CN106966940A - 一种西他列汀磷酸盐中间体n‑芳甲基‑2s‑氰基甲基吖啶的制备方法 - Google Patents
一种西他列汀磷酸盐中间体n‑芳甲基‑2s‑氰基甲基吖啶的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106966940A CN106966940A CN201710278563.0A CN201710278563A CN106966940A CN 106966940 A CN106966940 A CN 106966940A CN 201710278563 A CN201710278563 A CN 201710278563A CN 106966940 A CN106966940 A CN 106966940A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- arylmethyl
- cyano
- reaction
- grams
- epoxychloropropane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- XDQLWVSUKUDAEO-UHFFFAOYSA-N COC(CC(Cc(c(F)c1)cc(F)c1F)=O)=O Chemical compound COC(CC(Cc(c(F)c1)cc(F)c1F)=O)=O XDQLWVSUKUDAEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNQBAKQOUILYPX-ZETCQYMHSA-N COC(C[C@H](Cc(c(F)c1)cc(F)c1F)O)=N Chemical compound COC(C[C@H](Cc(c(F)c1)cc(F)c1F)O)=N MNQBAKQOUILYPX-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ZGEAYXBIJAYBKA-UHFFFAOYSA-N Cc(c(F)c1)cc(F)c1F Chemical compound Cc(c(F)c1)cc(F)c1F ZGEAYXBIJAYBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMTDZGCPYKWMPT-UHFFFAOYSA-N FC(c1nnc2[n]1CCNC2)(F)F Chemical compound FC(c1nnc2[n]1CCNC2)(F)F FMTDZGCPYKWMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVPOCIQVGNBCDZ-UHFFFAOYSA-N N=C(CC(C(C=C1F)F)C=C1F)O Chemical compound N=C(CC(C(C=C1F)F)C=C1F)O XVPOCIQVGNBCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPTRQJVGYFWAIC-UHFFFAOYSA-N O=C(CC1(Cc(c(F)c2)cc(F)c2F)CC1)NOCc1ccccc1 Chemical compound O=C(CC1(Cc(c(F)c2)cc(F)c2F)CC1)NOCc1ccccc1 DPTRQJVGYFWAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGEOTCWBXILHQJ-UHFFFAOYSA-N O=C(CC1(Cc(cc(c(F)c2)F)c2F)CC1)N1Cc2nnc(C(F)(F)F)[n]2CC1 Chemical compound O=C(CC1(Cc(cc(c(F)c2)F)c2F)CC1)N1Cc2nnc(C(F)(F)F)[n]2CC1 YGEOTCWBXILHQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POKNFCGMENDTHW-UHFFFAOYSA-N O=CCC(Cc(c(F)c1)cc(F)c1F)=O Chemical compound O=CCC(Cc(c(F)c1)cc(F)c1F)=O POKNFCGMENDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOPAWGMQIFKPRZ-UHFFFAOYSA-N OC(CC1(CC(CC(C(F)=C2)F)=C2F)CC1)=O Chemical compound OC(CC1(CC(CC(C(F)=C2)F)=C2F)CC1)=O KOPAWGMQIFKPRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSQLGGQUQDTBSL-UHFFFAOYSA-N OC(Cc(c(F)c1)cc(F)c1F)=O Chemical compound OC(Cc(c(F)c1)cc(F)c1F)=O YSQLGGQUQDTBSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJGJIACBPVRZNF-UHFFFAOYSA-O [NH3+]C(CC(Cc(c(F)c1)cc(F)c1F)O)=O Chemical compound [NH3+]C(CC(Cc(c(F)c1)cc(F)c1F)O)=O CJGJIACBPVRZNF-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D203/02—Preparation by ring-closure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明涉及一种西他列汀磷酸盐中间体N‑芳甲基‑2S‑氰基甲基吖啶的制备方法。该方法包括由S‑环氧氯丙烷依次和芳甲基胺、氰化钠反应得到N‑芳甲基‑2R‑羟基‑3‑氰基丙胺,或者由R‑环氧氯丙烷依次和氰化钠、芳甲基胺反应得到N‑芳甲基‑2R‑羟基‑3‑氰基丙胺;所述N‑芳甲基‑2R‑羟基‑3‑氰基丙胺再于三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯作用下,进行分子内脱水生成N‑芳甲基‑2S‑氰基甲基吖啶(Ⅱ)。本发明由易得的S‑环氧氯丙烷或R‑环氧氯丙烷制备N‑芳甲基‑2S‑氰基甲基吖啶(Ⅱ)构建西他列汀磷酸盐的手性中心,用于制备西他列汀磷酸盐,收率高,杂质少,成本低。
Description
本申请是申请号为201510458390.1、名称为“一种低成本的西他列汀磷酸盐的制备方法”的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种西他列汀磷酸盐中间体N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶的制备方法,属于医药化工领域。
背景技术
西他列汀磷酸盐为二肽基酶-4(DPP-4)抑制剂类2型糖尿病治疗药物,2006年10月,美国FDA批准西他列汀磷酸盐上市,此后西他列汀磷酸盐已在包括中国的95个国家获得批准用于治疗2型糖尿病。与以往的口服降糖药物不同,西他列汀磷酸盐通过抑制DPP-4减少胰高血糖素样肽-Ⅰ的降解,提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力,来控制糖尿病患者的血糖水平。西他列汀磷酸盐具有高度选择性,其对DPP-4的选择性较DPP-8和DPP-9高出2500倍,故无因DPP-8和DPP-9受抑制而引起副作用。单用或与盐酸二甲双胍、吡格列酮联合用药均可显著降低血糖,使用安全有效。
西他列汀磷酸盐,化学名称为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮磷酸盐,CAS号为654671-78-0,英文名为Sitagliptin Phosphate,是美国默沙东公司研发的二肽基肽酶-1V(DPP-1V)抑制剂,西他列汀磷酸盐结构如式Ⅰ所示。
西他列汀磷酸盐的合成方法主要是手性中心构建法,包括:外消旋体拆分方法、手性催化剂不对称还原胺化、转氨酶生物催化不对称还原胺化、手性中心利用手性小分子原料引入方法等。关于西他列汀磷酸盐的合成有很多报道,其原研公司默沙东就西他列汀磷酸盐的制备相继开发了如下三代路线:
第一代合成路线,如文献Organic Process Research&Development 2005,9,634-639报道以及WO2007050485公布,利用2,4,5-三氟苯乙酸和丙二酸单乙酯单钾盐反应生成4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸甲酯,利用手性钌催化剂催化羰基不对称还原、水解制备4-(2,4,5-三氟苯基)-3S-羟基丁酸,与O-苄基羟胺酰胺化,DIAD-TPP作用下缩合制备(R)-N-苄氧基-β-内酰胺,氢氧化锂水解得到4-(2,4,5-三氟苯基)-3R-苄氧基氨基丁酸,再与5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅳ)缩合,10%钯碳氢化脱除苄氧基,磷酸成盐制备Ⅰ,总收率仅有45%。该方法采用手性钌催化剂对羰基不对称催化氢化和O-苄基羟胺SN2取代反应来构建手性中心,催化剂昂贵和使用手性辅剂,合成路线长,操作复杂,产品的质量不稳定。
第二代合成路线:利用2,4,5-三氟苯乙酸和米氏酸在二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶和三甲基乙酰氯作用下缩合制备化合物Ⅵ,Ⅵ和Ⅳ在三氟乙酸作用下酰胺化、开环、脱羧得到β-羰基化合物4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酮,再和乙酸铵生成烯胺,烯胺于手性铑催化剂下不对称还原、磷酸成盐制备西他列汀磷酸盐Ⅰ,总收率65%。制备路线简洁,因其绿色合成路径,而获得2006年美国总统绿色化学挑战奖。但是该路线使用手性铑催化剂,价格昂贵且不利于回收和去除产品的残留。参见文献J.Am.Chem.Soc.2009,131,8798-8804以及WO2004087650。
第三代合成路线:利用β-羰基化合物在转氨酶和磷酸吡哆醛(PLP)作用下生物催化还原、磷酸成盐制备西他列汀磷酸盐Ⅰ,总收率可达76%。反应流程短,原子经济性高,废水少,因其绿色反应条件,该路线获得2010年美国总统绿色化学挑战奖。因该路线生产过程简捷以及所得产品收率高和对映体过量(e.e%)高,为工业主要生成方法。但是生物催化还原需要转氨酶和磷酸吡哆醛(PLP),磷酸吡哆醛(PLP)价格较高,不利于扩大生产。参见文献Science,2010,329,305-309以及US60482161和US60499629。
通过合适的手性小分子原料构建西他列汀磷酸盐因其原子经济性高、无需不对称还原、易于操作而备受关注。例如Tetrahedron Letters 2013,54(50)6807报道,利用L-高丝氨酸作为潜在的手性中心,经氨基保护-羟基保护、羧基还原为羟甲基、缩合成吖啶、与2,4,5-三氟苯基溴化镁格氏反应、水解制伯醇、氧化制备(3R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸、与Ⅳ酰胺化缩合、脱保护、磷酸成盐制备西他列汀磷酸盐Ⅰ,总收率26%。反应路线:
该方法需经多次保护和羧基还原、伯醇氧化成酸等不易操作的单元反应,所需辅助原料价格高、工艺过程繁琐等弊端。
US6699871和EP2551259利用3R-异丙基-2,5二甲氧基-3,6二氢吡嗪(Ⅶ)为手性载体,丁基锂作用下,Ⅶ和2,4,5-三氟-1-溴甲基苯于零下78℃发生不对称SN2取代反应、水解-甲酯化、氨基保护、水解成酸、重氮甲烷化、苯甲酸银脱氮重排得到(3R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸、再与Ⅳ酰胺化缩合、脱保护、磷酸成盐制备西他列汀磷酸盐Ⅰ。
以上方法中,手性载体3R-异丙基-2,5二甲氧基-3,6二氢吡嗪(Ⅶ)、丁基锂、重氮甲烷、苯甲酸银价格高,所用原料和反应条件要求高,操作危险,不易于工业化。
根据J.Chem.Res 2010,517报道,使用由L-天冬氨酸氨基保护、缩甲醛化所得化合物Ⅷ提供目标产品所需手性构型,化合物Ⅷ和2,4,5-三氟苯基溴化镁格氏反应制备(3R)-3-苄氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸、氢化脱保护、与Ⅳ酰胺化缩合、磷酸成盐制备西他列汀磷酸盐Ⅰ。
以上方法中,化合物Ⅷ不易获得,另外化合物Ⅷ的羧基和格氏试剂2,4,5-三氟苯基溴化镁反应,选择性差,不利于获得高光学纯度产品。
全球95个国家的120万糖尿病患者使用西他列汀磷酸盐,并从中受益。但目前中国估计的糖尿病患者已达6000万人,其中约95%为2型糖尿病患者,绝大多数糖尿病患者无经济能力使用西他列汀磷酸盐。故寻求一种合适的手性原料,并由此制备西他列汀磷酸盐,降低其生产成本,具有重要生产价值和社会意义。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明提供一种低成本的西他列汀磷酸盐的制备方法。该方法提供了一种以S-环氧氯丙烷或R-环氧氯丙烷为起始原料制备西他列汀磷酸盐的新合成路线,不需多次保护,合成工艺简捷,显著降低西他列汀磷酸盐的制备成本。
本发明还提供西他列汀磷酸盐制备的中间体N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ)的制备方法。
术语说明:
本发明化合物名称中“芳”代表苯基、2-甲基苯基或4-甲基苯基,由Ar表示。
DIAD-TPP是指DIAD和TPP的混合物,DIAD是偶氮二甲酸二异丙酯,TPP是三苯基膦。
本发明的技术方案如下:
一种西他列汀磷酸盐的制备方法,其特征在于,该方法是由S-环氧氯丙烷或R-环氧氯丙烷制备N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ)构建西他列汀磷酸盐的手性中心。
一种中间体N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ)的制备方法,包括步骤:由S-环氧氯丙烷依次和芳甲基胺ArCH2NH2、氰化钠反应得到N-芳甲基-2R-羟基-3-氰基丙胺,或者由R-环氧氯丙烷依次和氰化钠、芳甲基胺ArCH2NH2反应得到N-芳甲基-2R-羟基-3-氰基丙胺;
所述N-芳甲基-2R-羟基-3-氰基丙胺再于三苯基膦(TPP)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)作用下,进行分子内脱水生成N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ);
Ar为苯基、2-甲基苯基或4-甲基苯基。
根据本发明,所述西他列汀磷酸盐的制备方法,包括步骤如下:
(1)由S-环氧氯丙烷依次和芳甲基胺ArCH2NH2、氰化钠反应得到N-芳甲基-2R-羟基-3-氰基丙胺,或者由R-环氧氯丙烷依次和氰化钠、芳甲基胺ArCH2NH2反应得到N-芳甲基-2R-羟基-3-氰基丙胺;
所述N-芳甲基-2R-羟基-3-氰基丙胺再于三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)作用下,进行分子内脱水生成N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ);
反应路线如下:
Ar为苯基、2-甲基苯基或4-甲基苯基;
(2)由2,4,5-三氟苯的金属化试剂和N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ)开环加成,然后在氢氧化钠碱性条件下水解、盐酸酸化,制备(3R)-3-芳甲基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(Ⅲ);
Ar为苯基、2-甲基苯基或4-甲基苯基;
(3)使(3R)-3-苄基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(Ⅲ)和酰氯化试剂生成相应酰氯,然后所得酰氯和3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅳ)于无机碱存在下制备相应酰胺;过滤除去无机盐,滤液经催化加氢脱除芳甲基保护基,再与磷酸反应成西他列汀磷酸盐(Ⅰ)。
Ar为苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基。
根据本发明,优选的,步骤(1)在溶剂I中,芳甲基胺和S-环氧氯丙烷经开环加成生成N-芳甲基-2S-羟基-3-氯丙胺;N-芳甲基-2S-羟基-3-氯丙胺和氰化钠粉末经SN2取代反应生成N-芳甲基-2R-羟基-3-氰基丙胺;所得N-芳甲基-2R-羟基-3-氰基丙胺在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)作用下经Mitsunobu反应分子内脱水关环制备N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ);
或者,
在溶剂I中,R-环氧氯丙烷和氰化钠经开环加成、脱氯化钠成环生成R-氰基环氧丙烷;R-氰基环氧丙烷和芳甲基胺开环加成生成N-芳甲基-2R-羟基-3-氰基丙胺;所得N-芳甲基-2R-羟基-3-氰基丙胺在三苯基膦(TPP)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)作用下经Mitsunobu反应分子内脱水关环制备N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ);
根据本发明,优选的,步骤(1)所述溶剂I优选N,N-二甲基甲酰胺或乙腈,溶剂I与S-环氧氯丙烷或R-环氧氯丙烷的质量比为(2~10):1。步骤(1)所述芳甲基胺为苄胺、2-甲基苄胺、4-甲基苄胺。
根据本发明,优选的,步骤(2)中所述2,4,5-三氟苯的金属化试剂优选2,4,5-三氟苯基溴化锌;
根据本发明,优选的,步骤(2)在溶剂II中,用新制的2,4,5-三氟苯基溴化锌与N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ),0-40℃搅拌反应5-10小时,于氢氧化钠水溶液中90-100℃水解、浓盐酸酸化,冷却至0-5℃,过滤,制得(3R)-3-芳甲基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(Ⅲ)。
步骤(2)所述溶剂II优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙二醇缩甲醚之一或其任意比例的混合物,进一步优选为四氢呋喃。其中,N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ)溶于溶剂II中的质量比为1:(2.5~5)。
根据本发明,优选的,步骤(2)新制的2,4,5-三氟苯基溴化锌的方法是:在溶剂II中,使锌粉、2,4,5-三氟溴苯和1,2-二溴乙烷于45-65℃搅拌反应1-4小时;制备2,4,5-三氟苯基溴化锌过程中,所用溶剂II与2,4,5-三氟溴苯的质量比为(3~6):1。在2,4,5-三氟苯基溴化锌制备过程中添加1,2-二溴乙烷用于锌粉的活化。活化锌粉后1,2-二溴乙烷转化为乙烯逸出体系。
以上所述溶剂II将在后续过程中被蒸除。
根据本发明,步骤(2)中,所述2,4,5-三氟溴苯和锌、N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ)的摩尔比为1:(1.0-1.5):(0.8-1.0)。
根据本发明,优选的,步骤(3)在溶剂III中,(3R)-3-芳甲基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(Ⅲ)和酰氯化试剂,酰氯化反应生成相应酰氯,所得酰氯和3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅳ)于无机碱存在下缩合制备相应酰胺;过滤除去无机盐;滤液经钯炭催化加氢脱除芳甲基保护基,过滤回收催化剂,滤液和质量浓度85%的磷酸于50℃搅拌反应2小时成磷酸盐,蒸馏回收四氢呋喃,向残余物中加入乙醇,活性炭,重结晶脱色,趁热过滤,滤液浓缩,冷却剩余物,结晶,抽滤得到西他列汀磷酸盐(Ⅰ)。
根据本发明,步骤(3)所述溶剂III为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙二醇缩甲醚及其任意比例的混合物,优选为四氢呋喃;
根据本发明,步骤(1)所述芳甲基胺和S-环氧氯丙烷经开环加成反应温度-20-30℃,进一步优选反应温度为-10-20℃,反应时间为1-3小时;N-芳甲基-2S-羟基-3-氯丙胺和氰化钠粉末SN2取代反应温度为0-50℃,进一步优选反应温度为10-30℃,反应时间为1-4小时;Mitsunobu反应温度为0-50℃,进一步优选反应温度为20-30℃,反应时间为5-12小时;氰化钠粉末和R-环氧氯丙烷反应温度为0-50℃,进一步优选反应温度为10-30℃,反应时间为1-4小时;R-氰基环氧丙烷和芳甲基胺反应温度-20-30℃,进一步优选反应温度为-10-20℃,反应时间为1-3小时;
根据本发明,步骤(3)所述酰氯化试剂为氯化亚砜或固体光气,所述酰氯化试剂与(3R)-3-芳甲基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(Ⅲ)的摩尔比为(1.0-4.0):1,酰氯化反应温度为20-70℃,反应时间为1-3小时;
根据本发明,步骤(3)所述无机碱为无水乙酸钠、无水乙酸钾;所述无机碱与(3R)-3-芳甲基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(Ⅲ)的摩尔比为(1.0-1.5):1。
本发明的技术特点和优良效果:
本发明是由S-环氧氯丙烷或R-环氧氯丙烷制备构建西他列汀磷酸盐手性中心的N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ),然后N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ)和新制2,4,5-三氟苯基溴化锌经开环加成、氰基碱性水解、酸化制备(3R)-3-芳甲基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(Ⅲ),Ⅲ和酰氯化试剂生成相应酰氯,所得酰氯和3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅳ)缩合制备相应酰胺、催化加氢脱除芳甲基保护基、磷酸酸化成磷酸盐制备西他列汀磷酸盐(Ⅰ),反应选择性好,产品光学纯度高。
利用易得的S-环氧氯丙烷或R-环氧氯丙烷为起始原料构建西他列汀磷酸盐的手性中心,不需多次保护,合成工艺简捷;不涉及羧基还原、伯醇氧化等操作难度高的单元反应,工艺简短,易于操作。本发明操作条件温和,主要原料及辅助原料价廉易得,有利于成本降低和工业化。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明,但本发明不仅局限于此。
S-环氧氯丙烷、R-环氧氯丙烷为市售产品;
利用气相色谱仪与液相色谱仪监控反应过程和产品纯度,利用配有手性柱(ES-OVS)的液相色谱仪检测西他列汀磷酸盐的光学纯度(面积比%),并计算e.e%值。
所得西他列汀磷酸盐通过FT-IR、NMR分析,结果和标准品一致。
实施例中所述的浓度%均为质量百分比。10%钯炭催化剂是指催化剂中钯的质量分数为10%。
实施例1:N-苄基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ)的制备
向500毫升四口烧瓶中依次加入200克N,N-二甲基甲酰胺,92.5克(1.0摩尔)S-环氧氯丙烷,107克(1.0摩尔)苄胺,10-15℃搅拌反应1小时。加入50克(1.0摩尔)氰化钠粉末,20-25℃之间搅拌反应2小时,过滤,将滤液滴加至262克三苯基膦、202克DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)、300克N,N-二甲基甲酰胺的混合物中,滴加过程温度控制在10-20℃之间,75分钟滴加完毕,此后,20-25℃之间搅拌反应8小时,减压蒸馏(50℃,15mmHg)回收N,N-二甲基甲酰胺,向残余物中加入1000克水,300克乙酸乙酯,搅拌30分钟,分层,水层用乙酸乙酯萃取三次,每次100克乙酸乙酯,萃取后的水层做无害化处理。合并的乙酸乙酯层用25克无水硫酸钠干燥4小时,过滤,常压蒸馏回收乙酸乙酯,减压蒸馏(90-110℃,15mmHg)得到159.9克淡黄色液体N-苄基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ),收率93.1%,GC纯度99.6%。
实施例2:N-苄基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ)的制备
向500毫升四口烧瓶中依次加入200克N,N-二甲基甲酰胺,92.5克(1.0摩尔)R-环氧氯丙烷,50克(1.0摩尔)氰化钠粉末,20-25℃之间搅拌反应2小时。再加入107克(1.0摩尔)苄胺,15-20℃搅拌反应1小时。过滤,将滤液滴加至262克三苯基膦、202克DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)、300克N,N-二甲基甲酰胺的混合物中,滴加过程温度控制在10-15℃之间,75分钟滴加完毕,此后,20-25℃之间搅拌反应10小时,减压蒸馏(50℃,15mmHg)回收N,N-二甲基甲酰胺,向残余物中加入1000克水,300克乙酸乙酯,搅拌30分钟,分层,水层用乙酸乙酯萃取三次,每次100克乙酸乙酯,萃取后的水层做无害化处理。合并的乙酸乙酯层用25克无水硫酸钠干燥4小时,过滤,常压蒸馏回收乙酸乙酯,减压蒸馏(90-110℃,15mmHg)得到160.5克淡黄色液体N-苄基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ),收率93.3%,GC纯度99.1%。
实施例3:N-苄基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ)的制备
向500毫升四口烧瓶中依次加入300克乙腈,92.5克(1.0摩尔)S-环氧氯丙烷,107克(1.0摩尔)苄胺,15-20℃搅拌反应2小时。加入50克(1.0摩尔)氰化钠粉末,20-25℃之间搅拌反应2小时,过滤,将滤液滴加至262克三苯基膦、202克DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)、300克乙腈的混合物中,滴加过程温度控制在15-20℃之间,75分钟滴加完毕,此后,20-25℃之间搅拌反应8小时,减压蒸馏(50℃,15mmHg)回收乙腈,向残余物中加入1000克水,300克乙酸乙酯,搅拌30分钟,分层,水层用乙酸乙酯萃取三次,每次100克乙酸乙酯,萃取后的水层做无害化处理。合并的乙酸乙酯层用25克无水硫酸钠干燥4小时,过滤,常压蒸馏回收乙酸乙酯,减压蒸馏(90-110℃,15mmHg)得到151.5克淡黄色液体N-苄基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ),收率88.1%,GC纯度99.8%。
实施例4:N-(2-甲基苯基)甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ)的制备
向500毫升四口烧瓶中依次加入250克N,N-二甲基甲酰胺,92.5克(1.0摩尔)R-环氧氯丙烷,50克(1.0摩尔)氰化钠粉末,20-25℃之间搅拌反应2小时。再加入122克(1.0摩尔)2-甲基苄胺,20-22℃搅拌反应1小时。过滤,将滤液滴加至262克三苯基膦、202克DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)、300克N,N-二甲基甲酰胺的混合物中,滴加过程温度控制在10-15℃之间,75分钟滴加完毕,此后,20-25℃之间搅拌反应10小时,减压蒸馏(50℃,15mmHg)回收N,N-二甲基甲酰胺,向残余物中加入1000克水,300克乙酸乙酯,搅拌30分钟,分层,水层用乙酸乙酯萃取三次,每次100克乙酸乙酯,萃取后的水层做无害化处理。合并的乙酸乙酯层用25克无水硫酸钠干燥4小时,过滤,常压蒸馏回收乙酸乙酯,减压蒸馏(90-120℃,15mmHg)得到156.8克淡黄色液体N-(2-甲基苯基)甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ),收率84.3%,GC纯度99.4%。
实施例5:N-(4-甲基苯基)甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ)的制备
向500毫升四口烧瓶中依次加入300克乙腈,92.5克(1.0摩尔)S-环氧氯丙烷,121克(1.0摩尔)4-甲基苄胺,20-25℃搅拌反应1小时。加入50克(1.0摩尔)氰化钠粉末,20-25℃之间搅拌反应2小时,过滤,将滤液滴加至262克三苯基膦、202克DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)、300克乙腈的混合物中,滴加过程温度控制在15-20℃之间,75分钟滴加完毕,此后,20-25℃之间搅拌反应6小时,减压蒸馏(50℃,15mmHg)回收乙腈,向残余物中加入1000克水,300克乙酸乙酯,搅拌30分钟,分层,水层用乙酸乙酯萃取三次,每次100克乙酸乙酯,萃取后的水层做无害化处理。合并的乙酸乙酯层用25克无水硫酸钠干燥4小时,过滤,常压蒸馏回收乙酸乙酯,减压蒸馏(90-120℃,15mmHg)得到159.3克淡黄色液体N-(4-甲基苯基)甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ),收率85.6%,GC纯度99.6%。
实施例6:(3R)-3-苄基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(Ⅲ)的制备
向1000毫升干燥四口烧瓶中加入50克四氢呋喃,17.0克锌粉,2.0克2,4,5-三氟溴苯,2.0克1,2-二溴乙烷,50-55℃之间稍稍搅拌引发反应,保持45-55℃之间滴加47.0克(0.22摩尔)2,4,5-三氟溴苯和200克四氢呋喃的溶液,约50分钟滴加完毕,此后55℃搅拌反应1小时,冷却至-10℃,保持-10至-5℃之间滴加实施例1制备的34.4克N-苄基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ)和80克四氢呋喃的溶液,约1小时滴加完毕,此后20-25℃搅拌反应6小时。加入200克10%的氢氧化钠水溶液,90-100℃之间搅拌反应3小时,同时回收四氢呋喃,冷却至20-25℃,加入80克35%浓盐酸酸化,冷却至0-5℃,过滤,水洗,干燥得56.5克白色固体(3R)-3-苄基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(Ⅲ),收率87.5%,液相纯度99.7%。
所得(3R)-3-苄基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(Ⅲ)用于实施例8和实施例9的西他列汀磷酸盐(Ⅰ)的制备。
实施例7:(3R)-3-(2-甲基苯基)甲基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(Ⅲ)的制备
向500毫升干燥四口烧瓶中加入25克四氢呋喃,8.5克锌粉,1.0克2,4,5-三氟溴苯,2.0克1,2-二溴乙烷,50-55℃之间稍稍搅拌引发反应,保持45-55℃之间滴加23.5克(0.11摩尔)2,4,5-三氟溴苯和140克四氢呋喃的溶液,约55分钟滴加完毕,此后55℃搅拌反应1小时,冷却至-10℃,保持-10至-5℃之间滴加实施例4制备的18.5克N-(2-甲基苯基)甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ)和80克四氢呋喃的溶液,约1小时滴加完毕,此后20-25℃搅拌反应5小时。加入100克10%的氢氧化钠水溶液,90-100℃之间搅拌反应3小时,同时回收四氢呋喃,冷却至20-25℃,加入40克35%浓盐酸酸化,冷却至0-5℃,过滤,水洗,干燥得29.2克白色固体(3R)-3-(2-甲基苯基)甲基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(Ⅲ),收率86.6%,液相纯度99.6%。
实施例8:西他列汀磷酸盐(Ⅰ)的制备
向500毫升干燥四口烧瓶中加入150克四氢呋喃,16.2克(0.05摩尔)(3R)-3-苄基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(Ⅲ),0.5克N,N-二甲基甲酰胺,10克固体光气,60℃搅拌反应2小时,冷却至20-25℃,加入9.6克(0.05摩尔)3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅳ),9.5克无水乙酸钠,20-25℃搅拌反应3小时。过滤,将滤液转移至500毫升不锈钢压力釜中,加入1.0克10%钯炭催化剂,于1-2公斤氢气压力下,20-25℃搅拌催化加氢反应3小时。过滤回收催化剂,向滤液中加入9.0克85%磷酸,50℃搅拌反应2小时,蒸馏回收四氢呋喃。向残余物中加入100克乙醇,1.0克活性炭,55-60℃溶解,搅拌脱色1小时,趁热过滤,滤液蒸馏出30克乙醇,剩余物冷却至0-5℃,结晶,抽滤,8克0-5℃乙醇洗涤滤饼,干燥后得到西他列汀磷酸盐(Ⅰ)22.8克,收率87.0%,液相纯度99.9%,e.e%99.8%。
实施例9:西他列汀磷酸盐(Ⅰ)的制备
向500毫升干燥四口烧瓶中加入150克四氢呋喃,16.2克(0.05摩尔)(3R)-3-苄基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(Ⅲ),0.5克N,N-二甲基甲酰胺,7.5克氯化亚砜,50℃搅拌反应2小时,冷却至20-25℃,加入9.6克(0.05摩尔)3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅳ),11.0克无水乙酸钾,20-25℃搅拌反应3小时。过滤,将滤液转移至500毫升不锈钢压力釜中,加入1.0克10%钯炭催化剂,于1-2公斤氢气压力下,15-20℃搅拌催化加氢反应4小时。过滤回收催化剂,向滤液中加入9.0克85%磷酸,50℃搅拌反应2小时,蒸馏回收四氢呋喃。向残余物中加入100克乙醇,1.0克活性炭,55-60℃溶解,搅拌脱色1小时,趁热过滤,滤液蒸馏出30克乙醇,剩余物冷却至0-5℃,结晶,抽滤,10克0-5℃乙醇洗涤滤饼,干燥后得到西他列汀磷酸盐(Ⅰ)23.5克,收率89.5%,液相纯度99.9%,e.e%99.8%。
实施例10:西他列汀磷酸盐(Ⅰ)的制备
以16.9克(0.05摩尔)(3R)-3-(2-甲基苯基)甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(实施例7制得)代替实施例9中的16.2克(0.05摩尔)(3R)-3-苄基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸,其余同实施例9,得到西他列汀磷酸盐(Ⅰ)23.3克,收率88.7%,液相纯度99.9%,e.e%99.8%。
Claims (7)
1.一种中间体N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ)的制备方法,包括步骤:由S-环氧氯丙烷依次和芳甲基胺ArCH2NH2、氰化钠反应得到N-芳甲基-2R-羟基-3-氰基丙胺,或者由R-环氧氯丙烷依次和氰化钠、芳甲基胺ArCH2NH2反应得到N-芳甲基-2R-羟基-3-氰基丙胺;
所述N-芳甲基-2R-羟基-3-氰基丙胺再于三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯作用下,进行分子内脱水生成N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ);
Ar为苯基、2-甲基苯基或4-甲基苯基。
2.如权利要求1所述的中间体N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ)的制备方法,其特征在于在溶剂N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中,芳甲基胺和S-环氧氯丙烷经开环加成生成N-芳甲基-2S-羟基-3-氯丙胺;N-芳甲基-2S-羟基-3-氯丙胺和氰化钠粉末经SN2取代反应生成N-芳甲基-2R-羟基-3-氰基丙胺;所得N-芳甲基-2R-羟基-3-氰基丙胺在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯作用下经Mitsunobu反应分子内脱水关环制备N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ);
或者,
在溶剂N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中,R-环氧氯丙烷和氰化钠经开环加成、脱氯化钠成环生成R-氰基环氧丙烷;R-氰基环氧丙烷和芳甲基胺开环加成生成N-芳甲基-2R-羟基-3-氰基丙胺;所得N-芳甲基-2R-羟基-3-氰基丙胺在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯作用下经Mitsunobu反应分子内脱水关环制备N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ);
3.如权利要求2所述的中间体N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ)的制备方法,其特征在于所述溶剂N,N-二甲基甲酰胺或乙腈与S-环氧氯丙烷或R-环氧氯丙烷的质量比为(2~10):1。
4.如权利要求2所述的中间体N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ)的制备方法,其特征在于所述芳甲基胺和S-环氧氯丙烷经开环加成反应温度-20-30℃,反应时间为1-3小时;所述N-芳甲基-2S-羟基-3-氯丙胺和氰化钠粉末SN2取代反应温度为0-50℃,反应时间为1-4小时。
5.如权利要求2所述的中间体N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ)的制备方法,其特征在于氰化钠粉末和R-环氧氯丙烷反应温度为0-50℃,反应时间为1-4小时;R-氰基环氧丙烷和芳甲基胺反应温度为-20-30℃,反应时间为1-3小时。
6.如权利要求2所述的中间体N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ)的制备方法,其特征在于所述芳甲基胺和S-环氧氯丙烷经开环加成反应温度为-10-20℃,反应时间为1-3小时;N-芳甲基-2S-羟基-3-氯丙胺和氰化钠粉末SN2取代反应温度为10-30℃,反应时间为1-4小时。
7.如权利要求2所述的中间体N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(Ⅱ)的制备方法,其特征在于氰化钠粉末和R-环氧氯丙烷反应温度为10-30℃,反应时间为1-4小时;R-氰基环氧丙烷和芳甲基胺反应温度为-10-20℃,反应时间为1-3小时。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710278563.0A CN106966940B (zh) | 2015-07-30 | 2015-07-30 | 一种西他列汀磷酸盐中间体n-芳甲基-2s-氰基甲基吖啶的制备方法 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510458390.1A CN105061434B (zh) | 2015-07-30 | 2015-07-30 | 一种西他列汀磷酸盐的制备方法 |
CN201710278563.0A CN106966940B (zh) | 2015-07-30 | 2015-07-30 | 一种西他列汀磷酸盐中间体n-芳甲基-2s-氰基甲基吖啶的制备方法 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510458390.1A Division CN105061434B (zh) | 2015-07-30 | 2015-07-30 | 一种西他列汀磷酸盐的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106966940A true CN106966940A (zh) | 2017-07-21 |
CN106966940B CN106966940B (zh) | 2019-03-19 |
Family
ID=54490996
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201710278563.0A Active CN106966940B (zh) | 2015-07-30 | 2015-07-30 | 一种西他列汀磷酸盐中间体n-芳甲基-2s-氰基甲基吖啶的制备方法 |
CN201510458390.1A Active CN105061434B (zh) | 2015-07-30 | 2015-07-30 | 一种西他列汀磷酸盐的制备方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510458390.1A Active CN105061434B (zh) | 2015-07-30 | 2015-07-30 | 一种西他列汀磷酸盐的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (2) | CN106966940B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107540575B (zh) * | 2017-10-13 | 2020-03-20 | 和鼎(南京)医药技术有限公司 | 一种西他列汀中间体的制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1291185A (zh) * | 1998-02-20 | 2001-04-11 | 奥索-麦克尼尔药品公司 | 作为α-1A受体拮抗剂的用于治疗良性前列腺增生phtalmido芳基哌嗪 |
US6362188B1 (en) * | 1998-12-18 | 2002-03-26 | Schering Corporation | Farnesyl protein transferase inhibitors |
CN1956953A (zh) * | 2004-05-25 | 2007-05-02 | 安国药品株式会社 | 旋光纯4-羟基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 |
CN102952025A (zh) * | 2012-09-28 | 2013-03-06 | 天津科创医药中间体技术生产力促进有限公司 | 一种(s)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的制备方法 |
CN103420870A (zh) * | 2012-05-14 | 2013-12-04 | 苏州奥索特新材料有限公司 | 手性4-氰基-3-羟基丁酸酯的制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1923792A (zh) * | 2006-09-20 | 2007-03-07 | 浙江大学 | (s)6-芳甲基-5-羟基-3-氧代-己酸叔丁酯及其制备方法 |
WO2009064476A1 (en) * | 2007-11-13 | 2009-05-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of sitagliptin intermediate |
CN102485718B (zh) * | 2010-12-03 | 2014-03-26 | 浙江海翔药业股份有限公司 | 西他列汀的中间体及其制备方法 |
-
2015
- 2015-07-30 CN CN201710278563.0A patent/CN106966940B/zh active Active
- 2015-07-30 CN CN201510458390.1A patent/CN105061434B/zh active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1291185A (zh) * | 1998-02-20 | 2001-04-11 | 奥索-麦克尼尔药品公司 | 作为α-1A受体拮抗剂的用于治疗良性前列腺增生phtalmido芳基哌嗪 |
US6362188B1 (en) * | 1998-12-18 | 2002-03-26 | Schering Corporation | Farnesyl protein transferase inhibitors |
CN1956953A (zh) * | 2004-05-25 | 2007-05-02 | 安国药品株式会社 | 旋光纯4-羟基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 |
CN103420870A (zh) * | 2012-05-14 | 2013-12-04 | 苏州奥索特新材料有限公司 | 手性4-氰基-3-羟基丁酸酯的制备方法 |
CN102952025A (zh) * | 2012-09-28 | 2013-03-06 | 天津科创医药中间体技术生产力促进有限公司 | 一种(s)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN105061434B (zh) | 2017-07-21 |
CN106966940B (zh) | 2019-03-19 |
CN105061434A (zh) | 2015-11-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104945299B (zh) | 一种维格列汀的高效合成方法 | |
CN105017260B (zh) | 一种西他列汀中间体三唑并吡嗪衍生物的制备方法 | |
CN105622609B (zh) | 一种利格列汀的制备方法 | |
CN105541844B (zh) | 一种高纯度利拉利汀的简易制备方法 | |
EP4151628A1 (en) | Preparation method for synthesizing chiral nicotine from chiral tert-butyl sulfinamide | |
CN104817550B (zh) | 一种利伐沙班的制备方法 | |
CN102617434B (zh) | 一锅法制备维达列汀 | |
CN101659611B (zh) | 2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法 | |
CN104987338B (zh) | 一种西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法 | |
CN105061434B (zh) | 一种西他列汀磷酸盐的制备方法 | |
CN103804267B (zh) | 一种维达列汀的合成工艺 | |
CN105524042B (zh) | 一种制备曲格列汀的方法 | |
CN105294479B (zh) | 一种3r‑氨基取代丁酰胺衍生物的制备方法 | |
CN102363599B (zh) | 一种西他列汀中间体手性拆分方法 | |
CN106117104B (zh) | 一种维格列汀的制备方法 | |
CN108314688A (zh) | 一种西他列汀的合成方法 | |
CN104557851A (zh) | 依鲁司他的制备方法 | |
CN108101860A (zh) | 顺式-2,6-二甲基吗啉的制备方法 | |
CN105884625B (zh) | 一种r-沙美特罗的合成方法 | |
CN104418810A (zh) | 一种左西孟旦的合成新路线 | |
JP5092289B2 (ja) | 光学活性N−tert−ブチルカルバモイル−L−tert−ロイシンの製造方法 | |
CN102807516A (zh) | 氨磺必利的中间体及利用该中间体制备氨磺必利的方法 | |
CN108409615B (zh) | 一种合成对映纯叔丁基亚磺酰胺的方法 | |
CN111533742A (zh) | 以氰胺为原料合成2-甲氧基三甲基嘌呤二酮的方法 | |
US20060135787A1 (en) | Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |