CN111423397A - 一种催化加氢合成1-氨基-4-甲基哌嗪的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种催化加氢合成1‑氨基‑4‑甲基哌嗪的方法，氧化铁和氧化亚铁负载的钯催化剂催化下1‑甲基‑4‑亚硝基哌嗪在水和有机混合溶剂体系下氢化合成1‑氨基‑4‑甲基哌嗪的绿色合成方法，1‑甲基‑4‑亚硝基哌嗪加入顺磁性Pd/Fe3O4‑FeO催化剂，在水、有机溶剂和催化剂三相体系下，一定的温度内进行加氢反应，最后通过减压蒸馏分离获得目标产物1‑氨基‑4‑甲基哌嗪。本发明创新地使用了三相体系下催化氢化的方法制备1‑氨基‑4‑甲基哌嗪，较传统的合成方法更为绿色环保，安全，节约成本。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体合成工艺领域，具体涉及一种金属催化剂催化下，水、有机溶剂和催化剂三相体系下氢化1-甲基-4-亚硝基哌嗪制备相应1-氨基-4-甲基哌嗪的绿色合成方法。
背景技术
利福平是一种很好的抗痨药，有的专家对利福平的抗结核作用评价非常高，认为现在抗痨治疗已进入利福平时代，并认为过去要手术治疗的结核病，有了利福平完全可以不需手术而把病情控制下来。利福平的结构式如下：
1-氨基-4-甲基哌嗪是一种N-氨基环状化合物，是合成利福平的重要中间体，结构式如下：
锌酸还原是目前由1-甲基-4-亚硝基哌嗪制备1-氨基-4-甲基哌嗪最为常见的合成方法。其中，使用的最多的为醋酸和锌体系，Auelbekov,S.A.；Mirzaabdullaev,A.B.等1985年在Pharmaceutical Chemistry Journal发表文章“Synthesis and antiviralactivity of gossypol derivatives”报道了醋酸条件下锌还原1-甲基-4-亚硝基哌嗪制备1-氨基-4-甲基哌嗪；2018年Wu,Yachuang和Zhao,Yan fang等在European Journal ofMedicinal Chemistry发表的文章“Synthesis and antibacterial activity evaluationof novel biaryloxazolidinone analogues containing a hydrazone moiety aspromising antibacterial agents“使用的锌酸还原法合成1-氨基-4-甲基哌嗪；沈阳药科大学赵燕芳等申请的专利CN107721943“含联芳基腙结构的噁唑烷酮类化合物及基制备方法“中也是采用的锌酸还原法制备1-氨基-4-甲基哌嗪。此工艺成熟但要生成大量的氧化锌和醋酸锌废渣，对环境不友好。
我们研究团队于2018年在Chemistry of Heterocyclic Compounds发表文章“Selective reduction of N-nitroso aza-aliphatic cyclic compounds to thecorresponding N-amino products using zinc dust in CO2–H2O medium”也是采用锌酸还原法制备1-氨基-4-甲基哌嗪。其特点是采用碳酸代替醋酸，相对绿色，但也要生成大量碳酸锌和氧化锌废渣，对环境同样不友好。
氢化铝锂还原法也是常见的1-甲基-4-亚硝基哌嗪制备1-氨基-4-甲基哌嗪的方法。Valenta,Vladimir和Holubek,Jiri等在Collection of Czechoslovak ChemicalCommunications发表的文章“synthesis of 4-methoxyphenoxyacetic and 3,4,5-trimethoxyphenoxyacetic acid amides and hydrazides as potential neurotropicand cardiovascular agents”采用醚类溶剂，以氢化铝锂还原1-甲基-4-亚硝基哌嗪制备1-氨基-4-甲基哌嗪。氢化铝锂还原同样要生成大量含铝和锂废渣，同时需要无水操作，非常繁琐，不利于工业化生产。
另还有水合肼环合法制备1-氨基-4-甲基哌嗪的工艺，其采用氮芥盐酸盐与水水合肼环化生成目标物1-氨基-4-甲基哌嗪。其使用剧毒水合肼为原料，同时操作过程易燃。
催化氢化是一绿色还原方法，但其难于用于还原1-甲基-4-亚硝基哌嗪制备1-氨基-4-甲基哌嗪，其原因在于1-甲基-4-亚硝基哌嗪更易进一步裂解肼N-N键被部分或全部直接还原生成N-1-甲基-哌嗪而不能高选择性的得到目标物1-氨基-4-甲基哌嗪。常规催化剂和催化条件下超过50％1-甲基-4-亚硝基哌嗪会被直接还原生成N-1-甲基-哌嗪而使得氢化目前仍不适用于此反应。
发明内容
本发明是一种催化加氢合成1-氨基-4-甲基哌嗪的方法，目标物产率较高，较传统方法更简洁高效，绿色环保。
一种催化加氢合成1-氨基-4-甲基哌嗪的方法，它的特征在于1-甲基-4-亚硝基哌嗪以水、有机溶剂和催化剂三相体系下，一定的温度内进行氢化反应，最后通过减压蒸馏分离获得目标产物1-氨基-4-甲基哌嗪。其合成路线如下：
本发明涉及一种金属负载催化剂的催化下三相体系氢化1-甲基-4-亚硝基哌嗪制备1-氨基-4-甲基哌嗪的绿色合成方法，该方法包括如下步骤：先将1-甲基-4-亚硝基哌嗪溶解在二氯甲烷，氯仿，氯苯，1,2-二氯乙烷或四氯化碳等密度比水大的卤代烷烃和芳烃溶剂与水的混合液中，再加向其中加入Pd/Fe3O4-FeO负载催化剂，氮气置换后室温搅拌30分钟，再通入氢气至一定压力，反应2小时左右，用GC检测反应毕，将反应液浓缩回收溶剂后，再减压蒸馏得目标物1-氨基-4-甲基哌嗪。
进一步详细阐述如下：
一种采用1-甲基-4-亚硝基哌嗪为起始原料，以顺磁性Pd/Fe3O4-FeO为催化剂，以水-卤代烃的液、液两相体系为溶剂，并在溶剂与催化剂形成的固、液、液三相体系下，进行高压加氢反应制备1-氨基-4-甲基哌嗪的合成方法，合成步骤如下：将含起始原料1-甲基-4-亚硝基哌嗪的卤代烃溶液，一定量的Pd/Fe3O4-FeO催化剂加入1升高压反应釜中，加入适量水，关闭高压反应釜；氮气置换后室温搅拌30分钟，然后氢气置换3次后充入氢气至初压5.0Mpa，开启搅拌器低速搅拌，加热至50℃，反应5h。将反应混合物转移至玻璃瓶中，将磁铁置于玻璃瓶底部，顺磁性Pd/Fe3O4-FeO催化剂迅速全部沉淀，得上层无色透明溶液，倾出上层清液,同时回收顺磁性Pd/Fe3O4-FeO催化剂；分液得到有机层和水层，有机层减压下回收卤代烃溶剂，水层则在加热下(温度控制在50℃以下)，水泵减压蒸馏，蒸出溶剂水，得到粗产品1-氨基-4-甲基哌嗪，该粗产品进一步采用油泵高真空(真空度1mmHg)条件下，加热温度控制在50℃以下蒸出1-氨基-4-甲基哌嗪产品，收率60-86％，气相色谱分析纯度在95-99.9％；前述回收顺磁性Pd/Fe3O4-FeO催化剂经过处理可以循环利用。
前述合成方法中，其特征是起始原料1-甲基-4-亚硝基哌嗪与顺磁性Pd/Fe3O4-FeO催化剂的质量比为100:0.001～100:50，最佳比例为100:0.01～100:20。
前述合成方法中，其特征是顺磁性Pd/Fe3O4-FeO催化剂中金属Pd占整个顺磁性Pd/Fe3O4-FeO催化剂的百分比为0.1％～40％，最佳百分比为1％～30％.
前述合成方法中，其特征是顺磁性Pd/Fe3O4-FeO催化剂中Fe3O4与FeO的质量比为20:1～1:30，最佳比例为10:1～1:5.
前述合成方法中，其特征是水-卤代烃的液、液两相体系中卤代烃为二氯甲烷、氯仿、氯苯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等密度比水大的卤代烷烃和卤代芳烃中的一种。
前述合成方法中，使用顺磁性Pd/Fe3O4-FeO催化剂，由于亚铁可使催化剂部分中毒失活，可适当降低催化剂的活性，避免Pd/C等高活性催化剂完全还原1-甲基-4-亚硝基哌嗪原料生成副产物N-1-甲基-哌嗪的情况。
前述合成方法中，其特征是使用顺磁性Pd/Fe3O4-FeO催化剂，催化反应结束后利用强磁铁吸附可迅速将催化剂与反应体系分离。
前述合成方法中，，其特征原料为1-甲基-4-亚硝基哌嗪、其特征目标产物为1-氨基-4-甲基哌嗪，结构式分别如下所示：
前述合成方法中，其特征是使用顺磁性Pd/Fe3O4-FeO催化剂，在水、有机溶剂和催化剂三相体系下高选择性地生成1-氨基-4-甲基哌嗪，产品选择性高，无过还原副产物N-1-甲基哌哌嗪生成，目标物产率较高，较传统方法更简洁高效。
前述合成方法中，其特征是采用水-有机二相溶剂体系低速搅拌下分层反应，反应过程中原料位于密度大的有机溶剂中易与催化剂接触氢化生成目标物；而目标物水溶性好，生成的目标物很快进入轻溶剂水层中脱离与催化剂的接触，避免进一步裂解肼N-N键被直接还原生成副产物1-甲基-哌嗪，从而高选择性获得目标产物。
具体实施方式
以下通过实施例说明本发明的具体工艺步骤，但不受实施例限制。
实施例1.Pd/Fe3O4-FeO负载催化剂制备步骤如下：
将20g六水三氯化铁和20g四水氯化亚铁加入一水合反应釜中，再加入16g聚乙烯吡咯烷酮与200mL乙二醇混合溶液，再加15g尿素，氮气置换三次后搅拌下加热至160℃反应10小时，冷却、过滤，500mL去离子水清洗5次制得Fe3O4-FeO。取0.00115mol/L的氯化钯溶液110mL与1.4g聚乙烯吡咯烷酮混合，逐滴加入0.1980mol/L的硼氢化钠溶液100mL，继续搅拌4小时。将上述所制作的Fe3O4-FeO加入该溶液搅拌数小时后用200mL去离子水洗涤，最后用200mL乙醇清洗，80℃真空烘干备用制得了磁性Pd/Fe3O4-FeO。以磁铁检验催化剂为顺磁性。
实施例2.1-甲基-4-亚硝基哌嗪的制备步骤如下：
于1L三口瓶中加入200mL水，搅拌下下加入250mL浓盐酸，然后冰浴控制反应体系温度40℃以下滴加N-1-甲基哌嗪100g。加完后继续搅拌10min，控温20-30℃向体系分批加入72.5g亚硝酸钠，加完后继续反应1.5小时，TLC/GC检测反应完全，用55mL 30％氢氧化钠溶液调pH＝7左右得1-甲基-4-亚硝基哌嗪水合液，以200mL二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷层，减压下蒸干溶剂二氯甲烷得126g淡黄色油状液体为1-甲基-4-亚硝基哌嗪，收率97％，GC分析纯度98.5％。
实施例3.1-甲基-4-亚硝基哌嗪二氯甲烷溶液的制备步骤如下：
于1L三口瓶中加入200mL水，搅拌下下加入250mL浓盐酸，然后冰浴控制反应体系温度40℃以下滴加N-1-甲基哌嗪100g。加完后继续搅拌10min，控温20-30℃向体系分批加入72.5g亚硝酸钠，加完后继续反应1.5小时，TLC/GC检测反应完全，用55mL 30％氢氧化钠溶液调pH＝7左右得1-甲基-4-亚硝基哌嗪水合液，以200mL二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷层，得1-甲基-4-亚硝基哌嗪的400mL二氯甲烷溶液直接进行下步催化氢化，GC分析纯度98.5％。
实施例4.1-甲基-4-亚硝基哌嗪氯苯溶液的制备步骤如下：
于1L三口瓶中加入200mL水，搅拌下下加入250mL浓盐酸，然后冰浴控制反应体系温度40℃以下滴加N-1-甲基哌嗪100g。加完后继续搅拌10min，控温20-30℃向体系分批加入72.5g亚硝酸钠，加完后继续反应1.5小时，TLC/GC检测反应完全，用55mL 30％氢氧化钠溶液调pH＝7左右得1-甲基-4-亚硝基哌嗪水合液，以200mL氯苯萃取2次，合并氯苯层，得含124g 1-甲基-4-亚硝基哌嗪的400mL氯苯溶液直接进行下步催化氢化，GC分析纯度98.5％
实施例5.水溶剂下Pd/C催化氢化合成1-氨基-4-甲基哌嗪步骤如下：
将含126g 1-甲基-4-亚硝基哌嗪溶于400mL水中加入一1000mL高压反应釜中，再加入1.26g 5％Pd/C，关闭高压反应釜。氮气置换后室温搅拌30分钟，然后氢气置换3次后充入氢气至初压5.0Mpa，开启搅拌器，打开加热缓慢加热至50℃，反应5h。将反应混合物过滤除去Pd/C得水层。水层GC分析N-1-甲基哌嗪含量48.6％，1-氨基-4-甲基哌嗪51.4％，1-甲基-4-亚硝基哌嗪<0.01％(面积归一化法)。水层在加热至50℃水泵减压蒸馏，蒸出溶剂水，然后升温至80℃蒸馏出副产物N-1-甲基哌嗪后得粗品，粗品再在高真空条件下(1mmHg)50℃温度下蒸出产品得43g，以1-甲基-4-亚硝基哌嗪计算收率38％。
实施例7.水溶剂下Pd/Fe3O4-FeO催化氢化合成1-氨基-4-甲基哌嗪步骤如下：
将含126g 1-甲基-4-亚硝基哌嗪溶于400mL水中加入一1000mL高压反应釜中，再加入1.26g Pd/Fe3O4-FeO加入一1000mL高压反应釜中，关闭高压反应釜。氮气置换后室温搅拌30分钟，然后氢气置换3次后充入氢气至初压5.0Mpa，开启搅拌器，打开加热缓慢加热至50℃，反应5h。将反应混合物转移至玻璃瓶中，将磁铁置于玻璃瓶底部，顺磁性Pd/Fe3O4-FeO催化剂迅速全部沉淀，得无色透明水层。水溶液GC分析N-1-甲基哌嗪含量29.6％，1-氨基-4-甲基哌嗪70.3％，1-甲基-4-亚硝基哌嗪0.1％(面积归一化法)。水层在加热至50℃水泵减压蒸馏，蒸出溶剂水，然后升温至80℃蒸馏出副产物N-1-甲基哌嗪后得粗品，粗品再在高真空条件下(1mmHg)50℃温度下蒸出产品得65g，以1-甲基-4-亚硝基哌嗪计算收率58％。
实施例7.二氯甲烷水二相溶剂Pd/Fe3O4-FeO催化氢化合成1-氨基-4-甲基哌嗪步骤如下：
将含126g 1-甲基-4-亚硝基哌嗪的200mL二氯甲烷溶剂，1.26g Pd/Fe3O4-FeO加入一1000mL高压反应釜中，加入200mL水，关闭高压反应釜。氮气置换后室温搅拌30分钟，然后氢气置换3次后充入氢气至初压5.0Mpa，开启搅拌器，控制60转/分钟低速搅拌，打开加热缓慢加热至50℃，反应5h。将反应混合物转移至玻璃瓶中，将磁铁置于玻璃瓶底部，顺磁性Pd/Fe3O4-FeO催化剂迅速全部沉淀，得上层无色透明溶液，倾出上层清液，分液，二氯甲烷有机层回收溶剂，保留水层。水层GC分析N-1-甲基哌嗪含量1.3％，1-氨基-4-甲基哌嗪98.6％，1-甲基-4-亚硝基哌嗪0.1％(面积归一化法)。水层在加热下(温度控制在50℃以下)，水泵减压蒸馏，蒸出溶剂水得粗品，然后再在高真空条件下(1mmHg)50℃温度下蒸出产品得106g，以1-甲基-4-亚硝基哌嗪计算收率94％，GC分析纯度99％。
实施例8.氯苯水二相溶剂Pd/Fe3O4-FeO催化氢化合成1-氨基-4-甲基哌嗪步骤如下：
将含126g 1-甲基-4-亚硝基哌嗪的200mL氯苯溶剂，1.26g Pd/Fe3O4-FeO加入一1000mL高压反应釜中，加入200mL水，关闭高压反应釜。氮气置换后室温搅拌30分钟，然后氢气置换3次后充入氢气至初压5.0Mpa，开启搅拌器，控制60转/分钟低速搅拌，并打开加热缓慢加热至50℃，反应5h。将反应混合物转移至玻璃瓶中，将磁铁置于玻璃瓶底部，顺磁性Pd/Fe3O4-FeO催化剂迅速全部沉淀，得上层无色透明溶液，倾出上层清液分液，氯苯有机层减压下回收溶剂，保留水层。水层GC分析N-1-甲基哌嗪含量2.6％，1-氨基-4-甲基哌嗪97.3％，1-甲基-4-亚硝基哌嗪0.1％(面积归一化法)。水层在加热下(温度控制在50℃以下)，水泵减压蒸馏，蒸出溶剂水得粗品，然后再在高真空条件下(1mmHg)50℃温度下蒸出产品得98g，以1-甲基-4-亚硝基哌嗪计算收率87％，GC分析纯度99％。
实施例9.二氯甲烷水二相溶剂Pd/Fe3O4-FeO循环使用步骤如下：
采用实施例7使用过的Pd/Fe3O4-FeO的催化剂，采用实施例7同样的操作进行催化剂循环使用，循环一次得106g，以1-甲基-4-亚硝基哌嗪计算收率94％；循环二次得105g，以1-甲基-4-亚硝基哌嗪计算收率94％；循环三次得102g，以1-甲基-4-亚硝基哌嗪计算收率91％；循环四次得100g，以1-甲基-4-亚硝基哌嗪计算收率89％；循环五次得94g，以1-甲基-4-亚硝基哌嗪计算收率84％。GC分析纯度均达99％。
实施例10.1-氨基-4-甲基哌嗪GC分析方法：
采用岛津GC-2014C型气相色谱仪，气相色谱柱：Wondacap5毛细管色谱柱(柱长：30m，内径：0.25mm，膜厚：0.25um，最高使用温度：325℃)柱温程序升温50-220℃，10℃/min，进样器温度220℃，检测器温度220℃，H2压强0.1MPa、空气0.16MPa、柱前压1.5MPa。含量计算采用面积归一化法，保留时间为N-1-甲基哌嗪：5.20min，1-氨基-4-甲基哌嗪:7.3min和1-甲基-4-亚硝基哌嗪：10.3min。
实施例11.1-氨基-4-甲基哌嗪NMR表征：
以氘氯仿和氘代二甲亚砜为溶剂进行了目标物结构表征，结果如下。1-氨基-4-甲基哌嗪1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.11(s,2H),2.99–2.29(m,6H),2.25(d,J＝2.3Hz,3H)；1HNMR(300MHz,DMSO)δ2.63(d,J＝63.5Hz,4H),2.13(s,4H),1.96(s,3H).
发明优点：
本发明提供的方法，主要使用1-甲基-4-亚硝基哌嗪加入顺磁性Pd/Fe3O4-FeO催化剂，在水、有机溶剂和催化剂三相体系下，一定的温度内进行加氢反应，最后通过减压蒸馏分离获得目标产物1-氨基-4-甲基哌嗪，其优点主要有如下四点：
(1)首次使用采用水-有机二相溶剂体系低速搅拌下分层反应，利用原料和产物在不同溶剂中的溶解性巨大差异，将生成目标物带离催化剂表面避免被直接还原生成副产物N-1-甲基-哌嗪，从而高选择性获得了目标产物。
(2)使用氧化铁和氧化亚铁为钯金属催化剂的载体，亚铁可使催化剂部分中毒失活，可适当降低催化剂的活性，避免了如Pd/C，Ru/C等常规催化剂将1-甲基-4-亚硝基哌嗪直接还原生成副产物1-甲基-哌嗪的情况。
(3)催化剂为使用顺磁性Pd/Fe3O4-FeO，催化反应结束后利用强磁铁吸附可迅速将催化剂与反应体系分离。
(4)氢化反应无任何副产物及废物生成，绿色环保，对环境友好。
Claims (10)
1.一种催化加氢合成1-氨基-4-甲基哌嗪的方法，采用1-甲基-4-亚硝基哌嗪为起始原料，以顺磁性Pd/Fe3O4-FeO为催化剂，以水-卤代烃的液、液两相体系为溶剂，并在溶剂与催化剂形成的固、液、液三相体系下，进行高压加氢反应制备1-氨基-4-甲基哌嗪的合成方法，合成步骤如下：
将含起始原料1-甲基-4-亚硝基哌嗪的卤代烃溶液，一定量的Pd/Fe3O4-FeO催化剂加入1升高压反应釜中，加入适量水，关闭高压反应釜；氮气置换后室温搅拌30分钟，然后氢气置换3次后充入氢气至初压5.0Mpa，开启搅拌器低速搅拌，加热至50℃，反应5h；将反应混合物转移至玻璃瓶中，将磁铁置于玻璃瓶底部，顺磁性Pd/Fe3O4-FeO催化剂迅速全部沉淀，得上层无色透明溶液，倾出上层清液，同时回收顺磁性Pd/Fe3O4-FeO催化剂；分液得到有机层和水层，有机层减压下回收卤代烃溶剂，水层则在加热下(温度控制在50℃以下)，水泵减压蒸馏，蒸出溶剂水，得到粗产品1-氨基-4-甲基哌嗪，该粗产品进一步采用油泵高真空(真空度1mmHg)条件下，加热温度控制在50℃以下蒸出1-氨基-4-甲基哌嗪产品，收率60-94％，气相色谱分析纯度在95-99.9％；前述回收顺磁性Pd/Fe3O4-FeO催化剂经过处理可以循环利用。
2.根据权利要求1所述催化加氢合成1-氨基-4-甲基哌嗪的方法，其特征是起始原料1-甲基-4-亚硝基哌嗪与顺磁性Pd/Fe3O4-FeO催化剂的质量比为100:0.01～100:20。
3.根据权利要求1所述催化加氢合成1-氨基-4-甲基哌嗪的方法，其特征是顺磁性Pd/Fe3O4-FeO催化剂中金属Pd占整个顺磁性Pd/Fe3O4-FeO催化剂的百分比为1％～30％.
4.根据权利要求1所述催化加氢合成1-氨基-4-甲基哌嗪的方法，其特征是顺磁性Pd/Fe3O4-FeO催化剂中Fe3O4与FeO的质量比为20:1～1:30，最佳比例为10:1～1:5.
5.根据权利要求1所述催化加氢合成1-氨基-4-甲基哌嗪的方法，其特征是水-卤代烃的液、液两相体系中卤代烃为二氯甲烷、氯仿、氯苯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等密度比水大的卤代烷烃和卤代芳烃中的一种。
6.根据权利要求1所述催化加氢合成1-氨基-4-甲基哌嗪的方法，其特征是使用顺磁性Pd/Fe3O4-FeO催化剂，由于亚铁可使催化剂部分中毒失活，可适当降低催化剂的活性，避免Pd/C等高活性催化剂完全还原1-甲基-4-亚硝基哌嗪原料生成副产物N-1-甲基-哌嗪的情况。
7.根据权利要求1所述催化加氢合成1-氨基-4-甲基哌嗪的方法，其特征是使用顺磁性Pd/Fe3O4-FeO催化剂，催化反应结束后利用强磁铁吸附可迅速将催化剂与反应体系分离。
8.根据权利要求1所述催化加氢合成1-氨基-4-甲基哌嗪的方法，其特征原料为1-甲基-4-亚硝基哌嗪、其特征目标产物为1-氨基-4-甲基哌嗪，结构式分别如下所示：
9.根据权利要求1所述催化加氢合成1-氨基-4-甲基哌嗪的方法，其特征是使用顺磁性Pd/Fe3O4-FeO催化剂，在水、有机溶剂和催化剂三相体系下高选择性地生成1-氨基-4-甲基哌嗪，产品选择性高，无过还原副产物N-1-甲基哌哌嗪生成，目标物产率较高，较传统方法更简洁高效。
10.根据权利要求1所述催化加氢合成1-氨基-4-甲基哌嗪的方法，其特征是采用水-有机二相溶剂体系低速搅拌下分层反应，反应过程中原料位于密度大的有机溶剂中易与催化剂接触氢化生成目标物；而目标物水溶性好，生成的目标物很快进入轻溶剂水层中脱离与催化剂的接触，避免进一步裂解肼N-N键被直接还原生成副产物N-1-甲基-哌嗪，从而高选择性获得目标产物。
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| CN115703750B (zh) * | 2021-08-17 | 2024-07-02 | 黑龙江华瑞生物科技有限公司 | 一种1-氨基-4-甲基哌嗪的提取纯化方法 |
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