JPH04208266A - 酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの抑制剤として活性な化合物ならびに該化合物を含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１１

【産業上の利用分野］本発明は医療効果を有する化合物
に係り、更に詳しくはコレステレロール生合成の制御酵
素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣＯＡレダ
クターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）のインヒビタ
ーとして有効な抗粥状硬化症作用を有する化合物に関す
るものである。 ［０００２］ 【従来の技術】メバロラクトン部を含む複雑な構造を有
する化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの作用を制御
することが知られている。これら化合物としては例えば
モナスカスルーバーおよびアスペルギルス　テリユース
から菌体代謝物として分離されたロバスタチン（メルク
インデックス、１１版、Ｎｏ、５４６０．８７８頁）お
よびペニシリウムシトリナムから菌体代謝物として分離
されたメバスタチン（メルク　インデックス、１１版、
Ｎｏ、６０８８．９６９頁）があげられる。 ［０００３］メバロラクトンの多くの誘導体が研究され
、特にメバロラクトンの多くのアリールアルキル誘導体
（アリールは複素環でもよい）が過脂肪血症の治療に有
用であることが見出された。これら文献記載の化合物に
は、アリールは１−置換ポリヒドロナフタレン（欧州特
許出願２８３，１２３号、メルクアンドカンパニーイン
コーホレーテッド）、２−置換イミダゾール（国際特許
出願８６１０７０５４．サンドヅアクチェン　ゲゼルシ
ャフト）、２−置換インドール（国際特許出願８４１０
２１３１号、サンドヅ　アクチェン　ゲゼル　シャフト
）あるいは１−置換ピロール（欧州特許出願１７９゜５
５９号、ワーナーランバートカンパニー）のものがあげ
られる。 ［０００４］

【発明が解決しようとする課題】本発明は抗粥状硬化症
作用を有する新規化合物を提供することが課題である。 ［０００５］

【課題を解決するための手段】本発明の課題は下記一般
式（化１）

【化１】 で表わされる化合物におよびＲ＋が水酸基の場合その製
薬的に許容しつる塩により達成せられる。尚式中、Ｒは
水素原子；Ｒ１は水酸基あるいは一〇Ｒｓ基、ここにＲ
５はＣＩ　　Ｃ４アルキルあるいはベンジル基、あるい
はＲとＲ１は共同で酸素原子とカルボニル基の間の単一
結合であってもよ＜；Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は同種また
異種の置換基で、それぞれ水素原子、ＣＴＣｓアルキル
基あるいはアルコキシ基、Ｃ２Ｃ５アルケニル基、Ｃ３
−Ｃ７シクロアルキルあるいはシクロアルキルメチル基
、ハロゲン原子、ＣＦ３あるいはＣＮ基、フェニル基、
ベンジル基、ハロゲン原子とＣＩ　　Ｃ４アルキル基か
らなる置換基１あるいは２で置換されたフェニル基ある
いはベンジル基、ピリジル基あるいはそのＮ−オキサイ
ドで：Ｚは＝（ＣＨ２）ｍ−あるいは−ＣＨ２−ＣＨ＝
ＣＨ−基で、ｍは１，２あるいは３を表わし；※印の付
された炭素原子はＲあるいはＳ配置あるいはシン形配置
である。 ［０００６］アルキル、アルコキシ、アルケニルおよび
シクロアルキルの具体例はメチル、エチル、プロピル。 イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル。 ｎ−ペシチル、イソペンチル、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ。 ｔ−ブトキシ、ビニル、アリル、イソプロペニル、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシク
ロヘキシルである。 ［０００７］好適な製薬上許容しうる塩の具体例はアル
カリ金属例えばナトリウムあるいはカリウムとの塩、ア
ルカリ土類金属例えばカルシウムあるいはマグネシウム
との塩であるが、ナトリウム塩が好ましい。 ［０００８］化■の好ましい化合物はＲ２，Ｒ３および
Ｒ４が同種あるいは異種の置換基で、それぞれ水素原子
、ＣＩ　　Ｃ４アルキルあるいはアルコキシ基、　Ｃ２
Ｃ５アルケニル基、Ｃ３Ｃ５シクロアルキルあるいはシ
クロアルキルメチル基、フェニル基、ベンジル基、ある
いは弗素１塩素、臭素、メチル基からなる群より選ばれ
る置換基を１あるいは２コ有するフェニルあるいはベン
ジル基を表わすものである。 ［０００９］化Ｉのより好ましい化合物は、Ｒ２，Ｒ３
およびＲ４が同種あるいは異種の置換基で、それぞれメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル。 メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ア
づル、イソプロペニル、シクロプロピル、シクロブチル
、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニ
ル　４−ブロモフェニルあるいは４−メチルフェニル“
Ｚが−（ＣＨ２）２−あるいは−Ｃ）（２ＣＨ＝　ＣＨ
−基の化合物である。 ［００１０１本発明の特に好ましい化合物例としては下
記のものがあげられる。 ［００１１］　６−　［２−［４，５−ジー（４−フル
オロフェニル）−２−イソプロピル−イミダゾール−１
−イル］−エチル］−４−ヒドロキシ−テトラヒドロビ
ラン−２−オン ７−　［４，５−ジー（４−フルオロフェニル）−２−
イソピロピル−イミダゾール−１−イル］−３．５−ジ
ヒドロキシーヘンブタン酸 ６−　［３−［４，５−ジー（４−フルオロフェニル）
−２−イソプロピル−イミダゾール−１−イル１−プロ
ー１−ペン−１−イル１−４−ヒドロキシ−テトラヒド
ロビラン−２−オン ８−　［４，５−ジー（４−フルオロフェニル）−２−
イソピロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジ
ヒドロキシ−６−オクテン酸 ６−　［２−［５−（４−フルオロフェニル）　−＝ｌ
　（４メチルフエニル）−２−イソプロピル−イミダゾ
ール１−イル］−エチル］−４−ヒドロキシ−テトラヒ
ドロビラン−２−オン ７−　［５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メ
チルフェニル）−２−イソプロピル−イミダゾール−１
イル］−３，５−ジヒドロキシ−へブタン酸６−［３−
［５−（４−フルオロフェニル）　−１−（４メチルフ
エニル）−２−イソプロピル−イミダゾール１−イル］
−プロー１−ペンー１−イル１−４−ヒドロキシ−テト
ラヒドロビラシー２−オン８−　［５−（４−フルオロ
フェニル）　−４−（４−メチルフェニル）−２−イソ
プロピル−イミダゾール−１イル］−３，５−ジヒドロ
キシ−６−オクテン酸６−［２−（４，５−ジメチル−
２−フェニル−イミダゾール−１−イル）−エチル１−
４−ヒドロキシ−テトラヒドロビラン−２−オン ７−　（４，５−ジメチル−２−フェニル−イミダゾー
ル１−イル）−３，５−ジヒドロキシ−へブタン酸６−
　［３−（４，５−ジメチル−２−フェニル−イミダゾ
ール−１−イル）−ブロー１−ペン−１−イル］−４−
ヒドロキシ−テトラヒドロビラン−２−オン８（４，５
−ジメチル−２−フェニル−イミダゾール−１イルＬ−
３，５−ジヒドロキシ−６−オクテン酸６−　［１−［
４−（４−クロロフェニル）　−５−（４フルオロフエ
ニル）−２−イソプロピル−イミダゾール１−イル］−
エチル］−４−ヒドロキシ−テトラヒドロビラン−２−
オン ７−　［４−（４−クロロフェニル）−５−（４−フル
シロフェニル）−２−イソプロピル−イミダゾール−１
−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸６−　［３
−［４−（４−クロロフェニル）　−５−（４−フルオ
ロフェニル）−２−イソプロピル−イミダゾ−ノー１−
イルコープロー１−ペン−１−イル］−４−ヒｌロキシ
ーテトロヒドロビラン−２−オン８−　［４−（４−ク
ロロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−
イソプロピル−イミダゾール−１−イル］−３，５−ジ
ヒドロキシ−６−オクテン酸６−　［２−（４，５−ジ
フェニル−２−メチルーイミづゾール−１−イル）−エ
チル］−４−ヒドロキシーテｌラヒドロピラン−２−オ
ン ７−　（，４，５−ジフェニル−２−メチル−イミダゾ
−ノー１−イル）−３，５−ジヒドロキシへブタン酸６
−　［３−（４，５−ジフェニル−２−メチルーイミづ
ゾール−１−イル）−プロー１−ペン−１−イル］−ｌ
−ヒドロキシーテトラヒドロピラン−２−オン８−　（
４，５−ジフェニル−２−メチル−イミダゾ−ノー１−
イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−オクテン酸６−　
［２−［５−（４−クロロフェニル）−４−（４−フル
オロフェニル）−２−イソプロピル−イミダゾ−ノー１
−イル］−エチル］−４−ヒドロキシーテトラヒをコピ
ラン−２−オン ７−　［５−（４−クロロフェニル）−４−（４−フル
シロフェニル）−２−イソプロピル−イミダゾール−１
−イル］−３，５−ジヒドロキシ−へブタン酸６−　［
３−［５−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオ
ロフェニル −１−イルコープロー１−ペン−１ーイル］−４−ヒド
ロキシ−テトラヒドロピラン−２−オン８−　［５−　
（４−クロロフェニル）−４−　（４−フルシロフェニ
ル）−２−イソプロピル−イミダゾール−１イル］−３
．５−ジヒドロキシ−６−オクテン酸６−　［２−　［
４．５−ジー（４−フルオロフェニル）−２−シクロブ
チル−イミダゾール−１−イル］ーエヲル］−４−ヒド
ロキシ−テトラヒドロピラン−２−オン７−　［４，５
−ジー（４−フルオロフェニル）−２−ミクロブチル−
イミダゾール−１−イル−３．５−ジヒドロキシーへブ
タン酸 ６−　［３−　［４．５−ジー（４−フルオロフェニル
）−２−シクロブチル−イミダゾール−１−イルコープ
ロー１−ペン−１ーイル１−４−ヒドロキシーテトラヒ
ド［ピラン−２−オン ８−　［４．５−ジー（４−フルオロフェニル）−２−
ミクロブチル−イミダゾール−１−イル］−３．５−ジ
しドロキシ−６−オクテン酸 ６−　［２−［４．５−ジー（４−フルオロフェニル）
−２−ｔ−ブチル−イミダゾール−１−イル］ーエチル
１−４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−オン７
−［４．５−ジー（４−フルオロフェニル）−２−ｔ−
ブチル−イミダゾール−１−イル］−３．５−ジヒドロ
キシ−へブタン酸 ６−　［３−　［４．５−ジー（４−フルオロフェニル
）−２−ｔ−ブチル−イミダゾール−１−イル１−プロ
ー１ペン−１−イル］−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ
ピラン−２−オン ８−　［４．５−ジー（４−フルオロフェニル）−２−
を−ブチル−イミダゾール−１−イル］−３．５−ジヒ
ドロキシ−６−オクテン酸 ６−　［２−　［４．５−ジー（４−フルオロフェニル
）２−シクロプロピル−イミダゾール−１−イル〕ーエ
チルー４ーヒドロキシーテトラヒドロビラン−２−オン
７−［４．５−ジー（４−フルオロフェニル）−２−シ
クロプロピル−イミダゾール−１−イル］−３．５−ジ
ヒドロキシ−へブタン酸 ６−　［３−［４．５−ジー（４−フルオロフェニル）
２−シクロプロピル−イミダゾール−１−イルコープロ
ー１−ペン−１ーイル］−４−ヒドロキシ−テトラヒド
ロピラン−２−オン ８−　［４．５−ジー（４−フルオロフェニル）−２−
シクロプロピル−イミダゾール−１−イル］−３．５−
ジヒドロキシ−６−オクテン酸 ６−　［２−　［５−　（４−フルオロフェニル）−２
−イソプロピル−４−フェニル−イミダゾール−１−イ
ル］ーエチル］−４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン
−２オン ７−　［５−　（４−フルオロフェニル）−２−イソプ
ロピル−４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−３
．５−ジヒドロキシ−へブタン酸 ６−　［３−　［５−（４−フルオロフェニル）−２−
イソプロピル−４−フェニル−イミダゾール−１−イル
］ーブロー１ーペンー１ーイル１−４−ヒドロキシ−テ
トラヒドロピラン−２−オン ８−　［５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロ
ピル−４−フェニル−イミダゾール−１−イル］−３．
５−ジヒドロキシ−６−オクテン酸 ６−　［２−　［４．５−ジー（４−フルオロフェニル
）−２−イソプロペニル−イミダゾール−１−イル］ー
エチル］−４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−
オン７−　［４．５−ジー（４−フルオロフェニル）−
２−イソプロペニル−イミダゾール−１−イル）−３．
５−ジ−ヒドロキシ−へブタン酸 ６−［３−　［４．５−ジー（４−フルオロフェニル）
−２−イソプロペニル−イミダゾール−１−イルコープ
ロー１−ペン−１ーイル１−４−ヒドロキシ−テトラヒ
ドロピラン−２−オン ｓ＝　［４．５−ジー（４−フルオロフェニル）＝２−
イソプロベニル−イタゾール−１ーイル］−３．５−ジ
ヒドロキシ−６−オクテン酸 および対応する製薬上許容しうる塩、特にナトリウム塩
。 ［００１２］化１で表わされる化合物（Ｉ）はＨＭＧＣ
ｏＡレダクターゼの作用を抑制するので、高コレステロ
ール血症治療剤として有用であり、また粥状硬化症ある
いは高脂肪血症の治療剤として有用である。 ：

【００１３】化１で表わされる化合物（Ｉ）はＲ＝Ｈ
である開放型の化２化合物（Ｉ−Ａ）と閉環形の化３化
合物（Ｉ−Ｂ）の２つの形で存在する。 ［００１４］

【化２】 この両者は化学的に、また生物学的に相互に変換せられ
る。化学的には、化３の化合物は例えばおだやかな条件
下塩基による加水分解で化２の化合物（Ｒ＋　＝ＯＨ）
の塩に変換され、化２の化合物から化３の化合物への変
換は酸触媒あるいは加熱により実施せられる。 ［００１５］またメバロラクトン環（化合物Ｉ−Ｂ）か
ら対応する酸（化合物Ｉ　　Ａ、　Ｒ＋−〇Ｈ）への生
物学的変換が通常行なわれる。 ［００１６］この点に関し、固化合物、即ち化２化合物
（Ｉ−Ａ）も化３化合物（Ｉ−Ｂ）も共に薬理活性を有
することが注目さるべきである。 ［００１７］化１の化合物（Ｉ）の合成は化７一般式

【
７】 のイミダゾール（ＩＩ）（式中Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は
前述の通り；Ｘは水素原子またはアルカリ金属（好まし
くはリチウムあるいはナトリウム）あるいはテトラアル
・キルアンモニウム基）

【化４】 と、 化４ の化合物（ＩＩＩ）（式中Ｚは前述の通り；Ｒ６は水譚
原子あるいは水酸基の保護基で、トリス置換シリル基で
あるか、２つのＲ６が共同で化５の基

【化５］ を作り、ここにＲ７とＲ８は同種あるいは異種の基でそ
れぞれ水素原子、アルキル基あるいはフェニル基を表わ
し；Ｒ９はＣＩ　　Ｃ４アルキルあるいはベンジル基で
；Ｙは離脱基あるいは離脱基に変換可能な基で、塩素、
臭素、沃素、水酸基、トリフェニルメトキシ、メチルス
ルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ
。 ペンゼルスルホニルオキシおよびｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ基からなる群より選ばれ；※印の付された炭素
原子はＲあるいはＳ配置あるいはシン形配置）を反応さ
せることにより実施せられる。 ［００１８］化７の化合物（ＩＩ）でＸ＝Ｈの化合物は
文献記載の公知化合物であるか、あるいは公知方法で容
易に合成せられる。例えば日本特許出願６０１５６９６
１号（ケミカル　アブストラクト　１０３；８７８７８
ｊ］、ジャーナルオフ　ジ　アメリカン　ケミカル　７
７１１７４９５巻、２６９５　（１９７３）、ジャーナ
ルオフ　ケミカル　３７１１９４７８巻、３０７　（１
９５６）およびジャーナル　オフ　ヘテロサイクリック
ケミストリー　１０巻、６９７　（１９７３）参照。 ［００１９］化７における（Ｉ　Ｉ）の化合物でＸ＝Ｎ
ａあるいはＬｉの化合物はイミダゾール化合物（ＩＩ、
Ｘ＝１４）と対応するアルカリハイドライドを窒素雰囲
気で反応させることにより合成せられる。化４おける（
Ｉ　ＩＩ）の化合物のＺ＝　　（ＣＨ２）２　　　（ｍ
＝２）の化合物は欧州特許出願３５２８６４号（ザンポ
ン　グループニス　ビー　ニー）に記載され、また化４
における（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物でＺ＝−ＣＨ２−（ｍ
＝１）。 （ＣＨ２）　３−　（ｍ＝３）あるいは−ＣＨ２ＣＨ＝
ＣＨ−の化合物は新規化合物であるが、それらの製法は
後述する（図１参照）。 ［００２０１化７における（Ｉ　Ｉ）の化合物と化４に
おける（、ＩＩＩ）の化合物の反応は不活性溶媒、特に
非プロトン性双極性溶媒もしくはそれと塩素化溶媒との
混合物中、−２０℃〜−５０℃の温度で無水条件下に実
施せられる。好ましくはＲ６は水素以外のものである。 化７における（Ｉ　Ｉ）の化合物と化４における（Ｉ　
Ｉ　Ｉ）の化合物の縮合により、化２における（Ｉ−Ａ
）の化合物でＲ１＝ＯＲｓの化合物と水酸基がＯＲ６と
して保護さ・れた化合物が得られる。 ［００２１１公知方法で水酸基の保護基を除去（例えば
酢酸中で除去）するとか、所望によりエステル基の加水
分解を行うことにより化２における（１−Ａ）の化合物
でＲ＋＝○Ｒ５のものあるいはＲ，７＝○Ｈのものが得
られる。後者は所望により適当な塩基で処理し塩にする
ことができる。他方、化７における（ＩＩ）の化合物と
化４における（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物の縮合で得られる
化合物を水溶性有機溶媒（例えばアセトニトリル）の存
在下水性フッ素酸溶液で０℃〜７０℃で処理すると化３
における（Ｉ−Ｂ）の化合物が得られる。化１における
（Ｉ）の化合物の塩はまた化３における（、Ｉ−Ｂ）の
化合物を塩基で処理しても得られる。 ［００２２］化４における（Ｉ　１．Ｉ）の化合物の合
成は下記図１に従って実施せられる。 【図１】 上記において、Ｒ９とＺはそれぞれ前述せる通り；Ｒ１
０は水酸基の保護基９例えばテトラヒドロピラニル。 トリフェニルメチル基；※印の付された炭素原子はＲあ
るいはＳ配置あるいはシン形配置。 ［００２３］図１の反応■は公知のアルデヒド（ＩＶ）
とアセト酢酸エステル（Ｖ）の反応である。この反応は
強塩基（リチウムジイソプロピルアミドあるいは先づナ
トリウムハイドライドで、次にブチルリチウムで）処理
でアセト酢酸エステルのジアニオンをその場で作り、次
に保護されたアルデヒド（ＩＶ）のエーテル系溶媒（テ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタン）溶液を一１５℃
−３０℃の温度で、無水雰囲気中、不活性ガス気流下に
加えて実施せられる。同様の反応がカナデイアン　ジャ
ーナル　オフ　ケミストリー　５２巻、２１５７　（１
９７４）に記載されている。 ［００２４］こうして化合物（Ｖｌ）が得られ、これを
立体選択的に還元しく図１の■参照）で化合物（Ｖ　Ｉ
Ｉ）とする。この立体選択的還元はポロハイドライド（
好ましくはナトリウムあるいは亜鉛ボロハイドライド）
を、所望によりトリアルキルボラン（例えばトリエチル
ボラン）あるいはアルコキシジアルキルボラン（例えば
メトキシジエチルボラン）の存在下、不活性溶媒中５例
えばアルコール（メタノール、エタノール）あるいはエ
ーテル（ジメトキシエタンあるいはテトラヒドロフラン
）あるいはその混合物中、不活性雰囲気で一８０℃〜３
０℃で用いて実施される。 ［００２５］化４における（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物は図
１の化合物（ＶＩＩ）の化合物から合成される。例えば
水酸基が対応するシリルクロライド、好ましくはヒシダ
ードシリルクロライド例えばジフェニル−む−ブチルシ
リルクロライドを用い塩基および不活性溶媒の存在下に
ジノル化により保護される。 ［００２６】Ｒｈｏ−〇−基をＹで規定した他の基に変
換するのは公知方法で実施される。例えばＲｌａがテト
ラヒドロピラニルである場合、不活性溶媒中酸で処理す
ることにより水酸基が脱保護され、化４における（ＩＩ
Ｉ）の化合物のＹ−〇Ｈの化合物が得られる。また不活
性溶媒中塩基の存在下にスルホン酸ハライドと反応させ
ると化４における（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物でＹがメチル
スルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキ
シ。 ペンゼルスルホニルオキシあるいはｐ−）ルエンスルホ
ニルオキシ基の化合物が得られる。化４における（ＩＩ
Ｉ）の化合物でＹがＣＩ、ＢｒあるいはＪ原子の化合物
の合成は対応するアルコールから、不活性溶媒中トリフ
ェニルホスフィンの存在下Ｃ１２，Ｂｒ２あるいはＪ２
を０℃〜６０℃で反応させることにより実施される。 ［００２７］化４における（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物でＲ
６が共同で化５の基を示す化合物

【化５】 （は化４における（Ｉ　Ｉ　Ｈの化合物でＲ６＝Ｈの化
合物あるいは図１の化合物（ＶＩＩ）の化合物と一般式
Ｒ７−Ｃ（○）−Ｒ８のカルボニル化合物を反応させる
ケタノール化により合成される。 ［００２８］別法とじて、化１における（Ｉ）の化合物
の合成は、化７における（Ｉ　Ｉ）の化合物のイミダゾ
ールと一般式（ＶＩＩＩ） Ｙ−Ｚ−Ａ　　　　　　　　（Ｖ　Ｉ　Ｉ　Ｉ）（式中
ＹとＺはそれぞれ前述せる通り：Ａはマスクされたアル
デヒド基７例えばＣＮ基、アセタール基あるいは容易に
アルデヒドに変換せられる基５例えば保護されたアルコ
ール、カルボキシル、エステルあるいはアミド基）の化
合物の反応で実施される。この反応は化７における（Ｉ
Ｉ）の化合物と化４における（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物の
縮合の場合と同じ反応条件下に実施せられる。 ［００２９］上記の反応で化８における（ＩＸ）の化合
物

【化８】 の化合物（式中Ｚ、　Ａ、　Ｒ２。 れ前述せる通り）が得られる。 ［００３０１化８における（Ｉ Ｒ３およびＲ４はそれぞ Ｘ） の化合物はＡに応じ 各種公知方法を用い化９における （Ｘ） の化合物 の化合物（Ｚ、　Ｒ２、Ｒ３。 せる通り）に変えられる。 ［００３１］化９における の反応により化２における およびＲ４はそれぞれ前述 （Ｘ）の化合物は図２の一連 （Ｉ−Ａ）の化合物でＲ＋＝ ○Ｒ５の化合物に変換される。 ［００３２］

【図２】 ［００３３］　　（上記においてＲ２，Ｒａ　、Ｒ４，
Ｒ５およびＺはそれぞれ前述せる通り；※印の付された
炭素原子がＲあるいはＳ配置もしくはシン形配置）図２
の反応■、■は図１の反応■、■と同様に実施される。 ［００３４１次に化２における（Ｉ−Ａ）でＲｔ＝○Ｒ
５の化合物が公知の反応で、化２における（Ｉ−Ａ）の
化合物のＲ１＝○Ｈの化合物、化３における（Ｉ−Ｂ）
の化合物あるいはその塩に変えられる。 ［００３５］化１における（Ｉ）の化合物を合成するた
めの別法は、化６における（ＸＩＩＩ）化合物

【化６】 （式中Ｚ、Ｒｅ　、Ｒ９はそれぞれ前述の通り；※印の
付された炭素原子はＲあるいはＳ配置あるいはシン形配
置） ［００３６］の化合物から出発し、例えば「炭素化合物
のロッドの化学」第２版、Ｎｃ、１２４　（１９８６）
に記載されているようにアミンの閉環反応でイミダゾー
ルになす反応を含む。化６における（ＸＩＩＩ）の化合
物は新規化合物であり、それらは図３の反応で合成され
る。 ［００３７］

【図３】 ［００３８］　　（上記においてＹ、　Ｚ、　Ｒ６およ
びＲ９はそれぞれ前述せる通り；※印の付された炭素原
子はあるいはＳ配置あるいはシン形配置） ［００３９］図３の反応■、■は化４における　（Ｉ　
ＩＩ）の化合物とアンモニウムあるいはベンジルアミン
を不活性溶媒、特に非プロトン性双極性溶媒あるいは実
施せられる。Ｚ＝　（ＣＨ２）ｍの場合には反応■、■
のルートが用いられる。一般式（Ｘ　Ｉ　Ｖ）のベンジ
ル誘導体の脱ベンジル化は例えばパラジウム／炭の存在
下ギ酸アルコール液を５０℃で用いる公知の方法で実施
され化６における（ＸＩＩＩ）の化合物が得られる。 ［００４０］化１における（Ｉ）の化合物は酵素ＨＭＧ
−ＣｏＡレダクターゼの抑制剤であるから、高コレステ
ロール血症治療剤、抗アテロース戸症剤として医薬分野
で用いられる。本発明化合物の薬理作用は動物実験で実
施例１４に評価されている。 ［００４１］治療用として実用するためには、化１にお
ける（Ｉ）の化合物はそれに適した製剤化が必要である
。製剤は投与ルートによりことなる、例えばカプセル、
錠剤　顆粒のような固体製剤、注射液、凍結乾燥粉末等
である。これら製剤には有効成分として化１における（
１）の化合物の１種あるいは２種以上と、適当な化１に
おける（Ｉ）の化合物と他の有効成分を組みあわせるこ
ともできる。例えば胆汁酸金属イオン封鎖剤、ニコチン
酸誘導体、コレステロールアシルトランスフェラーゼ（
ＡＣＡＴ）抑制剤が特に有用である。 ［００４２］化１における（Ｉ）の化合物の投与量は例
えば選択された組成物、患者の症状５年齢等多くの因子
によりことなる、いづれにせよ−回あるいは数回にわけ
一日投与量として１０〜５００ｍｇが投与される。 ［００４３１以下実施例により本発明を説明する。 （ＯＯ４４］

【実施例】実施例１ ４．５−ジー（４−フルオロフェニル）−２−イソプロ
ピル−イミダゾールの合成 ジー（４−フルオロフェニル）−エタンジオン（０，３
６５ｇ；１．４８３ミリモル）とイソブチルアルデヒド
（１５０１１１；　１．　６３１ミリモル）の酢酸（７
，５ｍ１）溶液にアンモニウムアセテート（１，６ｇ；
２０゜３１ミリモル）を加えた。この混合物を１．５時
間加熱還流し、次いでこの反応混合物を、Ｎａ、ＯＨで
４０％に塩基製化した水（２０ｍｌ）で稀釈し、エチル
アセテート２０ｍ１づつで３回抽出した。有機相を合わ
せ、飽和塩化ナトリウム液（４０ｍｌ）で洗い、無水硫
酸アントリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ粗化合物
（０，５ｇ）を得、これを加温エチルエーテルにとった
。冷却させた後、濾過して標記化合物を白色固体（融点
２５３〜２５５℃）として得た。 ’　Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ　（ｐｐ
ｍ）　　：１．　３３　　（６Ｈ，ａ）；３．　０７　
（ＬＨ，ｍ）　　；６、　９０〜７．　８０　（８Ｈ，
ｍ）質量スペクトル（化学的イオン化、ポジティブイオ
ン。 イソブタン）　　：　ｍ／ｅ　２９９　（Ｍ＋　１）　
＋同様方法で下記化合物が作られた。 ４．５−ジー（４−フルオロフェニル）−２−シクロブ
チル−イミダゾール：　’　Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ
、ＤＭＣＩ３）；δ　（ｐｐｍ）　　：　１．　８５−
２．　１０　　（２Ｈ，ｍ）　　；　２．　３８　　（
４Ｈ，ｍ）　　；　３．　６４　　（ＬＨ。 ｍ）　　・６．　９９　　（４Ｈ，ｔ）　　；　７．　
４０　（４Ｈ，ｄｄ）質量（化学的イオン化、ポジティ
ブイオン、アンモニア）　　：ｍ／ｅ３１１　　（Ｍ＋
１）”４．５−ジー（４−フルオロフェニル）−２−シ
クロプロピル−イミダゾール融点２５０−２５２℃’　
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）；δ　（ｐｐｍ
）　　：０．　９３　　（４Ｈ，ｍ）　　；　１．　９
６　　（ＬＨ，ｍ）　　；７、　０８　　（２Ｈ，ｔ）
　　；　７．　４０　　（４Ｈ，ｄｄ）質量（化学的イ
オン化、ポジティブイオン、アンモニア）二ｍ／ｅ　２
９７　（Ｍ＋　１）　” ４．５−ジー（４−フルオロフェニル）−２−イソプロ
ペニル−イミダゾールＬＨ−ＮＭＲ（３００Ｍｆ（ｚ、
ＤＭＣ１３）；δ　（ｐｐｍ）：　２．２５　　（３Ｈ
，ｓ）；５、　２３　　（ＬＨ，Ｓ）　　＋ｓ、　　６
１　　（ＬＨ，Ｓ）　　ニア、　　Ｏ２（４Ｈ，ｔ）　
　；　７．　４０　（４Ｈ，ｄｄ）質量（化学的イオン
化、ポジティブイオン、アンモニア）　　：　ｍ／ｅ　
２９７　　ＣＭ＋　１）　”［００４５］実施例２ （シンＬ−３，５−ジー（ジフェニル−２−ブチル−ジ
ノルオキシ）−７−［４，５−ジー（４−フルオロフエ
ニル）−２−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］
ヘンブタン酸エチルエステル 実施例１で得られた４、５−ジ（４−フルオロフェニル
）−２−イソプロピル−イミダゾール（２６７ｍｇ：０
．８９．６ミリモル）をジメトキシエタン：ジメチルホ
ルムアミド（２：　１　；　４．　５ｍ１）混液にＮａ
Ｈ（３９ｍｇ；０．８９６ミリモル）を懸濁した液に０
℃で窒素気流下に加えた。この懸濁液を５０℃で３０分
間攪拌した。次に反応混合物を室温迄冷却し、　（シン
）−３，５−ジー（ジフェニル−ｔ−ブチル−シリルオ
キシ）−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシーへ
ブタン酸エチルエステルの０．２Ｍ四塩化炭素液（４，
５ｍｌ　；０．８９６ミリモル）を加えた。反応混合物
を室温で７２時間攪拌し、飽和重炭酸ソーダ液（２０ｍ
　ｌ）中に注入し、エチルエーテル２５ｍ１づつで４回
抽出した。有機相を合わせ、水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発乾固した。得られた粗生成物をシリカ
ゲル（２３０４００メツシユ）、溶離液石油エーテル：
エチルアセテート８５：１５．を用いクロマトグラフィ
ーで精製し、純粋な標記化合物をオイルとして得た。 ’　Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　：δ　（
ｐｐｍ）　　：　０．　９３　　（１８Ｈ，ｓ）　　；
　１．　１６　　（３Ｈ。 ｔ）　　；　１．　２３　（３Ｈ，ｄ）　　；　１．２
５　（３Ｈ，Ｄ）；１、　４０　（２Ｈ，ｍ）　　１．
　６０　（２Ｈ，ｍ）　　；　　（２Ｈ。 ｍ）　　；　２．　０６　　（ＬＨ，ｄｄ）　　Ｈ２，
１４（ＬＨ，ｄｄ）　　；２．　６８　　（ＩＨ，ｍ）
　　；３．　４９　（２Ｈ，ｍ）　　；３、　７９　　
（ＬＨ，ｍ）　　；　３．　９６　（２Ｈ，ｍ）　　；
４．　０６　　（ＬＨ，ｍ）　　；６．　８４　（２Ｈ
，ｔ）　　；６．　９２　　（２Ｈ，ｔ）　　；　７．
　０４　（２Ｈ，ｄｄ）　　；　７．　２５−７．　６
０　（２２Ｈ，ｍ）　。 ［００４６］同様方法で下記化合物が合成された。 （シン）−３，５−ジー（ジフェニル−【−ブチル−シ
リルオキシ）−７−（４，５−ジメチル−２−フェニル
−イミダゾール−１−イル）−へブタン酸エチルエステ
ル ’　ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　３　）：δ　
（ｐｐｍ）：　０．９０　　（９Ｈ，ｓ）；　０．９３
　　（９Ｈ，ｓ）；１、　１４　　（３Ｈ，ｔ）　　；
１．　４８　　（２Ｈ，ｍ）　　；ｉ、　　６９　　（
２Ｈ，ｍ）；１．８５　　（３Ｈ，５）Ｈ２，１６（３
Ｈ，ｓ）　　：　２．　１８　　（２Ｈ，ｍ）　　；　
３．　６４　　（２Ｈ。 ｍ）　　；３．　９０　　（ＬＨ，ｍ）　　；３．　９
６　（２Ｈ，ｍ）　　；４．１３　　（ＬＨ，ｍ）；　
７．２０−７．４５　　（１７Ｈ。 ｍ）：　７．５０−７．６０　（８Ｈ，ｍ）。 （シン）−３，５−ジー（ジフェニル−２−ブチル−シ
リルオキシ’）−７−（４，５−ジフェニル−２−メチ
ルイミダゾール−１−イル）−へブタン酸エチルエステ
ル ’　Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　３）：δ　
（Ｉ）ｐｍ）：０．９０　　（９Ｈ，ｓ）；０．９１　
　（９Ｈ，ｓ）：１．３９　　（２Ｈ，ｍ）；　１．６
０　　（２Ｈ，ｍ）：２．１０　　（ＬＨ，ｄｄ）　　
；　２．　１６　　（３Ｈ，ｓ）　　；　２．　１８（
ＬＨ，ｄｄ）；　３．４６　　（２Ｈ，ｍ）：　３．７
７　　（ＬＨ，ｍ）；　３．９８　　（２Ｈ，ｍ）：　
４．０９　　（ＬＨ。 ｍ）；　７．０５−７．６０　　（３０Ｈ，ｍ）。 （シン）−３，５−ジー（ジフェニル−ｔ−ブチル−シ
リルオキシ）−７−［４，５−ジー（４−フルオロフェ
ニル）−２−シクロブチル−イミダゾール−１−イル）
−へブタン酸エチルエステル ’　ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：δ　（ｐ
ｐｍ）　　：０．　９１　　（９Ｈ，−５）：ｏ、　　
９４　（９Ｈ，Ｓ）　　：１、　１７　（３Ｈ，ｔ）　
　；　１．　３９　　（２Ｈ，ｍ）　　：　１．　６２
　　（２Ｈ，ｍ）　　；　１．　８５−２．　６０　　
（８Ｈ，ｍ）　　；３、　１５−３．　３０　　（ＬＨ
，ｍ）　　；　３．　３８　　（２Ｈ。 ｍ）　　；３．　７６　（ＬＨ，ｍ）　　；３．　９８
　　（２Ｈ，ｍ）　　；４、　　Ｏ２（ＬＨ，ｍ）　　
；６．　８７　　（２Ｈ，ｔ）　　：６．　９２　（２
Ｈ，ｔ）　　：　７．　０１　　（２Ｈ，ｄｄ）　　：
　７．　３０−７、　６０　（２２Ｈ，ｍ）　。 （シン）−３，５−ジー（ジフェニル−ｔ−ブチル−シ
リルオキシ）　−７−［４，５−ジー（４−フルオロフ
ェニル）−２−シクロプロピル−イミダゾール−１−イ
ル）−へブタン酸エチルエステル ’　ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　３）：δ　（
ｐｐｍ）　　：０．　９０　（９Ｈ，Ｓ）　　；ｏ、　
　９１　　（９Ｈ，Ｓ）　　；０、　９３　　（４Ｈ，
ｍ）　　；　１．　４０−１．　７０　　（５Ｈ。 ｍ）　　：　２．　１０　　（ＬＨ，ｄｄ）　　；　３
．　６０　　（２Ｈ。 ｍ）　　；３．　８３　　（ＬＨ，ｍ）　　；３．　９
８　　（２Ｈ，ｍ）　　；４、　０３　　（ＬＨ，ｍ）
　　；６．　８４　（２Ｈ，ｔ）　　；６．　９３　（
２Ｈ，ｔ）　　；　７．　０３　　（２Ｈ，ｄｄ）　　
；　７．　２５−７、　６５　（２２Ｈ，ｍ）　。 （シン）−３，５−ジー（ジフェニル−２−ブチル−シ
リルオキシ）−７−［４，５−ジー（４−フルオロフェ
ニル）−２−インプロペニル−イミダゾール−１−イル
）−へブタン酸エチルエステル ｌＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：δ　（ｐｐ
ｍ）　　：　０．　８６　　（９Ｈ，ｓ）　　；　０．
　９３　　（９Ｈ，ｓ）　　；１、　１７　　（３Ｈ，
ｔ）　　；　１．　４０　（ＬＨ，ｍ）　　；　１．　
５８　　（３Ｈ，ｍ）　　Ｈ２，０３（ＬＨ，ｄｄ）　
　；２．　１１（３Ｈ，ｓ）　　Ｈ２，１４（ＬＨ，ｄ
ｄ）　　；　３．　６０　（２Ｈ，ｍ）　　；　３．　
６５　　（ＬＨ，ｍ）　　；　３．　９８　　（２Ｈ。 ｍ）　　：４．　１２　（ＬＨ，ｍ）　　；５．　００
　　（ＬＨ，ｓ）　　；５、　２２　（ＬＨ，ｓ）　　
；　６．　８６　（２Ｈ，ｔ）　　；　６．　９３　（
２Ｈ，ｔ）　　；　７．　０４　（２Ｈ，ｄｄ）　　；
　７．　２５−７、４５　（１８Ｈ，ｍ）　　；　７．
　５６　（４Ｈ，ｔ）　。 ［００４７１実施例３ トランス−６−［２−４，５−ジー（４−フルオロフェ
ニル）−２−イソプロピル−イミダゾール−１−イル］
−エチル］−４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２
−オンの合成 実施例２で得られた（シン）−３，５−ジー（ジフェニ
ル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−７−［４，５−ジ−
（４−フルオロフェニル）−２−インプローイミダゾー
ル−１−イル］−へブタン酸エチルエステル（０，２０
７ｇ；０．２１５５ミリモル）をアセトニルと４０％弗
化水素酸の混液（４，３ｍ１）にとかした溶液を５０℃
で１０時間攪拌した。弗化水素酸を粉末重炭酸ソーダで
中和し、混合物を少量の水で、またエチルアセテート（
２０ｍｌ）で稀釈し、塩を濾過し、溶液をエチルアセテ
ート２０ｍ１づつで３回抽出した。有機相を合わせ。 飽和塩化ナトリウム液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、蒸発させた。残渣の粗生成物をシリカゲル（２３０
１θ〜４００メツシユ）、溶離液メチレンクロライド：
アセトンの７：３混液を用いクロマトグラフで精製し、
純粋な標記化合物（０，０５２ｇ）を油状物として得た
。これを温エチルエーテルにとかし、冷却、濾過し、融
点１９７−１９８℃の純粋な標記化合物の白色固体を得
た。 ’　Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　）：δ　
（Ｉ）ｐｍ）　　：１．　４１　　（３Ｈ，ｄ）　　；
１．　４３　　（３Ｈ，ｄ）　　；１、　５０−１．　
８５　　（４Ｈ，ｍ）　　；　２．　５５　　（ＬＨ，
ｄｄ）　　；　２．　６３　　（ＬＨ，ｄｄ）　　；　
３．　１１　　（ＬＨ。 ｍ）　　；４．　００　　（２Ｈ，ｍ）　　４．　２７
　　（ＩＨ，ｍ）　　；　　ａ７４、　５１　　（ＬＨ
，ｍ）　　；　６．　８７　　（２Ｈ，ｔ）　　；　７
゜１５　　（２Ｈ，ｔ）　　；　７．　３０　　（２Ｈ
，ｄｄ）　　；　７．　３５（２Ｈ，ｄｄ）　、質量ス
ペクトル（化学的イオン化、ポジティブイオン、メタン
）：ｍ／ｅ４４１　　（ｍ＋１）”；４２３ 同様方法で下記化合物を合成した。 トランス−６−［２−４，５−ジメチル−２−フェニル
イミダゾール−１−イル）−エチル１−４−ヒドロキシ
−テトラヒドロビラン−２−オン 融点１３２−１３６℃　　　　　　　　　　　　　　　
　３θ’　Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　）
：δ　（ｐｐｍ）　　：　１．　５５　　（ＬＨ，ｍ）
　　；　１．　７１　　（ＬＨ，ｔｄ）　　；　１．　
７０−１．　９５　　（２Ｈ，ｍ）　　；　２．　１７
　（３Ｈ，ｓ）　　；　２．　２２　　（３Ｈ，ｓ）　
　；　２．　５０　　（ＬＨ，ｄｄ）；　２．５９　　
（ＬＨ，ｄｄ）；　４．１２　　（２Ｈ。 ｍ）　　；４．　２２　（ＬＨ，ｍ）　　：４．　５０
　　（ＬＨ，ｍ）　　；７、　３５−７．４５　（３Ｈ
，ｍ）　　；　７．　５１　　（２Ｈ，ｄｄ）。 質量スペクトル（化学的イオン化、ポジティブイオン。 イソブタン）：ｍ／ｅ３１５　（Ｍ＋１）”　：　２９
７　　　　４０トランス−６−［２−４，５−ジフェニ
ル−２−メチルイミダゾール−１−イル）−エチル１−
４−ヒドキシ−テトラビラン−２−オン 融点２０１−２０３℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３　）：δ　
（ＩＩｐｍ）　　：　１．　５３　　（ＬＨ，ｍ）　　
；　１．６０−１．　８５　　（３Ｈ，ｍ）　　；　２
．　５２　　（３Ｈ，ｓ）　　；　２．５３　　（ＬＨ
，ｄｄ）　　；３．　９６　　（２Ｈ，ｍ）　　：４．
　２６　　（ＬＨ，ｍ）　　：４、　５０　　（ＬＨ，
ｍ）　　；　７．　０５−７．　２０　　（３Ｈ。 ｍ）　　；　７．　３０−７．　５０　（７Ｈ，ｍ）　
、　　　　　　　　　５θ質量スペクトル（化学的イオ
ン化、ポジティブイオン。 アンモニア）；ｍ／ｅ３７７　　（Ｍ＋１）−：　３５
９トランス−６−［２−［４，５−ジー（４−フルオロ
フェニル）−２−シクロブチル−イミダゾール−１−イ
ル］−エチル］４−ヒドロキシーテトラヒドロビラン２
−オン 融点１３０−１３２℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ　３　　：　
６　　（ｐｐｍ）　　：　１．　５０−１．　８５　　
（４Ｈ，ｍ）　　；　１．　９５２、　２０　　（２Ｈ
，ｍ）　　；２．　３９　　（２Ｈ，ｍ）　　：２．　
５０−２．　７０　　（４Ｈ，ｍ）　　；　３．　６３
　　（１）（、ｍ）３、　８６　　（ＬＨ，ｍ）　　；
　３．　９８　（ＬＨ，ｍ）　　：４．　２７　（ＬＨ
，ｍ）　　；４．　５０　　（ＬＨ，ｍ）　　；　６．
　８８　　（２Ｈ，ｔ）　　；　７．　１５　（２Ｈ，
ｔ）　　：　７．２８　　（２Ｈ，ｄｄ）；　７．３７
　（２Ｈ，ｄｄ）。 質量スペクトル（化学的イオン化、ポジティブイオン。 アンモニア）：ｍ／ｅ４５３　（Ｍ＋１）”　　；　４
３５トランス−６−［２−４，５−ジー（４−フルオロ
フェニル）−２−シクロプロピル−イミダゾール−１−
イル］−エチルー４−ヒドロキシーテトラヒドロピラン
−２−オン 融点１３１−１３２℃ ’　ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：δ（ｐｐ
ｍ）　　：　１．　０４　（２Ｈ，ｍ）　　：　１．　
６０　　（ＬＨ，ｄｄｄ）　　；　１．　７５　　（Ｌ
Ｈ，ｔｄ）　　；　１．　９０　　（２Ｈ。 ｍ）　　；　２．　２５　　（ＬＨ，ｄｄ）　　Ｈ２，
６４（ＬＨ，ｄｄ）　　；４．　１１　　（２Ｈ，ｍ）
　　；４．　２９　（ＬＨ，ｍ）　　：４、　６０　（
ＬＨ，ｍ）　　：６．　８６　（２Ｈ，ｔ）　　ニア’
、　　１６　（２Ｈ，ｔ）　　；　７．　３１　（４Ｈ
，ｍ）　。 質量スペクトル（化学的イオン化、ポジティブイオン。 アンモニア）：ｍ／ｅ４３９　（Ｍ＋１）”　；４２１
トランス−６−［２’−４，５−ジー（４−フルオロフ
ェニル）−２−イソプロペニル−イミダゾール−１−イ
ル］−エチルー４−ヒドロキシーテトラヒドロビラン＝
２−オン 融点１７０−１７２℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　）：　６
　（ｐｐｍ）　　：　１．　５５　（ＬＨ，ｄｄｄ）　
　；　１．　７１　　（ＬＨ，ｔｄ）　　；　１．　８
０　（２Ｈ，ｍ）　　；　２．　２７　（３Ｈ，Ｓ）　
　；２．５４　　（ＬＨ，ｄｄ）；　２．６３　　（Ｌ
Ｈ，ｄｄ）；４、　０５　（ＬＨ，ｍ）　　：４．　２
１　　（ＬＨ，ｍ）　　；４．　２９　（ＬＨ，ｍ）　
　；４．　４６　　（ＬＨ，ｍ）　　；　５．　３４　
（ＬＨ，Ｓ）　　；　５．　５１　　（ＬＨ，Ｓ）　　
；　６．　８８　　（２Ｈ。 ｔ）　　；　７．　１８　　（２Ｈ，ｔ）　　；　７．
　３３　　（２Ｈ，ｄｄ）；　７．３８　（２Ｈ，ｄｄ
）。 質量スペクトル（化学的イオン化、ポジティブイオン。 アンモニア）：ｍ／ｅ４３９　（Ｍ＋１）”　：４２１
トランス−６−［２−４，５−ジー（４−フルオロフェ
ニル）−２−イソプロペニル−イミダゾール−１−イル
１−エチル−４−ヒドロキシ−テトラヒドロビラン２−
オンを０．１Ｍ水性苛性ソーダ液で処理した。得られた
溶液の一部を凍結乾燥し、７−　［４，５−ジー（４−
フルオロフェニル）−２−イソプロピル−イミダゾール
−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−へブタン酸ナト
リウム塩を得た。残りのナトリウム塩溶液を塩酸でｐＨ
６酸性化し、抽出して、７−［４，５−ジー（４−フル
オロフェニル）−２−イソプロピル−イミダゾール１−
イル］−３，５−ジヒドロキシ−へブタン酸を得た。 ［００４８］実施例４ （シン）−３，５−ジー（ジフェニル−ｔ−ブチル−シ
リルオキシ）−７−アミノへブタン酸エチルエステルの
合成 （シン）−３，５−ジー（ジフェニル−ｔ−ブチル−ジ
ノルオキシ）−７−トリフルオロメチルスルホニルオキ
シーへブタン酸エチルエステルの四塩化炭素０．２Ｍ溶
液（Ｌ５ｍｌ；３ミリモル）をクロロホルム　アンモニ
ア飽和液（２５ｍｌ）に窒素気流下に加えた。反応混液
を室温で２２時間攪拌し、次に水５０ｍ１中に注入した
。相を分離させ、有機相を分取し、水２５ｍ、ｌで２回
洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得
られた粗化合物をシリカゲル（２３０−４００メツシユ
）溶離液メチレンクロライド：メタノールの９５：５混
液を用いクロマトグラフで精製し、純粋な標記化合物を
オイルとして得た。 ’　ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３：δ　（ｐｐ
ｍ）　　：　０．　９５　　（９Ｈ，ｓ）　　；　０．
　９７　（９Ｈ，ｓ）　　；１、　１７　　（３Ｈ，ｔ
）　　；　１．　３３　　（２Ｈ，ｍ）　　；１．　７
４　　（２Ｈ，ｍ）　　；　２．　２５　　（ＬＨ，ｄ
ｄ）　　；　２．　３５（ＬＨ，ｄｄ）　　；　２．　
４２　　（２Ｈ，ｔ）　　；　３．　８８　（ｔＨ，ｍ
）　　：　４．　００　　（２Ｈ，ｍ）　　；　４．　
２６　　（ＬＨ。 ｍ）　　；　７．　２９−７．　４５　　（１２Ｈ，ｍ
）　　；　７．　５５−７、　６５　（８Ｈ，ｍ）　。 ［００４９１実施例５ （シン）−３，５−ジー（ジフェニル−ｔ−ブチル−シ
リルオキシ）−７−ベンジルアミノ−へブタン酸エチル
エステルの合成 （シン）−３，５−ジー（ジフェニル−ｔ−ブチル−シ
リルオキシ）−７−トリフルオロメチルスルホニルオキ
シーへブタン酸エスレルの四塩化炭素０．２Ｍ液（１７
ｍｌ、３．４５ミリモル）を、ベンジルアミンのジメト
キシエタン液（３８０；３．４５ミリモル）に室温。 窒素気流下に加えた。反応混合物を室温で３６時間攪拌
し、次に飽和重炭酸ナトリウム液（３０ｍｌ）に注入し
、エチルエーテル３０ｍ１づつで４回抽出した。有機相
を合わせ、水洗し、無水硫酸アントリウムで乾燥し、蒸
発させた。得られた粗化合物をシリカゲル（２３０−４
００メツシユ）、溶離液　石油エーテル：エチルアセテ
ート＝８：２を用いクロマトグラフで精製し、純粋な標
記化合物をオイルとして得た。 ’　Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ　３　）：δ
　（ｐｐｍ）：０．９３　　（９Ｈ，ｓ）；０．９５　
　（９Ｈ，ｓ）；１．１７　　（３Ｈ，ｔ）；１．３６
　　（２Ｈ，ｍ）；１．７４　　（２Ｈ，ｍ）；　２．
３０　　（４Ｈ，ｍ）：　３．４７　　（２Ｈ，ｓ）　
　；　３．８７　　（ＩＨ，ｍ）　　：　３．９９　　
（２Ｈ。 ｍ）；４．３１　　（ＬＨ，ｍ）；７．１５　　（２Ｈ
，ｄ）ニア、２０−７．４５　　（１５Ｈ，ｍ）；　７
．５５−７．６５　　（８Ｈ，ｍ）。 ［００５０１実施例６ （シン）−３，５−ジー（ジフェニル−ｔ−ブチルシリ
ルオキシ）−７−アミノ−へブタン酸エチルエステルの
合成 ９６％ギ酸（６ｍｌ）と１０％パラジウム炭（８００ｍ
ｇ）を、実施例５で得られた（シン）−３，５−ジー（
ジフェニル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−７−ベンジ
ルアミノ−へブタン酸エチルエステル（３，６９ｇ；５
゜１３ミリモル）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に加え
た。この懸濁液を５０℃に２４時間加熱した。次に反応
混合物を蒸発乾固させ、残渣を飽和重炭酸アシトリウム
にとかし、エチルエーテルで抽出した。有機相を合わせ
、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた
。得られた粗生成物をシリカゲル（２３０−４００メツ
シユ）、溶離液メチレンクロライド：メタノール＝９５
：５を用いクロマトグラフで精製し、純粋な標記化合物
をオイルとして得た。この化合物の物理化学的性質は実
施例４のものと同じであった。 ［００５１］実施例７ トランスー５−ヒドロキシ−８−テトラヒドロピラニル
オキシ−３−オキソ−６−オクテン酸エチルエステルの
合成 ナトリウムハイドライドのミネラルオイル５５％懸濁液
（５７０ｍｇ；１３．１ミリモル）とテトラヒドロフラ
ン２９ｍ１の混液に０℃、窒素気流下にエチルアセテー
ト（１，５ｍｌ；１１．９ミリモル）を加えた。１０分
後に、ブチルリチウムのヘキサン１．６Ｍ液（７，８ｍ
１：１２．５ミリモル）を徐々に加えた。０℃でさらに
１０分後、トランス−４−テトラヒドロボラニルオキシ
−２−ブチナール［イー　ジエー　コーレイ、ジェイダ
プリュ　サグス、テトラヘドロンレタース、２６４７（
１９７５）］　　（２，２３ｇ；　１３．１ミリモル）
のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）液をすばやく加えた。 同じ温度にさらに１０分間攪拌保持したあと、反応混合
物を飽和塩化アンモニウム液（３０ｍｌ）でうすめ、ｐ
Ｈを塩酸で約５〜６にした。エチルエーテル５０ｍ１づ
つ４回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム液
５０ｍ１づつで２回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧で蒸発させ粗製オイルを得た。このものをシリカゲ
ル（２３０−４００メツシユ）、溶離液メチレンクロラ
イド：アセトン＝９＝１を用いクロマトグラフで精製し
、純粋な標記化合物をオイルとして得た。 ’　Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ］　３　）：δ
　（ｐｍ）：　１．２８　　（３Ｈ，ｔ）；　１．４７
−１．９０　　（Ｈ，ｍ）　　；　２．７８　　（２Ｈ
，ｄ）　　；　３．４７　　（２Ｈｓ）；　３．５１　
　（ＬＨ，ｍ）：　３．８５　　（ＩＨｍ）３．９７　
　（ＬＨ，ｄｄ）；４．１７−４．２７　（４Ｈ。 ｍ）；　４．６３　　（ＬＨ，ｍ）５．７５　　（ＬＨ
，ｄｄ）５．８７　　（ＩＨ，ｔｄ）。 ［００５２］実施例８ トランス−（シン）−３，５−ジヒドロキシ−８−テラ
ヒドロピラニルオキシ−６−オクテン酸エチルニスモル
の合成 トリエチルポランのテトラヒビ０フフ２１ｍｌ；４．８
ミリモル）を、エタノール（８．　　７ｍ１）の無水テ
トラヒドロフラン（３２ｍｌ）液に室温，窒シ気流下に
加えた。溶液をこの温度で１時間攪拌し、次（で−７８
℃に冷却し、実施例７で得られたトランス−ヒドロキシ
−８−テトラヒドロピラニルオキシ−３〜オキソ−６−
オクテン酸エチルエステル（１．３ｇ。 ４、３３ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍｌＨ液
を徐々に窒素雰囲気下に加えた。反応混合物をこの４度
で３０分間攪拌し、次にナトリウムボロハイトライ（１
　８　０ｍｇ　；　４．　　７　６ミリモル）を加え、
反応混合ヰを一７８℃で攪拌下に３時間保った。反応を
飽和アシ日ニウムクロライド液で停止させ、温度を２０
℃まで上ゲさせた。塩酸でｐＨを５〜６になし、得られ
た混合物イエチルアセテ−ｈ　５　０　ｍ　Ｉづつで４
回抽出した。有機櫓を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、蒸発さ士た。得られた残渣をタノールで数回補
集し、蒸発乾Ｖし、粗化合物（１．　　５ｇ）を得、こ
のものをシリカゲノ（２３０−４００メツシユ）、溶離
後石油エーテル：ユチルアセテート＝４二６を用いクロ
マトグラフで精籾し、純粋な標記化合物をオイルとして
得た。 ’　Ｈ　　ＮＭＲ　（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）：
δ　（ｐｒｍ）　　：　１．　　２６　　（３Ｈ，　　
ｔ）　　；　１．　　４６−１．　　９０　　（εＨ，
　　ｍ）　　；　２．　　４８　　（２Ｈ，　ｍ）　　
；　３．　　５０　　（ＬＨ。 ｍ）　　；　３．　　８４　　（ＬＨ，　　ｍ）　　：
　３．　　９７　　（ＬＨ，　　ｄｄ）　　；４．　　
１６　　（２Ｈ，　　Ｑ）　　；４．　　２２　　（Ｌ
Ｈ，　　ｄｄ）　　；　４．　　４２　　（ＬＨ，　ｍ
）　　４．　　６３　　（ＬＨ，　　ｔ）　　；５、７
４　（ＬＨ，ｄｄ）：　５．８３　（ＬＨ，ｔｄ）。 質量スペクトル（化学的イオン化，ポジティブイオン。 イソブタン）：ｍ／ｅ３０３　　（Ｍ＋１）　十　；２
１９；２０１　；　１８３ ［００５３］実施例９ トランス−（シン）−３．５−ジー（ジフェニル−ｔー
プチルーシリルオキシ）−８−テトラヒドロピラニル埒
キシー６ーオクテン酸エチルエステルの合成実施例８叉
得られたトランス〜　（シン）−３．５−ジヒドロキシ
−８−テトラヒドロピラニルオキシ−６−オクテン酸エ
チルエステル（９６０ｍｇ　；　３．１　７ミリモル）
、シフユニルーｔ−ブチルシリルクロライド（１．　　
９ｍｌ　；７。 ６２ミリモル）、イミダゾール（８６５ｍｇ　；　１　
２．　　７ミリモル）のジメチルアミド（７．　　５ｍ
１）　溶液を７０℃で８時間攪拌した。この溶液を水４
０ｍＩ中に注入し、エチルエーテル２５ｍ１づつで４回
抽出した。エーテル相を合わせ、０．１Ｍ塩酸（３０ｍ
ｌ）、飽和重炭酸ナトリウム液（３０ｍｌ）および飽和
塩化ナトリウム液（３０ｍｌ）で順次洗った。抽出液を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、粗化合
物（３．　　２ｇ）を得、これをシリカゲル（２３Ｃ１
−４００メツシユ）。 溶離液石油エーテル：エチルアセテート＝９３ニアを用
いクロマトグラフで精製した。純粋な標記化合物をオイ
ルとして得た。 ’　Ｈ　　ＮＭＲ　（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ　１３　）
：δ　（ｐｐｍ）　　：　０．　　９５　　（１８Ｈ，
　　ｓ）　　；　１．　　１６　　（３Ｈ。 ｔ）　　；　１．　　４１−１．　　８０　　（７Ｈ，
　ｍ）　　；　１．　　９１　　（ＬＨ，　ｍ）　　Ｈ
　２．　　３２　　（ＬＨ，　　ｄｄ）　　Ｈ　２．　
　４３　　（ＬＨ。 ｄｄｄ）　　；　３．　　３９　　（ＬＨ，　ｍ）　　
；　３．　　６　１　　（１’Ｈ。 ｍ）　　；　３．　　７１　　（ＬＨ，　　ｍ）　　３
．　　８２　　（ＬＨ，　　ｔ）　　：３、　　９９　
　（２Ｈ，　ｍ）　　；　４．　　１５−４．　　３０
　　（２Ｈ。 ｍ）　　；　４．　　３６　　（ＬＨ，　　ｍ）　　：
　５．　　Ｏ２　　（ＬＨ，　　ｔｄ）　　；　５．　
　３１　　（ＬＨ，　ｍ）　　；　７．　　２５−７．
　　７５　（２０Ｈ，　ｍ）　。 ［０　０　５　４］実施例１０ トランス−（シン）−３．５−ジー（ジフェニル−ｔシ
リルオキシ）−８−ヒドロキシ−６−オクテン酸エチル
エステルの合成 実施例９で得たトランス−（シン）−３．５−ジー（ジ
フェニル−２−ブチル−シリルオキシ）−８−テトラヒ
ドロピラニルオキシ−６−オクテン酸エチルエステル（
１．ｓｏｇ；　１．９３ミリモル）とｐ−トルエンスル
ホン酸１水和物（７　２ｍｇ　；　０．　　３　８ミリ
モル）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を室温で４時間攪
拌した、溶媒を蒸発させ、粗化合物（２．６ｇ）を得、
これをシリカゲル（２３０−４００メツシユ）、溶離液
石油エーテル：エチルアセテート−８：２を用いクロマ
トグラフで精製し、純粋な標記化合物をオイルとして得
た。 ’　Ｈ　　ＮＭＲ　（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）：
δ　（ｐｐｍ）　　：　０．　　９５　　（９Ｈ，　ｍ
）　　；　０．　　９７　　（９Ｈ，　　Ｓ）１、　　
１８　　（３Ｈ，　　ｔ）　　；　１．　　６７　　（
ＬＨ，　　ｔｄ）　　；　１。 ８９　　（ＬＨ，ｔｄ）；　２．４０　　（ＬＨ，ｄｄ
）；　２．５５　　（ｉｔ（、　　ｄｄ）　　：　３．
　　６２　　（２Ｈ，　　ｍ）　　；　４．　　００（
２Ｈ，　　ｍ）　　；　４．　　２２　　（２Ｈ，　ｍ
）　　：　５．　　Ｏ２　　（ＬＨ，ｔｄ）；　５．１
３　　（ＬＨ，ｄｄ）：　７．２５−７。 ４５　　（１２Ｈ，　　ｍ）　　；　７．　　５０−７
．　　６５　　（８Ｈ。 ｍ）。 （Ｏ　Ｏ　５　５１実施例１１ トランス−（シン）−３．５−ジー（ジフェニル−Ｌー
ブチルーシリルオキシ）−８−クロロ−６−オクテン酸
エチルエステルの合成 メチルスルホニルクロライド（１．　　７２ｍ１　Ｈ２
２．　　１５ミリモル）を、実施例１０で得たトランス
−（シン）−３，５−ジー（ジフェニル−ｔ−ブチル−
シリルオキシ）−８−ヒドロキシ−６−オクテン酸エチ
ルエステル（３，５ｇ：５．０３ミリモル）、コリジン
（２，６８ｇ；２２．１５ミリモル）およびリチウムク
ロライド（８５４ｍｇＨ２０，１４ミリモル）のジメチ
ルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に０℃で徐々に加えた
。反応混合物を０〜５℃で２４時間攪拌した。次に混合
物を飽和重炭酸ナトリウム液（５０ｍｌ）に注入し、エ
チルエーテル５．Ｏｍｌづつ３回抽出した、有機相を合
わせ、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸
発させた。 得られた粗化合物をシリカゲル（２３０−４００メツシ
ユ）、溶離液石油エーテル：エチルアセテート＝３９：
１を用いクロマトグラフで精製し、純粋な標記化合物を
オイルとして得た。 ’　Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）　　δ　
（Ｉ）ｐｍ）：　０．９４　（９Ｈ，ｓ）；　０．９８
　　（９Ｈ，ｓ）；１．１７　　（３Ｈ，ｔ）；　１．
６８　　（ＬＨ，ｔｍ）；　１゜８７　　（ＬＨ，ｍ）
Ｈ２，３５（ＬＨ，ｄｄ）Ｈ２，４５（ＬＨ，ｄｄ）；
　３．６３　　（２Ｈ，ｄ）；　３．９９　　（２Ｈ，
ｍ）；４．２０　　（２Ｈ，ｍ）；！５．０９　　（Ｌ
Ｈ，ｔｄ）；　５．２５　　（ＩＨ，ｄｄ）；　７．２
５−７．４５（１２Ｈ，ｍ）；　７．５０−７．６５　
　（８Ｈ，ｍ）。 ［００５６］実施例１２ トランス−（シン）−３，５−ジー（ジフェニル−ｔ−
ブチル−シリルオキシ）　−８−［４，５−ジー（４−
フルオロフェニル）−２−イソプロピル−イミダゾール
１−イル］−６−オクテン酸エチルエステルの合成０℃
、窒素雰囲気で、実施例１で得られた４、５−ジ（４−
フルオロフェニル）−２〜イソプロピル−イミダゾール
（９６２ｍｇ　；　３．２２ミリモル）をナトリウムハ
イドライド（７７ｍｇ；３．２２３ミリモル）のジメチ
ルスルホキシド（１６ｍｇン懸濁液に加えた。反応混合
物を５０℃で３０分間攪反拌し、次いで室温に冷却させ
た。実施例１１で得られたトランス−（シン）−３゜５
−ジー（ジフェニル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−８
−クロゴロ−６−オクテン酸エチルエステル（２，３ｇ
；３．２２３ミリモル）のジメチルスルホキシド溶液を
加え、反応混合物を室温で１５時間攪拌した。次に反応
混合物を飽和重炭酸ナトリウムで溶液（７０ｍｌ）に注
入し、エチルエーテル５０ｍ１づつで４回抽出した。 有機相を合わせ、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、蒸発乾固させた。得られた粗化合物をシリカゲル（２
３０−４００メツシユ）、溶離液石油エーテル：エチル
アセテート＝９：１を用いクロマトグラスで精製し、純
粋な標記化合物をオイルとして得た。 ’　ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　）：δ　（
ｐｐｍ）　　：０．　９１　　（９Ｈ，ｓ）　　；０．
　９５　　（９Ｈ，ｓ）　　；１、　１７　（３Ｈ，ｔ
）　　；　１．　２７　　（３Ｈ，ｔｍ）　　；　１゜
２７　　（３Ｈ，ｄ）　　；　１．　２８　　（３Ｈ，
ｄ）　　：　１．　６３（ＬＨ，ｍ）　　；　１．８６
　　（ＬＨ，ｍ）　　：　２．３２　　（ＬＨ，ｄｄ）
　　；　２．３９　　（ＬＨ，ｄｄ）　　：　２．６６
　　（ＬＨ，ｍ）；　３．８７　　（２Ｈ，ｄ）：　３
．９９　　（２Ｈ。 Ｑ）；４．１３　　（ＬＨ，ｍ）；４．２３　　（ＬＨ
，ｍ）；４．９１　　（２Ｈ，ｄ−）；６．８８　　（
２Ｈ，４）、；ｔ３．９７　　（４Ｈ，ｄ）；　７．２
０−７．６０　　（２２Ｈ，、−ｍ）。 ［００５７］実施例１３ トランス−（トランス）−６−［３−［，４，５−ジー
（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−イミダ
ゾール−１−イルコープロー１−ペン−１−イル］−４
−ヒドロキシ−テトラヒドロビラン−２−オンの合成実
施例１２で得たトランス−（シンＬ−３，５−ジー（ジ
フェニル−ｔ−ブチル−シリルオキシン−［４，５−ジ
ー（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−イミ
ダゾール−１−イル］ー６ーオクテン酸エチルエステル
（９２３ｍｇ　；　０．９４６ミリモル）を、アセトニ
トリルと４０％弗化水素水溶液の５：２混液（２２ｍｌ
）にとかした溶液を５０℃で７時間攪拌した。弗化水素
酸を固体重炭酸アシトリウムで中和した。 反応混合物を少量の水およびエチルアセテート・（４０
ｍｌ）でうすめ、塩を濾過し、混合物をエチルアセテー
ト４０ｍｌづつで３回抽出した。抽出液を合わせ、飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発させた。得られた粗化合物をシリカゲル（２
３０−４００メツシユ）、溶離液メチレンクロライド：
アセトン＝８：２を用いクロマトグラフで精製し、標記
化合物を海綿状固体として得た。 ｌＨ−ＮＭＲ　（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１　３）：δ　
（ｐｐｍ）　　：　１．　　３９　　（６Ｈ，　　ｄ）
　　；　１．　　６４　　（ＬＨ，　　ｄｄｄ）　　；
　１．　　８８　　（ＩＨ，　　ｔｄ）　　：　２．　
　５６　　（ＩＨ，　　ｄｄ）　　；　２．　　６３　
　（ＬＨ，　　ｄｄ）　　；　４、２５（ＬＨ。 ｍ）　　；４．　　３７　（２Ｈ，　　ｄ）　　；　５
．　　１３　　（ＬＨ，　ｍ）　　；５、２０　　（Ｌ
Ｈ，ｄｄ）；　５．７９　　（ＩＨ，ｔｄ）；６、　　
８８　（２Ｈ，　　ｔ）　　；　７．　　１０　（２Ｈ
，　　ｔ）　　、　７．　　２４　（２Ｈ，ｄｄ）；　
７．３７　（２Ｈ，ｄｄ）。 質量スペクトル（化学的イオン化，ポジティブ　イオン
、アンモニア）：ｍ／ｅ４５３　　（Ｍ＋１）”、４３
５［０　０　５　８］実施例１４ インビトロ試験での薬理作用評価 １）肝ミクロゾームの調整 雄のスプラグ−トウリーラッテ（１００〜１２　５　ｇ
）を７日間制御間ー暗サイクルでケージ中に保持し、標
準飼料［アルトロミン（登録商標名）」および水を与え
飼育した。これら動物を断頭術で死亡させ、肝臓を直ち
に取り出し、シャピロおよびロッドウェルのジャーナル
　オン　バイオロジカルケミストリー２４６巻，３２１
０（１　９　７　１）記載の方法でミクロゾーム調整に
使用した。得られたミクロゾームのペレットをホシフェ
ートパッハーに懸濁し、−８０℃に保存した。 ２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ作用のインビトロ評価
： 酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの作用効果をゴールド
スタインおよびブラウンのプロシーディング　オフ　ナ
チュラル　アカデミツク　サイエンス　ニー　ニス　ニ
ー７３巻、２５６４　（１９７６）記載の方法に従い評
価した。培養混合物（２００）はホスフェート　バッフ
ァー１００ｍＭ　（ｐＨ７，４）、　　ジチオトレイト
ール１０ｍＭ、ＥＤＴＡｌ　０ｍＭ、ＮＡＤＰ２５ｍＭ
、　グルコース−６−ホスフェート２０ｍＭ、グルコー
ス−６ホスフエート　デヒドロゲナーゼ３Ｕ／ｍｌ［”
　Ｃ］　−ＨＭＧ−ＣｏＡ　にニーイングランド　ヌク
レアー）１００　　　（０，０８Ｃｉ）、６００　　の
ミクロゾームプロティンからなる。化１における（Ｉ）
の化合物あるいは比較化合物のメバスタチンをＩＣ５ｏ
値評価の目的で各種濃度で上記培養混合物に加えた。内
部基準［３Ｈ１−メベロラクトンが用いられた。アルバ
ート等の方法（プロシーディング　ナチュラル　アカデ
ミツク　ニー　ニス　ニー７７巻、３９５７　（１９８
０）従い、未反応［”　Ｃ］　−ＨＭＧ−ＣｏＡをＡＧ
Ｉ−Ｘ８レジン（パイオーラド）を含むカラムを用い除
去した。次に［＋　４　Ｃ］−メバロラクトンが１０ｍ
１の［ピコフルオール−４０（登録商標名）」（パラカ
ード）を含むバイアルに蒸溜水（７５０Ｘ３）で直接溶
離導入された。サンプルの放射能をベーターカウンター
シリーズ４００　（パラカード）を用い測定した。計算
されたＩＣ５ｏ値から、本発明の一般弐ｍの化合物はイ
ンビトロでＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ作用の抑制にメ
バスタンチンより約２〜３倍活性が犬であることが判明
した。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】化１（ I ） 【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされる化合物ならびにＲ＿１が水酸基である場合
   に製薬上許容しうる塩基との塩。（式中Ｒは水素原子；
   Ｒ＿１は水酸基または−ＯＲ＿５、Ｒ＿５はＣ＿１−Ｃ
   ＿４アルキルまたはベンジル基；あるいはＲとＲ＿１と
   が直結し酸素原子とカルボニル基の単一結合をなし：Ｒ
   ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は同種または異種の置換基で
   、それぞれ水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルキルあるいは
   アルコキシ基、Ｃ＿２−Ｃ＿５アルケニル基、Ｃ＿３−
   Ｃ＿７シクロアルキル基あるいはシクロアルキルメチル
   基、ハロゲン原子、ＣＦ＿３またはＣＮ基、フェニル基
   あるいはベンジル基、ハロゲンとＣ＿１−Ｃ＿４アルキ
   ル基から選ばれる置換基を１あるいは２コ有するフェニ
   ル基あるいはベンゼル基、ピリジル基あるいはそのＮ−
   オキサイド；Ｚは−（ＣＨ＿２）ｍ−または−ＣＨ＿２
   −ＣＨ＝ＣＨ−基、ｍは１、２または３）、但し式中の
   ※印の付された炭素原子はＲあるいはＳ配置あるいはシ
   ン形配置）
2. 【請求項２】化２（ I −Ａ） 【化２】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −Ａ） で表わされる化合物ならびにＲ＿１が水酸基である場合
   に製薬上許容しうる塩基との塩。（式中Ｒ＿１は水酸基
   あるいは−ＯＲ＿５基でＲ＿５はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキ
   ルあるいはベンゼル基；Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は
   同種または異種の置換基で、それぞれ水素原子、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿５アルキルあるいはアルコキシ基、Ｃ＿２〜Ｃ＿
   ５アルケニル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキルあるい
   はシクロアルキルメチル基、ハロゲン原子、ＣＦ＿３あ
   るいはＣＮ基、フェニル基、ベンゼル基あるいはハロゲ
   ンとＣ＿１−Ｃ＿４アルキルから選ばれる置換基を１あ
   るいは２コ有するフェニルあるいはベンジル基、ピリジ
   ル基あるいはそのＮ−オキサイド；Ｚは−（ＣＨ＿２）
   ｍ−あるいは−ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−基で、ｍは１、
   ２あるいは３；※印の付された炭素原子はＲあるいはＳ
   配置あるいはシン形配置）
3. 【請求項３】化３（ I −Ｂ） 【化３】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −Ｂ） で表わされる化合物。（式中Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿
   ４は同種または異種の置換基で、それぞれ水素原子、Ｃ
   ＿１−Ｃ＿５アルキルあるいはアルコキシ基、Ｃ＿２−
   Ｃ＿５アルケニル基、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキルあ
   るいはシクロアルキルメチル基、ハロゲン原子、ＣＦ＿
   ３あるいはＣＮ基、フェニル基、ベンジル基、あるいは
   ハロゲンおよびＣ＿１−Ｃ＿４アルキルから選ばれる置
   換基を１あるいは２コ有するフェニル基あるいはベンジ
   ル基、ピリジン基あるいはそのＮ−オキサイド；Ｚは−
   （ＣＨ＿２）ｍ−あるいは−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−基で
   、ｍは１、２あるいは３；※印の付された炭素原子はＲ
   あるいはＳ置換あるいはシン形配置）
4. 【請求項４】Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４が同種あるい
   は異種の置換基で、それぞれ水素原子、Ｃ＿１−Ｃ＿４
   アルキルあるいはアルコキシ基、Ｃ＿２−Ｃ＿３アルケ
   ニル基、Ｃ＿３−Ｃ＿５シクロアルキルあるいはシクロ
   アルキルメチル基、フェニル基、ベンゼル基あるいは弗
   素、塩素、臭素およびメチル基から選ばれる置換基を１
   つあるいは２つ有するフェニル基あるいはベンジル基で
   ある請求項１、請求項２あるいは請求項３記載の化合物
   。
5. 【請求項５】Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４が同種あるい
   は異種の置換基で、それぞれメチル、エチル、プロピル
   、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プ
   ロポキシ、イソプロポキシ、アリル、イソプロペニル、
   シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、４−フルオ
   ロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル
   あるいは４−メチルフェニルで；Ｚが−（ＣＨ＿２）ｍ
   −基、但しｍは２あるいは−ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−基
   である請求項１、請求項２あるいは請求項３記載の化合
   物。
6. 【請求項６】化４（III） 【化４】 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で表わされる化合物。（式中Ｚは−（ＣＨ＿２）ｍ−あ
   るいは−ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−基で、ｍは１あるいは
   ３；Ｒ＿６は水素原子あるいはトリ置換シリル基か２つ
   のＲ＿６が共同で 【化５】 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基を作るかのいづれかである水酸基の保護基
   、但しＲ＿７とＲ＿８は同種あるいは異種の置換期で、
   それぞれ水素原子、アルキル基またはフェニル基を表わ
   し、Ｒ＿９はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルあるいはベンゼル
   基で；Ｙは離脱基あるいは塩基、臭素、沃素、水酸基、
   トリフェニルメトキシ基、メチルスルホニルオキシ基、
   トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、ベンゼルスル
   ホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基から
   選ばれる離脱基に変換可能な基で；※印の付された炭素
   原子はＲあるいはＳ配置あるいはシン形配置）
7. 【請求項７】化６（ＸIII） 【化６】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） で表わされる化合物。（式中Ｚは−（ＣＨ＿２）ｍ−あ
   るいは−ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−基で、ｍは１、２ある
   いは３；Ｒ６は水素原子あるいはトリ置換シリル基か２
   つのＲ＿６が共同で 【化５】 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基を作るかのいづれかである水酸基の保護基
   、但しＲ＿７とＲ＿８は同種または異種の置換基で、そ
   れぞれ水素原子、アルキル基あるいはフェニル基を表わ
   し；Ｒ＿９はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルあるいはベンゼン
   基で、※印の付された炭素原子はＲあるいはＳ配置ある
   いはシン形配置）
8. 【請求項８】活性成分としての請求項１記載の化合物と
   、製薬に使用せられるキャリヤーとを含む医薬組成物。
9. 【請求項９】有効量の請求項１記載の化合物と製薬上許
   容しうるキャリヤーとからなる高コレステリン血症、ア
   テローム性動脈硬化症ならびに過脂肪血症治療剤。