CN107892701A - 一种噁唑烷酮类抗菌药物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种酸催化脱苄基制备噁唑烷酮类抗菌药物的方法，属于医药化工领域。本发明通过式II化合物在酸催化剂作用下脱苄基得到式I化合物。该方法原料价廉易得，操作安全简便，工艺绿色环保，产品质量高，收率高，产品的金属残留易控，适合商业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种噁唑烷酮类抗菌药物的制备方法，属于医药领域。
背景技术
细菌接触抗菌药物可发生变异而获得耐药性，而人类对抗生素的滥用更加剧了耐药菌的发展，抗生素的抗菌效果不断下降，严重威胁到人类健康，2011年世界卫生组织警告世界将进入“后抗生素时代”，各国已经意识到研发新型抗菌药物的重要性，美国于2012年批准了《FDA安全与创新法案》，其第八部分即为《鼓励开发抗生素法案》(GAIN法案)。
进入新世纪以来，新型的噁唑烷酮类抗菌药物逐渐被开发出来，代表性的如美国法玛西亚普强公司开发的利奈唑胺，该药于2000年经FDA批准在美国上市，这是全球首个上市的噁唑烷酮类抗菌药物。之后，美国Cubist公司开发的磷酸泰地唑胺也于2014年经FDA批准在美国上市。
CN103936763A公开了一种新型噁唑烷酮类抗菌药物，化合物结构如式I所示：
其中，M为H或碱金属、碱土金属、碱性氨基酸可药用盐类。
研究结果显示，式I的新型噁唑烷酮类抗菌药物具有较同类药物更强的抗菌活性，尤其是抗多耐药菌活性。
杨玉社等(“Solubility-Driven Optimization of(Pyridin-3-yl)Benzoxazinyloxazolidinones Leading to a Promising Antibacterial Agent”；Journal of Medicinal Chemistry，2013，56，)报道了式I的新型噁唑烷酮类抗菌药物的合成方法，最后通过钯碳催化氢化脱苄基还原得到式I的抗菌药物，反应路线如下：
该方法涉及氢气还原反应存在一定的缺陷，磷酸三酯(式II化合物)脱苄基反应，经过液相检测存在两个主要副产物，含量在5～10％左右，有可能是脱苄不完全或者噁唑烷酮开环产生的，该杂质后处理难以除去，影响产品的质量。另外催化剂钯碳原料成本高，最终产品中金属钯残留不易控制，不适合工业化生产。
发明内容
为克服现有技术中存在的上述缺陷，本发明提供了一种噁唑烷酮类抗菌药物的制备方法，。
本发明是通过以下方法实现的：
一种噁唑烷酮类抗菌药物的合成方法，将磷酸三酯(式II化合物)和酸在质子酸催化剂或Lewis酸催化剂存在下混合反应，液相色谱检测反应完全。反应液浓缩后用N，N-二甲基甲酰胺溶解，减压浓缩，析出固体，干燥得目标产物(式I化合物)。
反应方程式如下：
本发明用质子酸催化剂或Lewis酸催化剂作为脱苄基的催化剂，以较高的效率制备了噁唑烷酮类抗菌药物。
本发明所述的噁唑烷酮类抗菌药物的制备方法，所述的质子酸催化剂选自无机酸、有机羧酸和/或有机磺酸。
本发明所述的噁唑烷酮类抗菌药物的制备方法，所述的无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸和/或固体超强酸。
本发明所述的噁唑烷酮类抗菌药物的制备方法，所述的固体超强酸催化剂包括但不限于SO4 2-/TiO2和/或SO4 2-/ZrO2。
本发明所述的噁唑烷酮类抗菌药物的制备方法，所述的有机羧酸催化剂包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、氯乙酸、三氯乙酸和/或三氟乙酸。
本发明所述的噁唑烷酮类抗菌药物的制备方法，所述的有机磺酸催化剂包括但不限于甲磺酸、苯磺酸和/或对甲苯磺酸。
本发明所述的噁唑烷酮类抗菌药物的制备方法，所述的Lewis酸催化剂包括但不限于三氯化铁、四氯化钛、氯化亚锡、氯化锌、氯化铝和/或三氟化硼。
本发明所述的噁唑烷酮类抗菌药物的制备方法，反应可以不加溶剂或使用水和有机溶剂的一种或组合。
本发明所述的噁唑烷酮类抗菌药物的制备方法，所述的有机溶剂包括但不限于甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、甲基异丁基酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和/或叔丁醇。
本发明的有益效果如下：
本发明采用的酸催化脱苄基方法，两个副产物均可以控制在3％以下，尤其采用三氟乙酸或固体超强酸(SO4 2-/TiO2、SO4 2-/ZrO2)为催化剂时，两个副产物均可以控制在0.5％以下，通过N，N-二甲基甲酰胺重结晶纯化，可以进一步降低到0.1％以下，从而符合药用要求。而且催化剂三氟乙酸及固体超强酸分别可以通过蒸馏或过滤后循环套用，工艺绿色环保。
本发明所述制备方法原料价廉易得，操作安全简便，产品质量高，收率高，容易控制杂质含量，产品的金属残留易控，适合商业化生产。
附图说明
图1按照实施例1制备的化合物式I核磁共振氢谱；
图2按照实施例1制备的化合物式I质谱。
具体实施方式
参照下列实施例说明本发明的特定实施方案。这些实施例是用以阐明本发明，而非以任何方式限制本发明。
磷酸三酯(式II化合物)按化合物专利CN103936763A合成。固体超强酸催化剂SO4 2-/TiO2和SO4 2-/ZrO2按文献(化工学报2016，67，1610-1617)合成。
实施例1：
称取磷酸三酯(式II化合物)(10g)于反应瓶中，加入三氟乙酸(100mL)搅拌溶解。冷却到-5℃，恒温反应3小时，液相色谱检测反应完全。蒸除三氟乙酸，N，N-二甲基甲酰胺溶解，减压浓缩至固体析出，干燥得化合物I 6.73g，收率93％，液相纯度99.4％。
1H NMR((CD3)2SO，500MHz)δ：2.82(s，3H)，3.70～3.72(m，1H)，3.97(t，J＝8.8Hz，1H)，4.11～4.22(m，4H)，4.64～4.69(m，2H)，5.63(dd，J＝9.0，6.0Hz，1H)，7.41～7.42(m，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(d，J＝9.0Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，8.93(d，J＝2.2Hz，1H)；
ESI-MS m/z：478.1{[M+H]+}。
实施例2
称取磷酸三酯II(10g)于反应瓶中，加入三氟乙酸(30mL)和二氯甲烷(100mL)搅拌溶解。室温反应2小时，液相色谱检测反应完全。蒸除溶剂，N，N-二甲基甲酰胺溶解，减压浓缩至固体析出，干燥得化合物I6.88g，收率95％，液相纯度99.7％。
实施例3
称取磷酸三酯II(10g)于反应瓶中，加入27％盐酸异丙醇溶液(100mL)搅拌溶解。室温反应2小时，液相色谱检测反应完全。蒸除溶剂，N，N-二甲基甲酰胺溶解，减压浓缩至固体析出，干燥得化合物I 6.35g，收率87％，液相纯度98.1％。
实施例4
称取磷酸三酯II(10g)于反应瓶中，加入丙酮(50mL)搅拌溶解。再加入浓盐酸(80mL)，室温反应2小时，液相色谱检测反应完全。蒸除溶剂，N，N-二甲基甲酰胺溶解，减压浓缩至固体析出，干燥得化合物I6.07g，收率84％，液相纯度97.8％。
实施例5
称取磷酸三酯II(10g)和对甲苯磺酸(35g)于反应瓶中，加入甲苯(150mL)搅拌溶解。室温反应2小时，液相色谱检测反应完全。蒸除溶剂，N，N-二甲基甲酰胺溶解，减压浓缩至固体析出，干燥得化合物I 6.52g，收率90％，液相纯度97.3％。
实施例6
称取磷酸三酯II(10g)和固体超强酸SO4 2-/TiO2(30g)于反应瓶中，加入甲基异丁基酮(150mL)搅拌溶解。室温反应2小时，液相色谱检测反应完全。抽滤，蒸除溶剂，N，N-二甲基甲酰胺溶解，减压浓缩至固体析出，干燥得化合物I 6.46g，收率89％，液相纯度99.5％。
实施例7
称取磷酸三酯II(10g)和氯化锌(40g)于反应瓶中，加入二氯甲烷(150mL)搅拌溶解。室温反应2小时，液相色谱检测反应完全。蒸除溶剂，水洗涤，丙酮洗涤，N，N-二甲基甲酰胺溶解，减压浓缩至固体析出，干燥得化合物I 5.92g，收率82％，液相纯度98.2％。
实施例8
称取磷酸三酯II(10g)于反应瓶中，加入二氯甲烷(100mL)搅拌溶解。再加入三氟化硼四氢呋喃络合物(35g)，室温反应2小时，液相色谱检测反应完全。蒸除溶剂，N，N-二甲基甲酰胺溶解，减压浓缩至固体析出，干燥得化合物I 6.54g，收率90％，液相纯度96.6％。
Claims (9)
1.一种噁唑烷酮类抗菌药物的制备方法，其特征在于，式II化合物在酸催化剂作用下脱苄基得到式I化合物，所述的酸催化剂为质子酸催化剂或Lewis酸催化剂；
反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述的噁唑烷酮类抗菌药物的制备方法，其特征在于，所述的质子酸催化剂选自无机酸、有机羧酸和/或有机磺酸。
3.根据权利要求2所述的噁唑烷酮类抗菌药物的制备方法，其特征在于，所述的无机酸催化剂选自盐酸、硫酸、磷酸和/或固体超强酸。
4.根据权利要求3所述的噁唑烷酮类抗菌药物的制备方法，其特征在于，所述的固体超强酸催化剂选自SO4 2-/TiO2和/或SO4 2-/ZrO2。
5.根据权利要求2所述的噁唑烷酮类抗菌药物的制备方法，其特征在于，所述的有机羧酸催化剂选自甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、氯乙酸、三氯乙酸和/或三氟乙酸。
6.根据权利要求2所述的噁唑烷酮类抗菌药物的制备方法，其特征在于，所述的有机磺酸选自甲磺酸、苯磺酸和/或对甲苯磺酸。
7.根据权利要求1所述的噁唑烷酮类抗菌药物的制备方法，其特征在于，所述的Lewis酸选自三氯化铁、四氯化钛、氯化亚锡、氯化锌、氯化铝和/或三氟化硼。
8.根据权利要求1所述的噁唑烷酮类抗菌药物的制备方法，其特征在于，反应在无溶剂或含有机溶剂和/或水的混合溶剂中进行。
9.根据权利要求8所述的噁唑烷酮类抗菌药物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、甲基异丁基酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和/或叔丁醇。
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