CN106543082B - 一种5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法 - Google Patents

一种5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种5,11‑二氢‑6H‑二苯并[b,e]氮杂卓‑6酮的制备方法。首先将原料5H‑二苯并[b,e]氮杂卓‑6,11‑二酮加入反应容器中，然后依次加入反应溶剂、锌粉、有机酸和催化剂，开始升温，达到反应温度时开始搅拌反应，反应结束后，对所得反应液进行减压抽滤，然后采用三氯甲烷对滤液进行提取，提取后依次进行水洗和干燥，最后减压回收三氯甲烷溶剂，得到产物5,11‑二氢‑6H‑二苯并[b,e]氮杂卓‑6酮。利用本发明制备5,11‑二氢‑6H‑二苯并[b,e]氮杂卓‑6酮，与现有技术相比，每公斤成本下降800～1000元；总收率提高了3～5％，可直接实现工业化生产，具有显著的经济效益。

Description

一种5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法
一、技术领域：
本发明涉及一种依匹斯汀中间体的制备方法，具体涉及一种5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法，即本发明方法是以价格低廉的锌粉、催化剂、有机酸、溶剂为辅料和5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮在一定温度条件下选择性的进行还原羰基反应，从而制备得到产物5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮。
二、背景技术：
盐酸依匹斯汀(epinastine hydrochloride)化学名为3-氨基-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂盐酸盐，由德国勃林格殷格翰公司开发成功的一种口服有效的抗组胺药，与日本三共制药合作进一步共同开发市场，1994年在日本首次上市，商品名为“Alesion”。
盐酸依匹斯汀用于治疗支气管哮喘、过敏性皮炎、荨麻疹、湿疹、皮炎和普通银屑病(牛皮癣)，对于由组胺和舒缓激肽引起的支气管收缩具有很强的抑制作用，而对由其他化学介质引起的支气管收缩则没有抑制作用，是最有效作用于周围神经的无镇静作用的组胺H1受体拮抗剂之一。
盐酸依匹斯汀由于其治疗效果良好、安全性高、适应范围广、药物相互作用少以及心脏毒性低等特征，而被医师和患者高度接受。
依匹斯汀片剂自投放市场以来，已经成为抗变态反应药物市场上最畅销的药物之一。与现有的抗组胺药物相比，依匹斯汀的中枢镇静作用和心脏毒性作用的发生率更低。
盐酸依匹斯汀CAS号：80012-44-8；药典标准：USP36；含量为99％。原料药标准：国家药准字H2004148。盐酸依匹斯汀的应用市场主要在韩国、日本、北美洲、中国及印度等，欧洲市场仍处于临床试验阶段。
然而随着全球变暖、二氧化碳的排放、大气环境的日趋恶化、雾霾的经常性、顽固性的周期出现；饮用水、食品、蔬菜等有害物质的超标等。导致支气管哮喘、过敏性皮炎、荨麻疹、湿疹、皮炎等疾病的发生每年在成倍的增加，对抗过敏药物的需求也在逐年以二位数的速度增加。
目前，盐酸依匹斯汀的合成工艺是：以蒽醌为起始原料与叠氮化钠反应生成5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮；产物与硼氢化钠还原反应生成5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮；产物与三氯氧磷反应生成5,11-二氢-6-氯-二苯并[b,e]氮卓；产物与氰化钠反应生成6-氰基-6,11-1H-二苯并[b,e]氮卓；产物经硼氢化钠还原、富马酸盐精制，溴化氰环合得依匹斯汀溴酸盐，用氢氧化钠将其游离，再在乙醇中用盐酸成盐，用乙醇和水重结晶制得盐酸依匹斯汀。反应方程式如下：
Figure BDA0001137581580000021
目前，关于盐酸依匹斯汀合成的专利和文献资料也有部分报道。例如：1、日本专利JP4-346988；2、王彬峰，谭忠宇.依匹斯汀的化学合成方法[P].中国:200710071444.4,2007-09-26.；3、罗尔夫·达克.制造高融化结晶变体的依匹那丁氢溴酸盐的方法[P].中国:00816517.3,2000-11-29.；4、Merck Index[S].13th：3649.；5、J.Am.Chem.Soc.1970,Vol.13,P35；6、李国庆，胡艳芳.C-(6,11-二氢-5H-二苯[b,e]氮杂卓-6-烷)-甲胺的合成研究,[J].青岛大学学报(自然科学版),2007.3,Vol 20(1):47-51.；7、郭建锋，张彩霞.盐酸依匹斯汀的合成工艺研究，[J].现代药物与临床，2011.9，Vol 26(5):378-380.；8、李泉，李国庆，邢雅成.依匹斯汀中间体6氯11H二苯[b,e]氮杂卓的合成研究,[J].应用化工,2006.9,Vol 35(9):703-705.。
从现有的专利和文献资料可知：在依匹斯汀中间体5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮合成5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法中，所采用的技术工艺都是5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮与硼氢化钠还原反应生成5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮。该现有工艺存在的主要缺陷是：硼氢化钠价格昂贵，对水分敏感，需氮气保护，必须无水条件下加料，工业化生产难度大、可操作性差。
三、发明内容：
本发明要解决的技术问题是：根据现有在依匹斯汀中间体5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮合成5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备工艺中存在的不足之处，本发明提供一种新的利用依匹斯汀中间体5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮合成5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法。本发明在利用依匹斯汀中间体5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮合成5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备过程中，采用锌粉、催化剂、有机酸来替代价格昂贵的硼氢化钠；即本发明以锌粉、催化剂和有机酸辅料，在一定反应溶剂、温度、条件下，以5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮为起始原料，选着性还原5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮11位上的羰基，从而合成出5,11-二氢-6-羰基-二苯并[b,e]氮卓。
为了解决上述问题，本发明采取的技术方案是：
本发明提供一种5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
a、首先将原料5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮加入反应容器中，然后依次加入反应溶剂、锌粉、有机酸和催化剂，开始升温，当温度达到60～130℃条件下开始搅拌反应，反应时间为8～18h，反应结束；
所述5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮与反应溶剂之间加入量的比例为1g：3～9mL；5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮与锌粉之间加入的质量比为1：0.5～0.8；5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮与有机酸之间加入量的比例为1g：0.5～5mL；5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮与催化剂之间加入的质量比为10～20：1；
b、反应结束后，对所得反应液进行减压抽滤，抽滤后得到滤液；然后采用三氯甲烷分三次对滤液进行提取，提取后依次进行水洗和干燥，最后减压回收三氯甲烷溶剂，得到产物5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮。
根据上述的5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法，步骤a中所述反应溶剂为己二胺、乙酸乙酯、三氯甲烷、正己烷、环己烷、四氢呋喃和氮氮二甲基甲酰胺中的至少一种。
根据上述的5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法，步骤a中所述有机酸为乙酸、丁二酸、柠檬酸、三氟乙酸和氨基磺酸中的至少一种。
根据上述的5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法，步骤a中所述催化剂为汞盐催化剂或铁盐催化剂。
根据上述的5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法，所述汞盐催化剂为氯化汞或硝酸汞；所述铁盐催化剂为三氯化铁或硝酸铁。
根据上述的5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法，步骤b中所述干燥是采用无水硫酸镁进行干燥。
根据上述的5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法，步骤b中采用三氯甲烷分三次对滤液进行提取时，三氯甲烷与原料5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮之间的加入量比例为7～9mL：1g。
本发明技术方案以中间体5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮合成5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法的反应方程式为：
Figure BDA0001137581580000051
本发明的积极有益效果：
1、本发明在以中间体5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮为原料制备5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮中，以锌粉、催化剂、有机酸的方法来替代现有合成技术中采用的价格昂贵的硼氢化钠氢化还原，从而大幅降低5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的生产成本。
2、本发明采用价格低廉的锌粉、催化剂、有机酸和溶剂等为辅料，以替代价格昂贵的硼氢化钠，从而达到降低5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的生产成本。本发明制备方法具有绿色、环保、易操作、工艺先进等优点。
3、利用本发明技术方案制备5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮，与现有技术相比，每公斤成本下降800～1000元；总收率提高了3～5％，可直接实现工业化生产，具有显著的经济效益。
四、附图说明：
图1本发明制备的产品5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的液相色谱图。
五、具体实施方式：
以下结合实施例进一步阐述本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1：
本发明5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
a、首先将原料5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮40g加入带有搅拌、导气管、电热套和回流冷凝管的500mL三口烧瓶中，然后加入150mL反应溶剂氮氮二甲基甲酰胺、200mL有机酸乙酸、30g锌粉和催化剂氯化汞2g，开始加热升温，当温度达到130℃时，开始搅拌反应，反应12h，反应结束；
b、反应结束后，对所得反应液进行减压抽滤，抽滤后得到滤液；然后用300mL三氯甲烷分三次对滤液进行提取，提取过程中三氯甲烷的加入量与原料5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮之间的比例为7.5mL：1g，提取后依次进行水洗和无水硫酸镁干燥，最后减压回收三氯甲烷溶剂，得到产物5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮34.9g(经检测：HPLC98.5％，收率93％)。
实施例2：
本发明5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
a、首先将原料5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮40g加入带有搅拌、导气管、电热套和回流冷凝管的500mL三口烧瓶中，然后加入300mL反应溶剂环己烷、50g丁二酸、30g锌粉和催化剂氯化汞2g，开始加热升温，当温度达到85℃时，开始搅拌反应，反应16h，反应结束；
b、反应结束后，对所得反应液进行减压抽滤，抽滤后得到滤液；然后用300mL三氯甲烷分三次对滤液进行提取，提取过程中三氯甲烷的加入量与原料5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮之间的比例为7.5mL：1g，提取后依次进行水洗和无水硫酸镁干燥，最后减压回收三氯甲烷溶剂，得到产物5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮35.2g(经检测：HPLC98.8％，收率94％；详见附图1)。
实施例3：
本发明5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
a、首先将原料5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮40g加入带有搅拌、导气管、电热套和回流冷凝管的500mL三口烧瓶中，然后加入330mL反应溶剂四氢呋喃、60g氨基磺酸、30g锌粉和催化剂氯化汞4g，开始加热升温，当温度达到75℃时，开始搅拌反应，反应13.5h，反应结束；
b、反应结束后，对所得反应液进行减压抽滤，抽滤后得到滤液；然后采用300mL三氯甲烷分三次对滤液进行提取，提取过程中三氯甲烷的加入量与原料5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮之间的比例为7.5mL：1g，提取后依次进行水洗和无水硫酸镁干燥，最后减压回收三氯甲烷溶剂，得到产物5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮34.1g(经检测：HPLC98.2％，收率91％)。
实施例4：
本发明5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
a、首先将原料5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮40g加入带有搅拌、导气管、电热套和回流冷凝管的500mL三口烧瓶中，然后加入300mL反应溶剂乙酸乙酯、100mL三氟乙酸、20g锌粉和催化剂氯化汞4g，开始加热升温，当温度达到65℃时，开始搅拌反应，反应9h，反应结束；
b、反应结束后，对所得反应液进行减压抽滤，抽滤后得到滤液；然后采用300mL三氯甲烷分三次对滤液进行提取，提取过程中三氯甲烷的加入量与原料5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮之间的比例为7.5mL：1g，提取后依次进行水洗和无水硫酸镁干燥，最后减压回收三氯甲烷溶剂，得到产物5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮35.5g(经检测：HPLC99.2％，收率94.6％)。
实施例5：
本发明5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
a、首先将原料5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮40g加入带有搅拌、导气管、电热套和回流冷凝管的500mL三口烧瓶中，然后加入150mL反应溶剂氮氮二甲基甲酰胺、200mL乙酸、30g锌粉和催化剂三氯化铁3.5g，开始加热升温，当温度达到130℃时，开始搅拌反应，反应11h，反应结束；
b、反应结束后，对所得反应液进行减压抽滤，抽滤后得到滤液；然后采用300mL三氯甲烷分三次对滤液进行提取，提取过程中三氯甲烷的加入量与原料5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮之间的比例为7.5mL：1g，提取后依次进行水洗和无水硫酸镁干燥，最后减压回收三氯甲烷溶剂，得到产物5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮21.7g(经检测：HPLC95.3％，收率58％)。
实施例6：
本发明5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
a、首先将原料5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮40g加入带有搅拌、导气管、电热套和回流冷凝管的500mL三口烧瓶中，然后加入300mL反应溶剂环己烷、50g丁二酸、30g锌粉和催化剂三氯化铁3g，开始加热升温，当温度达到85℃时，开始搅拌反应，反应16h，反应结束；
b、反应结束后，对所得反应液进行减压抽滤，抽滤后得到滤液；然后采用300mL三氯甲烷分三次对滤液进行提取，提取过程中三氯甲烷的加入量与原料5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮之间的比例为7.5mL：1g，提取后依次进行水洗和无水硫酸镁干燥，最后减压回收三氯甲烷溶剂，得到产物5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮23.2g(经检测：HPLC94.8％，收率62％)。
实施例7：
本发明5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
a、首先将原料5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮40g加入带有搅拌、导气管、电热套和回流冷凝管的500mL三口烧瓶中，然后加入330mL反应溶剂四氢呋喃、60g氨基磺酸、30g锌粉和催化剂三氯化铁4g，开始加热升温，当温度达到75℃时，开始搅拌反应，反应14.5h，反应结束；
b、反应结束后，对所得反应液进行减压抽滤，抽滤后得到滤液；然后采用300mL三氯甲烷分三次对滤液进行提取，提取过程中三氯甲烷的加入量与原料5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮之间的比例为7.5mL：1g，提取后依次进行水洗和无水硫酸镁干燥，最后减压回收三氯甲烷溶剂，得到产物5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮25.9g(经检测：HPLC93.2％，收率69％)。
实施例8：
本发明5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
a、首先将原料5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮40g加入带有搅拌、导气管、电热套和回流冷凝管的500mL三口烧瓶中，然后加入300mL反应溶剂乙酸乙酯、100mL三氟乙酸、20g锌粉和催化剂三氯化铁3g，开始加热升温，当温度达到65℃时，开始搅拌反应，反应11h，反应结束；
b、反应结束后，对所得反应液进行减压抽滤，抽滤后得到滤液；然后采用300mL三氯甲烷分三次对滤液进行提取，提取过程中三氯甲烷的加入量与原料5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮之间的比例为7.5mL：1g，提取后依次进行水洗和无水硫酸镁干燥，最后减压回收三氯甲烷溶剂，得到产物5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮27.7g(经检测：HPLC94.2％，收率74％)。
实施例9：
本发明5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
a、首先将原料5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮40g加入带有搅拌、导气管、电热套和回流冷凝管的500mL三口烧瓶中，然后加入200mL反应溶剂环己烷、50mL三氟乙酸、100mL乙酸、30g锌粉和催化剂氯化汞2g，开始加热升温，当温度达到85℃时，开始搅拌反应，反应16h，反应结束；
b、反应结束后，对所得反应液进行减压抽滤，抽滤后得到滤液；然后采用300mL三氯甲烷分三次对滤液进行提取，提取过程中三氯甲烷的加入量与原料5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮之间的比例为7.5mL：1g，提取后依次进行水洗和无水硫酸镁干燥，最后减压回收三氯甲烷溶剂，得到产物5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮36.0g(经检测HPLC98.8％，收率96％；详见附图1)。
实施例10：
本发明5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
a、首先将原料5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮40g加入带有搅拌、导气管、电热套和回流冷凝管的500mL三口烧瓶中，然后加入200mL反应溶剂环己烷、50mL三氟乙酸、100mL乙酸、30g锌粉和催化剂三氯化铁3.5g，开始加热升温，当温度达到85℃时，开始搅拌反应，反应17h，反应结束；
b、反应结束后，对所得反应液进行减压抽滤，抽滤后得到滤液；然后采用300mL三氯甲烷分三次对滤液进行提取，提取过程中三氯甲烷的加入量与原料5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮之间的比例为7.5mL：1g，提取后依次进行水洗和无水硫酸镁干燥，最后减压回收三氯甲烷溶剂，得到产物5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮28.1g(经检测：HPLC93.8％，收率75％)。

Claims (3)

1.一种5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
a、首先将原料5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮加入反应容器中，然后依次加入反应溶剂、锌粉、有机酸和催化剂，开始升温，当温度达到60～130℃条件下开始搅拌反应，反应时间为8～18h，反应结束；
所述5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮与反应溶剂之间加入量的比例为1g：3～9mL；
5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮与锌粉之间加入的质量比为1：0.5～0.8；
5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮与有机酸之间加入量的比例为1g：0.5～5mL；
5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮与催化剂之间加入的质量比为10～20：1；
所述反应溶剂为己二胺、乙酸乙酯、三氯甲烷、正己烷、环己烷、四氢呋喃和氮氮二甲基甲酰胺中的至少一种；
所述有机酸为乙酸、丁二酸、柠檬酸、三氟乙酸和氨基磺酸中的至少一种；
所述催化剂为氯化汞；
b、反应结束后，对所得反应液进行减压抽滤，抽滤后得到滤液；然后采用三氯甲烷分三次对滤液进行提取，提取后依次进行水洗和干燥，最后减压回收三氯甲烷溶剂，得到产物5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮。
2.根据权利要求1所述的5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法，其特征在于：步骤b中所述干燥是采用无水硫酸镁进行干燥。
3.根据权利要求1所述的5,11-二氢-6H-二苯并[b,e]氮杂卓-6酮的制备方法，其特征在于：步骤b中采用三氯甲烷分三次对滤液进行提取时，三氯甲烷与原料5H-二苯并[b,e]氮杂卓-6,11-二酮之间的加入量比例为7～9mL：1g。
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