NO180119B - Utgangsmaterialer for fremstilling av trans-6-[2-(substituert-pyrrol-yl)alkylÅpyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese - Google Patents
Utgangsmaterialer for fremstilling av trans-6-[2-(substituert-pyrrol-yl)alkylÅpyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese Download PDFInfo
- Publication number
- NO180119B NO180119B NO951075A NO951075A NO180119B NO 180119 B NO180119 B NO 180119B NO 951075 A NO951075 A NO 951075A NO 951075 A NO951075 A NO 951075A NO 180119 B NO180119 B NO 180119B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- trans
- pyran
- preparation
- hours
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 title description 6
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 title description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 title 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 title 1
- -1 substituted-pyrrol-yl Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OUCSEDFVYPBLLF-SVBPBHIXSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2s,4s)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H]2OC(=O)C[C@@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-SVBPBHIXSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- SMUFHBOCNIUNPT-UHFFFAOYSA-N 2-benzylidene-4-methyl-3-oxo-n-phenylpentanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C(C)C)=CC1=CC=CC=C1 SMUFHBOCNIUNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 2
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADHRFDCBLJVNFO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-oxo-n-phenylpentanamide Chemical compound CC(C)C(=O)CC(=O)NC1=CC=CC=C1 ADHRFDCBLJVNFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000003822 preparative gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- RXCXUPBHTYWSFV-UHFFFAOYSA-N 1-(3,3-diethoxypropyl)-5-(4-fluorophenyl)-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(OCC)OCC)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 RXCXUPBHTYWSFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDQRQMLWZJQQKS-UHFFFAOYSA-M 2-(3-ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-3-ium-5-yl)ethanol;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+]1=CSC(CCO)=C1C BDQRQMLWZJQQKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HQVXDIXXKZPCSX-UHFFFAOYSA-N 2-benzylidene-3-oxo-n-phenylpentanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)CC)=CC1=CC=CC=C1 HQVXDIXXKZPCSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXXMSHBZYAOHBD-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethoxypropan-1-amine Chemical compound CCOC(CCN)OCC PXXMSHBZYAOHBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- VHFAMHWIQKTZMV-UHFFFAOYSA-N 5-(4-Fluorophenyl)-2-(1-methylethyl)-1-(3-oxopropyl)-N,4-diphenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 VHFAMHWIQKTZMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N diethyl(methoxy)borane Chemical compound CCB(CC)OC FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
US patentskrift nr. 4.647.576, hvis innhold anses for å utgjøre en del av den foreliggende beskrivelse, omhandler visse trans-6-[2-(substituert-pyrrol-l-y1)alkyl]-pyran-2-oner.
US patentskrift nr. 4.681.893, hvis innhold anses for å utgjøre en del av den foreliggende beskrivelse, omhandler visse trans-6-[2-(3- eller 4-karboksamido-substituert pyrrol-1-y1)alkyl]-4-hydroksy-pyran-2-oner.
De i ovennevnte US patentskrifter beskrevne forbindelser er nyttige som inhibitorer av enzymet 3-hydroksy-3-metylglutaryl-coenzym A reduktase (HMG-CoA reduktase) og er således nyttige hypolipidemiske og hypocholesterolemiske midler. Særlig verdifulle som hypolipidemiske og hypocholesterolemiske midler er trans(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid og (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid. Ovennevnte forbindelser er blitt fremstilt ved en lineær syntetisk rute, som gjorde bruk av to reaksjoner utfort ved lave temperaturer (-78°C) under omhyggelig kontrollerte betingelser. De to reaksjoner omfattet addisjon av dianionet av etylacetoacetat til et aldehyd og reduksjon av hydroksyketonet fremstilt ved denne reaksjon med natriumborhydrid og et trialkylboran. Selv om disse reaksjoner tilveiebringer de ønskede målforbindelser i høyt diastereomert overskudd, er de vanskelige å utføre i stor skala, og de anvender kostbare reagenser som er vanskelige å håndtere.- De frembringer heller ikke enantiomert rene produkter. De ved de tidligere fremgangsmåter fremstilte materialer kan separeres til enantiomert rene produkter, men prosessen er meget dyr og tidkrevende, og den resulterer i tap av mer enn 50% av utgangsmaterialet.
Vi har funnet en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av ovennevnte forbindelser ved anvendelse av en hittil ukjent syntese.
Stamansøkningen 90.3667 (patent 177.566) angår et mellomprodukt for fremstillingen, og de to avdelte ansøkninger 94.1725 (patent 177.706) og 94.3057 (patent 177.423) angår nye fremgangsmåter.
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et nytt mellomprodukt som er en forbindelse med formel XVII
Dette mellomprodukt kan anvendes ved en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel I3.
og hydroksysyren og farmasøytisk akseptable salter derav svarende til den åpnede laktonring av forbindelsen med formel I di, ved at man:
(a) omsetter forbindelsen med formel XVII
XVII
med en forbindelse med formel
hvor R7 og Rg uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl med ett til tre karbonatomer, fenyl, eller R7 og Rg
sammen er -(<CH>_) -, hvor n er 4 eller 5, og R,, er
2 n 3 13
i et inert oppløsningsmiddel og behandler det resulterende mellomprodukt med en syre for å oppnå en forbindelse med formel I
cl
(b) og om ønsket omdanner den resulterende forbindelse med formel I ditil en hydroksysyre svarende til den åpnede laktonring av strukturformel I aved hjelp av konvensjonell hydrolyse og ytterligere om ønsket omdanner hydroksysyren til et tilsvarende farmasøytisk
akseptabelt salt på konvensjonell måte og om ønsket omdanner hydroksysyren til en forbindelse med formel Ia ved oppløsning og/eller oppvarmning i et inert oppløsningsmiddel med samtidig fjernelse av vann.
Videre kan mellomproduktet med formel XVII anvendes ved-den fremgangsmåte som er gjenstand for ovennevnte patent 177.423.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes også en forbindelse med formel XVIII:
Anvendelse av denne er også beskrevet i ovennevnte patent 177.423.
Forbindelsen med formel XVIII kan fremstilles ved at man omsetter 4-metyl-3-okso-N-fenylpentanamid med benzaldehyd i nærvær av en katalysator og et inert oppløsningsmiddel.
Forbindelsen med formel XVII kan fremstilles ved at man omsetter forbindelsen med formel XVIII med 4-fluorbenzaldehyd i nærvær av en katalysator, en base og et inert oppløsningsmiddel.
Anvendelse av forbindelsen XVII for fremstilling av forbindelsen Ia er også illustrert i skjema I og II.
Skj ema I
hvor R7 og Rg uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl med ett til tre karbonatomer, fenyl eller R_ og R_ sammen er -(CH0) -,
/ o i n hvor n er 4 eller 5.
SKJEMA II
hvor R1Q og R er alkyl med ett til åtte karbonatomer, eller R1Q og R1;L sammen er -CI^-CH-, -CH2CH2~ eller -CH2CH2CH2- .
CH3
Forbindelsen med strukturformel I aovenfor har to asym-metriske karbonsentre, ett ved 4-hydroksyposisjonen av pyran-2-on-ringen, og det annet ved 6-posisjonen av pyran-2-on-ringen, hvor alkylpyrrolgruppen er bundet. Denne asymmetri gir anledning til fire mulige isomerer, hvorav de to er 4R,6S- og 4S,6R-isomerene, og hvorav de to andre er 4R,6R- og 4S,6S-isomerene. Den foretrukne isomer ifølge den foreliggende oppfinnelse er 4R,6R-isomeren av forbindelsene med formel 1,1 clog XII ovenfor.
Det følgende ikke-begrensende eksempel belyser den foreliggende oppfinnelse. Trinn A og B illustrerer fremstilling a henholdsvis forbindelsene XVIII og XVII, mens trinnene C-G illustrerer den videre omdannelse til Ia.
EKSEMPEL
Trans-( ±1- 5-( 4- fluorfenvll- 2-( 1- metvletvH- N. 4- dif enyl- 1-(" 2-( tetrahydro- 4- hydroksv- 6- okso- 2H- pyran- 2- yl) etyl]- lH- pyrrol- 3-karboksamid.
Trinn A: Fremstillin<g> av 4- metyl- 3- okso- N- fenyl- 2-( fenylmetylen) pentanamid ( XVIII).
En suspensjon av 100 kg 4-metyl-3-okso-N-fenylpentanamid (eksempel B) i 660 kg heksan behandles under omrystning under nitrogen med 8 kg /?-alanin, 47 kg benzaldehyd og 13 kg iseddiksyre. Den resulterende suspensjon oppvarmes til tilbakeløps-kjøling med fjernelse av vann i 20 timer. Ytterligere 396 kg heksan og 3 kg iseddiksyre tilsettes, og tilbakeløpskjøling fortsettes med fjernelse av vann i én time. Reaksjonsblandingen avkjøles til 20-25°C, og produktet isoleres ved filtrering. Produktet renses ved oppslemning i heksan ved 50-60°C, avkjøling og filtrering. Produktet oppslemmes to ganger med vann ved 20-25°C, filtreres og tørres i vakuum for å oppnå 110 kg 4-metyl-3-
okso-N-fenyl-2-(fenylmetylen)pentanamid,
smp. 143,7-154,4°C.
Dampfasekromatografi (VPC): 30 meter DB 5 kapillarkolonne 50-270°C ved 15°C/min. 19,33 min, 99,7% (område).
Gasskromatografi/massespektrometri (GC/MC): M/Z 293 [M]<+>.
Nuklear magnetisk resonans (NMR) : (CDC13) S 1,16 (6H, d) , 3,30 (1H, kin.), 7,09 (1H, m), 7,28 (5H, m), 7,49 (5H, m), 8,01 (1H, brs) .
Trinn B; Fremstilling av ( ± ) 4- fluor- a- r2- metyl- l-oksopropyl1-r-okso-N, Ø- difenvlbenzenbutan-
amidblanding av TR- fR*. R* n. rR-( R*. S* n.
fS-( R*. R* n og rs- rR*. S* n isomerer ( XVII).
En oppløsning av 17,5 kg 3-etyl-5-(2-hydroksyetyl)-4-metyltiazoliumbromid i 3 00 1 vannfri etanol konsentreres ved destillasjon av 275 1 etanol. Under argonatmosfære tilsettes 100 kg (340 mol) 4-metyl-3-okso-N-fenyl-2-(fenylmetylen)pentanamid, 47,5 1 (340 mol) trietylamin og 40 1 (375 mol) 4-fluorbenzaldehyd. Den resulterende oppløsning omrøres og oppvarmes ved 75-80°C i 23 timer. Produktet begynner å dannes som et fast stoff efter ca. 1,5 timer, men ca. 24 timer er nødvendig for en i det vesentlige fullstendig omsetning. Oppslemningen oppløses i 600 1 isopropanol ved 80°C. Den resulterende oppløsning avkjøles langsomt, og (±)4-fluor-a-[2-metyl-l-oksopropylJ-T-okso-N,/3-difenylbenzenbutanamid-blandingen av [R-(R*,R*)], [R-(R*,S*)], [S-(R*,R*)] og [S-(R*,S*)] isomerer isoleres ved filtrering. Vaskning av utfellnings-produktet med isopropanol og tørring i vakuum ga 99 kg (±)4-fluor-ot- [ 2-metyl-l-oksopropyl ] —r-okso-N, /3-dif enylbenzenbutanamid-blanding av [R-(R*,R<*>)], [R-(R<*>,S*)], [S-(R*,R*)] og [S-(R*,S*)] isomerer;
smp. 206,8-207,6°C.
NMR: (CDC13) S 1,03 (3H, d), 1,22 (3H, d), 2,98 (1H, kin.), 4,91 (1H, d, J = 11 Hz), 5,51 (1H, d, J = 11 Hz), 6,98-7,43 (12H, m), 8,17 (2H, dd), 9,41 (1H, brs).
Høytrykksvæskekromatografi (HPLC): (acetonitrilrtetrahydro-furan:vann) (40:25:55) Econosil C1Q5n 25 cm 1,0 ml/min. 254 nm 16,77 min. 99,2% (område).
Trinn C: Fremstilling av 1-( 3, 3- dietoksypropyl)-5-( 4- fluorfenvl)- 2- fl- metvletvl)-N.4-difenyl- lH- pyrrol- 3- karboksamid ( XVI).
Til en nitrogenrenset kolbe utstyrt med en mekanisk omrører settes 130 kg (311 mol) (±)4-fluor-a-[2-metyl-l-oksopropyl]-t-okso-N,/?-difenylbenzenbutanamid-blanding av [R-(R*,R<*>)], [R-(R<*>,S<*>)], [S-(R*,R*)] og [S-(R<*>,S*)] isomerer, 540 1 heptan og 60 1 toluen, 59 kg (400 mol) 3-amino-l,1-dietoksypropan og 22,3 kg (218 mol) pivalinsyre. Blandingen omrøres og oppvarmes til tilbakeløpskjøling under fjernelse av vann med en Dean-Stark-felle. Blandingen tilbakeløpskjøles i 32 timer og avkjøles langsomt til 60-65°C, fortynnes med 500 1 2-propanol-vann (3:2), podes og avkjøles til 20-25°C. Produktet isoleres ved filtrering, vaskes med 300 1 2-propanol og tørres i vakuum for å oppnå 133,5 kg 1-(3,3-dietoksypropyl)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboksamid,
smp. 125,1-127,7°C efter omkrystallisasjon fra etanol.
HPLC: (acetonitril:tetrahydrofuran:vann) (40:25:55) 1,5 ml/min 254 nm Econosil C. loQ 5/n 25 cm R.T. = 37,70 min 99,4% (område)
NMR: ((CD3)2CO) 6 1,04 (6H, m, t), 1,47 (6H, d), 1,82 (2H, m), 3,40 (5H, m), 3,99 (2H, m), 4,43 (1H, brt), 6,90-7,50 (14H, m), 8,26 (1H, brs)
Ved en med trinn C analog fremgangsmåte under anvendelse av passende utgangsmaterialer fremstilles de følgende forbindelser med formel XVI: 1-( 3. 3- dimetoksypropyl)- 5- f 4- fluorfenyl)- 2- f1- metyl-etyl) - N, 4- difenyl- lH- pyrrol- 3- karboksamid,
smp. 167-168,2°C.
5-( 4- fluorfenvl)- 1- f 2-( 4- metvl- l. 3- dioksolan- 2- vl)-etvll- 2-( 1- metyletyl)- N. 4- difenyl- lH- pyrrol- 3- karboksamid.
kp. 141,5-145,9°C.
Trinn D: Fremstilling av 5-( 4- fluorfenvl)- 2-( 1-metyletyl)- 1-( 3- oksopropyl)- N, 4- difenyl-lH- pyrrol- 3- karboksamid ( XV).
Til en nitrogenskyllet kolbe utstyret med en "overhead"-omrører, et termometer og en kondensator settes 20 kg (37,8 mol) l-(3,3-dietoksypropyl)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboksamid sammen med 200 1 aceton. Oppløsningen omrøres, og 100 1 2N saltsyreoppløsning tilsettes. Blandingen oppvarmes til tilbakeløpskjøling i fire timer, avkjøles derefter til 50°C ± 5°C, podes og avkjøles til 0°C ± 5°C. Produktet oppsamles ved filtrering, vaskes med 100 1 2-propanol-vann (1:1) og tørres i vakuum ved 50°C i 64 timer for å oppnå 16,2 kg 5-(4-fluorfenyl)-2-(l-metyletyl)-1-(3-oksopropyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboksamid som et off-white faststoff.
Trinn E: Fremstillin<g> av 2-( 4- f luorofenvl) - <?- hydroksy-5-( 1- metyletyl)- fl- okso- 3- fenyl- 4- r( fenyl-amino) karbonyl]- lH- pvrrol- l- heptansyre, metvlester
(XIV).
En 22 1 trehalset kolbe utstyrt med en 11 overhead"-omrører, et lavtemperaturtermometer og en 2 1 kalibrert skilletrakt tørres ved nitrogenrensning, og 78 g (1,95 mol) 60% natriumhydrid i mineralolje tilsettes efterfulgt av 248 ml (1,76 mol) diisopropylamin og 8 1 tetrahydrofuran. Reaksjonen avkjøles til - 10° til 0°C, en signifikant nitrogenrensning av kolben utføres, og 212 ml (1,92 mol) metylacetoacetat tilsettes via en langsom strøm over en periode på 10 til 30 minutter. Omrøring fortsettes ved - 10° til 10°C i ytterligere 10 til 30 minutter. Efter avkjøling til -15 til -5°C tilsettes 2,2 1 1,6 M n-butyllitium i heksan i løpet av en 30 til 60 minutters periode, mens temperaturen holdes under 0°C. Omrøring fortsettes ytterligere i 1 til 1,5 timer ved
-15° til 0°C og blandingen avkjøles til -35° til -15°C.
I en separat 5 1 kolbe oppløses 0,7 kg (1,54 mol) 5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-1-(3-oksopropyl)-N,4-difenyl-lH-pyrrol-3-karboksamid med 2,0 1 tørr tetrahydrofuran, avkjølt til 0° til -5°C og settes til anionoppløsningen over en 30 til 45 minutters periode. Reaksjonen omrøres ved -20° til -15°C i 30 til 45 minutter, stanses derefter ved tilsetning av 4 1 vandig 2 N saltsyreoppløsning over 5 til 15 sekunder under hurtig omrøring. Efter opphør av rystning separeres det lavere lag, og det gjenværende organiske lag vaskes med 4 1 mettet vandig natrium-klorid.
Trinn F: Fremstilling av cis-( 4- fluorfenyl)- B . 8 -
dihvdroksv- 5-( 1- metvletvl)- 3- fenyl- 4- f( fenvlamino)-karbonyl1- lH- pvrrol- l- heptansvremetylester fXIII).
Den fra trinn E oppnådde reaksjonsoppløsning, som oppbevares i et 50 1 glassdestillasjonsapparat forsynt med varmekappe konsentreres ved vakuumdestillasjon til en tykk olje, oppløses derefter med 19 1 tetrahydrofuran og avkjøles til 0°C under en atmosfære av luft. Trietylboran, en 1 molar oppløsning i heksan, (3,20 1, 1,4 ekvivalenter basert på trinn E) tilsettes over en 10 minutters periode, atmosfæren i kolben utskiftes med nitrogen, og kolben kjøles til -105°C i løpet av 3,5 timer. I løpet av denne periode tilsettes to liter metanol, når temperaturen når -67°C. Pulverisert natriumborhydrid (184 g, 4,8 mol) tilsettes i 20 til 50 g porsjoner i løpet av 1,5 timer, og reaksjonen holdes mellom - 95° og -106°C i 13 timer, derefter mellom -60° pg -100°C i 10 timer. Ureagert natriumborhydrid nøytraliseres ved tilsetning av 750 ml (12,7 mol) eddiksyre i 50 ml porsjoner over en 45 minutters periode under gassavgivelse i vesentlige mengder og med temperaturstigning fra -60° til -40°C. Ytterligere nøytralisering fullføres ved tilsetning av en oppløsning av 1,0 1 30% hydrogen-peroksyd (9,7 mol), 3,0 1 vann og 100 g dihydrogennatriumfosfat over en 15 minutters periode, hvilket ledsages av en temperaturstigning fra -40° til 0°C. Reaksjonsblandingen står til oppvarmning til romtemperatur natten over, hvorefter det nedre lag frasepareres, og det øvre lag vaskes med 4,0 1 mettet vandig
natriumkloridoppløsning.
Variasjon av trinn F:
Fremstilling av cis- 2-( 4- f luorf enyl) - B , <S- dihydroksy- 5-( 1-metyletyl)- 3- fenyl- 4-( fenylamino) karbonvl- lH- pyrrol- 1-heptansyremetylester.
Den fra trinn E oppnådde reaksjonsoppløsning konsentreres under vakuum til et volum på 5 til 8 1, oppløses derefter i 20 1 tetrahydrofuran og 4 1 metanol under nitrogenatmosfære. Denne oppløsning avkjøles til -85°C, og 2,1 1 15% oppløsning av metoksydietylboran i tetrahydrofuran (2,1 mol, 1,0 ekvivalent basert på trinn E) tilsettes. Reaksjonen avkjøles til - 97°C i løpet av én time, og 144 g (3,78 mol) natriumborhydrid tilsettes i 20 til 50 g porsjoner i løpet av 1,5 timer. Reaksjonen holdes mellom - 93° og -97°C i 13 timer og står til oppvarmning til romtemperatur og står i 60 timer under nitrogenatmosfære.
Reaksjonen stanses ved tilsetning av 460 ml (7,9 mol) eddiksyre og konsentreres ved vakuumdestillasjon til en olje. Residuet oppløses med 8 1 metanol, konsentreres ved vakuumdestillasjon, oppløses påny med 8 1 metanol og konsentreres igjen ved vakuumdestillasjon til et volum på 6 1. Oppløsningen fortynnes med 8 1 tetrahydrofuran, 4 1 heksan og bringes til neste trinn.
Trinn G: Fremstillin<g> av trans-( ±)- 5-( 4- fluorfenyl)-2- ( 1- metyletyl) - N, 4- dif enyl- l-|" 2- ( tetrahydro-4- hvdroksy- 6- okso- 2H- pyran- 2- yl) etyl]-lH- pyrrol- 3- karboksamid ( Ia) .
Den rå reaksjonsblanding fra trinn F avkjøles til 8°C, 8,0 1 2,0 N vandig natriumhydroksyd tilsettes, og reaksjonen omrøres i 2 timer ved 15° til 18°C. Reaksjonen fortynnes med 12 1 vann, og det øvre lag fjernes. Det gjenværende vandige lag vaskes med 8 1 heksan, derefter tilsettes 8 1 etylacetat efterfulgt av 1 1 konsentrert vandig saltsyreoppløsning. Den velomrørte blanding står til separasjon, det nedre lag kasseres, og det øvre lag vaskes fire ganger med hver 4 1 2 N vandig saltsyreoppløsning.
Etylacetatlaget konsentreres til en skummende sirup ved vakuumdestillasjon, og residuet oppløses i 8 1 toluen. Toluenet konsentreres ved vakuumdestillasjon til et volum på 6 1 og står derefter ved romtemperatur i 16 timer. Den resulterende tykke oppslemning filtreres gjennom en Biichnertragt, vaskes med 1 1 kald toluen og 2 1 heksan og tørres i en vakuumovn i 24 timer ved romtemperatur for å oppnå 686 g trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid. Filtratene vaskes med 2 N vandig saltsyreoppløsning og konsentreres i vakuum til et volum på 2 1 og står derefter ved romtemperatur i tre dager. Det resulterende faste stoff filtreres, vaskes og tørres som før, hvilket gir 157 g trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid. HPLC av de faste stoffer viser 95% trans med 1,3% cis lakton for det første utbytte og 95% trans med 2,3% cis lakton for det annet utbytte. De to utbytter av fast stoff oppløses i 8 1 etylacetat ved oppvarmning til 50 til 60°C og filtreres derefter gjennom en Biichnertragt sammen med 8 1 heksan som er oppvarmet til 50°C. Oppløsningen står til avkjøling til romtemperatur i løpet av 16 timer, den resulterende oppslemning filtreres gjennom en Biichnertragt, og faststoffet vaskes med 2 1 heksan. Det resulterende faststoff tørres i en vakuumovn i 24 timer ved romtemperatur, hvilket gir 720 g trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrrol-3-karboksamid med en 98%:0,9% trans:cis HPLC analyse. Det annet utbytte oppnådd ved konsentrasjon som før er ca. 100 g.
Claims (2)
1. Forbindelse,
karakterisert ved formel XVII
2. Blanding av forbindelser,
karakterisert ved at den er en blanding av cis- og trans-forbindelser med formel XVIII
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO963245A NO302296B1 (no) | 1988-02-22 | 1996-08-02 | Utgangsmaterialer for fremstilling av trans-6-£2-(substituert-pyrrol-yl)alkyl|pyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15843988A | 1988-02-22 | 1988-02-22 | |
| US07/303,733 US5003080A (en) | 1988-02-22 | 1989-02-01 | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| PCT/US1989/000719 WO1989007598A2 (en) | 1988-02-22 | 1989-02-22 | Improved process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| NO903667A NO177566C (no) | 1988-02-22 | 1990-08-21 | Nye 1,3-dioksan-derivater |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO951075L NO951075L (no) | 1990-09-27 |
| NO951075D0 NO951075D0 (no) | 1995-03-21 |
| NO180119B true NO180119B (no) | 1996-11-11 |
| NO180119C NO180119C (no) | 1997-02-19 |
Family
ID=27353146
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO943057A NO177423C (no) | 1988-02-22 | 1994-08-18 | Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2-(substituert-pyrrol-yl)alkylÅpyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese |
| NO951075A NO180119C (no) | 1988-02-22 | 1995-03-21 | Utgangsmaterialer for fremstilling av trans-6-£2-(substituert-pyrrol-yl)alkyl|pyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO943057A NO177423C (no) | 1988-02-22 | 1994-08-18 | Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2-(substituert-pyrrol-yl)alkylÅpyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (2) | NO177423C (no) |
-
1994
- 1994-08-18 NO NO943057A patent/NO177423C/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-21 NO NO951075A patent/NO180119C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO180119C (no) | 1997-02-19 |
| NO177423B (no) | 1995-06-06 |
| NO943057D0 (no) | 1994-08-18 |
| NO177423C (no) | 1995-09-13 |
| NO943057L (no) | 1990-09-27 |
| NO951075L (no) | 1990-09-27 |
| NO951075D0 (no) | 1995-03-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5245047A (en) | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis | |
| US5489690A (en) | Process for trans-6[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis | |
| US5149837A (en) | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis | |
| US5097045A (en) | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis | |
| US5124482A (en) | Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis | |
| US5003080A (en) | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis | |
| US5216174A (en) | Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis | |
| US5155251A (en) | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate | |
| US5248793A (en) | Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate | |
| US5103024A (en) | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate | |
| US5998633A (en) | Process for the synthesis of protected esters of (S)-3,4-dihydroxybutyric acid | |
| EP1948598B1 (en) | Process for preparation of (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt | |
| NO180119B (no) | Utgangsmaterialer for fremstilling av trans-6-[2-(substituert-pyrrol-yl)alkylÅpyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese | |
| KR0137884B1 (ko) | 콜레스테롤 합성 억제제인 트란스-6-[2-(치환-피롤-1-일)알킬] 피란-2-온의 개량된 제조 방법 | |
| AU3349689A (en) | Improved process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl) alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis | |
| NZ238845A (en) | 4,6-substituted-1,3-dioxane derivatives | |
| NO177706B (no) | Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av trans-6-[2- (substituert-pyrrol-yl) alkylÅ pyran-2-on-inhibitorer for kolesterolsyntese |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |