JPH08208556A - プロペノン誘導体及びその製造法 - Google Patents
プロペノン誘導体及びその製造法Info
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- JPH08208556A JPH08208556A JP7287065A JP28706595A JPH08208556A JP H08208556 A JPH08208556 A JP H08208556A JP 7287065 A JP7287065 A JP 7287065A JP 28706595 A JP28706595 A JP 28706595A JP H08208556 A JPH08208556 A JP H08208556A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規なプロペノン誘導体及び簡単な操作で医
薬等の中間体として有用なプロペノン誘導体を高収率で
得る製法の提供。 【解決手段】 一般式（２）で表される アミノケトン誘導体を有機溶媒中にて弱酸水溶液と作用
させる一般式（１） で表されるプロペノン誘導体の製造方法及びプロペノン
誘導体。
薬等の中間体として有用なプロペノン誘導体を高収率で
得る製法の提供。 【解決手段】 一般式（２）で表される アミノケトン誘導体を有機溶媒中にて弱酸水溶液と作用
させる一般式（１） で表されるプロペノン誘導体の製造方法及びプロペノン
誘導体。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は中枢性の筋弛緩作用
を有するアミノケトン誘導体の中間体として有用なプロ
ペノン誘導体及びその製造法に関する。さらに詳しくは
アミノケトン誘導体のラセミ化においてその中間体とし
て有用なプロペノン誘導体及びその製造に関する。
を有するアミノケトン誘導体の中間体として有用なプロ
ペノン誘導体及びその製造法に関する。さらに詳しくは
アミノケトン誘導体のラセミ化においてその中間体とし
て有用なプロペノン誘導体及びその製造に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、アミノケトン誘導体からのプロペ
ノン誘導体の製造方法としては、たとえばＪ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．４４．Ｐ．１０５，（１９７９）に記載され
る様にトシル酸を触媒量用い高温下に脱アミノ化させる
方法、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐ．１０５６ （１９５
０）に記載されている様にシュウ酸を用いて低温下に脱
アミノ化させる方法、またはＰＨＡＲＭＡＺＩＥ ４５
（４）．２５２−２５５（１９９０）に記載されている
様にリン酸バッファー（ｐＨ７．４）と作用させて脱ア
ミノ化させる方法が報告されているが、いずれの方法で
も本発明者等が見出したプロペノン誘導体の記載は無
く、更には本発明者等のアミノケトン誘導体を原料とす
るプロペノン誘導体の製法としては副生物の生成、及び
脱アミノ化率が低く工業的な製法としては満足するもの
ではなかった。
ノン誘導体の製造方法としては、たとえばＪ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．４４．Ｐ．１０５，（１９７９）に記載され
る様にトシル酸を触媒量用い高温下に脱アミノ化させる
方法、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐ．１０５６ （１９５
０）に記載されている様にシュウ酸を用いて低温下に脱
アミノ化させる方法、またはＰＨＡＲＭＡＺＩＥ ４５
（４）．２５２−２５５（１９９０）に記載されている
様にリン酸バッファー（ｐＨ７．４）と作用させて脱ア
ミノ化させる方法が報告されているが、いずれの方法で
も本発明者等が見出したプロペノン誘導体の記載は無
く、更には本発明者等のアミノケトン誘導体を原料とす
るプロペノン誘導体の製法としては副生物の生成、及び
脱アミノ化率が低く工業的な製法としては満足するもの
ではなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、新規なプロ
ペノン誘導体及びアミノケトン誘導体から簡便な方法に
てプロペノン誘導体を高収率にて生成させ、敢えて煩雑
な精製方法を経ることなく品質良好なプロペノン誘導体
を製造することを課題とするものである。
ペノン誘導体及びアミノケトン誘導体から簡便な方法に
てプロペノン誘導体を高収率にて生成させ、敢えて煩雑
な精製方法を経ることなく品質良好なプロペノン誘導体
を製造することを課題とするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者等は上記課題達
成の為に鋭意検討した結果、有機溶媒に溶解させたアミ
ノケトン誘導体に低温下で酸解離定数の逆数の対数値
（以下、ｐＫａと略する）２以上の弱酸の水溶液を作用
させることで容易に脱アミノ化が起こることを見出し、
本発明を完成するに至った。
成の為に鋭意検討した結果、有機溶媒に溶解させたアミ
ノケトン誘導体に低温下で酸解離定数の逆数の対数値
（以下、ｐＫａと略する）２以上の弱酸の水溶液を作用
させることで容易に脱アミノ化が起こることを見出し、
本発明を完成するに至った。
【０００５】すなわち、本発明は一般式（１）
【化６】 ［この式中Ｒ1は
【化７】 を表し（Ｒ3はハロゲン原子：低級アルキル基：ベンジ
ル基：ベンゾイル基：ピリジル基：低級アルキル基で置
換されていてもよいフリル基；低級アルキル基で置換さ
れていても良いチエニル基；ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、シア
ノ基、ニトロ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセト
アミド基、メタンスルホニルアミド基、アセチル基また
は低級アルコキシカルボニル基で置換されていても良い
フェニル基またはナフチル基を、Ｒ 4はトリフルオロメ
チル基、低級アルキル基で置換されていても良いフェニ
ル基を、Ｚは酸素原子またはイオウ原子を表す。）、ま
たＲ2は低級アルキル基、ベンジル基、メトキシ基、フ
ェニル基、アリル基、トリフルオロメチル基もしくは低
級アルコキシ基、またはシクロプロピルメチル基を表
す。］で表されるプロペノン誘導体、及び一般式（２）
ル基：ベンゾイル基：ピリジル基：低級アルキル基で置
換されていてもよいフリル基；低級アルキル基で置換さ
れていても良いチエニル基；ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、シア
ノ基、ニトロ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセト
アミド基、メタンスルホニルアミド基、アセチル基また
は低級アルコキシカルボニル基で置換されていても良い
フェニル基またはナフチル基を、Ｒ 4はトリフルオロメ
チル基、低級アルキル基で置換されていても良いフェニ
ル基を、Ｚは酸素原子またはイオウ原子を表す。）、ま
たＲ2は低級アルキル基、ベンジル基、メトキシ基、フ
ェニル基、アリル基、トリフルオロメチル基もしくは低
級アルコキシ基、またはシクロプロピルメチル基を表
す。］で表されるプロペノン誘導体、及び一般式（２）
【化８】 ［この式中Ｒ1は
【化９】 を表し（Ｒ3はハロゲン原子：低級アルキル基：ベンジ
ル基：ベンゾイル基：ピリジル基：低級アルキル基で置
換されていてもよいフリル基；低級アルキル基で置換さ
れていても良いチエニル基；ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、シア
ノ基、ニトロ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセト
アミド基、メタンスルホニルアミド基、アセチル基また
は低級アルコキシカルボニル基で置換されていても良い
フェニル基またはナフチル基を、Ｒ 4はトリフルオロメ
チル基、低級アルキル基で置換されていても良いフェニ
ル基を、Ｚは酸素原子またはイオウ原子を表す。）、ま
たＲ2は低級アルキル基、ベンジル基、メトキシ基、フ
ェニル基、アリル基、トリフルオロメチル基もしくは低
級アルコキシ基、またはシクロプロピルメチル基を表
す。Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して飽和もしくは不飽和
の低級アルキル基を表すか、Ｒ5とＲ6が環状に結合して
ピロリジン、ピペラジン、ヘキサメチレンイミン、モル
ホリン及びピぺラジンからなる群より選択された一種の
環状構造を形成しているものであっても良く、該環状構
造はメチル基、またはベンジル基で置換されていても良
い］で表されるアミノケトン誘導体を有機溶媒中にて弱
酸水溶液と作用させる一般式（１）
ル基：ベンゾイル基：ピリジル基：低級アルキル基で置
換されていてもよいフリル基；低級アルキル基で置換さ
れていても良いチエニル基；ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、シア
ノ基、ニトロ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセト
アミド基、メタンスルホニルアミド基、アセチル基また
は低級アルコキシカルボニル基で置換されていても良い
フェニル基またはナフチル基を、Ｒ 4はトリフルオロメ
チル基、低級アルキル基で置換されていても良いフェニ
ル基を、Ｚは酸素原子またはイオウ原子を表す。）、ま
たＲ2は低級アルキル基、ベンジル基、メトキシ基、フ
ェニル基、アリル基、トリフルオロメチル基もしくは低
級アルコキシ基、またはシクロプロピルメチル基を表
す。Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して飽和もしくは不飽和
の低級アルキル基を表すか、Ｒ5とＲ6が環状に結合して
ピロリジン、ピペラジン、ヘキサメチレンイミン、モル
ホリン及びピぺラジンからなる群より選択された一種の
環状構造を形成しているものであっても良く、該環状構
造はメチル基、またはベンジル基で置換されていても良
い］で表されるアミノケトン誘導体を有機溶媒中にて弱
酸水溶液と作用させる一般式（１）
【化１０】 （式中Ｒ1，Ｒ2は前記と同じ）で表されるプロペノン誘
導体の製造方法である。
導体の製造方法である。
【０００６】本発明の方法によれば、ラセミ体のアミノ
ケトン誘導体を光学分割した後、不要な光学活性アミノ
ケトン誘導体から前記した方法にて高品質の新規なプロ
ペノン誘導体を容易に得られるばかりでなく、該プロペ
ノン誘導体の有機溶媒溶液にピロリジン等のアミン類を
加えてラセミ化したアミノケトン誘導体に容易に変換さ
せることができ、そのまま光学分割操作に付して再利用
することのできる利点もあり、工業的に価値の高い方法
である。
ケトン誘導体を光学分割した後、不要な光学活性アミノ
ケトン誘導体から前記した方法にて高品質の新規なプロ
ペノン誘導体を容易に得られるばかりでなく、該プロペ
ノン誘導体の有機溶媒溶液にピロリジン等のアミン類を
加えてラセミ化したアミノケトン誘導体に容易に変換さ
せることができ、そのまま光学分割操作に付して再利用
することのできる利点もあり、工業的に価値の高い方法
である。
【０００７】本発明方法で使用されるアミノケトン誘導
体は特開平３−１５７３７５号公報、特開昭６３−１１
９４２４号公報に記載の方法にて製造することが出来
る。例えば、３−フェニル−５−｛２−（ピロリジニル
メチル）ブチリル｝イソオキサゾール［以下、ＰＩＰと
略記する］は具体的には３−フェニル−ブチリルイソオ
キサゾールとピロリジンをメタノールに溶解した溶液に
ホルマリンを加えることでＰＩＰを生成させ、塩酸塩と
して単離する。また、必要に応じＰＩＰを光学活性な１
０−カンファスルホン酸にて光学分割し、その後処理し
て光学活性なＰＩＰ塩酸塩として単離すればよい。ま
た、２−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフエニ
ル）−３−ピロリジノ−１−プロパノン［以下、ＭＴＰ
と略記する］の製造法としては具体的には１−（４−
α、α、α−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロ
パノン、パラホルムアルデヒド、ピロリジン塩酸塩、イ
ソプロピルアルコールの混合溶液に濃塩酸を加えて加熱
還流することでＭＴＰが生成する。ＭＴＰは後処理を経
て塩酸塩の形で単離する。
体は特開平３−１５７３７５号公報、特開昭６３−１１
９４２４号公報に記載の方法にて製造することが出来
る。例えば、３−フェニル−５−｛２−（ピロリジニル
メチル）ブチリル｝イソオキサゾール［以下、ＰＩＰと
略記する］は具体的には３−フェニル−ブチリルイソオ
キサゾールとピロリジンをメタノールに溶解した溶液に
ホルマリンを加えることでＰＩＰを生成させ、塩酸塩と
して単離する。また、必要に応じＰＩＰを光学活性な１
０−カンファスルホン酸にて光学分割し、その後処理し
て光学活性なＰＩＰ塩酸塩として単離すればよい。ま
た、２−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフエニ
ル）−３−ピロリジノ−１−プロパノン［以下、ＭＴＰ
と略記する］の製造法としては具体的には１−（４−
α、α、α−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロ
パノン、パラホルムアルデヒド、ピロリジン塩酸塩、イ
ソプロピルアルコールの混合溶液に濃塩酸を加えて加熱
還流することでＭＴＰが生成する。ＭＴＰは後処理を経
て塩酸塩の形で単離する。
【０００８】本発明の具体的な態様は以下の通りであ
る。アミノケトン誘導体の塩酸塩を水に溶解し、炭酸ナ
トリウムのようなアルカリにて中和し遊離のアミノケト
ン誘導体とする。遊離のアミノケトン誘導体は有機溶媒
で抽出しアミノケトン誘導体の有機溶媒溶液とする。こ
の有機溶媒溶液に弱酸水溶液を加えて数時間作用させた
後、分液し、有機溶媒層を減圧下にて濃縮することでプ
ロペノン誘導体が得られる。
る。アミノケトン誘導体の塩酸塩を水に溶解し、炭酸ナ
トリウムのようなアルカリにて中和し遊離のアミノケト
ン誘導体とする。遊離のアミノケトン誘導体は有機溶媒
で抽出しアミノケトン誘導体の有機溶媒溶液とする。こ
の有機溶媒溶液に弱酸水溶液を加えて数時間作用させた
後、分液し、有機溶媒層を減圧下にて濃縮することでプ
ロペノン誘導体が得られる。
【０００９】本発明で使用される有機溶媒としては、具
体的にはジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジク
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、メチルプロピル
ケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸エ
チル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸アミル等の酢酸
アルキルエステル類、またはベンゼン、トルエン、キシ
レン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベン
ゼン等の芳香族炭化水素類が好ましい。特に好ましくは
酢酸エチル、酢酸ブチル等の酢酸アルキルエステル類で
ある。
体的にはジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジク
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、メチルプロピル
ケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸エ
チル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸アミル等の酢酸
アルキルエステル類、またはベンゼン、トルエン、キシ
レン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベン
ゼン等の芳香族炭化水素類が好ましい。特に好ましくは
酢酸エチル、酢酸ブチル等の酢酸アルキルエステル類で
ある。
【００１０】アミノケトン誘導体と作用させる弱酸とは
水溶液中でわずかしか電離しない酸でありｐＫａが２以
上の酸が好ましく、より好ましくはｐＫａが４以上であ
る。例えば次亜塩素酸、ほう酸等の無機酸、酢酸、酪
酸、グルタル酸、コハク酸、安息香酸等の有機酸が挙げ
られる。
水溶液中でわずかしか電離しない酸でありｐＫａが２以
上の酸が好ましく、より好ましくはｐＫａが４以上であ
る。例えば次亜塩素酸、ほう酸等の無機酸、酢酸、酪
酸、グルタル酸、コハク酸、安息香酸等の有機酸が挙げ
られる。
【００１１】弱酸の使用量はアミノケトン誘導体に対し
て０．１倍モル以上、好ましくは１．０倍モル以上、特
に好ましくは１．２倍モル以上である。使用量の上限に
ついて特に制限はないが、あまり過剰に用いるのは経済
的見地から好ましくない。その為通常は１０倍モル以下
で使用される。
て０．１倍モル以上、好ましくは１．０倍モル以上、特
に好ましくは１．２倍モル以上である。使用量の上限に
ついて特に制限はないが、あまり過剰に用いるのは経済
的見地から好ましくない。その為通常は１０倍モル以下
で使用される。
【００１２】弱酸の水溶液の濃度としては特に制限はな
いがあまり濃度を低くすると脱アミノ化が遅くなり好ま
しくない。また濃度を高くするとプロペノン誘導体の生
成率が低下し好ましくない。好ましくは０．５〜９０重
量％である。より好ましくは１〜５０重量％である。
いがあまり濃度を低くすると脱アミノ化が遅くなり好ま
しくない。また濃度を高くするとプロペノン誘導体の生
成率が低下し好ましくない。好ましくは０．５〜９０重
量％である。より好ましくは１〜５０重量％である。
【００１３】有機溶媒中のアミノケトン誘導体の濃度は
とくに限定されるものではないが、１〜５０重量％の範
囲である。好ましくは１０〜３０重量％の範囲である。
１重量％未満では反応上特に問題点はないが、容積効率
の低下ならびに経済上の見地から好ましくはない。一方
５０重量％を越えると反応混合物が粘ちょうになり反応
が充分に進行せずプロペノン誘導体の収率が低下するこ
とがある。
とくに限定されるものではないが、１〜５０重量％の範
囲である。好ましくは１０〜３０重量％の範囲である。
１重量％未満では反応上特に問題点はないが、容積効率
の低下ならびに経済上の見地から好ましくはない。一方
５０重量％を越えると反応混合物が粘ちょうになり反応
が充分に進行せずプロペノン誘導体の収率が低下するこ
とがある。
【００１４】弱酸水溶液と作用させる温度は−１０〜８
０℃まで許容され、好ましくは０〜６０℃の範囲であ
る。−１０℃未満では反応が充分進行せず収率が低下す
る。一方８０℃を越えるとアミノケトン誘導体の分解が
起こり易く収率が低下することがある。反応の終点はガ
スクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーな
どの手段を用いて容易に知ることができる。
０℃まで許容され、好ましくは０〜６０℃の範囲であ
る。−１０℃未満では反応が充分進行せず収率が低下す
る。一方８０℃を越えるとアミノケトン誘導体の分解が
起こり易く収率が低下することがある。反応の終点はガ
スクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーな
どの手段を用いて容易に知ることができる。
【００１５】反応終了後は、有機溶媒層を分液し、必要
に応じて有機溶媒層に残る未反応のアミノケトン誘導
体、及びアミン類を燐酸、塩酸等の強酸の水溶液にて洗
浄して除去すればよい。
に応じて有機溶媒層に残る未反応のアミノケトン誘導
体、及びアミン類を燐酸、塩酸等の強酸の水溶液にて洗
浄して除去すればよい。
【００１６】また、プロペノン誘導体を単離する方法と
しては該有機溶媒層を水洗後に無水硫酸ナトリウム等で
乾燥し、減圧下で濃縮すればよい。
しては該有機溶媒層を水洗後に無水硫酸ナトリウム等で
乾燥し、減圧下で濃縮すればよい。
【００１７】
【実施例】以下、実施例によって本発明の方法を詳細に
説明する。 参考例１ 〔３−フェニル−５−ブチリルイソオキサゾール〕ベン
ズアルドキシム１０ｇ（０．０８２モル）および１−ヘ
キシン−３−オール９ｇ（０．０９２モル）をジクロロ
メタン５０ｍｌに溶解した。反応液を氷冷し、１２％次
亜塩素酸ナトリウム水溶液５８ｇ（０．１モル）を内温
１５〜２５℃に保ちながら滴下した。滴下終了後、内温
１５〜２５℃に保ちながら３時間撹拌した。この反応液
に１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液４９ｇ（０．０７
９モル）を滴下した。反応液の内温を１０℃に冷却し、
ピリジン塩酸塩水溶液（６Ｎ塩酸２．８ｍｌとピリジン
１．３ｍｌで調製）を２０分間かけて滴下した。その後
１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液とピリジン塩酸塩
水溶液を交互に３回ずつ滴下反応した。反応液を分液し
て得られたジクロロメタン層に５％亜硫酸水素ナトリウ
ム水溶液１００ｍｌを加えて３０分間撹拌した。ジクロ
ロメタン層を水、塩酸水の順に洗浄した後ジクロロメタ
ンを留去した。残渣をエタノール４０ｍｌから再結晶し
て目的化合物１０．６ｇを得た。融点８９〜９０℃
説明する。 参考例１ 〔３−フェニル−５−ブチリルイソオキサゾール〕ベン
ズアルドキシム１０ｇ（０．０８２モル）および１−ヘ
キシン−３−オール９ｇ（０．０９２モル）をジクロロ
メタン５０ｍｌに溶解した。反応液を氷冷し、１２％次
亜塩素酸ナトリウム水溶液５８ｇ（０．１モル）を内温
１５〜２５℃に保ちながら滴下した。滴下終了後、内温
１５〜２５℃に保ちながら３時間撹拌した。この反応液
に１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液４９ｇ（０．０７
９モル）を滴下した。反応液の内温を１０℃に冷却し、
ピリジン塩酸塩水溶液（６Ｎ塩酸２．８ｍｌとピリジン
１．３ｍｌで調製）を２０分間かけて滴下した。その後
１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液とピリジン塩酸塩
水溶液を交互に３回ずつ滴下反応した。反応液を分液し
て得られたジクロロメタン層に５％亜硫酸水素ナトリウ
ム水溶液１００ｍｌを加えて３０分間撹拌した。ジクロ
ロメタン層を水、塩酸水の順に洗浄した後ジクロロメタ
ンを留去した。残渣をエタノール４０ｍｌから再結晶し
て目的化合物１０．６ｇを得た。融点８９〜９０℃
【００１８】参考例２ 〔３−フェニル−５−（２−ピロリジノメチルブチリ
ル）イソオキサゾール塩酸塩〕 （ＰＩＰ塩酸塩と略す
る） ３−フェニル−５−ブチリルイソオキサゾール２０ｇ
（０．０９３モル）及びピロリジン７．９３ｇ（０．１
１１モル）をメタノール６２ｇに加えた。反応液を撹拌
し、内温を２０〜３０℃に保ちながら３７％ホルマリン
水溶液９．０４ｇ（０．１１１モル）を滴下した。滴下
終了後、２０〜３０℃に保ち、１時間撹拌した。反応液
に酢酸エチル１７８ｇを加えた。さらに水１５０ｇを加
え分液抽出して有機層を得た。得られた有機層を氷冷
し、２Ｎ塩酸水溶液１７８ｇを加えて分液抽出した。得
られた水層をクロロホルム１８０ｇで抽出した。水層を
再びクロロホルムで抽出し、得られたクロロホルム層を
合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウ
ムを濾別して得られたクロロホルム溶液に酢酸エチル２
９４ｇを撹拌下、滴下した。溶液を氷冷して析出した結
晶を濾取して酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥して無色
の目的化合物を２０．８ｇ得た。融点１５１〜１５３℃
ル）イソオキサゾール塩酸塩〕 （ＰＩＰ塩酸塩と略す
る） ３−フェニル−５−ブチリルイソオキサゾール２０ｇ
（０．０９３モル）及びピロリジン７．９３ｇ（０．１
１１モル）をメタノール６２ｇに加えた。反応液を撹拌
し、内温を２０〜３０℃に保ちながら３７％ホルマリン
水溶液９．０４ｇ（０．１１１モル）を滴下した。滴下
終了後、２０〜３０℃に保ち、１時間撹拌した。反応液
に酢酸エチル１７８ｇを加えた。さらに水１５０ｇを加
え分液抽出して有機層を得た。得られた有機層を氷冷
し、２Ｎ塩酸水溶液１７８ｇを加えて分液抽出した。得
られた水層をクロロホルム１８０ｇで抽出した。水層を
再びクロロホルムで抽出し、得られたクロロホルム層を
合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウ
ムを濾別して得られたクロロホルム溶液に酢酸エチル２
９４ｇを撹拌下、滴下した。溶液を氷冷して析出した結
晶を濾取して酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥して無色
の目的化合物を２０．８ｇ得た。融点１５１〜１５３℃
【００１９】実施例１ 酢酸ブチル５００ｇにＰＩＰ塩酸塩１１２．２ｇ（０．
３３５モル）と５％炭酸ナトリウム水溶液７４１．９ｇ
（０．３５０モル）を加えて脱塩し、溶媒層を分液して
５００ｇの水で洗浄した。洗浄後、純水２００ｇに酢酸
４０．２ｇ（０．６７０モル）を溶かした酢酸水溶液を
加えて２０〜３０℃の温度で１５時間撹拌して反応させ
た。反応後に有機溶媒層を分液し、５％燐酸水溶液２５
０ｇで洗浄し，無水硫酸ナトリウム３０ｇで乾燥させ
た。乾燥剤除去後該有機溶媒層を減圧下で濃縮して油状
の３−フェニル−５−｛２−エチル−２−プロペノイ
ル）イソオキサゾール［以下ＰＩＥと略記する］を得
た。ＩＲスペクトル、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルから目的
のＰＩＥである事が確認された。図１、２にＩＲスペク
トル、1Ｈ−ＮＭＲを示す。 収量 ７４．５ｇ（０．３２８モル） 収率 ９８．０モル％〔対ＰＩＰ塩酸塩〕
３３５モル）と５％炭酸ナトリウム水溶液７４１．９ｇ
（０．３５０モル）を加えて脱塩し、溶媒層を分液して
５００ｇの水で洗浄した。洗浄後、純水２００ｇに酢酸
４０．２ｇ（０．６７０モル）を溶かした酢酸水溶液を
加えて２０〜３０℃の温度で１５時間撹拌して反応させ
た。反応後に有機溶媒層を分液し、５％燐酸水溶液２５
０ｇで洗浄し，無水硫酸ナトリウム３０ｇで乾燥させ
た。乾燥剤除去後該有機溶媒層を減圧下で濃縮して油状
の３−フェニル−５−｛２−エチル−２−プロペノイ
ル）イソオキサゾール［以下ＰＩＥと略記する］を得
た。ＩＲスペクトル、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルから目的
のＰＩＥである事が確認された。図１、２にＩＲスペク
トル、1Ｈ−ＮＭＲを示す。 収量 ７４．５ｇ（０．３２８モル） 収率 ９８．０モル％〔対ＰＩＰ塩酸塩〕
【００２０】参考例３ ２−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）
−３−ピロリジノ−１−プロパノン塩酸塩 （ＭＴＰ塩
酸塩と略する） １−（４−α，α，α−トリフルオロメチルフェニル）
−１−プロパノン２．５ｇ、パラホルムアルデヒド１．
１１ｇ、ピロリジン塩酸塩１．６ｇ及びイソプロピルア
ルコール２０ｍｌとの混合液に濃塩酸０．１ｍｌを加え
１６時間加熱還流する。反応終了後、反応液を減圧下に
濃縮しイソプロピルアルコールを留去する。得られた残
渣に水を加え酢酸エチルで洗浄する。その水層をアンモ
ニア水でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。この
酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥
剤除去後、減圧下で濃縮し油状物を得る。この油状物を
エチルエーテルに溶解し、乾燥塩化水素ガスを導入して
目的の化合物を得た。融点１５４〜１５６℃
−３−ピロリジノ−１−プロパノン塩酸塩 （ＭＴＰ塩
酸塩と略する） １−（４−α，α，α−トリフルオロメチルフェニル）
−１−プロパノン２．５ｇ、パラホルムアルデヒド１．
１１ｇ、ピロリジン塩酸塩１．６ｇ及びイソプロピルア
ルコール２０ｍｌとの混合液に濃塩酸０．１ｍｌを加え
１６時間加熱還流する。反応終了後、反応液を減圧下に
濃縮しイソプロピルアルコールを留去する。得られた残
渣に水を加え酢酸エチルで洗浄する。その水層をアンモ
ニア水でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。この
酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥
剤除去後、減圧下で濃縮し油状物を得る。この油状物を
エチルエーテルに溶解し、乾燥塩化水素ガスを導入して
目的の化合物を得た。融点１５４〜１５６℃
【００２１】実施例２ 酢酸ブチル５００ｇにＭＴＰ塩酸塩１０７．９ｇ（０．
３３５モル）と５％アンモニア水１１９．０ｇ（０．３
５０モル）を加えて脱塩酸し、溶媒層を分液して５００
ｇの水で洗浄した。洗浄後水１００ｇと酢酸４０．２ｇ
（０．６７０モル）を加えて２０〜３０℃で１５時間撹
拌させた。１５時間後に有機溶媒層を５％リン酸水溶液
５００ｇと水５００ｇで洗浄し、無水硫酸マグネシウム
３０ｇにて乾燥させた。乾燥後硫酸マグネシウムを濾別
し、減圧下で濃縮して油状の２−メチル−１−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−２−プロパノン６６．７
ｇを得た。 収量 ６６．７ｇ（０．３１１モル） 収率 ９３．０モル％〔対ＭＴＰ塩酸塩〕
３３５モル）と５％アンモニア水１１９．０ｇ（０．３
５０モル）を加えて脱塩酸し、溶媒層を分液して５００
ｇの水で洗浄した。洗浄後水１００ｇと酢酸４０．２ｇ
（０．６７０モル）を加えて２０〜３０℃で１５時間撹
拌させた。１５時間後に有機溶媒層を５％リン酸水溶液
５００ｇと水５００ｇで洗浄し、無水硫酸マグネシウム
３０ｇにて乾燥させた。乾燥後硫酸マグネシウムを濾別
し、減圧下で濃縮して油状の２−メチル−１−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−２−プロパノン６６．７
ｇを得た。 収量 ６６．７ｇ（０．３１１モル） 収率 ９３．０モル％〔対ＭＴＰ塩酸塩〕
【００２２】比較例１ 酢酸ブチル５００ｇにＰＩＰ塩酸塩１１２．２ｇ（０．
３３５モル）と５％炭酸ナトリウム水溶液７４１．９ｇ
（０．３５０モル）を加えて脱塩し、溶媒層を分液して
５００ｇの水で洗浄した。洗浄後、Ｓｏｒｅｎｓｅｎ’
ｓ 燐酸バッファーｐＨ７．４（０．１Ｍ）５００ｇを
加えて２０〜３０℃の温度で２４時間撹拌して反応させ
た。反応後に有機溶媒層を分液し、５％燐酸水溶液２５
０ｇで洗浄し，無水硫酸ナトリウム３０ｇで乾燥させせ
た。乾燥剤除去後該有機溶媒層を減圧下で濃縮して油状
のＰＩＥを得た。 収量 ６．１ｇ（０．０２６モル） 収率 ７．７モル％〔対ＰＩＰ塩酸塩〕
３３５モル）と５％炭酸ナトリウム水溶液７４１．９ｇ
（０．３５０モル）を加えて脱塩し、溶媒層を分液して
５００ｇの水で洗浄した。洗浄後、Ｓｏｒｅｎｓｅｎ’
ｓ 燐酸バッファーｐＨ７．４（０．１Ｍ）５００ｇを
加えて２０〜３０℃の温度で２４時間撹拌して反応させ
た。反応後に有機溶媒層を分液し、５％燐酸水溶液２５
０ｇで洗浄し，無水硫酸ナトリウム３０ｇで乾燥させせ
た。乾燥剤除去後該有機溶媒層を減圧下で濃縮して油状
のＰＩＥを得た。 収量 ６．１ｇ（０．０２６モル） 収率 ７．７モル％〔対ＰＩＰ塩酸塩〕
【００２３】実施例３ 酢酸ブチル５００ｇに光学活性なＰＩＰ塩酸塩１１２．
２ｇ（０．３３５モル）と５％炭酸ナトリウム水溶液７
４１．９ｇ（０．３５０モル）を加えて脱塩し、溶媒層
を分液して５００ｇの水で洗浄した。洗浄後、純水４０
０ｇにシュウ酸６０．３ｇ（０．６７０モル）を溶かし
たシュウ酸水溶液を加えて２０〜３０℃の温度で２４時
間撹拌して反応させた。２４時間後にスラリー化した反
応マス１０４８ｇを得た。反応マスを液体クロマトグラ
フィーにて分析した結果、ＰＩＥの濃度が３．１２％で
あった。 ＰＩＥ生成量 ３２．７ｇ（０．１４４モル） ＰＩＥ生成率 ４３．０モル％〔対光学活性なＰＩＰ塩
酸塩〕
２ｇ（０．３３５モル）と５％炭酸ナトリウム水溶液７
４１．９ｇ（０．３５０モル）を加えて脱塩し、溶媒層
を分液して５００ｇの水で洗浄した。洗浄後、純水４０
０ｇにシュウ酸６０．３ｇ（０．６７０モル）を溶かし
たシュウ酸水溶液を加えて２０〜３０℃の温度で２４時
間撹拌して反応させた。２４時間後にスラリー化した反
応マス１０４８ｇを得た。反応マスを液体クロマトグラ
フィーにて分析した結果、ＰＩＥの濃度が３．１２％で
あった。 ＰＩＥ生成量 ３２．７ｇ（０．１４４モル） ＰＩＥ生成率 ４３．０モル％〔対光学活性なＰＩＰ塩
酸塩〕
【００２４】比較例２ エタノール１００ｍｌにＰＩＰ３０ｇ（０．１００モ
ル）を溶解させた後、無水シュウ酸２４．３ｇ（０．２
７モル）を加えて、１５〜２０℃で２４時間撹拌した。
２４時間後にスラリー化した反応マスを液体クロマトグ
ラフィーにて分析した結果、ＰＩＥを検出することが出
来なかった。
ル）を溶解させた後、無水シュウ酸２４．３ｇ（０．２
７モル）を加えて、１５〜２０℃で２４時間撹拌した。
２４時間後にスラリー化した反応マスを液体クロマトグ
ラフィーにて分析した結果、ＰＩＥを検出することが出
来なかった。
【００２５】参考例４ 酢酸ブチル５００ｇに（−）ＰＩＰ塩酸塩１１２．２ｇ
（０．３３５モル）と５％炭酸ナトリウム水溶液７４
１．９ｇ（０．３５０モル）を加えて脱塩し、溶媒層を
分液して５００ｇの水で洗浄した。洗浄後、純水５００
ｇに酢酸４０ｇ（０．６７０モル）を溶かした酢酸水溶
液を加えて２０〜３０℃の温度で１５時間撹拌して反応
させた。反応終了後に有機溶媒層を分液し、５％燐酸水
溶液２５０ｇと水２５０ｇで洗浄した。該有機溶媒層に
ピロリジン２６．２ｇ（０．３６８モル）を加えて２０
〜３０℃で１時間撹拌下で反応させた。反応終了後に該
有機溶媒層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。乾燥剤除去後有機溶媒層を減圧下に濃縮することに
よりラセミＰＩＰ９５．０ｇ（０．３１８モル）を得
た。（−）ＰＩＰに対する収率は９５％であり、キラル
カラムを用いた液体クロマトグラフィーにて分析した結
果、ＰＩＰの（＋）体と（−）体の比は５０：５０であ
った。
（０．３３５モル）と５％炭酸ナトリウム水溶液７４
１．９ｇ（０．３５０モル）を加えて脱塩し、溶媒層を
分液して５００ｇの水で洗浄した。洗浄後、純水５００
ｇに酢酸４０ｇ（０．６７０モル）を溶かした酢酸水溶
液を加えて２０〜３０℃の温度で１５時間撹拌して反応
させた。反応終了後に有機溶媒層を分液し、５％燐酸水
溶液２５０ｇと水２５０ｇで洗浄した。該有機溶媒層に
ピロリジン２６．２ｇ（０．３６８モル）を加えて２０
〜３０℃で１時間撹拌下で反応させた。反応終了後に該
有機溶媒層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。乾燥剤除去後有機溶媒層を減圧下に濃縮することに
よりラセミＰＩＰ９５．０ｇ（０．３１８モル）を得
た。（−）ＰＩＰに対する収率は９５％であり、キラル
カラムを用いた液体クロマトグラフィーにて分析した結
果、ＰＩＰの（＋）体と（−）体の比は５０：５０であ
った。
【００２６】評価例 本発明のプロペノン誘導体から製造されるアミノケトン
誘導体の中枢性筋弛緩作用を以下の動物実験によって確
認した。 １． 除脳固縮緩解作用 小野等の方法（Ｈ．Ｏｎｏ ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．，１８：５７（１９８７））を用い、
ラット脳を高周波破壊することによって生じる除脳固縮
に対する光学活性アミノケトン誘導体の固縮緩解作用を
検討した。 （方法）Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重３００〜４０
０ｇ）をエーテル麻酔し、脳定位固定装置に固定した。
リージョンジェネレーター（ラジオニクス社）の電極を
Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏの脳図譜にしたがってＡＰ：Ｏ，
Ｌ：+ -１．５，Ｖ：−３．０へ刺入し、電極先端温度を
８０℃に保ちながら１８０秒間約２５ｍＡの高周波電流
を与え、上丘−下丘間の脳幹切断に相当する左右の部位
を破壊した。固縮ラットを腹位に固定し、後肢下腿部伸
筋の伸張反射の張力を記録した。投与前の張力を１００
％として、固縮の抑制率を百分率
誘導体の中枢性筋弛緩作用を以下の動物実験によって確
認した。 １． 除脳固縮緩解作用 小野等の方法（Ｈ．Ｏｎｏ ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．，１８：５７（１９８７））を用い、
ラット脳を高周波破壊することによって生じる除脳固縮
に対する光学活性アミノケトン誘導体の固縮緩解作用を
検討した。 （方法）Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重３００〜４０
０ｇ）をエーテル麻酔し、脳定位固定装置に固定した。
リージョンジェネレーター（ラジオニクス社）の電極を
Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏの脳図譜にしたがってＡＰ：Ｏ，
Ｌ：+ -１．５，Ｖ：−３．０へ刺入し、電極先端温度を
８０℃に保ちながら１８０秒間約２５ｍＡの高周波電流
を与え、上丘−下丘間の脳幹切断に相当する左右の部位
を破壊した。固縮ラットを腹位に固定し、後肢下腿部伸
筋の伸張反射の張力を記録した。投与前の張力を１００
％として、固縮の抑制率を百分率
【００２７】
【数１】 で表した。試験化合物は、ＰＩＰの（＋）体、（−）体
及びラセミ体を各々３ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した。結
果を表１に示した。
及びラセミ体を各々３ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した。結
果を表１に示した。
【００２８】
【表１】
【００２９】
【発明の効果】特定の酸の水溶液を作用させるという簡
単な操作で医薬等の中間体として有用なプロペノン誘導
体を高収率で得ることが出来る。
単な操作で医薬等の中間体として有用なプロペノン誘導
体を高収率で得ることが出来る。
【図１】３−フェニル−５−｛２−エチル−２−プロペ
ノイル）イソオキサゾールのＩＲスペクトル図である。
ノイル）イソオキサゾールのＩＲスペクトル図である。
【図２】３−フェニル−５−｛２−エチル−２−プロペ
ノイル）イソオキサゾールの1Ｈ−ＮＭＲスペクトル図
である。
ノイル）イソオキサゾールの1Ｈ−ＮＭＲスペクトル図
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 261/08 275/02 (72)発明者 三田 隆一 福岡県大牟田市浅牟田町30番地 三井東圧 化学株式会社内
Claims (5)
- 【請求項１】一般式（１） 【化１】 ［この式中Ｒ1は 【化２】 を表し（Ｒ3はハロゲン原子：低級アルキル基：ベンジ
ル基：ベンゾイル基：ピリジル基：低級アルキル基で置
換されていてもよいフリル基；低級アルキル基で置換さ
れていても良いチエニル基；ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、シア
ノ基、ニトロ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセト
アミド基、メタンスルホニルアミド基、アセチル基また
は低級アルコキシカルボニル基で置換されていても良い
フェニル基またはナフチル基を、Ｒ 4はトリフルオロメ
チル基、低級アルキル基で置換されていても良いフェニ
ル基を、Ｚは酸素原子またはイオウ原子を表す。）、ま
たＲ2は低級アルキル基、ベンジル基、メトキシ基、フ
ェニル基、アリル基、トリフルオロメチル基もしくは低
級アルコキシ基、またはシクロプロピルメチル基を表
す。］で表されるプロペノン誘導体。 - 【請求項２】一般式（２） 【化３】 ［この式中Ｒ1は 【化４】 を表し（Ｒ3はハロゲン原子：低級アルキル基：ベンジ
ル基：ベンゾイル基：ピリジル基：低級アルキル基で置
換されていてもよいフリル基；低級アルキル基で置換さ
れていても良いチエニル基；ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、シア
ノ基、ニトロ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アセト
アミド基、メタンスルホニルアミド基、アセチル基また
は低級アルコキシカルボニル基で置換されていても良い
フェニル基またはナフチル基を、Ｒ 4はトリフルオロメ
チル基、低級アルキル基で置換されていても良いフェニ
ル基を、Ｚは酸素原子またはイオウ原子を表す。）、ま
たＲ2は低級アルキル基、ベンジル基、メトキシ基、フ
ェニル基、アリル基、トリフルオロメチル基もしくは低
級アルコキシ基、またはシクロプロピルメチル基を表
す。Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して飽和もしくは不飽和
の低級アルキル基を表すか、Ｒ5とＲ6が環状に結合して
ピロリジン、ピペラジン、ヘキサメチレンイミン、モル
ホリン及びピぺラジンからなる群より選択された一種の
環状構造を形成しているものであっても良く、該環状構
造はメチル基、またはベンジル基で置換されていても良
い］で表されるアミノケトン誘導体を有機溶媒中にて弱
酸水溶液と作用させる一般式（１） 【化５】 （式中Ｒ1，Ｒ2は前記と同じ）で表されるプロペノン誘
導体の製造方法。 - 【請求項３】 有機溶媒がハロゲン化炭化水素類、酢酸
アルキルエステル類、ケトン類、芳香族炭化水素類であ
る請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 弱酸の酸解離定数の逆数の対数値（ｐＫ
ａ）が２以上である請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 アミノケトン誘導体と弱酸水溶液を作用
させる温度が−５〜８０℃である請求項１記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7287065A JP2871556B2 (ja) | 1994-11-11 | 1995-11-06 | プロペノン誘導体及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27736894 | 1994-11-11 | ||
| JP6-277368 | 1994-11-11 | ||
| JP7287065A JP2871556B2 (ja) | 1994-11-11 | 1995-11-06 | プロペノン誘導体及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08208556A true JPH08208556A (ja) | 1996-08-13 |
| JP2871556B2 JP2871556B2 (ja) | 1999-03-17 |
Family
ID=26552358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7287065A Expired - Fee Related JP2871556B2 (ja) | 1994-11-11 | 1995-11-06 | プロペノン誘導体及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2871556B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003030636A1 (fr) * | 2001-10-02 | 2003-04-17 | Eisai Co., Ltd. | Rongeur atteint de troubles urinaires, technique permettant de provoquer ces troubles et techniques de selection de medicament destine a traiter ces troubles, utilisant ledit rongeur |
-
1995
- 1995-11-06 JP JP7287065A patent/JP2871556B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003030636A1 (fr) * | 2001-10-02 | 2003-04-17 | Eisai Co., Ltd. | Rongeur atteint de troubles urinaires, technique permettant de provoquer ces troubles et techniques de selection de medicament destine a traiter ces troubles, utilisant ledit rongeur |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2871556B2 (ja) | 1999-03-17 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |