CN102146078A - 一类取代的丙酰胺类化合物、其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类通式(I)表示的取代的丙酰胺类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物,包含该化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物的药物组合物,其制备方法及其在制备葡萄糖激酶活化剂中的用途,其中,R1为芳基取代的或未取代的C1-C10的直链或支链的饱和或不饱和的烃基、或者C3-C10的环烃基;R2为取代基取代的C1-C10的直链或支链的饱和或不饱和的烃基,所述取代基为羧基、芳基氧基、苄氧基、羟基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基胺基羰基、C3-C6环烷基胺基羰基、5-7元杂环基羰基或5-7元杂芳基羰基。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,涉及一类对葡萄糖激酶具有较好激动活性的取代的丙酰胺类化合物,具体而言,涉及一类通式(I)所示的取代的丙酰胺类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物、包含该化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物的药物组合物、其制备方法及其在制备葡萄糖激酶活化剂中的用途,即在制备用于治疗和/或预防与葡萄糖激酶相关的疾病(例如糖尿病、高血脂、高血压、代谢紊乱、肥胖等)的药物中的用途。
背景技术
1、葡萄糖激酶
葡萄糖激酶被认为是己糖激酶IV或己糖激酶D,是四种己糖激酶中的一种。它是一个单节显性变构酶,其底物为葡萄糖。它由448个氨基酸残基组成,折叠成大小不等的两个结构域,中间凹槽为连接域,葡萄糖分子磷酸化的活性位点和小分子活化剂的变构位点都位于该连接域中。该酶在ATP的存在下,催化葡萄糖转变为6-磷酸葡萄糖,是葡萄糖代谢的第一步反应。因此葡萄糖激酶作为葡萄糖吸收和代谢的限速酶调节体内葡萄糖动态平衡。
在肝细胞中,葡萄糖激酶促进糖原生成和肝糖代谢;在胰岛β细胞中,葡萄糖激酶作为葡萄糖感应器调节“葡萄糖刺激-胰岛素释放(GSIR)”阈,增加胰岛素分泌,调节血糖平衡。
2、葡萄糖激酶与代谢类疾病
糖尿病的发病与胰岛素抵抗及胰岛素分泌缺陷两方面有关,现已明确糖尿病为多基因遗传因子所决定,故从这两方面均提出了一些候选基因,如葡萄糖转运蛋白-1,4基因,胰淀粉样多肽基因等,葡萄糖激酶基因也在其列。青年发病的成年型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young,MODY)是一种特殊类型的糖尿病(美国ADA糖尿病分类)。至今,葡萄糖激酶基因与MODY的关系已在不同人种中发现了不同的等位基因,其类型和数目都不同,提示葡萄糖激酶基因与MODY的发病密切相关,其基因多态性在MODY的发病中有明显作用。研究还发现葡萄糖激酶基因突变直接导致葡萄糖激酶活性下降,提示葡萄糖激酶基因突变是25岁以下的青少年糖尿病最重要的基因原因。
另一方面,葡萄糖激酶促进肝糖原合成,刺激胰岛素分泌及催化葡萄糖转变为6-磷酸葡萄糖均是葡萄糖代谢中极为关键的过程。因此,葡萄糖激酶活性异常在糖代谢紊乱的发生发展中起着重要的作用。研究发现,在糖尿病个体中普遍存在着葡萄糖激酶活性下降。但是目前尚无法确定这种葡萄糖激酶活性下降究竟是原发性改变,还是继发性改变。另有一些研究表明,提高葡萄糖激酶活性可显著降低血糖。
3、小分子活化剂对葡萄糖激酶活性的影响
晶体结构分析表明(Kamata K,Mitsuya M,Nishimura T,et al.Structuralbasis for allosteric regulation of the monomeric allosteric enzyme humanglucokinase.Structure.2004.12(3):429-438),葡萄糖激酶存在三种不同的构象,即关闭型(Closed form)、开启型(Open form)和超开启型(Super-open form)。其中,前两种为活性构象,第三种为非活性构象。当小分子活化剂结合到葡萄糖激酶活性构象变构位点后,葡萄糖激酶就不能回复到非活性构象,只能以两种活性构象存在,所以葡萄糖激酶的活性得以增强。
作为一种新型的治疗II型糖尿病的靶标,葡萄糖激酶小分子活化剂具有减少肝糖输出和促进β细胞胰岛素分泌的双重降血糖作用,从而产生类似于临床上联合用药的治疗效果,展现出了良好的降低血糖的能力。它初步展现了与磺脲和双胍类药物类似的降血糖功效,而且更重要的是,在药理模型中葡萄糖激酶小分子活化剂不会引起低血糖的发生,同时它也不会产生一系列严重的副作用,例如脂肪和体重的增加。
但是,现有的葡萄糖激酶小分子活化剂对于葡萄糖激酶的活性偏低、溶解性不良、生物利用度过低,同时还存在急性毒性、代谢稳定性差等诸多缺陷。本发明通过提供一类对葡萄糖激酶具有较好激活能力的化合物,改善了葡萄糖激酶小分子活化剂的活性和药理性质。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类对葡萄糖激酶具有较好激活能力的化合物,其为通式(I)表示的取代的丙酰胺类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物,
其中,R1为芳基取代的或未取代的C1-C10的直链或支链的饱和或不饱和的烃基、或者C3-C10的环烃基;
优选地,R1为苯基取代的或未取代的C1-C8的直链或支链的饱和或不饱和的烃基、或者C3-C8的环烃基;例如R1可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、烯丙基、炔丙基、苄基或苯乙基;
更优选地,R1为未取代的C1-C4的直链或支链的烷基或C3-C4的环烷基;
最优选地,R1为环丙基;
R2为取代基取代的C1-C10的直链或支链的饱和或不饱和的烃基,所述取代基为羧基、芳基氧基、苄氧基、羟基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基胺基羰基、C3-C6环烷基胺基羰基、5-7元杂环基羰基或5-7元杂芳基羰基;
所述芳基为C6-C10的芳香性基团,优选为苯基,
所述5-7元杂环基为非芳香性基团,含有选自N、O和S中的1-3个杂原子,且非必需地被C1-C4烷基取代,
所述5-7元杂芳基为芳香性基团,含有选自N、O和S中的1-3个杂原子;
优选地,R2为取代基取代的C1-C8的直链或支链的烷基,所述取代基与上述定义相同;例如R2可以为苯氧基乙基、苄氧基乙基、羟基乙基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、乙氧羰基乙基、丙氧羰基乙基、异丙氧羰基乙基、甲氧羰基丙基、乙氧羰基丙基、乙氧羰基丁基、乙氧羰基戊基、胺基乙基、甲胺基羰基甲基、甲胺基羰基乙基、甲胺基羰基丙基、乙胺基羰基甲基、乙胺基羰基丁基、丙胺基羰基甲基、异丙胺基羰基甲基、环丙胺基羰基甲基、二甲胺基羰基甲基、二乙胺基羰基甲基、吡咯基羰基甲基、吗啉基羰基甲基、4-甲基哌嗪基羰基甲基、羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基或羧基丁基;
更优选地,R2为取代基取代的C1-C5的直链或支链的烷基,所述的取代基为羧基、苄氧基、羟基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基胺基羰基、C3-C4环烷基胺基羰基或5-6元杂环基羰基;所述5-6元杂环基为非芳香性基团,含有选自N和O中的1-2个杂原子,且非必需地被C1-C4烷基取代;
最优选地,R2为苄氧基乙基、羟基乙基、乙氧羰基甲基、乙氧羰基乙基、乙氧羰基丙基、甲胺基羰基甲基、乙胺基羰基甲基、环丙胺基羰基甲基、二甲胺基羰基甲基、二乙胺基羰基甲基、吗啉基羰基甲基、4-甲基哌嗪基羰基甲基、羧基甲基或羧基乙基。
本发明最优选的通式(I)表示的取代的丙酰胺类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物具体为:
其中,Et为乙基,Bn为苄基。
所述通式(I)表示的取代的丙酰胺类化合物可以以外消旋体的形式得到,也可通过中间体与R-或S-构型的手性酸(例如,(R)-2-(4-(环丙基砜基)苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸)缩合得到相应的R-或S-构型的立体异构体。
所述通式(I)表示的取代的丙酰胺类化合物可以通过与酸(如盐酸、氢溴酸、醋酸或三氟醋酸等)反应,得到相应的药学上可接受的盐。
所述通式(I)表示的取代的丙酰胺类化合物的药学上可接受的溶剂合物指通式(I)表示的取代的丙酰胺类化合物与乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮等的溶剂合物。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物,其包含一种或多种治疗有效量的上述通式(I)表示的取代的丙酰胺类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物,以及药学上的常规辅剂。
本发明的另一个目的是提供一种通式(I)表示的取代的丙酰胺类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物的制备方法,该方法包括如下化学反应式所示的步骤:
其中,X和Y分别为Cl、Br、I、Ms(甲基磺酰基)、Tf(三氟甲基磺酰基)或对甲苯磺酰基;BOC表示叔丁氧羰基;TMS表示三甲基硅基;
(1)化合物1和叠氮化钠在相应的溶剂(N,N-二甲基甲酰胺,二甲亚砜或丙酮)中反应,得到化合物2;其中,化合物1和化合物2中的R2为取代基取代的C1-C10的直链或支链的饱和或不饱和的烃基,所述取代基为芳基氧基、苄氧基或C1-C4烷氧基羰基;
(2)噻唑化合物3(例如,5-碘-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯,由噻唑-2-氨基甲酸叔丁酯和N-碘代丁二酰亚胺按照文献WO2006125807方法制备)和三甲基硅乙炔化合物4在催化剂(例如,四(三苯基膦)钯、二氯二(三苯基膦)钯、醋酸钯、三氟醋酸钯或三氟甲烷磺酸钯)的催化下发生sonogashira偶联反应,得到偶联产物化合物5;
(3)化合物5在碱(例如,氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或碳酸钾)的存在下,脱去三甲基硅保护基得到端基炔化合物6;
(4)化合物6和化合物2在催化剂(例如,氯化亚铜、碘化亚铜、硫酸铜、醋酸铜、三氟甲基磺酸铜或溴化铜)的存在下发生环加成反应得到化合物7-1,其中化合物7-1中的R2为取代基取代的C1-C10的直链或支链的饱和或不饱和的烃基,所述取代基为芳基氧基、苄氧基或C1-C4烷氧基羰基;
或者,R2为C1-C4烷氧基羰基取代的C1-C10的直链或支链的饱和或不饱和的烃基的化合物7-1,在碱性条件下(氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂)进行水解反应得到化合物7-2,其中化合物7-2中的R2为羧基取代的C1-C10的直链或支链的饱和或不饱和的烃基;
或者,化合物7-2与胺类化合物在缩合剂(如三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基异脲四氟化硼(TBTU)、1N-羟基苯并三氮唑(HOBt)或N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAt))存在的条件下进行缩合反应得到化合物7-3,其中化合物7-3中的R2为取代基取代的C1-C10的直链或支链的饱和或不饱和的烃基,所述取代基为C1-C4烷基胺基羰基、C3-C6环烷基胺基羰基、5-7元杂环基羰基或5-7元杂芳基羰基;
(5)化合物7在酸性条件下(例如,氯化氢、氢溴酸、硫酸或三氟醋酸)脱去叔丁氧羰基保护基得到化合物8;其中化合物8中的R2为取代基取代的C1-C10的直链或支链的饱和或不饱和的烃基,所述取代基为芳基氧基、苄氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基胺基羰基、C3-C6环烷基胺基羰基、5-7元杂环基羰基或5-7元杂芳基羰基;
(6)化合物8和[2-(4-(R1砜基)苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸在缩合剂(例如,PyBrOP、DCC、EDCI、TBTU、HOBt或HOAt)的存在下反应得到取代的丙酰胺类化合物I-1,其中化合物I-1中的R2为取代基取代的C1-C10的直链或支链的饱和或不饱和的烃基,所述取代基为芳基氧基、苄氧基、C1-C4烷氧基羰基、C 1-C4烷基胺基羰基、C3-C6环烷基胺基羰基、5-7元杂环基羰基或5-7元杂芳基羰基;
或者,R2为C1-C4烷氧基羰基取代的C1-C10的直链或支链的饱和或不饱和的烃基的化合物I-1在碱性条件下(氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂)进行水解反应得到化合物I-2,其中化合物I-2中的R2为羧基取代的C1-C10的直链或支链的饱和或不饱和的烃基;
或者,化合物I-2与胺类化合物在缩合剂(例如,PyBrOP、DCC、EDCI、TBTU、HOBt或HOAt)存在的条件下进行缩合反应得到化合物I-3,其中化合物I-3中的R2为取代基取代的C1-C10的直链或支链的饱和或不饱和的烃基,所述取代基为C1-C4烷基胺基羰基、C3-C6环烷基胺基羰基、5-7元杂环基羰基或5-7元杂芳基羰基;
或者,R2为苄氧基取代的C1-C10的直链或支链的饱和或不饱和的烃基的化合物I-1在路易斯酸(例如,三氯化铝、三溴化铝、三氟化硼乙醚、三溴化硼或三氯化硼)条件下进行脱苄基反应得到化合物I-4,其中化合物I-4中的R2为羟基取代的C1-C10的直链或支链的饱和或不饱和的烃基。
所述芳基为C6-C10的芳香性基团,优选为苯基,
所述5-7元杂环基为非芳香性基团,含有选自N、O和S中的1-3个杂原子,且非必需地被C1-C4烷基取代,
所述5-7元杂芳基为芳香性基团,含有选自N、O和S中的1-3个杂原子。
本发明的又一个目的是提供通式(I)表示的取代的丙酰胺类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物在制备葡萄糖激酶激动剂中的用途,即在制备用于治疗和/或预防与葡萄糖激酶相关的疾病的药物的用途。所述与葡萄糖激酶相关的疾病尤其指代谢系统的疾病,例如糖尿病、高血压、高血脂、代谢紊乱和肥胖等。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述,但不限制本发明。
制备实施例
1H-NMR用Varian MercuryAMX300型仪器测定;MS用VG ZAB-HS或VG-7070型仪器测定,除注明外均为EI源(70ev);所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏,所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得;除说明外,所有反应均是在氮气保护下进行并TLC跟踪,后处理时均经饱和氯化钠水溶液洗涤和无水硫酸钠干燥过程;除说明外,产品均使用硅胶(200~300目)柱色谱法纯化;其中硅胶(200~300目)由青岛海洋化工厂生产,GF254薄层硅胶板由烟台江友硅胶开发有限公司生产。
化合物2的制备:
将5mmol的化合物1a溴乙酸乙酯、1b溴丙酸乙酯、1c溴丁酸乙酯或1d 2-苄氧基乙基甲基磺酸酯分别溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中,加入叠氮化钠(0.65g,10mmol)。该混合物加热到50℃搅拌过夜。待冷却到室温,加入水(20mL),用乙醚(3×10mL)萃取,合并乙醚层,依次用水(3×10mL)和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,减压蒸除溶剂,得到无色或淡黄色油状物化合物2。
2a(R2=乙氧羰基甲基):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.26(q,J=7.5Hz,2H),3.86(s,2H),1.31(t,J=7.5Hz,3H).
2b(R2=乙氧羰基乙基):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.19(q,J=7.5Hz,2H),3.58(t,J=6.6Hz,2H),2.91(t,J=6.6Hz,2H),1.28(t,J=7.5Hz,3H)
2c(R2=乙氧羰基丙基):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.14(q,J=6.9Hz,2H),3.35(t,J=6.6Hz,2H),2.40(t,J=7.5Hz,2H),1.91(m,2H),1.26(t,J=7.2Hz,2H)
2d(R2=苄氧基乙基):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32(m,5H),4.58(s,2H),3.66(t,J=4.8Hz,2H),3.41(t,J=4.8Hz,2H)
化合物5的制备:
将化合物3a 5-碘-噻唑-2-基胺基甲酸叔丁酯(由噻唑-2-胺基甲酸叔丁酯和N-碘代丁二酰亚胺按照文献WO2006125807方法制备)(8mmol)溶于三乙胺(40mL),用氮气脱气10分钟,依次加入碘化亚铜(0.152g,0.8mmol)、二氯二(三苯基膦)钯(0.28g,0.4mmol)和三甲基硅乙炔4(1.68mL,12mmol),然后在氮气保护下,加热至70℃,搅拌过夜。待冷却到室温,垫一层硅藻土过滤,滤液减压浓缩,残留物柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯=50∶1到20∶1)得到淡黄色固体化合物5(2.32g,97.8%)并直接用于下一步反应。
化合物6的制备:
化合物5(2.32g,7.82mmol)溶于甲醇(40mL)中,加入1M氢氧化钾溶液(15.6mL),该混合物室温搅拌1小时,减压蒸除甲醇,加入水(40mL),用乙酸乙酯(3×20mL)萃取,合并乙酸乙酯层,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,减压蒸除溶剂,残留物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=5∶1)纯化得到淡黄色固体化合物6(1.46g,83.3%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.19(s,1H,br),7.50(s,1H),3.37(s,1H),1.58(s,9H).
化合物7的制备:
将化合物6(0.14g,0.62mmol)溶于干燥的四氢呋喃(10mL)中,依次加入相应的叠氮化合物2a-2d(1.24mmol)、抗坏血酸钠(0.12g,0.62mmol)、碘化亚铜(0.06g,0.31mmol)和二异丙基乙基胺(2.0mL,12.4mmol),氮气保护,室温搅拌1h。减压蒸除溶剂,柱层析纯化(氯仿∶甲醇=20∶1)得到黄色油状物化合物7a-7d(收率86.3-92.7%)。
7a(R2=乙氧羰基甲基):1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.74(s,2H),5.19(s,2H),4.28(q,J=7.2Hz,2H),1.60(s,9H),1.31(t,J=7.2Hz,3H).
7b(R2=乙氧羰基乙基):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71(s,2H),4.67(t,J=6.3Hz),4.15(q,J=7.2Hz,2H),2.97(t,J=6.3Hz,2H),1.59(s,9H),1.23(t,J=7.2Hz,3H).
7c(R2=乙氧羰基丙基):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.75(s,1H,br),7.73(s,1H),7.60(s,1H),4.47(t,J=6.6Hz,2H),4.14(q,J=6.9Hz,2H),2.38(t,J=6.0Hz,2H),2.26(m,2H),1.60(s,9H),1.26(t,J=7.5Hz,3H).
7d(R2=苄氧基乙基):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H),7.29(m,6H),4.55(m,4H),3.84(m,2H),1.59(s,9H).
7e(R2=羧基甲基)的制备:化合物7a(0.06mmol)溶于四氢呋喃(3mL),加入水(1mL),搅拌下,加入氢氧化锂一水合物(13mg,0.3mmol),室温搅拌18小时。减压蒸除四氢呋喃,2N盐酸酸化,用乙酸乙酯(3×10mL)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,减压蒸除溶剂,残留物柱层析纯化(氯仿∶甲醇∶醋酸=10∶1∶0.1)得到白色泡沫状固体化合物7e:1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δ7.78(s,2H),5.06(s,2H),1.44(s,9H).
化合物7e(82mg,0.25mmol)和相应的胺(0.5mmol)(分别为甲胺、乙胺、环丙胺、二甲胺、二乙胺或吗啉)溶于二氯甲烷(5mL),冰浴冷却,加入缩合剂O-苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU,0.16g,0.5mmol)和二异丙基乙基胺(0.16mL,1.25mmol),所得混合物室温搅拌过夜。减压蒸除溶剂,加入乙酸乙酯(20mL),依次用1M盐酸溶液,水,饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,减压蒸除溶剂,残留物柱层析纯化(氯仿∶甲醇=20∶1到10∶1)得到黄色泡沫状固体化合物7f-7k。
7f(R2=甲胺基羰基甲基):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.52(s,1H),4.96(s,2H),2.71(d,J=2.1Hz,3H),1.46(s,9H).
7g(R2=乙胺基羰基甲基):1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δ7.86(s,1H),7.52(s,1H),4.93(s,2H),3.17(m,2H),1.45(s,9H),1.03(t,J=7.2Hz,3H).
7h(R2=环丙胺基羰基甲基):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.50(s,1H),4.89(s,2H),2.56(m,1H),1.44(s,9H),0.63(m,2H),0.41(m,2H).
7i(R2=二甲胺基羰基甲基):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.51(s,1H),5.31(s,2H),3.08(s,3H),2.97(3H),1.46(s,9H).
7j(R2=二乙胺基羰基甲基):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.53(s,1H),5.17(s,2H),3.32(m,4H),1.46(s,9H),1.17(t,J=7.2Hz,3H),1.03(t,J=7.2Hz,3H).
7k(R2=吗啉-4-基羰基甲基):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.62(s,1H),5.34(s,2H),3.69(m,4H),3.59(m,4H),1.45(s,9H).
化合物8的制备
将化合物7(0.2mmol)溶于二氯甲烷(5mL),冰浴冷却,滴加三氟醋酸(2mL),缓慢升至室温,搅拌过夜。减压蒸除溶剂,用浓氨水碱化,二氯甲烷萃取(3×10mL),合并有机层,用无水硫酸钠干燥。过滤,减压蒸除溶剂,残留物柱层析(氯仿∶甲醇=10∶1)纯化得到黄色固体化合物8:
8a(R2=乙氧羰基甲基):1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δ7.74(s,1H),7.15(s,1H),5.08(s,2H),4.15(m,2H),1.18(m,3H)
8b(R2=乙氧羰基乙基):1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δ7.70(s,1H),4.56(t,J=6.3Hz,2H),4.06(q,J=6.9Hz,2H),2.89(t,J=6.3Hz,2H),1.18(t,J=6.9Hz,3H)
8c(R2=乙氧羰基丙基):1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δ8.04(s,1H),7.34(s,1H),4.40(t,J=6.9Hz,2H),4.04(q,J=6.3Hz,2H),2.30(t,J=7.8Hz,2H),2.16(m,2H),1.60(s,9H),1.16(t,J=7.8Hz,3H).EI-MS 281(M+).
8d(R2=苄氧基乙基):1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δ7.71(s,1H),7.22(m,6H),4.48(m,4H),3.79(m,2H).
同样,使用与上述相似的制备方法,化合物7f-7k经脱保护得到化合物8f-8k,其不经纯化直接用于下步缩合反应。
8f(R2=甲胺基羰基甲基);
8g(R2=乙胺基羰基甲基);
8h(R2=环丙胺基羰基甲基);
8i(R2=二甲胺基羰基甲基);
8j(R2=二乙胺基羰基甲基);
8k(R2=吗啉-4-基羰基甲基)。
目标化合物I的制备:
将2-(4-(环丙基砜基)苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸(0.15mmol)和化合物8(0.15mmol)溶于二氯甲烷(5mL),冰浴冷却,加入缩合剂O-苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU,0.1g,0.3mmol)和二异丙基乙基胺(0.13mL,0.77mmol),所得混合物室温搅拌过夜。减压蒸除溶剂,加入乙酸乙酯(20mL),依次用1M盐酸溶液,水,饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,减压蒸除溶剂,残留物柱层析纯化(氯仿∶甲醇=20∶1到10∶1)得到白色或黄色泡沫状固体化合物I。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.47(s,1H,br),7.84(s,1H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.73(s,1H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),5.24(s,2H),4.28(q,J=6.9Hz,2H),3.97(t,J=7.2Hz,1H),3.88(d,J=11.1Hz,2H),3.26(t,J=11.7Hz,2H),2.46(m,1H),2.22(m,1H),1.81(m,1H),1.60(t,J=12.0Hz,2H),1.36(m,8H),1.01(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.5,166.1,157.9,144.5,139.9,139.6,134.0,128.8,128.0,121.6,121.2,67.6,62.5,40.4,32.71,32.67,32.5,13.9,5.92,5.88.EI-MS 573(M+).计算值(C26H31N5O6S2·0.4CH3CO2H):C 53.85,N 11.72,H 5.50;实测值:C 54.21,N 11.50,H 5.59.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.46(s,1H,br),7.82(d,J=7.8Hz,2H),7.81(s,1H),7.74(s,1H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),4.70(t,J=6.3Hz,2H),4.15(q,J=7.5Hz,2H),3.96(t,J=7.5Hz,1H),3.87(d,J=4.8Hz,2H),3.26(t,J=11.7Hz,2H),2.99(t,J=6.3Hz,2H),2.46(m,1H),2.22(m,1H),1.81(m,1H),1.69(d,J=11.7Hz,2H),1.34(m,8H),1.01(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.5,170.4,158.2,144.3,139.9,139.3,133.4,128.7,128.2,122.4,121.0,67.6,61.3,49.2,45.8,40.6,34.5,32.8,32.6,14.0,6.0.EI-MS 587(M+).计算值(C27H33N5O6S2·0.1CH3CO2H):C 55.02,N 11.80,H 5.67;实测值:C 55.32,N11.40,H 5.78.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.46(s,1H,br),7.82(m,2H),7.72(m,2H),7.53(m,2H),4.49(t,J=6.9Hz,2H),4.13(q,J=7.5Hz,2H),3.98(t,J=7.8Hz,1H),3.88(d,J=9.0Hz,2H),3.26(t,J=11.4Hz,2H),2.45(m,1H),2.38(t,J=6.6Hz,3H),2.26(m,3H),1.80(m,1H),1.60(m,2H),1.27(m,8H),1.01(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.2,170.4,158.2,144.4,139.8,139.5,133.4,128.7,128.1,122.4,120.0,67.6,60.8,49.4,49.2,40.6,32.7,32.6,30.6,25.4,14.1,6.0.EI-MS 601(M+).计算值(C28H35N5O6S2·0.3CH3CO2H):C 55.43,N 11.30,H5.89;实测值:C 55.79,N 10.93,H 6.16.
1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δ11.65(s,1H,br),7.81(m,4H),7.57(d,J=7.8Hz,2H),7.29(m,5H),4.62(t,J=6.3Hz,2H),4.53(s,2H),4.31(t,J=6.6Hz,1H),4.06(t,J=6.6Hz,1H),3.88(d,J=4.8Hz,2H),3.26(t,J=11.7Hz,2H),2.47(m,1H),2.23(m,1H),1.80(m,1H),1.61(m,2H),1.37(m,5H),1.03(m,2H).ESI-MS m/z(%)622.3(M++1).
1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δ8.03(s,1H),7.86(d,J=8.7Hz,2H),7.72(s,0.5H,MeNH),7.69(s,1H),7.64(d,J=8.1Hz,2H),5.10(s,2H),4.03(t,J=7.5Hz,1H),3.92(dd,J=11.4,3.0Hz,2H),3.33(t,J=11.7Hz,2H),2.81(d,J=3.6Hz,3H),2.51(m,1H),2.20(m,1H),1.83(m,1H),1.66(d,J=11.4Hz,2H),1.37(m,5H),1.06(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3+CD3OD)δ170.6,165.8,165.7,157.8,144.6,139.8,139.3,134.1,128.7(2),127.8(2),121.7,121.4,67.5(2),52.4,48.5,40.2,32.6,32.3,26.1,5.8.ESI-MS 581.1(M++Na).计算值(C25H30N6O5S2.1.2H2O):C 51.74,N 14.48,H 5.63;实测值:C 51.80,N 14.13,H5.34.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.51(s,1H),7.55(d,J=8.1Hz,2H),6.84(t,J=5.4Hz,1H,EtNH),5.12(s,2H),4.02(t,J=7.5Hz,1H),3.87(d,J=11.4Hz,2H),3.28(m,4H),2.48(m,1H),2.16(m,1H),1.80(m,1H),1.60(t,J=10.8Hz,2H),1.35(m,5H),1.19(t,J=6.3Hz,2H),1.05(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3+CD3OD)δ170.6,165.0,164.9,157.8,144.6,139.8,139.4,134.0,128.7(2),127.8(2),121.7,121.4,67.5(2),52.4,48.5,40.2,34.6,34.5,32.6,32.3,14.0,5.8.ESI-MS 595.2(M++Na).计算值(C26H32N6O5S2.0.3AcOH):C 54.08,N 14.23,H 5.66;实测值:C 54.33,N 14.94,H5.82.
1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δ8.03(s,1H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.67(s,1H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),5.07(s,2H),4.03(t,J=7.5Hz,1H),3.91(d,J=11.1Hz,2H),3.31(t,J=11.4Hz,2H),2.72(m,1H),2.50(m,1H),2.20(m,1H),1.83(m,1H),1.64(t,J=11.7Hz,2H),1.36(m,5H),1.05(m,2H),0.74(m,2H),0.53(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3+CD3OD)δ170.6,166.4,157.7,144.6,139.6,139.2,134.0,128.7(2),127.7(2),121.7,121.4,67.4(2),52.1,48.5,40.2,32.5,32.3,22.4,17.7,5.7.ESI-MS 607.2(M++Na).计算值(C27H32N6O5S2·0.6AcOH):C 53.56,N 13.54,H 5.59;实测值:C 54.20,N 13.69,H 5.59.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.78(d,J=7.8Hz,2H),7.58(s,1H),7.51(d,J=8.1Hz,2H),5.34(s,2H),3.97(t,J=7.5Hz,1H),3.83(d,J=11.1Hz,2H),3.22(t,J=11.1Hz,2H),3.10(s,3H),2.96(s,3H),2.45(m,1H),2.24(m,1H),1.77(m,1H),1.56(t,J=10.2Hz,2H),1.28(m,5H),0.98(m,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3+CD3OD)δ170.5,164.8,157.5,144.6,139.4,139.2,133.8,128.6(2),127.6(2),121.9,121.4,67.3(2),50.7,48.4,40.1,36.2,35.6,32.4,32.2,5.6.ESI-MS 595.1(M++Na).计算值(C26H32N6O5S2):C 54.53,N 14.67,H5.63;实测值:C 54.57,N 14.38,H 5.65.
Ii(R2=二乙胺基羰基甲基):
1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δ8.01(s,1H),7.87(d,J=8.7Hz,2H),7.70(s,1H),7.50(d,J=8.7Hz,2H),5.36(s,2H),4.06(t,J=7.5Hz,1H),3.93(d,J=10.8Hz,2H),3.46(m,4H),3.34(t,J=12.0Hz,2H),2.53(m,1H),2.23(m,1H),1.84(m,1H),1.68(t,J=12.3Hz,2H),1.34(m,8H),1.16(t,J=7.5Hz,3H),1.08(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3+CD3OD)δ170.5,163.9,157.5,144.6,139.4,139.1,133.9,128.6(2),127.6(2),121.9,121.4,67.3(2),50.6,48.3,41.5,40.8,40.1,32.4,32.2,13.7,12.3,5.6.ESI-MS 623.2(M++Na).HRMS:m/z[M++Na]计算值:C28H36N6NaO5S2:623.2086,实测值:623.2096.计算值(C28H36N6O5S2.0.6Et2O):C 56.59,N 13.02,H 6.56;实测值:C 56.24,N 12.69,H6.28.
Ij(R2=吗啉-4-基羰基甲基):
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.62(s,1H),7.52(d,J=8.7Hz,2H),5.34(s,2H),3.96(t,J=7.5Hz,1H),3.86(d,J=11.1Hz,2H),3.69(m,4H),3.59(m,4H),3.25(t,J=10.8Hz,2H),2.46(m,1H),2.16(m,1H),1.78(m,1H),1.58(t,J=9.6Hz,2H),1.31(m,5H),1.01(m,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3+CD3OD)δ170.5,163.6,157.7,144.6,139.6,139.3,133.9,128.7(2),127.8(2),121.8,121.5,67.4(2),66.2,66.0,50.6,48.5,45.3,42.3,40.2,32.5,32.3,5.7.ESI-MS 615.2(M++1).计算值(C28H34N6O6S2.0.6AcOH):C53.89,N 12.91,H 5.64;实测值:C 53.90,N 12.93,H 5.65.
化合物Ik和Il的制备
化合物Ia或Ib(0.06mmol)溶于四氢呋喃(3mL),加入水(1mL),搅拌下,加入氢氧化锂一水合物(13mg,0.3mmol),室温搅拌18小时。减压蒸除四氢呋喃,2N盐酸酸化,用乙酸乙酯(3×10mL)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,减压蒸除溶剂,残留物柱层析纯化(氯仿∶甲醇∶醋酸=10∶1∶0.1)得到白色泡沫状固体Ik和Il。
Ik(R2=羧基甲基):
1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δ11.47(s,1H,br),7.84(s,1H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.73(s,1H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),5.24(s,2H),3.97(t,J=7.2Hz,1H),3.88(d,J=11.1Hz,2H),3.26(t,J=11.7Hz,2H),2.46(m,1H),2.22(m,1H),1.81(m,1H),1.60(t,J=12.0Hz,2H),1.36(m,5H),1.01(m,2H).
1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δ7.76(s,1H),7.66(d,J=8.1Hz,1H),7.49(s,1H),7.44(d,J=8.1Hz,2H),4.48(t,J=6.0Hz,2H),3.82(t,J=7.5Hz,1H),3.73(d,J=9.3Hz,2H),3.14(t,J=9.6Hz,2H),2.78(t,J=6.0Hz,2H),2.31(m,1H),2.01(m,1H),1.62(m,1H),1.47(d,J=12.0Hz,2H),1.17(m,8H),0.88(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3+CD3OD)δ170.6,157.6,144.7,139.2,133.9,128.6,127.6,121.4,120.9,67.3,47.6,45.7,40.1,34.0,32.4,32.2,5.4.ESI-MS m/z(%)560.2(M++1);计算值(C25H29N5O6S2·2H2O):C 50.41,N 11.76,H 5.58;实测值:C 50.74,N 11.45,H 5.27.
化合物Im的制备
化合物Ik(60mg,0.11mmol)和N-甲基哌嗪(0.025mL,0.22mmol)溶于二氯甲烷(5mL),冰浴冷却,加入缩合剂O-苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU,70mg,0.22mmol)和二异丙基乙基胺(0.078mL,0.55mmol),所得混合物室温搅拌过夜。减压蒸除溶剂,加入乙酸乙酯(10mL),依次用1M盐酸溶液、水、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,减压蒸除溶剂,残留物柱层析纯化(氯仿∶甲醇=20∶1到10∶1)得到黄色泡沫状固体Im。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.61(s,1H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),5.33(s,2H),3.97(t,J=7.5Hz,1H),3.85(d,J=10.5Hz,2H),3.63(t,J=4.5Hz,2H),3.57(t,J=4.5Hz,2H),3.24(t,J=10.8Hz,2H),2.40(m,5H),2.29(s,3H),2.17(m,1H),1.78(m,1H),1.57(t,J=10.5Hz,2H),1.32(m,5H),0.99(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3+CD3OD)δ170.6,163.3,157.8,144.6,139.7,139.4,133.9,128.7(2),127.9(2),121.8,121.6,67.5(2),54.4,54.0,50.7,48.5,45.5,44.7,41.8,40.3,32.6,32.4,5.81,5.76.ESI-MS 626.0(M+-1).计算值(C29H37N7O5S2·AcOH):C 54.13,N 14.25,H 6.01;实测值:C54.10,N 14.49,H 6.02.
化合物In的制备:
化合物Id(48mg,0.078mmol)溶于二氯甲烷(5mL),依次加入N,N-二甲基苯胺(0.2mL,1.54mmol)和三氯化铝(0.2g,1.5mmol),室温搅拌5小时。用2N盐酸酸化,用二氯甲烷萃取水相,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,减压蒸除溶剂,柱层析纯化(氯仿∶甲醇=20∶1到10∶1)得到白色固体In(21mg,51.2%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD)δ7.84(s,1H),7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.61(s,1H),7.55(d,J=8.7Hz,2H),4.45(t,J=5.1Hz,2H),3.94(m,3H),3.85(dd,J=12.0,3.0Hz,2H),3.25(t,J=12.0Hz,2H),2.42(m,1H),2.14(m,1H),1.77(m,1H),1.58(t,J=12.6Hz,2H),1.30(m,5H),0.99(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3+CD3OD)δ170.6,157.8,144.6,139.5,139.3,133.7,128.8(2),128.0(2),121.8,121.2,67.6(2),60.5,52.8,48.7,40.3,32.7,32.4,5.92.ESI-MSm/z(%)554.2(M++Na).计算值(C24H29N5O5S2·0.3H2O):C 53.67,N 13.04,H5.56;实测值:C 53.87,N 12.65,H 5.68.
试验实施例
通过下面药理实验阐述本发明包括的化合物对人胰岛葡萄糖激酶活性的影响:
葡萄糖激酶来源
重组表达人胰岛葡萄糖激酶。
人胰岛葡萄糖激酶cDNA(MGC:1742)购自Ori-Gene Technologies,USA,采用pET28a(+)载体构建人胰岛pET28a-gk重组质粒,并在大肠杆菌BL21(DE3)菌株中进行表达。带组氨酸标签的目的蛋白用Ni-NTA树脂(Qiagen)亲和层析纯化后获得重组表达人胰岛葡萄糖激酶(纯度>95%)。
实验方法
采用酶偶联分析法(Endocrinology 2005,146,3696-3701;Diabetes.2004,53,535-41),用酶标仪测定产物NADPH(还原型辅酶II,烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸)在340nm光吸收值的增加,计算其比活值。初筛浓度为每个化合物10μmol/L,用文献化合物PSN-GK1((R)-2-(4-(环丙基砜基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺)为阳性对照(Journal of MedicinalChemistry,2008,51,4340-4345),溶剂对照为1%DMSO。每个化合物对人胰岛葡萄糖激酶活性的激动作用筛选试验重复3次。结果见表1。
表1本发明取代的丙酰胺类化合物对人胰岛葡萄糖激酶活性的影响
上述药理活性数据表明:本申请包含的丙酰胺类化合物大多具有激活葡萄糖激酶的作用,当R2为乙氧羰基烷基,胺基羰基甲基和羟基乙基时,对人胰岛葡萄糖激酶活性有显著的增强作用。而当R2为羧基烷基时,对人胰岛葡萄糖激酶活性的增强作用相对较弱。除化合物If、Ig、Ik和Il外,其它所有化合物均表现出150-500nM激活能力,与文献报道的活性最好的葡萄糖激酶小分子活化剂相当。由于这些化合物中的噻唑环的5-位带有取代基,能有效地阻止噻唑环在体内被氧化酶氧化的可能性,从而增加了新合成化合物的代谢稳定性。由于葡萄糖激酶既是肝细胞中影响葡萄糖浓度的关键酶,同时又影响胰岛细胞胰岛素的分泌,因此,这些化合物具有通过激活葡萄糖激酶治疗糖尿病的潜力。此外,还可以治疗与葡萄糖激酶相关的其它疾病,尤其指代谢系统的疾病,例如高血压、高血脂、代谢紊乱和肥胖等。
Claims (9)
1.通式(I)表示的取代的丙酰胺类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物,
其中,R1为芳基取代的或未取代的C1-C10的直链或支链的饱和或不饱和的烃基、或者C3-C10的环烃基;
R2为取代基取代的C1-C10的直链或支链的饱和或不饱和的烃基,所述取代基为羧基、芳基氧基、苄氧基、羟基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基胺基羰基、C3-C6环烷基胺基羰基、5-7元杂环基羰基或5-7元杂芳基羰基;
所述芳基为C6-C10的芳香性基团,
所述5-7元杂环基为非芳香性基团,含有选自N、O和S中的1-3个杂原子,且非必需地被C1-C4烷基取代,
所述5-7元杂芳基为芳香性基团,含有选自N、O和S中的1-3个杂原子。
2.如权利要求1所述的通式(I)表示的取代的丙酰胺类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物,其中,
R1为苯基取代的或未取代的C1-C8的直链或支链的饱和或不饱和的烃基、或者C3-C8的环烃基;
R2为取代基取代的C1-C8的直链或支链的烷基,所述取代基与权利要求1中的定义相同。
3.如权利要求2所述的通式(I)表示的取代的丙酰胺类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物,其中,
R1为未取代的C1-C4的直链或支链的烷基或C3-C4的环烷基;
R2为取代基取代的C1-C5的直链或支链的烷基,所述取代基为羧基、苄氧基、羟基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基胺基羰基、C3-C4环烷基胺基羰基或5-6元杂环基羰基,
所述5-6元杂环基为非芳香性基团,含有选自N和O中的1-2个杂原子,且非必需地被C1-C4烷基取代。
5.如权利要求1-4中任一项所述的通式(I)表示的取代的丙酰胺类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物,其中,
所述通式(I)表示的取代的丙酰胺类化合物的立体异构体是指通式(I)表示的取代的丙酰胺类化合物的R-或S-构型的立体异构体;
所述通式(I)表示的取代的丙酰胺类化合物的药学上可接受的盐是指通式(I)表示的取代的丙酰胺类化合物通过与盐酸、氢溴酸、醋酸或三氟醋酸反应得到的相应的盐;
所述通式(I)表示的取代的丙酰胺类化合物的药学上可接受的溶剂合物是指通式(I)表示的取代的丙酰胺类化合物与乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮的溶剂合物。
6.一种药物组合物,其包含一种或多种治疗有效量的权利要求1-4中任一项所述的通式(I)表示的取代的丙酰胺类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物,以及药学上的常规辅剂。
7.一种制备权利要求1-4中任一项所述的通式(I)表示的取代的丙酰胺类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物的方法,该方法包括如下化学反应式所示的步骤:
其中,X和Y分别为Cl、Br、I、甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基或对甲苯磺酰基;BOC表示叔丁氧羰基;TMS表示三甲基硅基;
(1)化合物1和叠氮化钠在溶剂N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或丙酮中反应,得到化合物2;其中,化合物1和化合物2中的R2为取代基取代的C1-C10的直链或支链的饱和或不饱和的烃基,所述取代基为芳基氧基、苄氧基或C1-C4烷氧基羰基;
(2)化合物3和三甲基硅乙炔化合物4在催化剂的催化下发生sonogashira偶联反应,得到偶联产物化合物5;
(3)化合物5在碱存在的条件下,脱去三甲基硅保护基得到端基炔化合物6;
(4)化合物6和化合物2在催化剂存在的条件下发生环加成反应得到化合物7-1,其中化合物7-1中的R2为取代基取代的C1-C10的直链或支链的饱和或不饱和的烃基,所述取代基为芳基氧基、苄氧基或C1-C4烷氧基羰基;
或者,R2为C1-C4烷氧基羰基取代的C1-C10的直链或支链的饱和或不饱和的烃基的化合物7-1,在碱性条件下进行水解反应得到化合物7-2,其中化合物7-2中的R2为羧基取代的C1-C10的直链或支链的饱和或不饱和的烃基;
或者,化合物7-2与胺类化合物在缩合剂存在的条件下进行缩合反应得到化合物7-3,其中化合物7-3中的R2为取代基取代的C1-C10的直链或支链的饱和或不饱和的烃基,所述取代基为C1-C4烷基胺基羰基、C3-C6环烷基胺基羰基、5-7元杂环基羰基或5-7元杂芳基羰基;
(5)化合物7在酸性条件下脱去叔丁氧羰基保护基得到化合物8;其中化合物8中的R2为取代基取代的C1-C10的直链或支链的饱和或不饱和的烃基,所述取代基为芳基氧基、苄氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基胺基羰基、C3-C6环烷基胺基羰基、5-7元杂环基羰基或5-7元杂芳基羰基;
(6)化合物8和[2-(4-(R1砜基)苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸在缩合剂存在的条件下反应得到取代的丙酰胺类化合物I-1,其中化合物I-1中的R2为取代基取代的C1-C10的直链或支链的饱和或不饱和的烃基,所述取代基为芳基氧基、苄氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基胺基羰基、C3-C6环烷基胺基羰基、5-7元杂环基羰基或5-7元杂芳基羰基;
或者,R2为C1-C4烷氧基羰基取代的C1-C10的直链或支链的饱和或不饱和的烃基的化合物I-1在碱性条件下进行水解反应得到化合物I-2,其中化合物I-2中的R2为羧基取代的C1-C10的直链或支链的饱和或不饱和的烃基;
或者,化合物I-2与胺类化合物在缩合剂存在的条件下进行缩合反应得到化合物I-3,其中化合物I-3中的R2为取代基取代的C1-C10的直链或支链的饱和或不饱和的烃基,所述取代基为C1-C4烷基胺基羰基、C3-C6环烷基胺基羰基、5-7元杂环基羰基或5-7元杂芳基羰基;
或者,R2为苄氧基取代的C1-C10的直链或支链的饱和或不饱和的烃基的化合物I-1在路易斯酸存在的条件下进行脱苄基反应得到化合物I-4,其中化合物I-4中的R2为羟基取代的C1-C10的直链或支链的饱和或不饱和的烃基;
所述芳基为C6-C10的芳香性基团,
所述5-7元杂环基为非芳香性基团,含有选自N、O和S中的1-3个杂原子,且非必需地被C1-C4烷基取代,
所述5-7元杂芳基为芳香性基团,含有选自N、O和S中的1-3个杂原子。
8.权利要求1-4中任一项所述的通式(I)表示的取代的丙酰胺类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物在制备葡萄糖激酶活化剂中的用途。
9.权利要求1-4中任一项所述的通式(I)表示的取代的丙酰胺类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物在制备治疗糖尿病、高血脂、高血压、代谢紊乱或肥胖的药物中的用途。
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Cited By (1)
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---|---|---|---|---|
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007051846A1 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-10 | Prosidion Ltd | Tricyclo substituted amides |
WO2008005914A2 (en) * | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel glucokinase activators and methods of using same |
WO2009091014A1 (ja) * | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Astellas Pharma Inc. | フェニルアセトアミド誘導体 |
-
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007051846A1 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-10 | Prosidion Ltd | Tricyclo substituted amides |
WO2008005914A2 (en) * | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel glucokinase activators and methods of using same |
WO2009091014A1 (ja) * | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Astellas Pharma Inc. | フェニルアセトアミド誘導体 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
DEGL’INNOCENTI,A,等: "AZIDE CYCLIZATIONS WITH ACETYLENIC SILYL KETONE - A GENERAL ACCESS TO FUNCTIONALIZED-1,2,3-TRIAZOLYLACYLSILANE AND ALDEHYDES", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
LISA S.BERTRAM,等: "SAR,Pharmacokinetics,Safety,and Efficacy of Glucokinase Activating 2-(4-Sulfonylphenyl)-N-thiazol-2-ylacetamindes: Discovery of PSN-GK1", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107892701A (zh) * | 2016-10-03 | 2018-04-10 | 浙江普洛得邦制药有限公司 | 一种噁唑烷酮类抗菌药物的制备方法 |
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
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