BR112014032956B1

BR112014032956B1 - Processos para preparação de 1,2,4-oxadiazois 3,5-dissubstituídos

Info

Publication number: BR112014032956B1
Application number: BR112014032956-7A
Authority: BR
Inventors: William Harold Miller; Charles Richard Graham; David Louis Brown
Original assignee: Monsanto Technology Llc
Priority date: 2012-07-02
Filing date: 2013-07-02
Publication date: 2020-02-27
Also published as: CN104428296A; AU2013286860A1; WO2014008257A2; AR091655A1; MX2014015794A; US9273037B2; DK2867230T3; AU2013286860B2; CA2876215A1; US9040711B2; ZA201409000B; CN104428296B; BR112014032956A2; US20140039197A1; US20150225382A1; EP2867230B1; ES2782509T3; EP2867230A2; UA114915C2; MX352351B

Abstract

resumo patente de invenção: "processos para preparação de 1,2,4-oxadiazois 3,5-dissubstituídos". a presente invenção refere-se a processos para a preparação de 1,2,4-oxadiazois 3,5-dissubstituídos e seus sais compreendendo uma reação de n-hidroxiamidina com um cloreto de acila em uma mistura de reação compreendendo um solvente orgânico imiscível em água e uma base aquosa em temperaturas de reação relativamente baixas.

Description

PROCESSOS PARA PREPARAÇÃO DE 1,2,4-OXADIAZOIS 3,5-DISSUBSTITUÍDOS.

CAMPO DA INVENÇÃO [0001] A presente invenção refere-se a processos para a preparação de 1,2,4-oxadiazois 3,5-dissubstituídos biologicamente ativo ou seus sais que são úteis, por exemplo, no controle de nematoides. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [0002] 1,2,4-Oxadiazois, e em particular, 1,2,4-oxadiazois 3,5 dissubstituídos, apresentaram atividade biológica em campos farmacêuticos e agriculturais. Por exemplo, 1,2,4-oxadiazois 3,5-dissubstituídos são divulgados como agentes da supressão e tratamento da doença (Patente US. No. 6.992.096), como agentes terapêuticos para a hepatite C (Pub. No. US 2005/0075375 A1), e para o controle do nematoide na agricultura (Pub. No. US. 2009/0048311 A1).

[0003] 1,2,4-oxadiazois 3,5-dissubstituídos podem ser preparados de diversas maneiras. Uma é a preparação de 1,2,4-oxadiazois 3,5dissubstituídos através da reação de um aril-amida oxima e de um cloreto de acila (Pub. No. US 2008/0269236 A1, Patente US. No. 7.678.922, Pub. No. US 2008/0113961 A1, JP 2008120794 e Bioorg. Med Chem Lett. 19, 4410). Outro método para uma preparação de

1,2,4-oxadiazois 3,5-dissubstituídos é a reação de uma oxima ou de uma propionamidoxima de benzamida com um ácido carboxílico ou um éster (WO 2011/141326, WO 2012/012477, e WO 2011/085406). Outras rotas para 1,2,4-oxadiazois 3,5-dissubstituídos incluem a reação de uma benzamida com uma amida de Weinreb (Pub. No. US 2010/0048648 A1) e reação de um haleto do hidroxiamila e de uma nitrila (Patente US. No. 3.211.742).

[0004] Embora os métodos para preparar o 1,2,4-oxadiazois 3,5dissubstituídos existem, as rotas alternativas que podem resultar em uma síntese mais eficiente são altamente desejáveis. Em particular, os

2/38 processos sintéticos com poucas etapas do isolamento e/ou solventes podem ser mais eficientes e menos caros. Além disso, os processos que reduzem e/ou eliminam a manipulação de sólidos, reduzem o tempo de reação e/ou usam menos intermediários da reação podem significativamente reduzir despesas do equipamento importante na fabricação em larga escala. Finalmente, o uso de condições de reação mais suaves (por exemplo, temperaturas inferiores) podem impedir a degradação de intermediários e de produtos desejados e produtos resultando em menor quantidade de subprodutos indesejados e finalmente um perfil melhor da pureza do produto.

[0005] A citação de qualquer referência acima não deve ser interpretada como uma admissão que tal referência é o estado da técnica para o pedido atual.

SUMÁRIO [0006] São fornecidos aqui processos para a preparação de 1,2,4oxadiazois 3,5-dissubstituídos e sais destes. Por exemplo, os processos descritos aqui são úteis para preparar um 1,2,4-oxadiazol 3,5dissubstituído da Fórmula (Ia) ou (Ib),

(Ia)

em que Ar¹ é fenila, piridila, pirazila, oxazolila ou isoxazolila, cada qual pode opcionalmente independentemente ser substituídos com um ou mais substituintes por exemplo alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcoxi, halogênio, acila, éster, e nitrila; e Ar² é tienila, furanila, oxazolila, isoxa zolila, ou fenila, cada qual pode opcionalmente independentemente ser substituído com um ou mais substituintes por exemplo flúor, cloro, CH3, e OCF3. Em uma modalidade, o processo compreende a reação de uma

3/38

N-hidroxiamidina da Fórmula (IIa) ou (Ilb), respectivamente, ou uma forma tautomérica deste, em que Ar¹ e Ar² são definidos como acima,

Ar

NH

NH

HN ^OH

HN ^OH (IIa) (IIb) com um cloreto acila da Fórmula (IIIa) ou (IIIb), respectivamente, em que Ar¹ e Ar² são definidos como acima,

Cl (IIIa)

em uma mistura de reação compreendendo um solvente orgânico imiscível em água e uma base aquosa e a temperatura da mistura de reação é não mais que aproximadamente 85°C.

DESCRIÇÃO DETALHADA [0007] A descrição atual é direcionada aos processos aprimorados para a preparação de 1,2,4-oxadiazois 3,5-dissubstituídos e sais destes. As várias modalidades do processo permitem uma maior facilidade de produção, condições de reação mais suaves, ciclos do tempo de reação reduzidos, menos intermediários da reação, e/ou de exigências de equipamento importante significativamente reduzidas.

[0008] Geralmente, os processos descritos aqui são úteis para preparar um 1,2,4-oxadiazol 3,5-dissubstituído da Fórmula (Ia) ou (Ib) ou de um sal deste,

(Ia)

4/38 em que Ar¹ é fenila, piridila, pirazila, oxazolila ou isoxazolila, cada qual podem ser opcionalmente independentemente substituídos com um ou mais substituintes. Em uma modalidade Ar¹ é substituído opcionalmente independentemente com um ou mais substituíntes selecionado do grupo alquila, do haloalquila, do alcóxi consistindo, haloalcoxi, halogênio, acila, éster, e nitrila cada qual pode ser opcionalmente independentemente substituído. Em uma modalidade, Ar¹ é substituído opcionalmente independentemente com um ou mais substituíntes selecionado do grupo consistindo de halogênio, do CF₃, do CH₃, do OCF₃, do OCH₃, do CN e do C(H)O. Ar² é tienila, furanila, oxazolila, isoxazolila, ou fenila, cada qual pode ser opcionalmente independentemente substituído. Em uma modalidade, Ar² é opcionalmente independentemente substituído com um ou mais substituíntes selecionados do grupo consistindo de flúor, do cloro, do CH3, e do OCF3.

[0009] Por exemplo, em algumas modalidades, Ar¹ é fenila não substituída. Em outras modalidades, Ar¹ é fenila monossubstituída em que o substituinte é um halogênio. Em ainda outras modalidades, Ar¹são um cloroalquilfenila dissubstituído. Em algumas modalidades, Ar²é tienila substituída ou furanila substituída. Em algumas modalidades, Ar² é tienila não substituída ou furanil não substituída.

[0010] Em algumas modalidades, o 1,2,4-oxadiazol 3,5dissubstituído é um composto da Fórmula (la-i) ou de um sal deste,

em que R¹ e R⁵ são selecionados independentemente do hidrogênio, do CH3, do F, do Cl, do Br, dos CF3 e do OCF3; R² e R⁴ são seleciona

5/38 dos independentemente do hidrogênio, do F, do Cl, do Br, e dos CF₃; R³ é selecionado do hidrogênio, do CH₃, dos CF₃, do F, do Cl, do Br, do OCF₃, do OCH₃, do CN, e do C(H)O; R7 e R⁸ são selecionados independentemente do hidrogênio e do flúor; R9 é selecionado do hidrogênio, do F, do Cl, do CH3, e do OCF3; e é O, N ou S.

[0011] Exemplos não limitantes de 1,2,4-oxadiazois 3,5dissubstituídos que podem ser preparados de acordo com a descrição atual incluem 3-fenil-5-(2-tienil)-1,2,4-oxadiazol da Fórmula (la-ii), (la-ii)

3-(4-clorofenil)-5-(2-furanil)-1,2,4-oxadiazol da Fórmula (la-iii),

CL (la-iii)

3-(4-cloro-2-metilfenil)-5-(2-furanil)-1,2,4-oxadiazol da Fórmula (la-iv),

CL (la-iv)

3-fenil-5-(2-furanil)-1,2,4-oxadiazol da Fórmula (la-v),

6/38

3-(4-bromofenil)-5-(furan-3-il)-1,2,4-oxadiazol da Fórmula (Ia-vi) e,

3-(2,4-difluorofenil)-(tiofen-3-il)-1,2,4-oxadiazol da Fórmula (Ia-vii).

[0012] Em umas modalidades adicionais, o 1,2,4-oxadiazol 3,5 dissubstituído é um composto da Fórmula (Ib-i) ou de um sal deste,

em que R¹ através de R⁵, R7 através de R9 e E são definidos como acima.

7/38 [0013] Os exemplos não limitantes adicionais de 1,2,4-oxadiazois 3,5-dissubstituídos que podem ser preparados de acordo com a descrição atual incluem 3-(tiofen-2-il)-5-(p-tolil)-1,2,4-oxadiazol da Fórmula (Ib-ii),

(Ib-ii)

5-(3-clorofenil)-3-(tiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol da Fórmula (Ib-iii) e,

5-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(furan-2-il)-1,2,4-oxadiazol da Fórmula (Ib-iv),

[0014] Adicionais 1,2,4-oxadiazois-3,5-dissubstituídos representativos, que podem ser preparados de acordo com a presente invenção são descritos na Pub. No. US 2009/0048311 A1, cujo conteúdo total é incorporado aqui por referência.

[0015] Em várias modalidades, o processo compreende reagir uma N-hidroxiamidina da Fórmula (IIa) ou (IIb), ou uma forma tautomérica deste,

8/38

Ar1

NH

Ar²

OH (IIb)

NH

HN

TDH (lla) em que Ar¹ e Ar² são definidos como acima, com um cloreto de acila da Fórmula (llla) ou (lllb), respectivamente,

Ar² O Ar¹

Cl Cl (IIIa) (lllb) em que Ar¹ e Ar² são definidos como acima. A reação da condensação de N-hidroxiamidina com o cloreto de acila é conduzida em uma mistu ra de reação que compreende um solvente orgânico e uma base aquosa. Sem ser limitado a uma teoria particular, em algumas modalidades, acredita-se que a reação de N-hidroxiamidina e o cloreto do acila produz um intermediário do éster de oxima da Fórmula (lVa) ou (lVb), um sal deste, ou uma forma tautomérica deste,

ArV ^NH Ar< ^NH o o

HN HN

7\r² XT 5Ar¹ (lVa) (lVb) em que Ar¹ e Ar² são definidos como acima. Como descrito em maiores detalhes abaixo, a presença de uma base aquosa facilita a ciclização do éster de oxima em temperaturas relativamente baixas para produzir o produto de 1,2,4-oxadiazol 3,5-dissubstituído. Em uma modalidade, a reação da condensação e/ou da ciclização é permitida deslocar-se diretamente ao produto final de 1,2,4-oxadiazol 3,5-dissubstituído, sem isolamento ou purificação do intermediário do éster de oxima. Em outras modalidades, o intermediário do éster de oxima, ou

9/38 uma parte deste, podem ser isolados e/ou purificados antes da formação do produto de 1,2,4-oxadiazol 3,5-dissubstituído.

[0016] De acordo com várias modalidades, solventes usados para formar mistura da reação são selecionados com base de um ou mais critérios, para facilitar a simplificação e a economia total do processo. Em algumas modalidades, o solvente orgânico empregado é capaz de solubilizar a N-hidroxiamidina da Fórmula (IIa) ou (IIb) e o produto de

1,2,4-oxadiazol 3,5-dissubstituído da Fórmula (la) ou (lb). Em algumas modalidades o solvente orgânico é capaz de solubilizar o éster intermediário de oxima da Fórmula (IVa) ou (IVb) também. O uso de um solvente orgânico solubiliza a matéria prima de N-hidroxiamidina tão bem quanto o éster de oxima intermediário e o produto de 1,2,4oxadiazol 3,5-dissubstituído reduz ou elimina a necessidade de isolamento de N-hidroxiamidina e/ou do éster de oxima, e reduz ou elimina a necessidade da troca do solvente antes da ciclização para formar o produto de 1,2,4-oxadiazol 3,5-dissubstituído. Em várias modalidades, o solvente orgânico pode vantajosamente ser usado para transferir o reagente de N-hidroxiamidina de uma recipiente da reação para outro. Em alguns casos, um solvente orgânico imiscível em água é usado para a isolamento de N-hidroxiamidina da Fórmula (IIa) ou (IIb) e a produção do produto de 1,2,4-oxadiazol 3,5-dissubstituído. O uso de um solvente orgânico imiscível em água permite a separação das fases aquosas e orgânicas da mistura de reação, que permite transferência mais apropriada do reagente de N-hidroxiamidina de um recipiente para outro e facilita a recuperação do produto final de 1,2,4oxadiazol 3,5-dissubstituído, como determinado em maiores detalhes abaixo. Além disso, em uma modalidade, o solvente orgânico imiscível em água forma a um azeotropo com água. A formação de um azeotropo facilita a remoção através de, por exemplo, evaporação ou destilação do solvente para finalidades do isolamento do intermediário éster

10/38 da oxima ou do produto de 1,2,4-oxadiazol 3,5 dissubstituído. Alternativamente, mais de um solvente orgânico pode ser usado, por exemplo, um solvente imiscível em água para a produção do intermediário do éster de oxima da Fórmula (IVa) ou (IVb) e um solvente imiscível em água para a produção do produto de 1,2,4-oxadiazol 3,5dissubstituído. Exemplos não limitantes de solventes orgânicos apropriados inclui a acetona, 2-butanona, acetato de etila, acetato de isopropila, acetato de butila, clorofórmio, diclorometano, dietiléter, éter metil-terc-butila, dibutiléter, anisol, tetra-hidrofurano, metiltetra-hidrofurano 2, xileno, e o tolueno. Em várias modalidades, o solvente orgânico inclui a acetona, a butanona-2, o tetra-hidrofurano, o metiltetrahidrofurano-2, ou o acetato de butila. Em uma modalidade, o solvente orgânico é acetato de butila ou o 2-metiltetra-hidrofurano.

[0017] A base aquosa compreende um reagente químico que reage com o subproduto ácido da reação da condensação entre o Nhidroxiamidina e o cloreto de acila. Além disso, sem ser limitado a toda a teoria particular, acredita-se que a base aquosa catalisa a ciclização do éster de oxima da Fórmula (IVa) ou (IVb) para produzir o 1,2,4oxadiazol 3,5-dissubstituído da Fórmula (Ia) ou (Ib).

[0018] “Base aquosa” é definida aqui como uma base forte ou uma base que se dissocia completamente ou quase completamente na água. O uso de uma base forte pode vantajosamente resultar em tempos de reação mais rápidos. Em algumas modalidades, a base aquosa é uma base do alcaloide que compreende um metal alcalino ou metal alcalinoterroso, e que dissocia para formar íons de hidróxido na solução aquosa. Exemplos não limitantes das bases aquosas apropriadas incluem soluções aquosas de bases inorgânicas tais como o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, o hidróxido de lítio, o hidróxido de cálcio, e as misturas destes. Em uma modalidade, a solução de base aquosa adicionada à mistura de reação compreende o reagente base

11/38 em uma concentração de aproximadamente 5% a aproximadamente 60% por peso. Em uma modalidade exemplar, a base aquosa é um hidróxido alcalino que reage com o subproduto ácido da reação da condensação entre N-hidroxiamidina e cloreto de acil para formar a água (a água se forma apenas da base de hidróxido) e um sal.

[0019] De acordo com uma modalidade, a mistura de reação compreende opcionalmente um catalisador de transferência da fase. Um catalisador de transferência de fase é um reagente químico que facilita a migração de um reagente a partir da fase aquosa para a fase orgânica, ou vice-versa. Conformemente, o uso de um catalisador de transferência da fase pode vantajosamente resultar em tempos de reação mais rápidos e conversões ou rendimentos mais elevados.

[0020] Em várias modalidades, o catalisador de transferência da fase é um sal de amônio quaternário, um sal de fosfônio, ou um éter coroa. Exemplos de não limitantes de catalisadores de transferência de fase adequados incluem hidróxido de tetrabutilamônio, hidróxido de benziltrimetilamônio, brometo de tetrabutilamônio, cloreto de tetrabutilamônio, iodeto de tetrabutilamônio, brometo de tetrabutilfosfônio e cloreto de tetrabutilfosfônio. Em uma modalidade, o catalisador de transferência de fase é hidróxido de tetrabutilamônio. Em uma modalidade, o catalisador de transferência de fase é adicionado à mistura de reação sob a forma de solução aquosa (por exemplo, 40% em solução aquosa de peso do catalisador de transferência de fase) tal que a concentração final é de cerca de 0,5-3 mol % baseado no cloreto de acila, mais de preferência em um intervalo de cerca de 0,5-1,5 mol % ou de aproximadamente 1.5-2 mol % baseado no cloreto de acila.

[0021] Em uma modalidade do processo, o N-hidroxiamidina da Fórmula (Ila) ou (de Ilb) é dissolvido em um solvente orgânico imiscível em água e a solução é introduzida em um recipiente de reação. Água, pelo menos uma parte da base aquosa, e o catalisador de trans

12/38 ferência de fase opcional são adicionados no recipiente de reação. Isto pode ser simultâneo e/ou sequencialmente. Isso resulta na formação de uma mistura de reação em duas fases, em que o N-hidroxiamidina permanece dissolvido na fase orgânica, compreendendo um solvente orgânico imiscível em água. O reagente do cloreto de acila da Fórmula (IlIa) ou (IlIb) e qualquer parte restante da base aquosa são adicionados no recipiente de reação. O cloreto de acila e a parte restante da base aquosa podem ser adicionados simultaneamente ou sequencialmente. Em uma modalidade, o N-hidroxiamidina é adicionado à mistura de reação em uma quantidade igual ou superior o cloreto de acil numa base molar. Água adicional pode ser adicionada à mistura de reação a qualquer momento durante o curso da reação.

[0022] Em algumas modalidades, a mistura pode ser agitada. Em modalidades adicionais, a reação pode ser conduzida continuamente, por exemplo, em um reator tanque agitado contínuo.

[0023] A fim de aumentar a taxa de reação e obter tempos de reação aceitáveis, a concentração de base na fase aquosa da mistura de reação é de preferência suficiente para alcançar um pH de pelo menos 8, pelo menos cerca de 9, ou pelo menos 10 com pH mais elevado, resultando em aumento da taxa de reação. Por exemplo, em uma modalidade, de um pH de cerca de 12 para 13 é uma faixa de pH, resultando em uma taxa de aumento da reação. O pH da fase aquosa pode ser mantido ou aumentado durante o processo de adição de base aquosa adicional para a mistura de reação.

[0024] A temperatura da mistura da reação é de cerca de 25°C a cerca de 85°C. Em algumas modalidades permite-se qu e a temperatura da mistura de reação se eleve como resultado da reação exotérmica e é de preferência de cerca de 55°C a cerca de 75°C . A reação pode prosseguir na ausência de calor externo aplicado à mistura de reação, embora o calor de uma fonte externa pode ser fornecido conforme ne

13/38 cessário para manter a temperatura de reação e taxa desejada.

[0025] A taxa de adição de cloreto de acila e a base aquosa restante são dependentes da escala de reação e da capacidade de controlar a temperatura. Por exemplo, a taxa de adição de cloreto de acila pode estar entre 4 horas e 30 min. Permite-se que a mistura de reação seja vantajosamente aquecida como resultado da reação exotérmica, como descrito acima e pode ser mantida de cerca de 55°C para cerca de 75°C por cerca de 30 minutos a cerca de 2 horas para permitir a reação proceder à conclusão. Após a conclusão da reação, as fases aquosas e orgânicas normalmente são deixadas separando enquanto estiverem quentes. Em algumas modalidades, a fase aquosa pode opcionalmente ser neutralizada para um pH mais baixo (por exemplo, pH baixou para menos de cerca de 9) para auxiliar na formulação subsequente do produto 1,2,4-oxadiazol 3,5-dissubstituído. Em algumas modalidades, uma parte da fase aquosa é removida da mistura da reação e o solvente orgânico é removido por evaporação ou destilação. Quando o nível de solvente é baixo, o azeotropo, ou emparelhamento de água e solvente, auxilia na condução de vestígios do solvente. A destilação pode ser realizada à pressão atmosférica ou sob vácuo. Água adicional pode ser adicionada à mistura de reação em um volume suficiente para substituir o solvente da água destilada e para facilitar o isolamento do produto final. Conforme o solvente evapora, o produto 1,2,4-oxadiazol 3,5-dissubstituído é precipitado na camada aquosa, resultando em uma suspensão de sólidos na camada aquosa. Quando todo o solvente foi substancialmente removido, o produto sólido de 1,2,4-oxadiazol 3,5-dissubstituído pode ser recuperado por filtração, centrifugação e/ou decantação.

[0026] O produto de 1,2,4-oxadiazol 3,5-dissubstituído não pode precipitar consistentemente como um sólido fino cristalino e pode formar grânulos (por exemplo, vários mm de diâmetro), grandes protube

14/38 râncias difíceis irregulares ou sólidos incrustados nas paredes do reator e agitador, que é um problema para a descarga do reator e processamento posterior. Uma solução é não retirar a fase aquosa do subproduto de sal. No entanto, os níveis elevados de sal residual (por exemplo, NaCl) no produto 1,2,4-oxadiazol 3,5-dissubstituído podem causar problemas na formulação do produto.

[0027] Uma modalidade alternativa é usar um tensoativo para estabilizar as gotas do produto (possivelmente um metaestável derretido ou uma solução muito concentrada) e permitir que as gotas solidifiquem como um precipitado na camada aquosa sem concentração em gotas maiores, que, de outra forma, em última análise, podem cair como as grandes protuberâncias e/ou sólidos incrustados. Tensoativos adequados podem ser selecionados do grupo constituído por aniônicos ou não iônicos dispersantes, detergentes aniônicos ou não iônico, tensoativos aniônicos ou não iônicos e suas combinações. Tensoativos apropriados não limitantes são exemplos de Morwet D-425 (um aniônico dispersante, um alquil naftaleno sulfonato condensado sal de sódio, da AkzoNobel), Morwet D-425 e Greenworks (lauril sulfato de sódio (detergente aniônico), alquil poliglucosida (tensoativo não iônico), óxido de lauramina (detergente não iônico) e glicerina), Morwet D425 e Pluronic L-35 (um tensoativo, um copolímero de bloco de PEGPPG-PEG de glicol de polietileno-polipropileno glicol-polietileno glicol, Mn ~ 1900), Pluronic L-35 e o Triton X-100 (um detergente não iônico, um octilfenol etoxilato (n= 10)). Em uma modalidade, o tensoativo é adicionado à mistura de reação após a reação é substancialmente completa e antes da remoção de pelo menos uma parte do solvente orgânico imiscível em água da mistura da reação.

[0028] Em algumas modalidades, particularmente em processos de grande escala ou configurações de fabricação com grandes volumes de solvente, o solvente pode ser recuperado e reciclado para reu

15/38 tilização no processo (por exemplo, para uso em dissolver a N-hidroxiamidina em um ciclo subsequente do processo).

[0029] A N-hidroxiamidina da Fórmula (Ila) ou (Ilb) usada na preparação de 1,2,4-oxadiazol 3,5-dissubstituído como descrita acima, pode ser obtida das fontes comerciais, ou pode ser preparada usando os métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, uma arilamida oxima (por exemplo, benzamida oxima) ou opcionalmente independentemente substituídos arilamida oxima pode ser preparada por reagir o correspondente aril nitrila com cloridrato de hidroxilamina e uma base aquosa. Um exemplar de base aquosa para esta finalidade é hidróxido de sódio.

[0030] Em alguns casos, para preparar uma matéria-prima da arilamida oxima, cloridrato de hidroxilamina é dissolvido em um solvente alcoólico, tais como o metanol ou etanol e é combinado com uma quantidade equivalente molar de base aquosa. Em uma modalidade, o aril nitrila é adicionado em uma quantidade tal que a hidroxilamina é em excesso, por exemplo, de cerca de 1,01 para aproximadamente 1,25 molares equivalentes. A reação resultante é levemente exotérmica, e a mistura resultante da reação é aquecida a uma temperatura de cerca de 20°C para cerca de 75°C, de cerca de 20°C a cerca de 65°C, de cerca de 50°C para cerca de 75°C ou de cerca de 50°C para cerca de 60°C. Como a mistura de reação é aquecida, o ari l nitrila é adicionado. A mistura de reação é então em algumas modalidades permitidas para continuar o aquecimento até que a reação seja completa.

[0031] Após a conclusão da reação, o produto de arilamida oxima pode ser isolado para uso no processo de descrição presente. Por exemplo, o solvente alcoólico pode ser removido por destilação, deixando uma mistura de reação, compreendendo uma fase de derretimento do produto e uma fase aquosa. Enquanto a mistura de reação ainda está quente, um solvente orgânico como descrito acima é adici

16/38 onado para dissolver o produto arilamida oxima em uma fase orgânica. A fase aquosa pode então ser separada e removida. Em várias modalidades, o solvente orgânico satisfaz os critérios para o solvente orgânico usado na produção de 1,2,4-oxadiazol 3,5-dissubstituído, conforme definido adiante em detalhes acima. Assim, a fase solvente orgânica compreendendo o produto de arilamida oxima dissolvido pode ser encaminhado diretamente para a reação de condensação/ciclização para produção de 1,2,4-oxadiazol 3,5-dissubstituído sem processamento adicional. Os métodos descritos neste documento podem ser facilmente adaptados para produzir outros compostos de Nhidroxiamidina da Fórmula (Ila) ou (Ilb).

[0032] Em uma modalidade alternativa, uma matéria-prima arilamida oxima (por exemplo, benzamida oxima) é preparada combinando e reagindo o correspondente aril nitrila com hidroxilamina aquosa (por exemplo, hidroxilamina aquosa inclui mas não está limitada a base livre de hidroxilamina aquosa ou hidroxilamina aquosa gerada a partir do cloridrato). Utilizando a hidroxilamina aquosa, a etapa de neutralização do reagente de cloridrato de hidroxilamina com uma base aquosa é eliminada juntamente com a exigência de um solvente alcoólico. Isso fornece capital significativo e economia de material em larga escala devido à ausência de uma base aquosa, armazenamento de álcool e equipamento de destilação e outras vantagens tais como a simplificação de tratamento dos resíduos aquosos, evitando a produção de sal na etapa de neutralização e capital significativo. Em uma modalidade onde a matéria-prima arilamida oxima é preparada utilizando hidroxilamina aquosa, nenhum solvente é necessário. No entanto, um solvente pode ser usado, incluindo um solvente alcoólico, tal como o metanol ou etanol. Para facilitar o processamento subsequente, o solvente utilizado pode ser um solvente orgânico imiscível em água ou combinação de solventes selecionados com base em um ou mais dos

17/38 critérios de conjunto em detalhes acima. Por exemplo, o solvente orgânico pode ser acetato de butila ou 2-metiltetra-hidrofurano. Alternativamente, se a matéria-prima de arilamida oxima é preparada combinando e reagindo o correspondente aril nitrila com hidroxilamina aquosa na ausência de um solvente, após a reação é completa, o produto resultante pode ser dissolvido em um solvente orgânico como descrito acima para processamento adicional.

[0033] Cloreto de acila da Fórmula (IIIa) ou (IIIb) (por exemplo, cloreto de 2-tiofenocarbonil ou cloreto de 2-furancarbonil), usados em processos de produção de 1,2,4-oxadiazol 3,5-dissubstituído como descrito acima, pode ser obtido de fontes comerciais, ou pode ser preparado usando métodos conhecidos por um versado na técnica. Por exemplo, tiofeno pode ser usado para produzir 2-acetiltiofeno ou 2tiofenocarboxaldeído. Cada um desses pode ser usado para produzir um ácido carboxílico de 2-tiofeno e, posteriormente, cloreto de 2tiofenocarbonila. Outros métodos podem ser empregados adequadamente para produzir outros compostos de cloreto de acil no âmbito da Fórmula (III) ou (IIIb).

[0034] Os exemplos a seguir devem ser considerados como meramente ilustrativos e não se destinam a limitar o âmbito de descrição. EXEMPLOS

Exemplo 1: Preparação de Benzamida oxima [0035] Cloridrato de hidroxilamina (8,85 g, 0,126 mols) e metanol (45 ml) foram carregados de um balão de 100 mL, seguido de 51% de hidróxido de sódio (9,82 g, 0,125 mol). A esta mistura foi adicionada benzonitrila (10,32 g, 0,100 mols), e a reação foi aquecida a 55-60°C e mantida por 2 horas. HPLC mostrou que a reação foi completa pelo desaparecimento de benzonitrila. Uma parte de metanol (30 mL) foi removida por destilação, deionizada (DI) foi adicionada (22 mL), e o restante metanol foi destilado a 39,99 KPa (300 torr) para dar duas fa

18/38 ses líquidas (derreter água salgada e derretimento de benzamida oxima). 2-Metiltetrahidrofurano (20,0 g) foi adicionado, e a fase aquosa de sal foi drenada para dar 33,34 g de uma solução de benzamida oxima em 2-metiltetrahidrofurano, 39.45% por perda por dessecação e HPLC. O rendimento de benzamida oxima era de 96,5%.

Exemplo 2: Preparação de 3-fenil-5-(tiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol em 2metil-tetra-hidrofurano [0036] A 39,45% solução de benzamida oxima em 2-metiltetrahidrofurano (33,34 g) foi carregada de um balão de 100 mL, seguido de água (9,0 g), 40% solução aquosa de hidróxido de tetrabutilamônio (1,02 g) e 51% de hidróxido de sódio (3,52 g, 0,045 mol). A esta mistura foi adicionada cloreto de 2-tiofenocarbonil (13,83 g, 0,0936 moles) e 51% de hidróxido de sódio (7,33 g, 0,0935 mols) simultaneamente ao longo de um período de 30 minutos durante o aquecimento a cerca de 70°C. A reação foi completa em menos de 80 minutos. A fase aquosa de sal foi removida, água foi adicionada (30 g) e o 2-metiltetrahidrofurano parcialmente removido por destilação atmosférica (13,5 mL). Foi adicionado uma quantidade adicional (32 g) de água quente, e o restante do 2-metiltetra-hidrofurano foi destilado para fora, durante o qual o produto, 3-fenil-5-(2-tienil)-1,2,4-oxadiazol, precipitado. A pasta fluida aquosa de 3-fenil-5-(2-tienil)-1,2,4-oxadiazol foi filtrada, lavada com água e seca durante a noite em um forno a vácuo para produzir 3fenil-5-(2-tienil)-1,2,4-oxadiazol, 20,47 g, 99,1% puro, 95,0% de rendimento.

Exemplo 3: Preparação de 3-fenil-5-(tiofeni-2-il)-1,2,4-oxadiazol em Acetona [0037] Benzamida oxima (5,00 g, 36,7 mmol) foi dissolvida em acetona (50 mL), a 0°C. A solução foi agitada e 50% aquosa de hidróxido de sódio (4,5 mL) adicionado. Observou-se um exotérmico e um precipitado formado na mistura reacional. O exotérmico durou por cer

19/38 ca de 15 minutos e a pasta fluida tornou-se espessa. A solução foi aquecida a 20°C e o resfriamento externo foi adicio nado. O cloreto de 2-tiofenocarbonil (5,36, 36,7 mmol) foi adicionado mais de 15 minutos, mantendo a mistura da reação abaixo de 30°C. A reação foi mantida a 30°C por 15 minutos e a pasta fluida tornou-se mais fina. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente e agitada por 20 minutos adicionais. Água (50 mL) foi adicionada e os sólidos resultantes foram agitados por 1 hora. Os sólidos foram coletados por filtração em vácuo, lavados com água (2 x 50 mL) e secos em um funil de Buchner, com fluxo de ar do vácuo durante a noite. 3-fenil-5-(2-tienil)-1,2,4oxadiazol (6,94 g, 30,4 mmol) foi obtido como um sólido branco (83% de rendimento).

Exemplo 4: Preparação de benzamida oxima [0038] Cloridrato de hidroxilamina (88,5 g, 1,26 mols) e metanol (450 mL) foram carregados de um balão de 1000 mL, seguido de 51% de hidróxido de sódio (97,7 g, 1,25 mols). Benzonitrila (103,1 g, 1,00 mols) foi adicionada, e a reação foi aquecida a 65-71°C por 4 horas. HPLC mostrou que a reação foi completa pelo desaparecimento de benzonitrila. Uma parte de metanol (366 mL) foi removida por destilação, água DI foi adicionada (200 mL) e o restante metanol foi destilado a 26,66 KPa (200 torr) para fornecer duas fases líquidas (derretimento de benzamida oxima e água salgada). Acetato de butila (650 mL) e água DI (100 mL) foram adicionados, e a fase aquosa de sal foi drenada. A solução de acetato de butil foi lavada uma vez com 100 mL de água para fornecer 715,04 g de uma solução de cor azul nublada de benzamida oxima em acetato de butila, 18,1% pela perda por secagem. Rendimento de benzamida oxima foi 95,1%, com um rendimento de 3,4% de subproduto de benzamida.

Exemplo 5: Preparação de benzamida oxima [0039] Benzonitrila (25,0 g, 242 mmol) foi adicionada para um ba

20/38 lão de 250 mL e aquecida a 5013. Hidroxilamina aquosa (50%, 20,4 g, 309 mmol) foi adicionada através de uma bomba de seringa em 0,17 mL/min (tempo adicional de 2 horas). Após a conclusão da adição da solução aquosa de hidroxilamina 50%, a reação foi agitada a um adicional de 1 hora e 30 minutos a 50°C. A reação foi co mpleta e 80 mL de 2-metiltetra-hidrofurano e 25 mL de água foram adicionados. A solução foi misturada por 10 minutos e as camadas foram separadas. A camada orgânica da água branca (96,3 g) foi coletada. Após a análise, a camada orgânica contida 29,48% de p/p do produto da benzamida oxima (28,4 g, 208 mmol). O rendimento foi de 86%.

Exemplo 6: Preparação de benzamida oxima [0040] Benzonitrila (50,0 g, mol 0,485) foi adicionado para um balão de 250 mL e aquecido a 70°C com agitação. Água deionizada (1,0 g) foi adicionada, e a temperatura estava alinhada a 70°C. Hidroxilamina aquosa (50%, 37,50 g, 34,8 ml, ensaio foi de 53,3%, 0,605 mols) foi adicionado através de uma bomba de seringa mais de 1,5 horas, mantendo a temperatura a 70° ± 2°C. A análise HPLC indicou que a conversão de benzonitrila foi >99% depois de cerca de 2,5 horas de tempo de reação. O lote foi aquecido para um total de 3,5 horas a 70°C e, em seguida, foi esfriado a 60°C. O lote foi transferido para um balão de 500 mL com 2-metiltetrahidrofurano (208,98 g), seguido por 20% de peso de NaCl aquoso (40,0 g). A mistura foi aquecida a 60°C, e as fases foram separadas a 60°C, para fornecer um a solução de benzamida oxima em resíduos aquosos (44,61 g) e 2-metiltetrahidrofurano (281,80 g). A solução de 2-metiltetra-hidrofurano ensaiado por 21,73% em peso de oxima de benzamida.

Exemplo 7: Preparação de 3-fenil-5-(tiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol em acetato de butila [0041] Uma solução de benzamida oxima (18,3%) em acetato de butila (27,30 g, 36,7 mmol) foi carregada um balão de 100 mL, seguido

21/38 de 40% de hidróxido de tetrabutilamônio aquoso (0,40 g) e 51% de hidróxido de sódio (0,86 g, 11,0 mmol). A esta mistura foi adicionado cloreto de 2-tiofenocarbonil (5.44 g, 36,8 mmol) e 51% de hidróxido de sódio (2,88 g, 36.7 mmol) simultaneamente mais de 30 minutos durante o aquecimento a cerca de 70°C. Um adicional 0,66 g de 51% de hidróxido de sódio foi adicionado para elevar o pH a 9,75. A reação foi concluída em menos de 2,5 horas (análise HPLC). Água deionizada quente (10 mL) foi adicionada para dissolver os sais, seguidos de separação, lavando com 10 mL de água quente e separação. Água deionizada (50 mL) foi adicionada e o acetato de butila foi removido por destilação azeotrópica a 66-75°C e 39,99 KPa (300 torr). O 3-fenil-5(tiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol precipitado durante a destilação. O produto foi descarregado, filtrado através de uma frita de vidro grosso, lavado com água (2 x 15 mL) e seco durante a noite em um forno a vácuo para fornecer 3-fenil-5-(tiofeni-2-il)-1,2,4-oxadiazol 7,50 g, 88,2%; 98,6% de pureza.

Exemplo 8: Preparação de 4-Clorobenzamidoxima [0042] Uma solução de hidróxido de sódio aquosa 50% (2,8 g, 36.34 mmol) foi misturada em metanol (20,0 mL). Cloridrato de hidroxilamina (2,55 g, 36.34 mmol) foi adicionado e a mistura é agitada por 5 minutos. 4-Clorobenzonitrila (4,0 g, 29.08 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida a 60^oC. A mistura heterogênea foi agitada em 60^oC por 3 horas. A mistura foi vertida em água (30 mL) e sólidos dissolvidos e um precipitado apareceu. O metanol foi removido a pressão reduzida e restantes sólidos coletados por filtração no vácuo. Os sólidos foram lavados com água (2 x 10 mL). O 4-clorobenzamidoxima (4,38 g, 25,6 mmol) foi obtido como um sólido branco. (88% de rendimento). Exemplo 9: Preparação de 3-(4-Clorofenil)-5-(2-tienil)-1,2,4-oxadiazol [0043] O 4-clorobenzamidoxima (1,00 g, 5,8 mmol) foi dissolvido em 2-metiltetra-hidrofurano (10,0 mL) e água (1,0 mL). Foi adicionada

22/38 uma solução aquosa de 40% de hidróxido de benziltrimetilamônio (100 uL) e a solução aquecida a 50^oC. Uma solução aquosa de 50% de hidróxido de sódio (720 mg, 9,00 mmol) e cloreto de 2-tiofenocarbonil (939,0 mg, 6.4 mmol) foram adicionados gota a gota simultaneamente mais de 15 minutos. A temperatura da mistura aquecida a 70°C. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e adicionado (40 mL) de água. Formaram de sólidos e o 2-metiltetrahidrofurano foi removido com pressão reduzida. Os sólidos foram isolados por filtração em vácuo. O 3-(4-clorofenil)-5-(2-tienil)-1,2,4-oxadiazol (1,32 g, 5,0 mmol) foi obtido como um sólido branco. (86% de rendimento).

Exemplo 10: Preparação de 3-(4-Clorofenil)-5-(2-furanil)-1,2,4oxadiazol [0044] O 4-clorobenzamidoxima (1,24 g, 7,25 mmol) foi dissolvido em 2-metiltetrahidrofurano (10,0 mL) e água (1,0 mL). Uma solução aquosa de 40% de hidróxido de benziltrimetilamônio (100 uL) e 50% de solução aquosa de hidróxido de sódio (736 mg, 9,20 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada e formou um precipitado. Cloreto de Furoila (1,24 g, 7,25 mmol) foi adicionado gota a gota, e observou-se um exotérmico. A mistura foi agitada em 70^oC por 1 hora e resfriada a temperatura ambiente. A solução foi derramada em água (25 mL) e o 2-metiltetra-hidrofurano removido com pressão reduzida. Os sólidos resultantes foram isolados por filtração em vácuo. O 3-(4-clorofenil)-5(2-furanil)-1,2,4-oxadiazol (1,22 g, 4,94 mmol) foi obtido como um sólido branco. (68% de rendimento).

Exemplo 11: Preparação de 3-fenil-5-(2-furanil)-1,2,4-oxadiazol [0045] Benzamida oxima (2,00 g, 14,7 mmol) e uma solução aquosa de 40% de hidróxido de benziltrimetilamônio (100 uL) foram combinados em 2-metiltetrahidrofurano (20 mL) e água (2 mL). A solução foi aquecida a 50^oC e 50% solução aquosa de hidróxido de sódio (1,52 g, 19.1 mmol) e cloreto de 2-furoil (2,00 g, 15,3 mmol) foi adicionado gota

23/38 a gota simultaneamente mais de 10 min. A temperatura do recipiente subiu para 74^oC. A mistura foi agitada em 60^oC por 48 horas e os sólidos dissolvidos. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e derramada em água (25 mL). O metiltetra-hidrofurano-2 foi removido com pressão reduzida e sólidos formados na solução aquosa. Os sólidos foram coletados por filtração em vácuo. 3-fenil-5-(2-furanil)-1,2,4oxadiazol (2,33 g, 9,5 mmol) foi obtido como um sólido branco. (64% de rendimento).

Exemplo 12: Preparação de 3-fenil-5-(tiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol [0046] Uma solução de benzamida oxima (24,92%) no 2-metil THF (67,53 g, 124 mmol) foi carregada para um balão de 500 mL, seguida de água DI (20,0 g), hidróxido de tetrabutilamônio aquoso de 55% (0,94 g) e 50% de hidróxido de sódio (0,96 g, 12 mmol). A esta mistura foi adicionada cloreto de 2-tiofenocarbonil (17,77 g, 120 mmol) e 50% de hidróxido de sódio (9,60 g, 120 mmol) simultaneamente mais de 30 minutos durante o aquecimento a cerca de 70°C. A re ação foi completa em menos de uma hora. A temperatura foi reduzida para 60°C, e o pH da fase aquosa foi neutralizado a 7,61 e foi drenado para os resíduos. Uma solução quente de 1,25 g de Morwet D-425 em água DI 100 ml foi adicionada à mistura, e a mistura da 2-fase foi aquecida para destilar o azeótropo água/2-metiltetra-hidrofurano (ponto de ebulição de 71°C). Água adicional (150 ml) foi bombeada para o balão de reator durante cerca de 15 minutos, quando o 2-metiltetra-hidrofurano começou a destilar. Mantendo boa agitação, a temperatura do recipiente chegou a 100,5°C (temperatura do vapor 97°C). A pasta fluida foi refrigerada e filtrada usando uma frita de vidro grosso. A escala foi raspada do agitador e combinada com torta molhada; a escala foi apenas cerca de 3% do total do produto. A torta molhada combinada foi lavada com água DI quente (3 x 50 ml) e seca por sucção durante 5 minutos para fornecer um 3-fenil-5-(tiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol da torta

24/38 molhada, 34,80 g. A perda por secagem da torta molhada foi 20,13%. O ensaio do 3-fenil-5-(tiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol seco foi 96,12%, e o cloreto residual foi < 200 ppm.

MODALIDADES [0047] Para mais ilustração, modalidades adicionais não limitantes da descrição presente são definidas descritas abaixo.

[0048] Por exemplo, a modalidade 1 é um processo para preparar um 3,5-dissubstituído 1,2,4-oxadiazol da Fórmula (Ia), ou um sal deste,

O processo que compreende a reação de uma Nhidroxiamidina da Fórmula (IIa), ou qualquer das suas formas possíveis de tautoméricas,

Ar¹^^.;, ^NH

HN ^OH (IIa) com um cloreto do acila da Fórmula (IlIa),

Cl (IIIa)

Em uma mistura da reação, compreendendo um solvente orgânico imiscível em água e uma base aquosa, em que a temperatura da reação da mistura não é maior que cerca de 85°C;

e em que Ar¹ é fenila, piridila, pirazila, oxazolil ou isoxazoli

25/38 la, cada um dos quais pode ser substituído opcionalmente independente com um ou mais substituintes selecionados do grupo constituído por halogênio CF₃, CH₃, OCF₃, OCH₃, CN e C(H)O; e

Ar² é tienila, furanila, oxazolila ou isoxazolila, cada um dos quais pode ser substituído opcionalmente independente com um ou mais substituintes selecionados do grupo constituído de flúor, cloro, CH₃ e OCF₃.

[0049] Modalidade 2 é o processo de modalidade 1 onde a mistura da reação ainda compreende um catalisador de transferência de fase.

[0050] Modalidade 3 é o processo da modalidade 2 em que o catalisador de transferência de fase é selecionado do grupo constituído de sais quaternários de amônio, sais do fosfônio e éteres coroa.

[0051] Modalidade 4 é o processo da modalidade 2 ou 3 em que o catalisador de transferência de fase é selecionado do grupo constituído por hidróxido de tetrabutilamônio, brometo de tetrabutilamônio, fluoreto de tetrabutilamônio, iodeto de tetrabutilamônio, brometo de tetrabutilfosfônio, cloreto de tetrabutilfosfônio e hidróxido de benziltrimetilamônio.

[0052] Modalidade 5 é o processo da modalidade 4, em que o catalisador de transferência de fase é hidróxido de tetrabutilamônio.

[0053] Modalidade 6 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 5, em que o solvente orgânico imiscível em água solubiliza a N-hidroxiamidina da Fórmula (Ila) e o 1,2,4-oxadiazol 3,5dissubstituído da Fórmula (Ia).

[0054] Modalidade 7 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 6, em que o solvente orgânico imiscível em água forma um azeótropo com a água.

[0055] Modalidade 8 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 7, onde o solvente orgânico imiscível em água é selecionado do grupo constituído de acetato de butila e 2-metiltetra

26/38 hidrofurano.

[0056] Modalidade 9 é o processo da modalidade 8, em que o solvente orgânico imiscível em água é 2-metiltetra-hidrofurano.

[0057] Modalidade 10 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 9 em que a base aquosa é selecionada do grupo constituído de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio e hidróxido de cálcio.

[0058] Modalidade 11 é o processo da modalidade 10 em que a base aquosa é selecionada do grupo constituído de hidróxido de sódio e hidróxido de potássio.

[0059] Modalidade 12 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 11, em que a mistura de reação compreende uma fase aquosa e uma fase orgânica.

[0060] Modalidade 13 é o processo da modalidade 12 em que o pH da fase aquosa é superior a cerca de 8.

[0061] Modalidade 14 é o processo da modalidade 12 em que o pH da fase aquosa é maior do que cerca de 10.

[0062] Modalidade 15 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 12 a 14, em que o pH da fase aquosa é aumentado ou mantido pela adição de base aquosa adicional para a mistura de reação.

[0063] Modalidade 16 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 15, em que a temperatura da mistura de reação é mantida a partir de cerca de 55°C para cerca de 75° C.

[0064] Modalidade 17 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 15, em que a N-hidroxiamidina da Fórmula (Ila) é dissolvida no solvente orgânico imiscível em água antes da adição do cloreto de acil da Fórmula (IIIa) para formar a mistura de reação.

[0065] Modalidade 18 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 17, ainda compreendendo a recuperação de

27/38

1,2,4-oxadiazol 3,5-dissubstituído da Fórmula (Ia) da mistura da reação como um precipitado de uma camada aquosa após remoção de pelo menos uma parte do solvente orgânico imiscível em água da mistura da reação.

[0066] Modalidade 19 é o processo da modalidade 18 ainda compreendendo a adição de um tensoativo à mistura da reação.

[0067] Modalidade 20 é o processo da modalidade 19 em que o tensoativo adicionado à mistura reacional estabiliza gotículas do 1,2,4oxadiazol 3,5-dissubstituído da Fórmula (Ia) em uma camada aquosa e permite que as gotículas solidifiquem sem concentração em gotículas maiores.

[0068] Modalidade 21 é o processo da modalidade 19 ou 20, em que o tensoativo é adicionado à mistura de reação antes da remoção de pelo menos uma parte do solvente orgânico imiscível em água da mistura da reação.

[0069] Modalidade 22 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 19 a 21, em que o tensoativo é adicionado à mistura de reação após a reação é substancialmente completa.

[0070] Modalidade 23 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 19 a 22 onde o tensoativo é selecionado do grupo constituído por aniônicos ou não iônicos dispersantes, detergentes aniônicos ou não iônico, tensoativos aniônicos ou não iônicos e suas combinações.

[0071] Modalidade 24 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 23, em que a reação da N-hidroxiamidina de Fórmula (Ila) e o cloreto de acila da Fórmula (IlIa) produz um intermediário de éster oxima da Fórmula (IVa), um sal respectivo ou uma forma tautomérica,

28/38

(IVa) em que o Ar¹ e Ar² são definidos como na modalidade 1.

[0072] Modalidade 25 é o processo da modalidade 24, em que o solvente orgânico imiscível em água solubiliza a N-hidroxiamidina da Fórmula (Ila), o intermediário de éster oxima da Fórmula (IVa) e o 3,5dissubstituído 1,2,4-oxadiazol da Fórmula (Ia).

[0073] Modalidade 26 é o processo da modalidade 24 ou 25, em que o intermediário de éster de oxima da Fórmula (IVa) é isolado de antes da formação do 1,2,4-oxadiazol 3,5-dissubstituído da Fórmula (Ia).

[0074] Modalidade 27 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 26, em que a N-hidroxiamidina da Fórmula (IIa) é uma benzamida oxima, formada por um cloridrato de benzonitrila e hidroxilamina substituído ou não substituído em um solvente alcoólico com hidróxido de sódio a reagir e a benzamida oxima é separada do solvente álcool e posteriormente dissolvida num solvente selecionado a partir do grupo consistindo de 2-metiltetra-hidrofurano e acetato de butila.

[0075] Modalidade 28 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 26 em que a N-hidroxiamidina da Fórmula (IIa) é uma benzamida oxima formada por reagir uma benzonitrila substituída ou não substituída e hidroxilamina e a benzamida oxima formada é dissolvida em um solvente selecionado do grupo constituído de acetato de butil e 2-metiltetra-hidrofurano.

[0076] Modalidade 29 é o processo de modalidade 27 ou 28, em que a reação para formar a benzamida oxima da Fórmula (IIa) é realizada a uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 75°C.

29/38 [0077] Modalidade 30 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 26, em que a N-hidroxiamidina da Fórmula (Ila) é uma benzamida oxima formada combinando e reagindo uma benzonitrila substituída ou não substituída e hidroxilamina aquosa.

[0078] Modalidade 31 é o processo de modalidade 30 em que a benzonitrila substituída ou não substituída e hidroxilamina aquosa são combinados e reagiu na ausência de um solvente orgânico imiscível em água.

[0079] Modalidade 32 é o processo de modalidade 30 em que a benzonitrila substituída ou não substituída e hidroxilamina aquosa são combinados e reagiu em um solvente orgânico imiscível em água e a benzamida oxima é dissolvida no solvente.

[0080] Modalidade 33 é o processo de modalidade 32 em que o solvente orgânico imiscível em água é selecionado do grupo constituído de acetato de butil e 2-metiltetra-hidrofurano.

[0081] Modalidade 34 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 33, em que o processo compreende:

(1) introduzir a N-hidroxiamidina da Fórmula (IIa) em um recipiente de reação como uma solução dissolvida no solvente orgânico imiscível em água;

(2) adicionar uma parte de base aquosa e, opcionalmente, um catalisador de transferência de fase, para o recipiente de reação;

(3) adicionar o cloreto de acila da Fórmula (IIIa) para o recipiente de reação, para formar a mistura de reação; e (4) base aquosa adicional adicionando a mistura de reação no recipiente da reação.

[0082] Modalidade 35 é o processo de modalidade 34 em que o solvente orgânico imiscível em água é selecionado do grupo constituído de acetato de butila e 2-metiltetra-hidrofurano.

[0083] Modalidade 36 é o processo de modalidade 34 ou 35, em

30/38 que o cloreto de acila e a base aquosa adicional são adicionados para o recipiente de reação simultaneamente.

[0084] Modalidade 37 é o processo de modalidade 34 ou 35, em que o cloreto de acila e a base aquosa adicional são adicionados para o recipiente de reação sequencialmente.

[0085] Modalidade 38 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 37 em que Ar¹ é fenila não substituída.

[0086] Modalidade 39 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 37 em que Ar¹ é fenil metilciclo-hexano em que o substituinte é um halogênio.

[0087] Modalidade 40 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 37 em que Ar¹ é um cloroalquilfenil dissubstituído.

[0088] Modalidade 41 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 40 em que Ar² é tiofeno ou furano substituído ou não substituído.

[0089] Modalidade 42 é o processo da modalidade 41, em que o Ar² é tiofeno não substituído.

[0090] Modalidade 43 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 37, em que o 1,2,4-oxadiazol 3,5-dissubstituído da Fórmula (Ia) é 3-fenil-5-(2-tienil)-1,2,4-oxadiazol.

[0091] Modalidade 44 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 37, em que o 1,2,4-oxadiazol 3,5-dissubstituído da Fórmula (Ia) é 3-(4-clorofenil)-5-(2-furanil)-1,2,4-oxadiazol.

[0092] Modalidade 45 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 37, em que o 1,2,4-oxadiazol 3,5-dissubstituído da Fórmula (Ia) é 3-(4-cloro-2-metilfenil)-5-(2-furanil)-1,2,4-oxadiazol.

[0093] Modalidade 46 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 37, em que o 1,2,4-oxadiazol 3,5-dissubstituído da Fórmula (Ia) é 3-fenil-5-(2-furanil)-1,2,4-oxadiazol.

31/38 [0094] Modalidade 47 é um processo para preparar um 3,5dissubstituído 1,2,4-oxadiazol da Fórmula (Ib), ou um sal deste

O processo que compreende a reação de uma Nhidroxiamidina da Fórmula (llb), ou quaisquer das suas formas possíveis tautoméricas,

Ar²

NH

HN

ΊΟΗ (IIb) com um cloreto de acila da Fórmula (IIIb),

Ar¹ O

Cl (IIIb) em uma mistura de reação, compreendendo um solvente orgânico imiscível em água e uma base aquosa, em que a temperatura da reação de mistura não é maior que cerca de 85°C;

e em que Ar¹ é fenila, piridila, pirazila, oxazolila ou isoxazolila, cada um dos quais pode ser substituído opcionalmente independente com um ou mais substituintes selecionados do grupo constituído por halogênio CF₃, CH₃, OCF₃, OCH₃, CN e C(H)O; e

Ar² é tienila, furanila, oxazolil ou isoxazolila, cada um dos quais pode ser substituído opcionalmente independente com um ou mais substituintes selecionados do grupo constituído de flúor, cloro, CH3 e OCF3.

32/38 [0095] Modalidade 48 é o processo da modalidade 47 em que a mistura da reação ainda compreende um catalisador de transferência de fase.

[0096] Modalidade 49 é o processo da modalidade 48 em que o catalisador de transferência de fase é selecionado do grupo constituído de sais quaternários de amônio, sais de fosfônio e éteres coroa.

[0097] Modalidade 50 é o processo da modalidade 48 ou 49 em que o catalisador de transferência de fase é selecionado do grupo constituído por hidróxido de tetrabutilamônio, brometo de tetrabutilamônio, fluoreto de tetrabutilamônio, iodeto de tetrabutilamônio, brometo de tetrabutilfosfônio, cloreto de tetrabutilfosfônio e hidróxido de benziltrimetilamônio.

[0098] Modalidade 51 é o processo da modalidade 50 em que o catalisador de transferência de fase é hidróxido de tetrabutilamônio.

[0099] Modalidade 52 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 47 a 51, em que o solvente orgânico imiscível em água solubiliza a N-hidroxiamidina da Fórmula (Ilb) e o 1,2,4-oxadiazol 3,5-dissubstituído da Fórmula (Ib).

[00100] Modalidade 53 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 47 a 52, em que o solvente orgânico imiscível em água forma um azeótropo com a água.

[00101] Modalidade 54 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 47 a 53, em que o solvente orgânico imiscível em água é selecionado do grupo constituído de acetato de butila e 2metiltetra-hidrofurano.

[00102] Modalidade 55 é o processo da modalidade 54, em que o solvente orgânico imiscível em água é 2-metiltetra-hidrofurano.

[00103] Modalidade 56 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 47 a 55, em que a base aquosa é selecionada do grupo constituído de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxi

33/38 do de lítio e hidróxido de cálcio.

[00104] Modalidade 57 é o processo da modalidade 56 em que a base aquosa é selecionada do grupo constituído de hidróxido de sódio e hidróxido de potássio.

[00105] Modalidade 58 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 47 a 57, em que a mistura de reação compreende uma fase aquosa e uma fase orgânica.

[00106] Modalidade 59 é o processo da modalidade 58, em que o pH da fase aquosa é superior a cerca de 8.

[00107] Modalidade 60 é o processo da modalidade 58, em que o pH da fase aquosa é maior do que cerca de 10.

[00108] Modalidade 61 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 58 a 60, em que o pH da fase aquosa é aumentado ou mantido pela adição de base aquosa adicional para a mistura de reação.

[00109] Modalidade 62 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 47 a 61, em que a temperatura da mistura de reação é mantida a partir de cerca de 55°C para cerca de 7 5°C.

[00110] Modalidade 63 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 47 a 62, em que a N-hidroxiamidina da Fórmula (Ilb) é dissolvida no solvente orgânico imiscível em água antes da adição do cloreto de acila da Fórmula (IIIb) para formar a mistura de reação.

[00111] Modalidade 64 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 47 a 63, ainda compreendendo a recuperação de

1,2,4-oxadiazol 3,5-dissubstituído da Fórmula (Ib) da mistura da reação como um precipitado de uma camada aquosa após remoção de pelo menos uma parte do solvente orgânico imiscível em água da mistura da reação.

[00112] Modalidade 65 é o processo da modalidade 64 ainda compreendendo a adição de um tensoativo à mistura da reação.

34/38 [00113] Modalidade 66 é o processo da modalidade 65 em que o tensoativo adicionado à mistura reacional estabiliza gotículas do 1,2,4oxadiazol 3,5-dissubstituído da Fórmula (Ib) em uma camada aquosa e permite que as gotículas solidifiquem sem concentração em gotículas maiores.

[00114] Modalidade 67 é o processo da modalidade 65 ou 66, em que o tensoativo é adicionado à mistura de reação antes da remoção de pelo menos uma parte do solvente orgânico imiscível em água da mistura da reação.

[00115] Modalidade 68 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 65 a 67 em que o tensoativo é adicionado à mistura de reação após a reação é substancialmente completa.

[00116] Modalidade 69 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 65 a 68, em que o tensoativo é selecionado do grupo constituído por aniônicos ou não iônicos dispersantes, detergentes aniônicos ou não iônico, tensoativos aniônicos ou não iônicos e suas combinações.

[00117] Modalidade 70 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 47 a 69, em que a reação da N-hidroxiamidina da Fórmula (IIb) e o cloreto de acila da Fórmula (IIIb) produz um intermediário de éster oxima da Fórmula (IVb), um sal destes ou uma forma tautomérica,

(IVb) em que o Ar¹ e Ar² são definidos como modalidade 47.

[00118] Modalidade 71 é o processo da modalidade 70 em que o solvente orgânico imiscível em água solubiliza a N-hidroxiamidina da Fórmula (IIb), o intermediário de éster oxima da Fórmula (IVb) e o 3,5

35/38 dissubstituído 1,2,4-oxadiazol da Fórmula (Ib).

[00119] Modalidade 72 é o processo da modalidade 70 ou 71 em que o intermediário de éster de oxima da Fórmula (IVb) é isolado antes da formação do 3,5-dissubstituído 1,2,4-oxadiazol da Fórmula (Ib). [00120] Modalidade 73 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 47 a 72, em que a N-hidroxiamidina da Fórmula (IIb) é uma benzamida oxima, formada por um cloridrato de benzonitrila e hidroxilamina substituído ou não substituído em um solvente alcoólico com hidróxido de sódio a reagir e a benzamida oxima é separada do solvente álcool e posteriormente dissolvida em um solvente selecionado a partir do grupo consistindo em 2-metiltetra-hidrofurano e acetato de butila.

[00121] Modalidade 74 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 47 a 72 em que a N-hidroxiamidina da Fórmula (IIb) é uma benzamida oxima formada por reagir uma benzonitrila substituída ou não substituída e hidroxilamina e a benzamida oxima formada é dissolvida em um solvente selecionado do grupo constituído de acetato de butila e 2-metiltetra-hidrofurano.

[00122] Modalidade 75 é o processo da modalidade 73 ou 74, em que a reação para formar a benzamida oxima da Fórmula (IIb) é realizada a uma temperatura de cerca 20°C a cerca de 75° C.

[00123] Modalidade 76 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 47 a 72, em que a N-hidroxiamidina da Fórmula (IIb) é uma benzamida oxima formada combinando e reagindo uma benzonitrila substituída ou não substituída e hidroxilamina aquosa.

[00124] Modalidade 77 é o processo da modalidade 76 em que a benzonitrila substituída ou não substituída e hidroxilamina aquosa são combinados e reagiu na ausência de um solvente orgânico imiscível em água.

[00125] Modalidade 78 é o processo da modalidade 76 em que a

36/38 benzonitrila substituída ou não substituída e hidroxilamina aquosa são combinados e reagiu em um solvente orgânico imiscível em água e a benzamida oxima é dissolvida no solvente.

[00126] Modalidade 79 é o processo de modalidade 78 em que o solvente orgânico imiscível em água é selecionado do grupo constituído de acetato de butila e 2-metiltetra-hidrofurano.

[00127] Modalidade 80 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 47 para 79 em que o processo compreende:

(1) introduzir a N-hidroxiamidina da Fórmula (Ilb) em um recipiente de reação como uma solução dissolvida no solvente orgânico imiscível em água;

(2) acrescentando uma parte da base aquosa e, opcionalmente, um catalisador de transferência de fase, para o recipiente de reação;

(3) adicionar o cloreto de acila da Fórmula (IIIb) para o recipiente de reação, para formar a mistura de reação; e (4) adicionar a base aquosa adicional à mistura da reação no recipiente da reação.

[00128] Modalidade 81 é o processo de modalidade 80 em que o solvente orgânico imiscível em água é selecionado do grupo constituído de acetato de butila e 2-metiltetra-hidrofurano.

[00129] Modalidade 82 é o processo de modalidade 80 ou 81, em que o cloreto de acil e a base aquosa adicional são adicionados para o recipiente de reação simultaneamente.

[00130] Modalidade 83 é o processo de modalidade 80 ou 81, em que o cloreto de acil e a base aquosa adicional são adicionados para o recipiente de reação sequencialmente.

[00131] Modalidade 84 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 47 de 83, em que o Ar¹ é fenil não substituído.

[00132] Modalidade 85 é o processo de acordo com qualquer uma

37/38 das modalidades 47 de 83 em que Ar¹ é fenil monosubstituído em que o substituinte é um halogênio.

[00133] Modalidade 86 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 47 a 83 em que Ar¹ é um cloroalquilfenil dissubstituído.

[00134] Modalidade 87 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 47 a 86, em que Ar² é um tiofeno ou furano substituído ou não substituído.

[00135] Modalidade 88 é o processo da modalidade 87 em que Ar²é tiofeno não substituído.

[00136] Modalidade 89 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 47 a 83 em que o 1,2,4-oxadiazol 3,5-dissubstituído da Fórmula (Ib) é 3-(tiofen-2-il)-5-(p-tolil)-1,2,4-oxadiazol.

[00137] Modalidade 90 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 47 a 83 em que o 1,2,4-oxadiazol 3,5-dissubstituído da Fórmula (Ib) é 5-(3-clorofenil)-3-(tiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol.

[00138] Modalidade 91 é o processo de acordo com qualquer uma das modalidades 47 a 83 em que o 1,2,4-oxadiazol 3,5-dissubstituído da Fórmula (Ib) é 5-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(furan-2-il)-1,2,4-oxadiazol.

[00139] Modalidade 92 é o processo da modalidade 27 ou 73 em que o solvente do álcool é o metanol.

[00140] Quando a introdução de elementos de descrição presente ou as modalidades preferidas dos mesmos, os artigos um, uma, o e referido destinam-se a dizer que existe um ou mais dos elementos. Os termos compreendendo, incluindo e tendo estão destinados a serem inclusivos e significam que podem existir elementos adicionais que não sejam os elementos listados.

[00141] Tendo em conta o acima exposto, será visto que os vários objetivos da descrição são alcançados e outros resultados vantajosos alcançados.

38/38 [00142] Como várias alterações podem ser feitas nos produtos e métodos acima sem partir do âmbito da descrição, pretende-se que toda a matéria contida na descrição acima deve ser interpretada como ilustrativos e não em um sentido limitativo.

Claims

REIVINDICAÇÕES

(1) introduzir a N-hidroxiamidina em um recipiente de reação como uma solução dissolvida no solvente orgânico imiscível em água;

1. Processo para preparar um 1,2,4-oxadiazol 3,5dissubstituído de Fórmula (Ia) ou (Ib), ou um sal deste,

caracterizado pelo fato de que compreende a reação de uma Nhidroxiamidina da Fórmula (IIa) ou (IIb), respectivamente, ou uma forma tautomérica,

(IIa) (IIb) com um cloreto de acila da Fórmula (IIIa) ou (IIIb), respectivamente,

ci ci (IIIa) (IIIb) em uma mistura de reação compreendendo uma fase orgânica e uma fase aquosa, em que a mistura de reação compreende um solvente orgânico imiscível em água e uma base aquosa, em que a temperatura da reação de mistura não é maior que 85°C;

em que Ar¹ é selecionado do grupo constituído por fenila, piridila, pirazila, oxazolila e isoxazolila, cada um dos quais pode ser substituído opcionalmente independente com um ou mais substituintes selecionados do grupo constituído por halogênio, CF3, CH3, OCF3, OCH3, CN e C(H)O; e

Petição 870190098061, de 01/10/2019, pág. 10/19
(2) acrescentar uma parte de base aquosa e, opcionalmente, um catalisador de transferência de fase, para o recipiente de reação;

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o processo compreende reagir uma N-hidroxiamidina da Fórmula (lla), ou uma forma tautomérica deste, com um cloreto de acila da Fórmula (llla) para formar um 1,2,4-oxadiazol 3,5dissubstituído da Fórmula (Ia), ou um sal deste.

2/5

Ar² é selecionado do grupo consistindo em tienil, furanila, oxazolila e isoxazolila, cada um deles pode ser substituído opcionalmente independente com um ou mais substituintes selecionado do grupo constituído de flúor, cloro, CH3 e OCF3.
(3) adicionar o cloreto de acila para o recipiente de reação, para formar a mistura de reação; e (4) adicionar a base aquosa adicional à mistura da reação no recipiente da reação.

3/5 é dissolvida no solvente orgânico imiscível em água antes da adição do cloreto de acila para formar a mistura da reação.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o processo compreende reagir uma N-hidroxiamidina da Fórmula (llb), ou uma forma tautomérica deste, com um cloreto de acila da Fórmula (lllb) para formar um 1,2,4-oxadiazol 3,5-dissubstituído da Fórmula (lb), ou um sal deste.
4/5

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a mistura de reação ainda compreende um catalisador de transferência de fase.
5/5 com um cloreto de acila da Fórmula (IIIa),

ci (IIIa) em uma mistura de reação compreendendo uma fase orgânica e uma fase aquosa, sendo que a mistura de reação, compreende um solvente orgânico imiscível em água e uma base aquosa, em que a temperatura da reação de mistura não é maior que 85°C;

e em que Ar¹ é selecionado do grupo constituído por fenila, piridila, pirazila, oxazolila e isoxazolila, cada um dos quais pode ser substituído opcionalmente independente com um ou mais substituintes selecionados do grupo constituído por halogênio, CF3, CH3, OCF3, OCH3, CN e C(H)O; e

Ar² é tienil;

e em que o processo compreende em uma outra etapa a produção do cloreto de acila de Fórmula (IIIa) a partir do ácido 2tiofenocarboxílico.

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico imiscível em água solubiliza a N-hidroxiamidina e o 1,2,4oxadiazol 3,5-dissubstituído.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico imiscível em água forma um azeótropo com a água.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico imiscível em água é selecionado do grupo constituído de acetato de butila e 2-metiltetra-hidrofurano.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a N-hidroxiamidina

Petição 870190098061, de 01/10/2019, pág. 11/19
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que ainda compreende a recuperação do 1,2,4-oxadiazol 3,5-dissubstituído da mistura da reação como um precipitado de uma camada aquosa após remoção de pelo menos uma parte do solvente orgânico imiscível em água da mistura da reação.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a reação do N hidroxiamidina e o cloreto de acila produzem um éster de oxima intermediário da Fórmula (IVa) ou (IVb), um sal destes, ou uma forma tautomérica,

(IVa)

(IVb) em que o Ar¹ e Ar² são como definidos na reivindicação 1.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o éster de oxima intermediário é isolado antes da formação do 1,2,4-oxadiazol 3,5-dissubstituído.
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a Nhidroxiamidina é uma benzamida oxima formada pela reação de uma benzonitrila substituída ou não substituída e hidroxilamina e a benzamida oxima formada é dissolvida em um solvente selecionado do grupo constituído de acetato de butila e 2-metiltetra-hidrofurano.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a reação para formar a benzamida oxima é realizada a uma temperatura de 20°C a 75°C.

Petição 870190098061, de 01/10/2019, pág. 12/19
14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o processo compreende:
15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 4 a 14, caracterizado pelo fato de que o 1,2,4oxadiazol 3,5-dissubstituído é 3-fenil-5-(2-tienil)-1,2,4-oxadiazol.
16. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que 1,2,4-oxadiazol 3,5-dissubstituído é um composto de Fórmula (Ia) ou um sal deste,

sendo que o processo compreende reagir N-hidroxiamidina de Fórmula (IIa), ou uma forma tautomérica da mesma,

ArV ^NH

(IIa)

Petição 870190098061, de 01/10/2019, pág. 13/19
17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que a base aquosa é selecionada do grupo consistindo em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidróxido de cálcio e misturas dos mesmos.
18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o pH da fase aquosa é pelo menos 9.