realizadas sem isolamento de um intermediário.
[0059] Em uma outra forma de realização, as etapas de (l)-(3) são realizadas em um solvente orgânico isolado ou no mesmo solvente orgânico e sem isolamento de um intermediário entre as etapas.
[0060] Em uma outra forma de realização, as etapas de (l)-(4) são realizadas em um solvente orgânico isolado ou no mesmo solvente orgânico e sem isolamento de um intermediário entre as etapas de (l)-(3).
[0061] Em uma outra forma de realização, as etapas de (1 )-(4) são realizadas em um solvente orgânico isolado ou no mesmo solvente orgânico e sem isolamento de um intermediário entre as etapas de (l)-(4).
[0062] Em uma forma de realização, o solvente usado nos processos aqui descritos é terc-butanol.
[0063] Em uma forma de realização, os processos aqui fornecidos são úteis para a preparação de um composto de fórmula I tendo a estrutura de fórmula II:
ou seus sais, hidratos, clatratos, pró-drogas, polimorfos, estereoisômeros, incluindo enantiômeros, diastereômeros, racematos ou misturas de estereoisômeros, farmaceuticamente aceitáveis, em que: R1 é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -(CH2CH2O)nR6 ou qualquer grupo bio-hidrolizável; X é em cada ocorrência independentemente F, Cl, Br ou I; e m é um número inteiro de 1 a 5, que compreende as etapas de: (1) reação de um metil éster de ácido cianobenzóico com hidroxilamina; (2) acilação com um cloreto de halobenzoíla; (3) condensação; e (4) hidrólise do metil éster.
[0064] Em uma forma de realização, X é F.
[0065] Em uma outra forma de realização, m é 1.
[0066] Em uma outra forma de realização, X é F e m é 1.
[0067] Em uma outra forma de realização, m é 1 e X é F na posição orto.
[0068] Em uma outra forma de realização, m é 1 e X é F na posição meta.
[0069] Em uma outra forma de realização, m é 1 e X é F na posição para.
[0070] Em uma outra forma de realização, Ri é H.
[0071] Em uma forma de realização, são aqui fornecidos processos para a preparação de compostos de fórmula I, incluindo compostos tendo a estrutura de fórmulas II e IIa, compreendendo as etapas apresentadas no Esquema 1:Esquema 1
em que Ri é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -(CH2CH2O)nR6, qualquer grupo bio-hidrolizável ou qualquer grupo de bloqueio adequado conhecidos de uma pessoa versada na técnica, em que a etapa (4) é uma etapa de hidrólise opcional quando Ri for diferente de H; X é em cada ocorrência independentemente F, Cl, Br ou I; e m é um número inteiro de 1 a 5.
[0072] Em uma forma de realização do Esquema 1, X é F.
[0073] Em uma outra forma de realização do Esquema 1 , m é 1.
[0074] Em uma outra forma de realização do Esquema 1 , X é F e m é 1.
[0075] Em uma outra forma de realização, m é 1 e X é F na posição orto.
[0076] Em uma outra forma de realização, m é 1 e X é F na posição meta.
[0077] Em uma outra forma de realização, m é 1 e X é F na posição para.
[0078] Em uma outra forma de realização do Esquema 1, R1 é metila.
[0079] Em uma outra forma de realização do Esquema 1, as etapas de (l)-(3) sãorealizadas em um solvente orgânico isolado.
[0080] Em uma outra forma de realização do Esquema 1, as etapas de (l)-(3) são realizadas no mesmo solvente orgânico.
[0081] Em uma forma de realização do Esquema 1, as etapas de (l)-(4) são realizadas em um solvente orgânico isolado.
[0082] Em uma forma de realização do Esquema 1, as etapas de (l)-(4) são realizadas no mesmo solvente orgânico.
[0083] Em uma outra forma de realização do Esquema 1, as etapas de (l)-(3) são realizadas sem isolamento de um intermediário.
[0084] Em uma outra forma de realização do Esquema 1, as etapas de (l)-(4) são realizadas sem isolamento de um intermediário.
[0085] Em uma outra forma de realização do Esquema 1, as etapas de (l)-(3) são realizadas em um solvente orgânico isolado ou no mesmo solvente orgânico e sem isolamento de um intermediário entre as etapas.
[0086] Em uma outra forma de realização do Esquema 1, as etapas de (1 )-(4) são realizadas em um solvente orgânico isolado ou no mesmo solvente orgânico e sem isolamento de um intermediário entre as etapas de (l)-(3).
[0087] Em uma outra forma de realização, as etapas de (l)-(4) são realizadas em um solvente orgânico isolado ou no mesmo solvente orgânico e sem isolamento de um intermediário entre as etapas de (l)-(4).
[0088] Em uma forma de realização do Esquema 1, o solvente usado é tetraidrofurano, dioxano, acetato de isobutila, acetato de isopropila, acetato de etila, metanol, etanol, isopropanol, isobutanol, propanol, butanol ou álcool terc-amílico.
[0089] Em uma forma de realização particular do Esquema 1, o solvente usado é terc-butanol.
[0090] Em uma forma de realização do Esquema 1, a etapa (1) compreende a reação de metil éster de ácido 3-cianobenzóico com hidroxilamina aquosa em terc- butanol. Em uma forma de realização particular, hidroxilamina aquosa a 50 % é usada na etapa (1). Em uma outra forma de realização, terc-butanol fundido é usado na etapa (1). Em uma outra forma de realização, a hidroxilamina aquosa é adicionada ao metil éster de ácido 3-cianobenzóico e terc-butanol em cerca de 40 a 45°C. Em uma outra forma de realização, a mistura de reação da etapa (1) é agitada durante cerca de 2 horas.
[0091] Em uma outra forma de realização do Esquema 1, a etapa (2) compreende a reação do produto da etapa (1) com um cloreto de halobenzoíla em trietilamina e terc-butanol. Em uma forma de realização particular, o cloreto de halobenzoíla é cloreto de fluorobenzoíla, mais particularmente, cloreto de 2-fluorobenzoíla. Em uma outra forma de realização, a mistura de reação da etapa (2) é ainda diluída com terc- butanol fundido. Em uma outra forma de realização, a reação da etapa (2) é realizada em uma temperatura de menos do que 40°C, e em uma forma de realização particular, em cerca de 30 a 35°C. Em uma outra forma de realização, a mistura de reação da etapa (2) é agitada durante pelo menos cerca de 2 horas. Em certas formas de realização, trietilamina ou cloreto de halobenzoíla adicional pode ser adicionado à mistura de reação da etapa (2) para impulsionar a reação até a conclusão.
[0092] Em uma outra forma de realização do Esquema 1, a etapa (3) compreende o refluxo do produto da etapa (2) em terc-butanol. Em uma forma de realização particular, a etapa (3) compreende o refluxo do produto da etapa (2) em terc-butanol ao redor de 82°C. Em uma outra forma de realização, a etapa (3) compreende a cristalização do produto de anel fechado mediante a adição de água em cerca de 60 a 65°C. Em uma outra forma de realização, a pasta fluida resultante é esfriada para a temperatura ambiente, filtrada, lavada com terc-butanol/água (50/50 v/v) e secada in vacuo.
[0093] Em uma outra forma de realização do Esquema 1, a etapa (4) compreende a hidrolização do metil éster do produto da etapa (3) no sal de sódio correspondente mediante a adição de hidróxido de sódio aquoso em terc-butanol. Em uma forma de realização, a hidrólise de metil éster do produto da etapa (3) é realizada em hidróxido de sódio aquoso e terc-butanol em cerca de 68 a 72°C. Em uma outra forma de realização, a etapa (4) compreende a conversão do sal de sódio no ácido livre mediante a filtração da solução de sal de sódio quente através de um filtro alinhado (por exemplo, um filtro alinhado de 5 microns) e acidificação com ácido sulfúrico ao redor do pH de 1 a 3. Em mais uma outra forma de realização, a etapa (4) compreende a conversão do sal de sódio no ácido livre mediante a filtração da solução de sal de sódio quente através de um filtro alinhado (por exemplo, um filtro alinhado de 1 mícron) e acidificação com cerca de 10 a 15 % de ácido clorídrico ao redor do pH de 1 a 3 seguido pela agitação ao redor de 70°C durante cerca de 1 hora. Em uma outra forma de realização, o ácido livre é isolado usando um filtro Rosenmund e lavado com terc- butanol aquoso e água, seguido por secagem (por exemplo, com um secador de pás ou secador de cone duplo) ou centrifugação.
[0094] O progresso das reações aqui descritas pode ser monitorado por qualquer método conhecido de uma pessoa versada na técnica incluindo, mas não são limitados a eles, cromatografia de camada fina (TLC), cromatografia líquida de alto de desempenho (HPLC), ou métodos espectroscópicos (por exemplo, 1H-RMN, 13C- RMN, IR, Raman, MS).
[0095] Em uma forma de realização, são fornecidos aqui processos para a preparação de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico, compreendendo as etapas apresentadas no Esquema 2:Esquema 2
[0096] Em uma forma de realização, são aqui fornecidos processos úteis para a preparação de um composto de fórmula II, compreendendo executar as seguintes etapas: (1) reação do metil éster de ácido cianobenzóico:
[0097] com hidroxilamina, para fornecer:
[0098] seguido pela (2) acilação com um cloreto de halobenzoíla, para fornecer:
[0099] seguido pela (3) condensação para resultar:
[0100] Em uma outra forma de realização, os processos aqui fornecidos compreendem adicionalmente (4) hidrólise do metil éster para resultar:
[0101] Em uma forma de realização, X é F.
[0102] Em uma outra forma de realização, m é 1.
[0103] Em uma outra forma de realização, X é F e m é 1.
[0104] Em uma outra forma de realização, m é 1 e X é F na posição orto.
[0105] Em uma outra forma de realização, m é 1 e X é F na posição meta.
[0106] Em uma outra forma de realização, m é 1 e X é F na posição para.
[0107] Em uma outra forma de realização, as etapas de (l)-(3) são realizadas em um solvente orgânico isolado.
[0108] Em uma outra forma de realização, as etapas de (l)-(3) são realizadas no mesmo solvente orgânico.
[0109] Em uma outra forma de realização, as etapas de (l)-(4) são realizadas em um solvente orgânico isolado.
[0110] Em uma outra forma de realização, as etapas de (l)-(4) são realizadas no mesmo solvente orgânico.
[0111] Em uma outra forma de realização, as etapas de (l)-(3) ou as etapas de (l)- (4) são realizadas em terc-butanol.
[0112] Em uma outra forma de realização, as etapas de (l)-(3) são realizadas sem isolamento de um intermediário.
[0113] Em uma outra forma de realização, as etapas de (l)-(4) são realizadas sem isolamento de um intermediário.
[0114] Em uma outra forma de realização, as etapas de (l)-(3) ou as etapas de (l)- (4) são realizadas em um solvente orgânico isolado ou no mesmo solvente orgânico e sem isolamento de um intermediário.
[0115] Em uma forma de realização, o solvente usado é tetraidrofurano, dioxano, acetato de isobutila, acetato de isopropila, acetato de etila, metanol, etanol, isopropanol, isobutanol, propanol, butanol ou álcool terc-amílico.
[0116] Em uma forma de realização particular, o solvente usado é terc-butanol.
[0117] Em uma forma de realização, o composto de fórmula II é ácido 3-[5-(2- fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico.
[0118] Em uma outra forma de realização, a síntese é realizada em um recipiente de reação isolado (isto é, uma síntese de “uma etapa”).
[0119] Em uma forma de realização, são aqui fornecidos processos úteis para a preparação de um composto de fórmula II, compreendendo executar as seguintes etapas em um recipiente de reação isolado:
[0120] reagir ácido cianobenzóico:
[0121] com hidroxilamina, para resultar:
[0122] seguido pela acilação com um cloreto de halobenzoíla, para resultar:
[0123] seguido por refluxo para resultar:
[0124] Em uma forma de realização, o composto é ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [1,2,4]oxadiazol-3- il]-benzóico.
[0125] As formas de realização aqui descritas são ainda ilustradas pelos exemplos apresentados abaixo, que não devem ser interpretados como limitativos do escopo das formas de realização aqui descritas.
[0126] Os materiais de partida e reagentes úteis nos processos aqui descritos podem ser obtidos de fontes comerciais ou preparados usando os métodos conhecidos por uma pessoa versada na técnica.
[0127] 3-Cianobenzoato de metila (105 kg) e terc-butanol fundido foram carregados em um reator seco. Hidroxilamina aquosa a 50 % (43 L, 47,4 kg) foi adicionada à solução transparente de 3-cianobenzoato de metila em terc-butanol fundido em uma atmosfera inerte durante cerca de 2 horas e 48 minutos. A temperatura máxima da batelada durante a adição de hidroxilamina aquosa a 50 % era ao redor de 43°C. A taxa de adição de hidroxilamina aquosa a 50 % variava de cerca de 9 L por hora no início da adição para cerca de 30 L por hora. A temperatura da batelada foi mantida mediante a alteração da ponta de fixação da camisa no reator. Em particular, a ponta de fixação foi mudada de cerca de 40,5°C no início da adição para cerca de 29,6°C quando a taxa de adição aumentou. A reação foi considerada completa (isto é, menos do que cerca de 0,5 % éster) após agitação durante cerca de 4 horas ao redor de 40 a 45°C.
[0128] A batelada foi transferida para um reator seco e cinzelada completamente com cerca de 10 L de terc-butanol fundido. A ponta de fixação da camisa foi diminuída de cerca de 33°C quando a batelada foi recebida pelo reator seco para cerca de 27°C logo que a transferência estava completa. A cristalização parcial da batelada foi observada, a qual não adversamente afetou a agitação. A batelada foi esfriada para cerca de 34,4°C e trietilamina (72,6 kg, 100 L) foi carregada no reator. A temperatura da ponta de fixação da camisa foi elevada de cerca de 20,4°C para cerca de 31,0°C para manter a temperatura da batelada com a faixa de cerca de 30 a 35°C. Seguinte a um enxágüe linear com terc-butanol fundido (10 L), a batelada foi carregada com cloreto de 2-fluorobenzoíla (113,7 kg, 86,0 L). A taxa de adição sobre a primeira terça parte da carga era ao redor de 25 L por hora. A temperatura de entrada da camisa foi diminuída para cerca de 15°C durante este período e a temperatura da batelada permaneceu em cerca de 34,6°C. A adição estava completa após cerca de 5,5 horas. A temperatura máxima da batelada durante a adição era ao redor de 38,8°C. A taxa de adição foi retardada em direção ao final da adição com o final de 27 litros de 2- fluorobenzoíla sendo adicionados ao redor de 11 L por hora. A reação foi considerada completa (isto é, menos do que cerca de 0,5 % de 3-amidinobenzoato de metila) após agitação durante cerca de 2 horas em 30 a 35°C.
[0129] A batelada foi depois aquecida para a temperatura de refluxo (ao redor de 82°C) durante cerca de 1 hora e 42 minutos e agitada durante cerca de um adicional de 18 horas. Durante a agitação, um pouco do produto parcialmente cristalizado formou uma pasta fluida. A pasta fluida foi esfriada para cerca de 40°C para levar em conta a amostragem, durante a qual a cristalização completa ocorreu. A batelada foi reaquecida para a temperatura de refluxo e agitada durante cerca de 1 hora e 50 minutos. A batelada foi depois esfriada durante cerca de 2 horas para ao redor de 69°C e 630 L de água purificada foram lentamente adicionados durante cerca de 4 horas e 15 minutos enquanto a temperatura da batelada foi mantida entre cerca de 66 a 69°C. A pasta fluida foi esfriada para cerca de 22,4°C durante cerca de 3 horas e 14 minutos e transferida to filtros cerâmicos 2X200L adaptados com tecidos de polipropileno de malha 25-30μ. A transferência do material a partir do recipiente para os filtros foi completa após cerca de 55 minutos. Os bolos do filtro foram lavados com terc-butanol aquoso a 50 % (210 L), deixando cerca de 10 minutos durante a lavagem para encharcar em cada bolo. Os bolos foram depois secados in vacuo durante cerca de 5 a 10 minutos. Água purificada foi aplicada aos bolos do filtro como uma lavagem secundária (158 L per bolo) para remover o terc-butanol e o sal de cloreto de trietilamônio residuais.
[0130] As substâncias líquidas foram removidas após secagem in vacuo durante cerca de 5 minutos. Os bolos foram secados in vacuo durante cerca de um adicional de 2 horas e depois tirado amostras usando cromatografia líquida. A pureza dos bolos foi determinada ser de cerca de 99,6 % pela cromatografia líquida.
[0131] Após secagem dos bolos in vacuo durante cerca de 8 horas e 25 minutos, o bolo úmido (207,4 kg) foi transferido para um forno a ar. A secagem no forno a ar foi executada em cerca de 50-55°C durante cerca de 52 horas. O rendimento total do produto isolado foi ao redor de 89,9 % (174,65 kg), que pode ser ajustado para cerca de 90,7 % após contagem do material consumido mediante amostragem.
[0132] 3-Cianobenzoato de metila (105 kg) e terc-butanol fundido foram carregados em um reator seco. Hidroxilamina aquosa a 50 % (47,85 kg) foi carregado ao reator em uma atmosfera inerte durante cerca de 3 horas e 29 minutos. A temperatura foi mantida em cerca de 40 a 45°C durante a adição. A reação foi considerada completa (isto é, menos do que cerca de 0,5 % de éster) após agitação durante cerca de 3 horas e 16 minutos ao redor de 40 a 45°C.
[0133] A batelada foi transferida para um reator seco como descrito para a Batelada 1. A batelada foi esfriada para cerca de 34,4°C e carregada com trietilamina (72,6 kg, 100 L). A adição foi executada durante um período de cerca de 45 minutos enquanto mantinha a temperatura da batelada em cerca de 30 a 35°C. A temperatura de entrada da camisa foi elevada de cerca de 31,4°C para cerca de 32,6°C durante a adição. Após o enxágüe linear com terc-butanol fundido, a batelada foi carregada com cloreto de 2-fluorobenzoíla (113,7 kg, 86,0 L). O cloreto ácido foi adicionado durante cerca de 3 horas e 27 minutos. Após agitação durante cerca de 8 horas a 35°C, a reação não foi considerada completa (isto é, mais do que cerca de 0,5 % de 3- amidinobenzoato de metila permaneceram). 1,5 % em peso das cargas originais de trietilamina e cloreto de 2-fluorobenzoíla foi depois adicionado à batelada. Cada uma das cargas adicionais foi acompanhada por um enxágüe linear de terc-butanol (10 L). Nenhum esfriamento adicional foi executado durante a adição do cloreto ácido. A temperatura da batelada foi mantida em cerca de 30 a 35°C com a temperatura de entrada da camisa variando de cerca de 30,3°C a cerca de 33,0°C. A reação foi considerada completa (isto é, menos do que cerca de 0,5 % de 3-amidinobenzoato de metila) após agitação durante cerca de 2 horas em 30 a 35°C.
[0134] A batelada foi aquecida para a temperatura de refluxo (ao redor de 83°C) durante cerca de 1 hora e 44 minutos e agitada durante cerca de 18 horas. Como com a Batelada 1, os sólidos completamente cristalizaram durante o esfriamento para amostragem. A batelada foi reaquecida para a temperatura de refluxo e agitada durante cerca de 1 hora e 2 minutos. A batelada foi depois esfriada durante cerca de 2 horas e 20 minutos para cerca de 69,2°C e 630 L de água purificada foram lentamente adicionados durante cerca de 4 horas e 30 minutos enquanto a temperatura da batelada foi mantida em entre cerca de 65,6 a 69,2°C. A pasta fluida foi esfriada para cerca de 23,4°C durante cerca de 3 horas e 30 minutos e os conteúdos foram transferidos para filtros cerâmicos duais como descrito para a Batelada 1. A transferência de material foi completa após cerca de 5 horas e 6 minutos. Os bolos do filtro foram lavados com cerca de 50 % de terc-butanol aquoso (2 volumes per bolo) deixando 10 minutos durante a lavagem para encharcar em cada bolo antes da secagem in vacuo. A filtração foi completa após cerca de 1 hora e 40 minutos. Água purificada foi aplicada aos bolos como a lavagem final. As substâncias líquidas foram removidas por secagem in vacuo durante cerca de 10 minutos. Os bolos foram secados in vacuo durante cerca de um adicional de 2 horas e 5 minutos e depois tirado amostras usando cromatografia líquida. A pureza dos bolos foi determinada ser de cerca de 99,5 % e 99,6 %, respectivamente, pela cromatografia líquida.
[0135] Após secagem dos bolos in vacuo durante cerca de um adicional de 2 horas e 5 minutos, o bolo úmido (191,5 kg) foi transferido para um forno a ar. A secagem no forno a ar foi executada em cerca de 50 a 55°C durante cerca de 48 horas. O rendimento total do produto isolado foi ao redor de 92,5 % (179,7 kg).
[0136] Um recipiente de reação foi carregado com metil éster de ácido 3- cianobenzóico (52,5 kg) e terc-butanol fundido (228 kg). O recipiente foi lacrado e a temperatura da batelada foi fixada em cerca de 40 a 45°C e o agitador foi iniciado. Hidroxilamina aquosa a 50 % (24 kg) foi carregada no reator em uma atmosfera inerte durante 2 horas e 40 minutos. A temperatura foi mantida em cerca de 40 a 45°C durante a adição. A reação foi complete após agitação durante cerca de um adicional de 5 horas em cerca de 42°C.
[0137] A batelada foi esfriada para 30 a 35°C e carregada com trietilamina (36kg) durante 15 minutos. Cloreto de 2-fluorobenzoíla (57kg) foi adicionado durante cerca de 2 horas e 44 minutos. A temperatura da batelada foi mantida em cerca de 30-35°C durante a adição. A batelada foi agitada durante mais 2 horas e 10 minutos a 32°C e a reação foi completa.
[0138] A batelada foi aquecida para a temperatura de refluxo (cerca de 83-86°C) durante cerca de 50 minutos e agitada durante cerca de 18 horas ao redor de 81°C. A batelada foi depois esfriada durante cerca de 2 horas ao redor de 65 a 70°C e água purificada (315 L) foi lentamente adicionada durante cerca de 6 horas e 25 minutos enquanto a temperatura da batelada foi mantida em entre cerca de 65 a 70°C. A pasta fluida foi esfriada para cerca de 22°C durante cerca de 2 horas e 15 minutos e os conteúdos foram transferidos para um filtro de centrifuga (2 bateladas). A filtração estava completa após cerca de 1 hora e 40 minutos. Os bolos do filtro foram lavados com cerca de 50 % de terc-butanol aquoso (90 kg per bolo) durante cerca de 20 minutos. Água purificada (79 kg per bolo) foi aplicada aos bolos como a lavagem final. Os bolos foram secados em cerca de 900 rpm durante cerca de 1 hora e 5 minutos e depois descarregados em um tambor. A pureza do bolo úmido (91,5 kg, LOD = 5 % p/p) foi determinada ser de cerca de 99,75 % área, pela cromatografia líquida.
[0139] Um recipiente de reação foi carregado com 3-[5-(2-fluorofenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoato de metila (74,0 kg), o recipiente foi lacrado, evacuado e expurgado. A ponta de fixação da camisa foi fixada em cerca de 35°C e o agitador foi iniciado no recipiente. Terc-butanol fundido (222 L, 3 vol.) e água purificada (355 L, 4,8 vol.) foram carregados no recipiente. Estas cargas foram seguidas pela adição de 25,1 % p/p de solução aquosa de hidróxido de sódio (43,5 kg, 1,1 equiv. molar) e um enxágüe linear com adicional de água purificada (100 L, 1,35 mol). A temperatura da batelada caiu de cerca de 39,0°C para cerca de 38,8°C durante a adição. A temperatura da batelada foi elevada para cerca de 63-67°C durante cerca de 1 hora e 54 minutos e depois ajustada para cerca de 68-72°C durante cerca de 30 minutos. A mistura foi agitada durante cerca de 3 horas ao redor de 68-72°C. A solução foi depois esfriada para cerca de 40-45°C durante cerca de 5 horas e 11 minutos. A solução foi depois reaquecida para cerca de 68-72°C seguindo o procedimento acima durante cerca de 3 horas e 33 minutos.
[0140] A temperatura da camisa no recipiente de reação foi fixada ao redor de 60°C, o agitador foi iniciado e a substância líquida quente foi transferida através de um filtro de 1 mícron ao redor de 70°C sob pressão positiva leve de nitrogênio (1,5 a 5,6 psig (10,34 a 38,61 kPa)). A temperatura do produto caiu para cerca de 64,3°C durante a transferência, que foi completada em cerca de 45 minutos. O recipiente foi carregado com água purificada (61 L, 0,82 vol.) e os conteúdos foram aquecidos para cerca de 68-72°C.
[0141] A temperatura da batelada foi ajustada para cerca de 69,4°C e tratada com 13,9 % p/p de ácido sulfúrico (100,7 kg, 1,15 equiv. molar) durante cerca de 4 horas e 18 minutos. A temperatura da batelada foi mantida em cerca de 68,0-70,8°C durante a adição. A adição de ácido foi seguida por um enxágüe linear com água purificada (50L, 0,68 vol.) e agitação em cerca de 68-72°C continuou por cerca de um adicional de 31 minutos.
[0142] A batelada foi esfriada em um modo linear de cerca de 69,2°C para cerca de 41,2°C durante cerca de 4 horas e 10 minutos. O agitador em um filtro/secador Rosenmund foi aumentado para a posição mais elevada e a ponta de fixação da camisa foi fixada em cerca de 40°C. A pasta fluida foi transferida para dentro do filtro/secador em duas partes. Pressão constante de nitrogênio foi aplicada na primeira parte (menos do que cerca de 15 psig (103,4kPa)). A pressão variou de cerca de 23,9 para cerca de 28,8 psi (164,8 para cerca de 198,58 kPa) durante a transferência, que foi completada em cerca de 1 hora e 5 minutos. A segunda parte da pasta fluida foi transferida na parte de cima do bolo de filtro e o compósito foi agitado brevemente para homogeneizar a batelada. A segunda parte foi filtrada usando cerca de 26,1 a cerca de 29,1 psi (200,64 kPa) de pressão de nitrogênio e o bolo foi pressionado livre de substância líquida após cerca de 3 horas. O bolo foi lavado com solução aquosa quente de terc-butanol (352 kg, 5 vol.) ao redor de 38-42°C e 3X água purificada quente (370L, 5 vol.) em cerca de 65-70°C.
[0143] A temperatura da camisa do filtro/secador foi fixada em cerca de 43°C e o produto foi secado in vacuo com agitação periódica durante cerca de 26 horas. A pureza foi determinada ser de cerca de 99,7 %. O rendimento total do produto isolado foi ao redor de 74,4 % (52,45 kg).
[0144] Um recipiente de reator foi carregado com 3-[5-(2-fluorofenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoato de metila (47 kg, bolo úmido) e terc-butanol fundido (111,4 kg). O recipiente foi lacrado e a temperatura da batelada foi fixada em 30-40°C e o agitador foi iniciado. Água purificada (51,6 kg) foi carregada no recipiente. Esta carga foi seguida pela adição de 3,47 % p/p de solução aquosa de hidróxido de sódio (202,4 kg). A temperatura da batelada foi aumentada para cerca de 67-73°C durante cerca de 1 hora e depois agitada durante cerca de 3 horas ao redor de 70°C.
[0145] A batelada foi filtrada com saco de filtro de polipropileno de 1 mícron sob pressão positiva leve de nitrogênio e depois transferida para um novo reator. O recipiente foi carregado com água purificada (146 kg) e a batelada foi aquecida para cerca de 68-72°C.
[0146] A batelada foi carregada com 10,7 % de ácido clorídrico aquoso durante cerca de 4 horas. A temperatura da batelada foi mantida em cerca de 68-72°C durante a adição. O pH da batelada foi determinado ser ao redor de 2,2, por um medidor de pH e agitação ao redor de 70°C continuou durante cerca de um adicional de 1 hora.
[0147] A batelada foi esfriada em um modo linear de 70°C para cerca de 60°C durante cerca de 2 horas. A batelada ao redor de 60°C foi esfriada em um modo linear de 60°C para cerca de 40°C durante cerca de 2 horas. A batelada foi agitada durante mais 2 horas a 40°C e a pasta fluida foi transferida para dentro de um filtro de centrífuga. A filtração estava completa após cerca de 30 minutos. Os bolos do filtro foram lavados com cerca de 42 % p/p de terc-butanol aquoso (165 kg) durante cerca de 30 minutos. Água purificada (118 kg, 40°C) foi aplicada aos bolos como a lavagem final. Os bolos foram secados em cerca de 900 rpm durante cerca de 1 hora e depois descarregados em um tambor.
[0148] Os bolos úmidos foram transferidos para dentro de um secador de pás (um secador de cone duplo também é adequado para esta etapa) e a temperatura de camisa foi fixada para cerca de 70°C. O produto foi secado in vacuo ao redor de 70°C com agitação periódica durante cerca de 48 horas. A pureza foi determinada ser ao redor de 99,8 %. O rendimento total de produto isolado foi ao redor de 74 % (68,5 kg).
[0149] Um recipiente de reação foi carregado com 3-[5-(2-fluorofenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoato de metila (10 g) e terc-butanol fundido (128 ml). A temperatura da batelada foi fixada em 30-40°C e o agitador foi iniciado. 4,48 % p/p de solução aquosa de hidróxido de sódio (32,5 g) foram carregados no recipiente durante cerca de 30 minutos. A temperatura da batelada foi mantida em cerca de 40-50°C. A temperatura da batelada foi elevada para cerca de 78-82°C durante cerca de 1 hora e depois agitada durante cerca de um adicional de 1 hora em cerca de 78-82°C. A batelada foi filtrada com filtro de polietileno de 5 μm sob pressão positiva leve de nitrogênio e depois transferida para um novo reator. A temperatura da batelada foi mantida em cerca de 78-82°C.
[0150] Um novo recipiente foi carregado com 37 % de ácido clorídrico aquoso (4 ml) e terc-butanol fundido (8 ml). A temperatura foi mantida em cerca de 30-40°C e a mistura foi agitada durante cerca de 30 minutos.
[0151] A batelada foi carregada com o ácido clorídrico em terc-butanol durante cerca de 4 horas usando uma bomba de medição. A primeira metade da carga foi adicionada durante cerca de 20-30 minutos. A velocidade do agitador foi fixada em cerca de 200 rpm. A carga remanescente foi adicionada durante cerca de 3,5 horas. A velocidade do agitador foi fixada em cerca de 100 rpm. A temperatura da batelada foi mantida em cerca de 78-82°C durante a adição. O pH da batelada final foi ajustada ser de cerca de 1,2, por um medidor de pH e a agitação ao redor de 78-82°C continuou durante cerca de um adicional de 1 hora.
[0152] A batelada foi esfriada em um modo linear de 78-82°C para cerca de 70°C durante cerca de 1 hora. A batelada ao redor de 70°C foi esfriada em um modo linear de 70°C para cerca de 50°C durante cerca de 4 horas e a velocidade do agitador foi fixada em cerca de 80 rpm. A batelada ao redor de 50°C foi esfriada em um modo linear de 50°C para cerca de 40°C durante cerca de 4 horas e a velocidade do agitador foi fixada ao redor de 60 rpm. A batelada foi agitada durante mais 4 horas em 40°C.
[0153] A temperatura do filtro foi fixada em cerca de 40-45°C. A pasta fluida foi transferida para dentro de um filtro. A filtração foi completa após cerca de 1 minuto. Os bolos do filtro foram lavados com terc-butanol (50 ml, 50°C) durante cerca de 2 minutos. Água purificada (100 ml x 2, 60°C) foi aplicada aos bolos como a lavagem final. Os bolos foram secados em cerca de 60-70°C sob vácuo durante cerca de 12 horas e depois descarregados em um recipiente.
[0154] A pureza por HPLC foi determinada ser de cerca de 99,9% área. O rendimento do produto isolado foi ao redor de 94% (9,0 g).Ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico: Processo de uma etapa
[0155] Um recipiente de reator foi carregado com ácido 3-cianobenzóico (7,35 g) e terc-butanol fundido (100 ml). O recipiente foi lacrado e a temperatura da batelada foi fixada em 60°C e o agitador foi iniciado. A suspensão foi agitada durante 1 h e depois a temperatura da batelada foi fixada em 40°C. Hidroxilamina aquosa a 50 % (3,63 g) foi carregada ao reator em uma atmosfera inerte durante 3 horas. A temperatura da batelada foi mantida em 38-41°C durante a adição. A reação foi completada após agitação durante 18 horas a 40°C.
[0156] A batelada foi esfriada para 27°C e carregada com trietilamina (5,56 g) durante 2 minutos. Cloreto de 2-fluorobenzoíla (7,82 g) foi adicionado durante 3 horas. A temperatura da batelada foi mantida em 24-27°C durante a adição. A batelada foi agitada durante mais 4 horas em 40°C.
[0157] A batelada foi aquecida para 79°C durante 30 minutos e agitada durante 16 horas ao redor de 79°C. À suspensão branca foi adicionada água (100 ml) durante 3 horas enquanto a temperatura da batelada foi mantida em 70°C. A batelada foi carregada com 37% de ácido clorídrico aquoso durante 20 minutos. O pH da batelada foi determinado ser ao redor de 2,2, por um medidor de pH, e agitação em cerca de 70°C continuou durante cerca de um adicional de 1 hora.
[0158] A batelada foi esfriada em um modo linear de 70°C para 30°C durante 3 horas e a pasta fluida foi transferida para dentro de um filtro. A filtração estava completa após 5 minutos. Os bolos do filtro foram lavados com terc-butanol (50 ml, 40°C) durante 5 minutos. Água purificada (100 ml, 60°C) foi aplicada aos bolos como a lavagem final. Os bolos foram secados em um forno a vácuo a 70°C durante 18 hora e depois descarregados. A pureza foi determinada ser de cerca de 98,68%. O rendimento total do produto isolado foi ao redor de 76% (10,8 g).
[0159] Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar, usando não mais do que a experimentação rotineira, muitos equivalentes às formas de realização específicas da invenção aqui descritas. Tais equivalentes são destinados a serem incluídos pelas reivindicações que seguem. Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionadas neste relatório descritivo são aqui incorporadas por referência no relatório descritivo na mesma medida como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual fosse especifica e individualmente indicada para ser aqui incorporado por referência.
Claims (18)
1. Processo para preparar um composto sendo ácido 1,2,4-oxadiazol- benzóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (1) reagir um metil éster de ácido cianobenzóico com hidroxilamina; (2) acilação com um cloreto de halobenzoíla; (3) condensação; e (4) hidrólise do metil éster, em que cada etapa de reação é realizada em um único solvente orgânico selecionado de metanol, etanol, isopropanol, isobutanol, propanol, butanol ou álcool terc-butanol ou terc-amílico.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é terc-butanol.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as etapas (1) a (3) são realizadas sem isolamento de um intermediário.
4. Processo para preparar um composto da fórmula:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é alquila C1-6 não substituída ou -(CH2CH2O)nH; X é, em cada ocorrência, independentemente, F, Cl, Br ou I; n é um número inteiro de 1 a 7; e m é um número inteiro de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que compreende realizar as seguintes etapas em terc-butanol: (1) reagir o éster de ácido cianobenzóico:
com hidroxilamina, para resultar:
seguido por (2) acilação com um cloreto de halobenzoíla, para resultar:
seguido por (3) condensação.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que X é F.
6. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que m é 1.
7. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que X é F e m é 1.
8. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R1 é metila.
9. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que as etapas (1) a (3) são realizadas sem isolamento de um intermediário.
10. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o cloreto de halobenzoíla é cloreto de 2-fluorobenzoíla.
11. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente: (4) hidrólise em terc-butanol do éster de um composto da fórmula:
para resultar:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é alquila C1-6 não substituída ou -(CH2CH2O)nH; X é, em cada ocorrência, independentemente, F, Cl, Br ou I; n é um número inteiro de 1 a 7; e m é um número inteiro de 1 a 5.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R1 é metila.
13. Processo para preparar um composto da fórmula:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende realizar as seguintes etapas em um único solvente orgânico selecionado de metanol, etanol, isopropanol, isobutanol, propanol, butanol ou álcool terc-butanol ou terc-amílico, sem isolamento de um intermediário: (1) reagir o metil éster de ácido cianobenzóico:
com hidroxilamina, para resultar:
seguido por (2) acilação com cloreto de 2-flurobenzoíla, para resultar:
seguido por (3) condensação.
14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o solvente é terc-butanol.
15. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente: (4) hidrólise em terc-butanol do metil éster de um composto da fórmula:
para resultar:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Processo para preparar um composto da fórmula:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende realizar as seguintes etapas em terc-butanol: (1) reagir o metil éster de ácido cianobenzóico:
com hidroxilamina, para resultar:
seguido por (2) acilação com cloreto de 2-fluorobenzoíla, para resultar:
seguido por (3) condensação.
17. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que as etapas (1) a (3) são realizadas sem isolamento de um intermediário.
18. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente: (4) hidrólise em terc-butanol do metil éster da fórmula:
para resultar:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US84359506P | 2006-09-08 | 2006-09-08 | |
| US60/843,595 | 2006-09-08 | ||
| US60/843595 | 2006-09-08 | ||
| PCT/US2007/019561 WO2008030570A1 (en) | 2006-09-08 | 2007-09-06 | Processes for the preparation of 1,2,4-oxadiazole benzoic acids |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0716996A2 BRPI0716996A2 (pt) | 2013-10-08 |
| BRPI0716996B1 true BRPI0716996B1 (pt) | 2021-02-09 |
| BRPI0716996B8 BRPI0716996B8 (pt) | 2021-05-25 |
Family
ID=38935880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0716996A BRPI0716996B8 (pt) | 2006-09-08 | 2007-09-06 | processo para preparar um composto |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7678922B2 (pt) |
| EP (1) | EP2059513B1 (pt) |
| JP (2) | JP5955494B2 (pt) |
| KR (1) | KR101466368B1 (pt) |
| CN (1) | CN101535284B (pt) |
| AR (3) | AR062715A1 (pt) |
| AU (1) | AU2007292915B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0716996B8 (pt) |
| CA (2) | CA2842625C (pt) |
| CL (1) | CL2007002606A1 (pt) |
| DK (1) | DK2059513T3 (pt) |
| ES (1) | ES2404348T3 (pt) |
| HK (1) | HK1134094A1 (pt) |
| IL (1) | IL197445A (pt) |
| MX (1) | MX2009002439A (pt) |
| MY (1) | MY148598A (pt) |
| NZ (2) | NZ598012A (pt) |
| PE (2) | PE20080771A1 (pt) |
| PL (1) | PL2059513T3 (pt) |
| PT (1) | PT2059513E (pt) |
| RU (1) | RU2495030C2 (pt) |
| TW (1) | TWI482761B (pt) |
| UA (1) | UA99265C2 (pt) |
| WO (1) | WO2008030570A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA200901782B (pt) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA84420C2 (ru) | 2003-04-11 | 2008-10-27 | ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. | СОЕДИНЕНИЯ 1,2,4-ОКСАДИАЗОЛБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ) И ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННОГО С ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЙ ТЕРМИНАЦИЕЙ ТРАНСЛЯЦИИ ИЛИ НОНСЕНС-ОБУСЛОВЛЕННЫМ УМЕНЬШЕНИЕМ мРНК |
| JP5800451B2 (ja) | 2005-04-08 | 2015-10-28 | ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド | ナンセンス突然変異抑制治療用の、経口的に活性な１，２，４−オキサジアゾール組成物 |
| JP5367563B2 (ja) * | 2006-03-30 | 2013-12-11 | ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド | ナンセンス突然変異を有するｄｎａからの機能的タンパク質の産生のための方法及びそれと関連した障害の治療 |
| CA2842625C (en) * | 2006-09-08 | 2016-07-12 | Ptc Therapeutics, Inc. | Processes for the preparation of 1,2,4-oxadiazole benzoic acids |
| EP2068871B1 (en) | 2006-09-25 | 2013-12-25 | PTC Therapeutics, Inc. | Hydroxylated 1,2,4-oxadiazole benzoic acid compounds, compositions thereof and the use for nonsense suppression |
| PL2559689T3 (pl) | 2006-09-25 | 2018-04-30 | Ptc Therapeutics, Inc. | Sposób wytwarzania postaci krystalicznych kwasu 3-[5-(2-fluorofenylo)[1,2,4]oksadiazol-3-ilo]benzoesowego |
| PL2073805T3 (pl) | 2006-10-12 | 2015-08-31 | Ptc Therapeutics Inc | Sposoby dawkowania 1,2,3-oksadiazolu aktywnego po podaniu doustnym w terapii supresyjnej mutacji nonsensownej |
| CN101714009A (zh) * | 2009-05-14 | 2010-05-26 | 翁印嵩 | 集成通用电话功能的计算机 |
| EP2668951B9 (en) | 2011-01-25 | 2017-03-15 | Viviabiotech, S.L. | 1,2,4-oxadiazole derivatives as drugs modulating the glp-1 peptide receptor |
| MX352351B (es) | 2012-07-02 | 2017-11-21 | Monsanto Technology Llc | Procesos para la preparacion de 1,2,4-oxadiazoles 3,5-disustituidos. |
| CA3174516A1 (en) | 2014-03-06 | 2015-09-11 | Ptc Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions and salts of a 1,2,4-oxadiazole benzoic acid |
| CN105461650B (zh) * | 2014-09-12 | 2018-04-13 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 一种噁二唑化合物的溶剂化物及其制备方法 |
| CN106316885B (zh) * | 2015-07-03 | 2019-02-12 | 普济生物科技（台州）有限公司 | 一种3-[5-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲酸的制备方法 |
| WO2017075312A1 (en) | 2015-10-30 | 2017-05-04 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating epilepsy |
| TW201808922A (zh) | 2016-06-20 | 2018-03-16 | 台灣神隆股份有限公司 | 製備阿塔魯仁及其中間體的方法 |
| US20220071965A1 (en) | 2018-12-20 | 2022-03-10 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical Compositions and Methods Comprising A Combination of a Benzoxazole Transthyretin Stabilizer and an Additional Therapeutic Agent |
| WO2022112919A1 (en) | 2020-11-25 | 2022-06-02 | Pfizer Inc. | (aza)benzothiazolyl substituted pyrazole compounds |
| CN113045510B (zh) * | 2021-03-31 | 2022-05-27 | 北京大学生命科学华东产业研究院 | 一种阿塔鲁伦的制备方法 |
| CN114920667B (zh) * | 2022-06-30 | 2024-06-21 | 湖南大学 | 一种阿塔鲁伦酯的电化学制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2801509A1 (de) * | 1978-01-12 | 1979-07-19 | Schering Ag | 1,2,4-oxadiazolderivate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen sowie diese enthaltende selektive herbizide mittel |
| DE3905242A1 (de) * | 1989-02-21 | 1990-08-23 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von phenyloxdiazolylanilinen |
| NZ234760A (en) * | 1989-08-18 | 1991-09-25 | Sterling Drug Inc | Antiviral oxazole compounds and compositions |
| DE4425794A1 (de) * | 1994-07-21 | 1996-01-25 | Basf Ag | Nitrofarbstoffe |
| US6660753B2 (en) * | 1999-08-19 | 2003-12-09 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
| CN1638776A (zh) * | 2001-06-08 | 2005-07-13 | 西托维亚公司 | 取代的3－芳基－5－芳基－[1,2,4]－噁二唑和类似物 |
| MY151199A (en) * | 2001-11-02 | 2014-04-30 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Substituted diphenyl heterocycles useful for treating hcv infection |
| TW200812986A (en) * | 2002-08-09 | 2008-03-16 | Nps Pharma Inc | New compounds |
| GB0303503D0 (en) | 2003-02-14 | 2003-03-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
| UA84420C2 (ru) * | 2003-04-11 | 2008-10-27 | ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. | СОЕДИНЕНИЯ 1,2,4-ОКСАДИАЗОЛБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ) И ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННОГО С ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЙ ТЕРМИНАЦИЕЙ ТРАНСЛЯЦИИ ИЛИ НОНСЕНС-ОБУСЛОВЛЕННЫМ УМЕНЬШЕНИЕМ мРНК |
| US20050075375A1 (en) * | 2003-05-14 | 2005-04-07 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds for treating hepatitis C virus |
| JP5800451B2 (ja) | 2005-04-08 | 2015-10-28 | ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド | ナンセンス突然変異抑制治療用の、経口的に活性な１，２，４−オキサジアゾール組成物 |
| CA2842625C (en) * | 2006-09-08 | 2016-07-12 | Ptc Therapeutics, Inc. | Processes for the preparation of 1,2,4-oxadiazole benzoic acids |
-
2007
- 2007-09-06 CA CA2842625A patent/CA2842625C/en active Active
- 2007-09-06 UA UAA200903350A patent/UA99265C2/ru unknown
- 2007-09-06 KR KR1020097007202A patent/KR101466368B1/ko active IP Right Grant
- 2007-09-06 RU RU2009113019/04A patent/RU2495030C2/ru active
- 2007-09-06 JP JP2009527430A patent/JP5955494B2/ja active Active
- 2007-09-06 AU AU2007292915A patent/AU2007292915B2/en active Active
- 2007-09-06 PL PL07837899T patent/PL2059513T3/pl unknown
- 2007-09-06 DK DK07837899.9T patent/DK2059513T3/da active
- 2007-09-06 ES ES07837899T patent/ES2404348T3/es active Active
- 2007-09-06 US US11/899,813 patent/US7678922B2/en active Active - Reinstated
- 2007-09-06 NZ NZ598012A patent/NZ598012A/xx unknown
- 2007-09-06 MX MX2009002439A patent/MX2009002439A/es active IP Right Grant
- 2007-09-06 EP EP07837899A patent/EP2059513B1/en active Active
- 2007-09-06 MY MYPI20090941A patent/MY148598A/en unknown
- 2007-09-06 CA CA2662749A patent/CA2662749C/en active Active
- 2007-09-06 PT PT78378999T patent/PT2059513E/pt unknown
- 2007-09-06 BR BRPI0716996A patent/BRPI0716996B8/pt active IP Right Grant
- 2007-09-06 WO PCT/US2007/019561 patent/WO2008030570A1/en active Application Filing
- 2007-09-06 ZA ZA200901782A patent/ZA200901782B/xx unknown
- 2007-09-06 NZ NZ575511A patent/NZ575511A/en unknown
- 2007-09-06 CN CN200780041169.XA patent/CN101535284B/zh active Active
- 2007-09-07 PE PE2007001203A patent/PE20080771A1/es active IP Right Grant
- 2007-09-07 AR ARP070103975A patent/AR062715A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-09-07 CL CL200702606A patent/CL2007002606A1/es unknown
- 2007-09-07 PE PE2011001405A patent/PE20120669A1/es active IP Right Grant
- 2007-09-07 TW TW096133607A patent/TWI482761B/zh active
-
2009
- 2009-03-05 IL IL197445A patent/IL197445A/en active IP Right Grant
- 2009-11-13 US US12/617,757 patent/US8367841B2/en active Active
-
2010
- 2010-03-01 HK HK10102172.4A patent/HK1134094A1/xx unknown
-
2014
- 2014-05-20 JP JP2014103966A patent/JP2014193896A/ja active Pending
-
2017
- 2017-01-27 AR ARP170100223A patent/AR107474A2/es not_active Application Discontinuation
-
2020
- 2020-05-12 AR ARP200101362A patent/AR118922A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0716996B1 (pt) | processo para preparar um composto | |
| JP5308458B2 (ja) | 選択的アンドロゲン受容体調節物質 | |
| JP6456143B2 (ja) | カテコール−ｏ−メチル転移酵素阻害剤を調製するための中間体として有用な化学的化合物 | |
| JP2019523273A (ja) | ベリノスタットの多形形態、およびその調製のためのプロセス | |
| JP2023100842A (ja) | 置換フェニルスルホニルフェニルトリアゾールチオンおよびその使用法 | |
| JP2002503255A (ja) | 新しいチアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオンおよびオキサジアゾリジンジオン誘導体 | |
| BR112021001019A2 (pt) | Processo para a preparação de inibidor de bromodomínio | |
| JP2007502847A (ja) | チアゾリジンジオン誘導体およびその化合物を製造する方法 | |
| BE897607A (fr) | Nouveaux derives acyles de 1, 2, 4-triazole, leurs intermediaires, procede pour leurpreparation et compositions medicamenteuses contenant les derives de 1, 2, 4-triazole | |
| EA042432B1 (ru) | Замещенные фенилсульфонил фенилтриазолтионы и их применение | |
| FR2763068A1 (fr) | Derives de 3-(pyrrolidin-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 09/02/2021, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
|
| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 06/09/2007 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |