KR20030019626A - 비스테로이드성 항염증제 - Google Patents

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KR20030019626A
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노버트 쉬메스
번드 부크만
레빈켈.하머트
피터 드레셔
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콘라드 크롤리케빅츠
하트비그 헨네케스
하이크 싸케
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Abstract

본 발명은 비스테로이드성 화학식 (I)의 화합물의 함염증제로서의 용도, 그의 제조 방법 및 선택된 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

비스테로이드성 항염증제{Non-Steroidal Inflammation Inhibitors}
글루코코르티코이드 수용체에 잘 결합하며 항염증 작용을 나타내는 다수의 스테로이드성 화합물(글루코코르티코이드) 이외에, 글루코코르티코이드 수용체에 결합하나 지금까지 항염증 작용이 밝혀지지않은 비스테로이드성 화합물이 공지되어 있다 [cf. Nature Medicin [Nature Medicine]4(1998) 92, Mol. Pharmacol.52(1997) 571]. 또한, 스테로이드성 화합물로부터 유래되고, 글루코코르티코이드 수용체에 대한 친화도를 가지며, 이 수용체에 의해 매개되는 항염증 작용을 나타낼 것으로 생각되는 비스테로이드성 화합물이 개시되었다 [J. Med. Chem.36,(1993), 3278-3285]. 그러나, 동물 실험에서, 이들 화합물은 스테로이드성 글루코코르티코이드에 비하여 어떠한 잇점도 나타내지 않았다. 즉, 대사성 효과(예, 부신 기능의 억제)로부터 항염증 작용을 분리하는 것이 불가능하였다.
WO 98/54159로부터, 높은 프로제스테론 활성을 갖는 비스테로이드성 화합물이 공지되어 있다. 이 문헌에서, 청구된 화합물이 글루코코르티코이드 및(또는) 광물 코르티코이드 수용체에 대해서도 부분적으로 작용을 나타낸다는 것이 관찰된다. 그러나, 이와 관련하여, 화합물이 실제적으로 언급되어 있지 않으며, 시험 결과에 대해서도 기재되어 있지 않다. 즉, WO 98/54159의 일반적으로 청구된 화합물의 풀(pool)로부터, 높은 프로제스테론 활성 및 글루코코르티코이드 수용체에 대한 작용을 나타내는 비구체화된 화합물이 공지되어 있다. 그러나, 산업상 이용가능성 측면에서, 상기 언급된 작용과 관련하여 선택성을 갖는 화합물이 유리하다.
또한, WO 00/32584로부터, 항염증 작용과 바람직하지 못한 대사성 부작용 사이에서 작용이 분리된 페놀 유도체가 비스테로이드성 항염증제로서 공지되어 있다.
당업계에 공지된 화합물들은 항염증 작용과 바람직하지 못한 대사성 부작용 사이에서 작용의 분리와 관련하여 여전히 개선되어질 필요가 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 적어도 종래 화합물만큼 우수하거나 이보다 더 우수한 작용의 분리를 나타내는 신규한 비스테로이드성 항염증제를 제공하는 것이다.
글루코코르티코이드 수용체에 잘 결합하며, 이 결합에 의해 매개된 항염증 작용을 나타내는 비스테로이드성 화합물이 발견되었다. 실험에서, 이들 화합물은 항염증 작용과 바람직하지 못한 작용 사이에서 상당히 더 우수하거나 적어도 동등하게 우수한 작용의 분리를 나타내었고, 이전에 기술된 비스테로이드성 글루코코르티코이드보다 뛰어나거나 적어도 그에 상당하는 우수한 작용을 나타내었다.
본 발명은 비스테로이드성 화합물의 염증 치료용 의약품의 생산을 위한 용도, 선택된 화합물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 항염증 작용을 나타내는 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 라세메이트 또는 별개로 존재하는 입체이성질체, 및 임의로 그의 생리학적 상용성 염이 의약품의 생산을 위한 사용에 적합하다:
(상기 식에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 C1-C5-알킬기를 나타내거나, 또는 사슬의 C 원자와 함께 총 3 내지 7 부원의 고리를 나타내고,
R3은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬기, 또는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬기를 나타내고,
A는 하기 기를 나타내고,
(점선은 결합 부위를 의미함)
R4내지 R8은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, COOR9기 (여기서, R9는 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬기 또는 벤질기임), CONR10기 (여기서, R10은 수소 원자, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬기임),NHR11기 (여기서, R11은 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬기, 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬기, C1-C5-아실기, -SO2-(C1-C5)-알킬기, 또는 할로겐 또는 C1-C5-알킬기에 의해 임의로 치환된 -SO2-페닐기임), 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C2-C5-알케닐기, 직쇄 또는 분지쇄 C2-C5-알키닐기, 불소 원자에 의해 부분적으로 또는 완전히 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬기, C1-C5-아실기, 아릴 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼이고,
R4및 R5는 고리 A의 2 개의 탄소 원자와 함께 총 5 내지 7 부원의 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리를 의미하고,
Ar은 부분 화학식 1 또는 2로부터 선택된 고리계이고,
라디칼 X3a, X3b, X4, X6, X7(부분 화학식 1) 및 Y4, Y5, Y7및 Y8(부분 화학식 2)은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬기, 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬기이고,
라디칼 X4, X6, X7(부분 화학식 1) 및 Y5, Y7및 Y8(부분 화학식 2)은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, C1-C5-알콕시기 또는 C1-C5-알카노일옥시기임)
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 비대칭 탄소의 존재로 인해 여러 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 라세메이트 및 별개로 존재하는 입체이성질체 둘 다는 본 발명의 주제의 부분이다.
본 발명의 특별한 주제는 편광의 평면을 (+)-화합물로 지칭되는 방식으로 회전시키는 이성질체이다.
화학식 (I)의 화합물에서 기 또는 라디칼로 정의된 치환체들은 각각 하기의 의미를 가질 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R12, Xn및 Yo에서 C1-C5-알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸 또는 n-펜틸, 2,2-디메틸프로필, 2-메틸부틸 또는 3-메틸부틸기를 나타낼 수 있다. 메틸기 또는 에틸기가 바람직하다.
R1및 R2가 사슬의 C 원자와 함께 3 내지 7 부원의 고리를 형성할 경우, 고리는 임의로 1 내지 2 개의 산소 원자에 의해 치환될 수 있고, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸기일 수 있다.
부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 C1-C5-알킬기에 있어서, 상기 개시된부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 알킬기가 고려된다. 이 중에서, 트리플루오로메틸기 또는 펜타플루오로에틸기, 및 부분적으로 플루오르화된 알킬기로서, 예를 들면, 5,5,5,4,4-펜타플루오로펜틸기 또는 5,5,5,4,4,3,3-헵타플루오로펜틸기가 바람직하다. 트리플루오로메틸기 및 펜타플루오로에틸기가 바람직하다.
페닐 고리 A의 치환체들은, 독립적으로, 청구항에 정의된 의미, 예를 들면, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, NHR11기 (여기서, R11은 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬기, 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬기, C1-C5-아실기, -SO2-(C1-C5)-알킬기, 또는 할로겐 또는 C1-C5-알킬기에 의해 임의로 치환된 -SO2-페닐기임), 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C2-C5-알케닐기, 직쇄 또는 분지쇄 C2-C5-알키닐기, 불소 원자에 의해 부분적으로 또는 완전히 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬기, C1-C5-아실기, 아릴 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼일 수 있다.
1 내지 3 개의 비수소 치환체를 갖는 페닐 고리 A가 바람직하다.
또한, R4및 R5는 고리 A의 2 개의 탄소 원자와 함께 총 5 내지 7 부원의 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리, 예를 들면, 인단, 나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 벤조시클로헵탄을 의미할 수 있다.
본 발명의 주제는 R4내지 R8이 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, COOR9기 (여기서, R9는 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬기 또는 벤질기임), CONR10기 (여기서, R10은 수소 원자, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬기임), NHR11기 (여기서, R11은 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬기, 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬기, C1-C5-아실기, -SO2-(C1-C5)-알킬기, 또는 할로겐 또는 C1-C5-알킬기에 의해 임의로 치환된 -SO2-페닐기임), 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C2-C5-알케닐기, 직쇄 또는 분지쇄 C2-C5-알키닐기, 불소 원자에 의해 부분적으로 또는 완전히 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬기, C1-C5-아실기, 아릴 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼인 화학식 (I)의 화합물의 용도이다.
할로겐 원자 또는 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 불소, 염소 또는 브롬 원자가 바람직하다.
C2-C5-알케닐기에 있어서, 예를 들면, 비닐, 2-치환 비닐기, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2- 또는 3-치환 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-펜테닐, 1-메틸-1-부테닐, 2-메틸-1-부테닐 및 3-메틸-1-부테닐기가 고려된다. 1 또는 2번 위치에 이중 결합을 갖는 알케닐기가 바람직하다. 비닐기 또는 프로페닐기의 치환체로서, 우선적으로 메틸기 또는 에틸기가 적합하다.
C2-C5-알키닐기는 예를 들면, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸-1-부티닐, 4-메틸-1-부티닐 또는 1-펜티닐기로 정의된다. 1 또는 2번 위치에 삼중 결합을 갖는 알키닐기가 바람직하다.
C1-C5-아실기는 예를 들면, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, n-부티로일, 2-메틸프로피오닐, n-발레로일, 2-메틸부티로일, 3-메틸부티로일 또는 피발로일기를 의미한다.
R11에서 술포닐(C1-C5)-알킬기는 예를 들면, 메틸술포닐기 또는 에틸술포닐기를 의미한다.
R11에서 할로겐 또는 C1-C5-알킬기로 임의로 치환된 술포닐페닐기에 있어서, 2-클로로(페닐술포닐), 3-클로로(페닐술포닐), 4-클로로(페닐술포닐), 2-메틸(페닐술포닐), 3-메틸(페닐술포닐) 및 4-메틸(페닐술포닐)이 언급될 수 있다. 술포닐기는 유리 원자가에 의해 NHR11기의 질소 원자에 결합된다.
아릴은 페닐기 또는 치환된 페닐기를 의미한다.
아릴기의 치환체로서, 할로겐 원자, 시아노, 니트로, C1-C5-알콕시, 아미노, 히드록시, 카르복시, C1-C5-알카노일기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬기, 또는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬기가 적합하다.
헤테로아릴은 고리 내에 산소, 질소 또는 황으로부터의 1 내지 3 개의 부가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 방향족 헤테로시클릭 5- 및 6원 고리를 포함한다. 헤테로시클릭 5원 고리가 바람직하다. 특히, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴 및 이미다졸릴이 언급될 수 있다.
헤테로아릴기는 임의로 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬기, 플루오르화될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬기 및(또는) 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있다.
라디칼 Xn, Yo에 가능한 히드록시기는 임의로 하기에서 에테르 또는 에스테르로 정의될 수 있다.
히드록시기의 에테르화를 위한 C1-C5-알킬기로서, 상기 언급된 알킬기, 특히, 메틸기 또는 에틸기가 적합하다.
히드록시기의 에스테르화를 위한 C1-C5-알카노일기로서, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소-부티릴, 발레릴, 이소-발레릴 또는 피발로일기, 특히 아세틸기가 고려된다.
히드록시기의 에스테르화를 위한 C1-C5-아실기로서, 예를 들면, 상기 언급된 알카노일기, 바람직하게는 아세틸기, 벤조일, 툴루오일, 페닐아세틸, 아크릴로일, 신나모일 또는 시클로헥실카르보닐기가 언급될 수 있다.
X4, X6, X7, Y4, Y5, Y7또는 Y8을 위한 C1-C5-알카노일옥시기로서, 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소-부티릴옥시, 발레릴옥시 또는 이소-발레릴옥시기, 바람직하게는 아세톡시기가 고려된다.
Ar이 부분 화학식 2이고, Y4가 메틸기인 화합물이 바람직하다.
Ar이 부분 화학식 2이고, Y4가 메틸기이고, 다른 치환체 Y5, Y7및 Y8이 수소인 화합물이 특히 바람직하다.
상이하게 발현되는 프로제스테론 및 안드로겐 활성으로 구성된 혼합 프로필을 갖는 비스테로이드성 화합물은 이미 WO 98/54159의 주제이다. 본 특허 출원에 따라 항염증 작용을 갖는 의약품의 생산에 사용될 청구항 1에 따른 화학식 (I)의 화합물은 WO 98/54159에 포함된 화학식의 범위 내에 속하나, 임의의 기로서 바람직하지 않거나 상기 문헌에서 화합물로 직접 개시되어 있지 않다. 따라서, 이들은 신규하고, 또한 바람직하지 못한 대사성 효과 또는 다른 효과로부터 분리된 항염증 작용으로 인해 특허 진보성 요건을 만족한다.
본 발명에서 바람직하지 못한 작용 및(또는) 효과는 대사성 작용 또는 다른 스테로이드 수용체에 대한 결합이다.
하기 화합물명에 의해 인용된 화학식 (I)의 화합물은 WO 98/54159에 인용된 화학식의 범위 내에 속하나, 상기 문헌에서는 화합물명에 의해 기술되어 있지 않다. 따라서, 이들은 신규하고, 또한 바람직하지 못한 대사성 효과 또는 다른 효과로부터 분리된 항염증 작용으로 인해 특허 진보성 요건을 만족한다.
따라서, 이들 화합물은 본 발명의 주제에 속하고, 하기에 열거된다.
이들의 명명은 하기 예에서 예시될 것이다:
6-[4-(2-클로로-3-R5-4-R6-5-R7-6-R8-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
하기 화합물들이 본 발명의 주제이다:
5-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-프탈리드
6-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
5-[4-(5-플루오로-2-니트로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-프탈리드
6-[4-(5-플루오로-2-니트로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
5-[4-(3-플루오로-4-니트로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-프탈리드
6-[4-(3-플루오로-4-니트로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(2-브로모-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(인단-4'-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-) 6-[4-(인단-4'-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+) 6-[4-(인단-4'-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(5-플루오로-2-비닐페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-) 6-[4-(5-플루오로-2-비닐페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+) 6-[4-(5-플루오로-2-비닐페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-) 6-[2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+) 6-[2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(2-브로모-3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-) 6-[4-(2-브로모-3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+) 6-[4-(2-브로모-3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-) 6-[4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+) 6-[4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(2-시아노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(2-에테닐-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(2-에틸-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(5-플루오로-2-페닐페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-{5-플루오로-2-(푸란-2'-일)페닐}-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(2-브로모-3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-4-(1-나프틸)-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-) 6-[2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-4-(1-나프틸)-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+) 6-[2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-4-(1-나프틸)-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(2-클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[4-(2-클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[4-(2-클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[4-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[4-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(2,3-디클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[4-(2,3-디클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[4-(2,3-디클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(2,5-디클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[4-(2,5-디클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[4-(2,5-디클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(2-클로로-3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[4-(2-클로로-3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[4-(2-클로로-3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(2-클로로-3-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[4-(2-클로로-3-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[4-(2-클로로-3-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[4-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[4-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[4-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[4-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[4-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸헥사노일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[4-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸헥사노일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[4-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[4-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(2,3,5-트리플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[4-(2,3,5-트리플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[4-(2,3,5-트리플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-) 6-[4-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+) 6-[4-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(2-브로모페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[4-(2-브로모페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[4-(2-브로모페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[3-{1-(2-클로로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-) 6-[3-{1-(2-클로로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+) 6-[3-{1-(2-클로로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[3-{1-(2-클로로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[3-{1-(2-클로로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[3-{1-(2-클로로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[3-{1-(2-클로로페닐)-시클로펜틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[3-{1-(2-클로로페닐)-시클로펜틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[3-{1-(2-클로로페닐)-시클로펜틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[3-{1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[3-{1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[3-{1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[3-{1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[3-{1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[3-{1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[3-{1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[3-{1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[3-{1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[3-{1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[3-{1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[3-{1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[3-{1-(2,4-디클로로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[3-{1-(2,4-디클로로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[3-{1-(2,4-디클로로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[3-{1-(2,4-디클로로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[3-{1-(2,4-디클로로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[3-{1-(2,4-디클로로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[3-{1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[3-{1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[3-{1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[3-{1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[3-{1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[3-{1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[3-{1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로헥실}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-) 6-[3-{1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로헥실}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+) 6-[3-{1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로헥실}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[3-{1-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[3-{1-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[3-{1-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[3-{1-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[3-{1-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[3-{1-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[3-{1-(2-플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[3-{1-(2-플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[3-{1-(2-플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[3-{1-(2-플루오로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[3-{1-(2-플루오로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[3-{1-(2-플루오로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[3-{1-(2-플루오로페닐)-시클로펜틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[3-{1-(2-플루오로페닐)-시클로펜틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[3-{1-(2-플루오로페닐)-시클로펜틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[3-{1-(2-플루오로페닐)-시클로헥실}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[3-{1-(2-플루오로페닐)-시클로헥실}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[3-{1-(2-플루오로페닐)-시클로헥실}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[3-{1-(2,3-디플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[3-{1-(2,3-디플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[3-{1-(2,3-디플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐-아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[3-{1-(2,3-디플루오로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-) 6-[3-{1-(2,3-디플루오로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+) 6-[3-{1-(2,3-디플루오로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[3-{1-(2,5-디플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[3-{1-(2,5-디플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[3-{1-(2,5-디플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[3-{1-(2,3,5-트리플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[3-{1-(2,3,5-트리플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[3-{1-(2,3,5-트리플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐-아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[3-{1-(2,3,5-트리플루오로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[3-{1-(2,3,5-트리플루오로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[3-{1-(2,3,5-트리플루오로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐-아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[3-{1-(2-브로모페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[3-{1-(2-브로모페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[3-{1-(2-브로모페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[2-히드록시-4-메틸-4-(3-메틸-2-니트로페닐)-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-) 6-[2-히드록시-4-메틸-4-(3-메틸-2-니트로페닐)-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+) 6-[2-히드록시-4-메틸-4-(3-메틸-2-니트로페닐)-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
5-[4-(2-아미노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-프탈리드
(-) 5-[4-(2-아미노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-프탈리드
(+) 5-[4-(2-아미노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-프탈리드
6-[4-(2-아미노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-) 6-[4-(2-아미노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+) 6-[4-(2-아미노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(2-아세틸아미노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-) 6-[4-(2-아세틸아미노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+) 6-[4-(2-아세틸아미노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
5-[4-(2-아세틸아미노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드
(-) 5-[4-(2-아세틸아미노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드
(+) 5-[4-(2-아세틸아미노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드
5-[4-(5-플루오로-2-메실아미노페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드
(-) 5-[4-(5-플루오로-2-메실아미노페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드
(+) 5-[4-(5-플루오로-2-메실아미노페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드
6-[4-(2-브로모-3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-) 6-[4-(2-브로모-3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+) 6-[4-(2-브로모-3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(2-브로모-3-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-) 6-[4-(2-브로모-3-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)6-[4-(2-브로모-3-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(2-브로모-3-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-)-6-[4-(2-브로모-3-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+)-6-[4-(2-브로모-3-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸카프로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-) 6-[4-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸카프로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+) 6-[4-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸카프로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-4-트리플루오로메틸카프로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-) 6-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-4-트리플루오로메틸카프로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+) 6-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-4-트리플루오로메틸카프로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-{3-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-테트라히드로피란-4-일]-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노}-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(-) 6-{3-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-테트라히드로피란-4-일]-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노}-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+) 6-{3-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-테트라히드로피란-4-일]-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노}-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
본 발명의 특별한 측면은 상기 지적된 2,3-벤즈옥사진-1-온이다.
본 발명의 또다른 측면은 2,3-벤즈옥사진-1-온이 3번 위치에서 메틸기를 갖는 상기 지적된 화합물들이다.
화학식 (I)의 화합물이 염으로 존재할 경우, 이것은 예를 들면, 염산, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 피발레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 메실레이트, 시트레이트 또는 숙시네이트 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 라세믹 혼합물로 존재할 경우, 이들은 당업자에게 익숙한 라세메이트 분리 방법에 따라 순수한 광학적 활성형으로 분리될 수 있다. 예를 들면, 라세믹 혼합물은 광학적 활성 담체 물질 (CHIRALPAK AD, 등록상표) 상에서 크로마토그래피하여 순수한 이성질체로 분리될 수 있다.
광학적 활성 산을 사용하여 화학식 (I)의 라세믹 화합물에 존재하는 유리 히드록시기를 에스테르화하고, 얻어진 부분입체이성질체 에스테르를 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리하고, 각 분리된 에스테르를 비누화하여 광학적으로 순수한 이성질체를 형성하는 것도 가능하다. 광학적 활성 산으로서, 예를 들면, 만델산, 캄포르술폰산 또는 타르타르산이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법
본 발명에 따른 화합물은 시판 중인 페닐 화합물 또는 공지된 방법에 따라 이용가능한 페닐 화합물을 출발 물질로 하여 C(R1)(R2)-CH2-C(OH)(R3)-B-NH-Ar (여기서, 라디칼 R3이 마지막 단계에서 도입되거나, 또는 화학식 (1) 또는 (2) (=Ar)의 고리계가 도입되어 아미드 결합 B-NH-Ar을 형성함) 사슬을 구축함으로써 얻어질 수 있다.
하기 방법 중의 하나에 따라 제조되고 A가 치환된 방향족 고리인 화합물은 임의로 공지의 방법에 따라 상기 방향족 라디칼에서 선택적으로 치환될 수 있다. 상기 방법의 예로는 복수 결합의 촉매적 수소화, 니트로화 및 할로겐화가 있다. 또한, 할로겐 및 니트로 치환에 의해 추가의 변형이 가능하다. 따라서, 예를 들면, 아릴 브롬화물은 당업자에게 공지된 방법으로 팔라듐 촉매 하에 붕소, 주석 또는 아연 시약과 반응할 수 있다. 니트로 화합물은 예를 들면, 가수소분해, 또는 철 또는 아연과 같은 금속을 사용하여 아닐린 유도체로 환원될 수 있다. 아닐린 유도체는 공지의 방법, 예를 들어, 샌드메이어 (Sandmeyer) 반응으로 디아조화된 후에 추가로 반응할 수 있다.
(A) 하기 화학식 (II)의 α-케토카르복실산을 촉매 존재 하에서 하기 화학식 (III)의 화합물로 임의로 에스테르화하거나, 또는 그리그나드 (Grignard) 시약 또는 리튬 알킬과 같은 알킬 금속 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 형성한다.
촉매로서, 불화물 염 또는 알칼리 탄산염과 같은 염기성 화합물이 적합하다 (J. Am. Chem. Soc. 111. 393 (1989)).
에스테르를 임의로 다시 절단한 다음, 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 얻는다 (여기서, R13은 절단되어 제거됨).
(상기 식에서, A, R1및 R2는 화학식 (I)에서 지적된 의미를 가짐)
(R12)3SiR3
(상기 식에서, R3은 화학식 (I)에서 지적된 의미를 가지며, R12는 C1-C5-알킬기를 의미함)
Ar-NH-R13
(상기 식에서, R13은 수소 원자 또는 C1-C5-아실기를 의미하며, Ar은 화학식 (I)에서 지적된 의미를 가짐)
또는, 화학식 (II)의 α-케토카르복실산을 화학식 (V)의 화합물과 직접 반응시키고, 예를 들어 산 염화물로의 전환에 의해 임의로 산 관능기를 활성화시키고 (여기서, R13은 임의의 순서로 절단됨), 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
(B) 하기 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜(여기서, 라디칼 R13은 절단됨), 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
(상기 식에서, A, B, R1, R2및 R3은 화학식 (I)에서 지적된 의미를 가지며, LG는 임의의 이탈기를 의미함)
이 경우, 화학식 (VI)의 화합물은 중간체 생성물(목적으로 하는 경우, 단리될 수 있음)로만 형성될 수 있거나, 또는 제자리로만 생성될 수 있다 (즉, 이것은 대응하는 카르복실산으로부터 중간에 형성된 산 염화물일 수 있음). 이와 관련하여, 이탈기로서, 예를 들면, 염소, 불소, 브롬 원자, 또는 어떠한 중간체 산 염화물도 형성되지 않을 경우, 메실레이트 라디칼 또는 토실레이트 라디칼이 언급될 수 있다.
글루코코르티코이드 수용체(GR)에 대한 물질의 결합을 재조합 방법으로 생성된 수용체의 도움을 받아 검사하였다. GR을 코딩하는, 재조합 바쿨로바이러스(baculovirus)로 감염된 Sf9 세포의 세포질 제제를 결합 연구에 사용하였다. 참고 물질 [3H]-덱사메타손과 비교시, 물질들은 GR에 대한 높은 친화도 내지 매우 높은 친화도를 나타내었다.
또한, 광물 코르티코이드 수용체(MR)을 코딩하는, 재조합 바쿨로바이러스 (baculovirus)로 감염된 Sf9 세포로 구성된 세포질 제제, 및 참고 물질로서 [3H]-알도스테론이 사용된 MR 결합 시험에서, 이들 화합물은 MR에 대한 친화도를 나타내었다.
글루코코르티코이드의 항염증 작용에 필수적인 분자 기전으로서, GR-매개 시토킨, 부착 분자, 효소 및 다른 전구-염증 인자의 전사의 억제를 관찰할 수 있었다. 이 억제는 GR과 다른 전사 인자, 예를 들면, AP-1 및 NF-카파-B의 상호작용에 의해 생성된다 (Cato, A. C. B. and Wade, E., BioEssays18, 371-378, 1996 참조).
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 인간 단핵구 세포주 THP-1에서 지질다당류(LPS)에 의해 유발된 시토킨 IL-8의 분비를 억제하였다. 시토킨의 농도는 시판 중인 ELISA 키트를 사용하여 상층액에서 측정하였다.
랫트 및 마우스에서 파두유-유도 염증을 시험함으로써 동물 실험에서 화학식 (I)의 화합물의 항염증 작용을 시험하였다 (J. Exp. Med. (1995),182, 99-108). 이와 관련하여, 에탄올성 용액 중의 파두유를 동물의 귀에 국소 투여하였다. 또한, 시험 물질을 파두유와 동시에 또는 이의 투여 전 2 시간에 국소 또는 전신 투여하였다. 16 내지 24 시간 후, 염증성 부종의 척도로서 귀 무게를 측정하였고, 과립구 침입의 척도로서 과산화효소 활성을, 호중구성 과립구 침입의 척도로서 엘라스타제 활성을 측정하였다. 이 시험에서, 화학식 (I)의 화합물은 국소 투여 및 전신 투여 후 둘 다에서 상기 언급한 염증 변수들을 억제하였다.
글루코코르티코이드 요법의 가장 빈번한 바람직하지 못한 효과 중의 하나는 소위 "스테로이드 당뇨병"이다 [cf. Hatz, H. J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoids: Immunological Bases, Pharmacology and Therapy Guidelines], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. 이것은 책임있는 효소의 유도, 및 단백의 분해로부터 유래된 유리 아미노산에 의해 간에서 글루코스신합성이 촉진되기 때문이다 (글루코코르티코이드의 이화 작용). 간에서 이화성 대사의 핵심 효소는 티로신아미노 전이효소(TAT)이다. 이 효소의 활성은 간 균질액으로부터 광도계로 측정될 수 있으며, 글루코코르티코이드의 바람직하지 못한 대사 작용의 좋은 척도이다. TAT 유도를 측정하기 위해, 동물을 시험 화합물의 투여 후 8 시간에 희생시키고, 간을 회수하고, 균질액 중의 TAT 활성을 측정하였다. 이 시험에서, 항염증 작용을 나타내는 농도에서, 화학식 (I)의 화합물은 티로신아미노 전이효소를 거의 또는 전혀 유도하지 않았다.
요약하면, 신규 화학식 (I)의 화합물은 이전에 사용된 스테로이드성 글루코코르티코이드와 비교하여 하기의 잇점을 가진다:
- 비스테로이드성 구조 (즉, 물질들은 종래의 글루코코르티코이드의 스테로이드 기본 구조에 대한 알레르기성 반응으로 인하여 더이상 글루코코르티코이드 요법을 지속할 없는 환자에도 효과적이다 (cf. Lutz, M. E., el-Azhary R. A., Mayo Clin. Proc. 72, 1141-1144, 1997))
- 대사 작용이 미미하며 항염증 작용이 우수함.
항염증, 및 부가의 항알레르기, 면역억제 및 항증식 작용으로 인해, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 포유 동물 및 인간에게서 하기 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약으로 사용될 수 있다. 이 경우, 용어 "질병"은 하기를 지시한다:
(i) 염증, 알레르기 및(또는) 증식성 과정과 동시에 일어나는 폐 질환:
- 모든 유래의 만성 폐쇄성 폐 질환, 주로 기관지 천식
- 여러 유래의 기관지염
- 모든 형태의 구속성 폐 질환, 주로 알레르기성 폐포염
- 모든 형태의 폐 부종, 주로 중독성 폐 부종
- 유육종증 및 육아종증, 특히, 베크(Boeck)병
(ii) 염증, 알레르기 및(또는) 증식성 과정과 동시에 일어나는 류마티스성 질환/자가 면역 질환/퇴행성 관절 질환
- 모든 형태의 류마티스성 질환, 특히, 류마티스성 관절염, 급성 류마티스성 열, 류마티스성 다발성 근육통
- 반응성 관절염
- 다른 유래의 염증성 연조직 질환
- 퇴행성 관절 질환(관절종)에서 관절염성 징후
- 외상성 관절염
- 다른 유래의 콜라겐 질환, 예를 들면, 전신성 홍반성 루푸스, 경피증, 다발성 근염, 피부근염, 쇠그렌(Sjogren) 증후군, 스틸(Still) 증후군, 펠티(Felty) 증후군
(iii) 염증 및(또는) 증식성 과정과 동시에 일어나는 알레르기
- 모든 형태의 알레르기 반응, 예를 들면, 퀸케(Quincke) 부종, 건초열, 곤충 물림증, 약물, 혈액 유도체, 조영제 등에 대한 알레르기 반응, 아나필락시성 쇼크, 두드러기, 접촉성 피부염
(iv) 혈관염
- 결절성 전층동맥염, 측두 동맥염, 결절성 홍반
(v) 염증, 알레르기 및(또는) 증식성 과정과 동시에 일어나는 피부 질환
- 아토피성 피부염 (주로 어린이)
- 건선
- 모공성 홍색 비강진
- 방사선, 화학물질, 화상 등 여러 유해물질에 의해 유발된 홍반성 질환
- 수포성 피부병
- 태선양 질환
- 소양증 (예, 알레르기 유래의 소양증)
- 지루성 습진
- 주사
- 심상성 천포창
- 다형 삼출성 홍반
- 귀두염
- 외음염
- 원형 탈모증과 같은 탈모
- 피부 T 세포 림프종
(vi) 염증, 알레르기 및(또는) 증식성 과정과 동시에 일어나는 신병증
- 신 증후군
- 모든 신질환
(vii) 염증, 알레르기 및(또는) 증식성 과정과 동시에 일어나는 간 질환
- 급성 간 세포 분해
- 여러 유래(예, 바이러스, 중독성 또는 약물 유래)의 급성 간염
- 만성 공격성 및(또는) 만성 간헐성 간염
(viii) 염증, 알레르기 및(또는) 증식성 과정과 동시에 일어나는 위장 질환
- 국소성 장염 (크론병)
- 궤양성 결장염
- 위염
- 역류성 식도염
- 다른 유래의 위장 질환 (예, 선천성 스프루우)
(ix) 염증, 알레르기 및(또는) 증식성 과정과 동시에 일어나는 직장 질환
- 항문 습진
- 열창
- 치질
- 특발성 직장염
(x) 염증, 알레르기 및(또는) 증식성 과정과 동시에 일어나는 안 질환
- 알레르기성 각막염, 포도막염, 홍채염
- 결막엄
- 안검염
- 시신경염
- 맥락막염
- 교감성 안염
(xi) 염증, 알레르기 및(또는) 증식성 과정과 동시에 일어나는 이비인후 질환
- 알레르기성 비염, 건초열
- 접촉성 피부염, 감염 등에 의해 유발된 것과 같은 외이도염
- 중이염
(xii) 염증, 알레르기 및(또는) 증식성 과정과 동시에 일어나는 신경계 질환
- 뇌 부종, 주로 종양 유도의 뇌 부종
- 다발성 경화증
- 급성 뇌척수염
- 수막염
- 여러 형태의 경련 (예, 유아 점두 연축)
(xiii) 염증, 알레르기 및(또는) 증식성 과정과 동시에 일어나는 혈액 질환
- 후천성 용혈성 빈혈
- 특발성 혈소판감소증
(xiv) 염증, 알레르기 및(또는) 증식성 과정과 동시에 일어나는 종양 질환
- 급성 림프성 백혈병
- 악성 림프종
- 림프육아종증
- 림프육종
- 주로 유방, 기관지 및 전립선 암에서 확장성 전이
(xv) 염증, 알레르기 및(또는) 증식성 과정과 동시에 일어나는 내분비 질환
- 내분비 안와질환
- 갑상선중독발증
- 갑상선염
- 하시모토 갑상선염
- 갑상선 기능 항진증
(xvi) 기관 및 조직 이식, 이식편 대 숙주 질환
(xvii) 중증 쇼크 질환 (예, 아나필락시성 쇼크, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS))
(xviii) 하기의 대체 요법:
- 선천성 일차 부신 부전증 (예, 유전성 부신성기 증후군)
- 후천성 일차 부신 부전증 (예, 아디슨(Addison)병, 자가면역 부신염, 후감염, 종양, 전이 등)
- 선천성 이차 부신 부전증 (예, 유전성 뇌하수체 기능 저하증)
- 후천성 이차 부신 부전증 (예, 후감염, 종양 등)
(xix) 염증, 알레르기 및(또는) 증식성 과정과 동시에 일어나는 구토
- 예를 들면, 세포 증식 억제제 유도 구토에서 5-HT3길항제와 함께 사용
(xx) 염증 유래의 통증 (예, 요통).
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 또한 현재 합성 글로코코르티코이드가 사용되고 있는, 상기 언급되지 않은 부가의 질환의 치료 및 예방에 사용될 수있다 (Hatz, H. J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998 참조).
상기 언급된 적응증 (i) 내지 (xx) 모두가 문헌[Hatz, H. J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]에 상세하게 기술되어 있다.
상기 언급된 질환의 치료적 작용에 있어서, 적합한 용량은 상이하고, 예를 들면, 화학식 (I)의 화합물의 활성 강도, 숙주, 투여 형태, 치료될 질환의 형태 및 중증도, 및 예방 약물 또는 치료 약물로서의 사용에 의존한다.
또한, 본 발명은
(i) 화학식 (I)에 따른 본 발명의 화합물 또는 그의 혼합물의 "질병" 치료용 의약의 생산을 위한 용도,
(ii) "질병" 억제량의 본 발명에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, "질병"의 치료 방법,
(iii) 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 혼합물 중 1종 및 1종 이상의 제약학적 보조제 및(또는) 비히클을 포함하는, "질병" 치료용 제약 조성물
을 제공한다.
일반적으로, 일일 용량이 체중 kg 당 본 발명에 따른 화합물 1 ㎍ 내지 100,000 ㎍을 포함할 때 만족스러운 결과가 기대된다. 더 큰 포유 동물, 예를 들면, 인간에서는, 체중 kg 당 1 ㎍ 내지 100,000 ㎍이 추천 일일 용량이다. 체중 kg 당 10 ㎍ 내지 30,000 ㎍의 용량이 바람직하고, 체중 kg 당 10 ㎍ 내지 10,000 ㎍의 용량이 더욱 바람직하다. 예를 들면, 이 용량을 일일 수회 투여하는 것이 적합하다. 급성 쇼크(예, 아나필락시성 쇼크)의 치료에 있어서, 상기 언급된 용량 보다 상당히 많은 개별 용량이 투여될 수 있다.
신규 화합물에 기초한 제약 제제의 제제화는 활성 성분을 생약에 일반적으로 사용되는 비히클, 충전제, 붕해에 영향을 미치는 물질, 결합제, 습윤제, 활택제, 흡수제, 희석제, 향미료, 착색제 등과 가공하고, 투여에 바람직한 형태로 전환시킴으로써 당업계에 공지된 방식으로 달성된다. 이 경우에, 문헌[Remington's Pharmaceutical Science, 15th Ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980)]을 참고한다.
경구 투여의 경우, 특히, 정제, 코팅 정제, 캡슐, 환제, 산제, 과립제, 로젠지, 현탁제, 유제 또는 용액이 적합하다.
비경구 투여의 경우, 주사제 및 주입제가 가능하다.
관절내 주사의 경우, 대응 결정 현탁제가 사용될 수 있다.
근육내 주사의 경우, 수성 및 유성 주사 용액 또는 현탁액 및 대응 데포 제제가 사용될 수 있다.
직장 투여의 경우, 신규 화합물은 좌제, 캡슐, 용액(예, 관장제) 및 연고 형태로 전신 및 국소 치료를 위해 사용될 수 있다.
신규 화합물의 폐 투여의 경우, 에어로솔 및 흡입제 형태로 사용될 수 있다.
눈, 외이 채널, 중이, 비강 및 부비동에의 국소 적용의 경우, 신규 화합물은 대응 제제에서 점적제, 연고제 및 팅크제로서 사용될 수 있다.
국소 적용의 경우, 겔, 연고, 지방 연고, 크림, 페이스트, 산제, 밀크 및 팅크제 형태가 가능하다. 적당한 약물학적 작용을 달성하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 용량은 이들 제제에서 0.01% 내지 20%이어야 한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물을 활성 성분으로 포함한다. 또한, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 제약학적으로 상용성이고 허용가능한 보조제 및 비히클과 함께, 치료적 활성 성분으로서 본 발명의 일부분이다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 제약학적 활성 화합물 또는 그의 혼합물 및 제약학적 상용성 염 중의 1종 또는 제약학적 상용성 보조제 및 비히클을 함유하는 제약 조성물을 포함한다.
하기 실시예는 본 발명의 더 상세한 설명을 위해 사용되나, 본 발명을 이들 실시예로 제한하고자 하는 것은 아니다. 실시예 범위 내에 개시되지 않은 중요한 전구체들의 합성은 이미 종래 기술이며, WO 98/54159의 실시예로부터 추론될 수 있다.
실시예 1
6-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
실시예 2
5-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]프탈리드
전구체:
2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸프로피오니트릴
(5-플루오로-2-메틸페닐)아세토니트릴 5.25 g 및 요오드화메틸 5.25 ml를 디메틸포름아미드 70 ml에 용해시키고, 얼음으로 냉각시키면서 수소화나트륨(80%) 2.7 g과 2.5 시간 동안 혼합하였다. 0 ℃에서 3 시간 및 실온에서 16 시간 후, 빙수 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 1 M 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트 상을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발 농축하였다. 2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸프로피오니트릴 6.1 g을 오일로서 얻었다.
2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸프로피온알데히드
톨루엔 60 ml에 용해된 2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸프로피오니트릴 6.1 g을 톨루엔 중 1.2 M 디이소부틸알루미늄 히드리드 용액 44 ml와 -70 ℃에서 45분 동안 혼합하였다. -78 ℃에서 4 시간 후, 에틸 아세테이트 120 ml를 적가하였다. 실온까지 가열하고, 2 N 황산으로 3회, 물로 1회 세척하였다. 에틸 아세테이트 상을 건조시키고(Na2SO4), 증발 농축하였다. 증류 후, 끓는점이 120 ℃/0.031 hPa인 2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸프로피온알데히드 5.3 g을 얻었다.
4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-옥소발레르산
테트라히드로푸란 40 ml 중 2-디에틸포스포노-2-에톡시아세트산 에틸 에스테르의 용액 8.04 ml를 얼음으로 냉각시키면서 테트라히드로푸란-헵탄-톨루엔 중 리튬 디이소프로필아미드 2 M 용액 16.5 ml와 20분 내에 혼합하고, 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 30분 내에, 테트라히드로푸란 30 ml 중 2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸프로피온알데히드 5.2 g의 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 실온에서 20 시간 후, 2 N 황산을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발 농축하였다. 조 생성물을 2 M 수산화나트륨 용액 100 ml로 비누화하였다. 산 5 g을 얻고, 격렬히 교반하면서 2 N 황산 450 ml와 수 시간 동안 환류시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척한 후, 4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-옥소발레르산 4 g을 누르스름한 오일로서 얻었다.
5-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-옥소발레로일아미노]프탈리드
디메틸아세트아미드 15 ml 중 4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-옥소발레르산 950 mg을 염화티오닐 0.322 ml와 -10 ℃에서 혼합하고, -10 ℃에서 30분 및 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 5-아미노프탈리드 750 mg으로 정제하였다. 실온에서 16 시간 후, 2 M 염산 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트(3:2)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고 디이소프로필 에테르로부터 재결정화한 후, 인화점이 153 ℃인 5-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-옥소발레로일아미노]프탈리드 486 mg을 얻었다.
6-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-옥소발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-옥소발레르산 및 6-아미노-2,3-벤즈옥사진-1-온을 사용하여, 5-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-옥소발레로일아미노]프탈리드와 유사하게 인화점이 186 ℃인 표제 화합물을 얻었다.
6-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
디메틸포름아미드 10 ml 중 6-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-옥소발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온 514 mg을 0 ℃에서 탄산세슘 192 mg 및 트리플루오로메틸(트리메틸)실란 0.44 ml로 정제하였다. 0 ℃에서 1 시간 및 실온에서 16 시간 후, 0 ℃로 다시 냉각시키고, 테트라히드로푸란 중 불화테트라부틸암모늄 1 M 용액 1.3 ml와 혼합하였다. 0 ℃에서 30분 후, 2 N 황산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 에틸 아세테이트 상을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트(3:2)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 인화점이 175-176 ℃인 6-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온 220 mg을 얻었다.
5-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]프탈리드
실시예 1과 유사하게, 5-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-옥소발레로일아미노]프탈리드로부터 인화점이 165-168 ℃인 표제 화합물을 얻었다.
실시예 1의 거울상이성질체의 분리
실시예 1의 거울상이성질체 혼합물을 헥산/에탄올(9:1, v/v)로 키랄 지지체 매질(CHIRALPAK AD?, DAICEL사) 상에서 크로마토그래피하여 분리하였다.
(-) 6-[4-(5-플루오로-2-톨릴)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온, 제1 분획: 57 mg, [인화점 203-204 ℃, αD= -92.7 °(c = 0.5, 테트라히드로푸란)] 및
(+) 6-[4-(5-플루오로-2-톨릴)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온, 제2 분획: 56 mg, [인화점 202-203 ℃]
실시예 3
6-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
전구체:
2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-메틸프로피오니트릴
2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸프로피오니트릴과 유사한 방법으로, 2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-메틸프로피오니트릴을 합성하였다. 끓는점: 100 ℃/0.04 hPa.
2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-메틸프로피온알데히드
2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸프로피온알데히드와 유사한 방법으로, 2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-메틸프로피온알데히드를 얻었다. 끓는점: 120 ℃/0.04 hPa.
4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소발레르산
4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-옥소발레르산과 유사한 방법으로, 4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소발레르산을 오일로서 얻었다.
6-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
5-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-옥소발레로일아미노]프탈리드와 유사하게, 4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소발레르산 및 6-아미노-2,3-벤즈옥사진-1-온으로부터 표제 화합물을 얻었다. 인화점: 198-199 ℃.
6-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
실시예 1과 유사하게, 6-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소발레로일아미노]-2,3-벤즈옥사진-1-온으로부터 표제 화합물을 얻었다. 인화점: 201-203 ℃.
실시예 3의 거울상이성질체의 분리
실시예 3의 거울상이성질체 혼합물을 헥산/에탄올(19:1, v/v)로 키랄 지지체 매질(CHIRALPAK AD?, DAICEL사) 상에서 크로마토그래피하여 분리하였다. 라세메이트 190 mg으로부터 하기 화합물을 얻었다:
(-) 6-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온, 제1 분획: 61 mg, [인화점 247-249 ℃, αD= -74.2 °(c = 0.5, 테트라히드로푸란)] 및
(+) 6-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온, 제2 분획: 74 mg, [인화점 247-249 ℃]
실시예 3과 유사하게, 표 1-3의 화합물을 얻었다.
염화물 화합물:
화합물 R5 R6 R7 R8 R1/R2 인화점 [ o C] 이성질현상 또는 [α]D
1 H H H H CH3 169-171 라세메이트
2 H H H H CH3 198 -173.3
3 H H H H CH3 199 (+)-형태
4 F H H H CH3 189-192 라세메이트
5 F H H H CH3 189-192 -89.1
6 F H H H CH3 220-223 +78.2
7 H F H H CH3 208-209 라세메이트
8 H F H H CH3 179 -77.1
9 H F H H CH3 181-182 +74.6
10 H H H F CH3 222-224 라세메이트
11 H H H F CH3 232-235 -110.0
12 H H H F CH3 230-233 +106.0
13 Cl H H H CH3 228-230 라세메이트
14 Cl H H H CH3 252-254 -32.8
15 Cl H H H CH3 255-256 +29.3
16 H Cl H H CH3 249-253 라세메이트
17 H Cl H H CH3 253-255 -126.2
18 H Cl H H CH3 252-256 (+)-형태
19 H H Cl H CH3 210-211 -96.7
20 H H Cl H CH3 208-209 100.8
21 H Br H H CH3 155-157 라세메이트
22 H Br H H CH3 151-152 -16.6
23 H Br H H CH3 150-155 (+)-형태
24 OH H H H CH3 235-241 -75.3
25 OH H H H CH3 236-240 +76.0
불화물 화합물:
화합물 R5 R6 R7 R8 R1/R2 인화점 [ o C] 이성질현상 또는 [α]D
26 H H H H CH3 220 -85.5
27 H H H H CH3 227 (+)-형태
28 F H H H CH3 204 라세메이트
29 F H H H CH3 204-205 -90.3
30 F H H H CH3 204-205 +83.0
31 H F H H CH3 175-176 -83.8
32 H F H H CH3 176-177 (+)-형태
33 H H F H CH3 174 -81.5
34 H H F H CH3 174-176 (+)-형태
35 H H H F CH3 205-210 라세메이트
36 H H H F CH3 230-240 -71.3
37 H H H F CH3 240-245 (+)-형태
38 F H F H CH3 209 라세메이트
39 Cl H H H CH3 189-192 -64.0
40 Cl H H H CH3 184-187 (+)-형태
41 H Cl H H CH3 239-141 라세메이트
42 H Cl H H CH3 210-215 -67.7
43 H Cl H H CH3 198-199 (+)-형태
44 OCH3 H H H CH3 197-200 라세메이트
브롬화물 화합물
화합물 R5 R6 R7 R8 R1/R2 인화점 [oC] 이성질현상 또는 [α]D
45 H H H H CH3 186-191 라세메이트
46 H H H H CH3 209-211 -65.0
47 H H H H CH3 205-207 +66.0
실시예 4
5-[4-(5-플루오로-2-니트로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]프탈리드
전구체:
2-(3-플루오로페닐)-2-메틸프로피오니트릴
2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸프로피오니트릴과 유사한 방법으로 2-(3-플루오로페닐)-2-메틸프로피오니트릴을 합성하였다. 끓는점: 102-103 ℃/0.029 hPa.
2-(3-플루오로페닐)-2-메틸프로피온알데히드
2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸프로피온알데히드와 유사한 방법으로, 2-(3-플루오로페닐)-2-메틸프로피온알데히드를 얻었다. 끓는점: 120 ℃/0.04 hPa.
4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소발레르산
4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-옥소발레르산과 유사한 방법으로, 4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소발레르산을 오일로서 얻었다.
4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소발레르산 에틸 에스테르
4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소발레르산 5.6 g 및 에탄올 150 ml 중 황산 0.197 ml를 3 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발 농축하였다. 벌브 관 증류 후, 4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소발레르산 에틸 에스테르 5.6 g을 얻었다. 끓는점: 130 ℃/0.04 hPa.
4-(3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레르산 에틸 에스테르
디메틸포름아미드 60 ml 중 4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소발레르산 에틸 에스테르 5.3 g을 0 ℃에서 탄산세슘 3.25 g 및 트리플루오로메틸(트리메틸)실란 4.63 ml와 혼합하였다. 0 ℃에서 1 시간 및 실온에서 16 시간 후, 0 ℃로 다시 냉각시키고, 테트라히드로푸란 중 불화테트라부틸암모늄 1 M 용액 20 ml와 혼합하였다. 0 ℃에서 30분 후, 2 N 황산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 에틸 아세테이트 상을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트(20:1)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고 벌브 관 증류한 후, 4-(3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레르산 에틸 에스테르 4.45 g을 얻었다. 끓는점: 100 ℃/0.04 hPa.
4-(5-플루오로-2-니트로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레르산 에틸 에스테르
4-(3-플루오로-4-니트로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레르산 에틸 에스테르
4-(3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레르산 에틸 에스테르 3.3 g을 트리플루오로아세트산 20 ml에 용해시키고, 0 ℃에서 100% 질산 0.84 ml와 혼합하였다. 0 ℃에서 3 시간 및 실온에서 16 시간 후, 뱃치를 얼음에 쏟아붓고, 결정체를 흡인 회수하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 헥산으로부터 재결정화 후, 4-(5-플루오로-2-니트로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레르산 에틸 에스테르 2.5 g을 얻었다. 인화점: 66-67 ℃.
모액으로부터, 헥산-에틸 아세테이트(8:1)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 4-(5-플루오로-2-니트로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레르산 에틸 에스테르 축적물(제1 분획, 500 mg) 및 4-(3-플루오로-4-니트로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레르산 에틸 에스테르 오일 축적물(제2 분획, 800 mg)을 얻었다.
4-(5-플루오로-2-니트로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레르산
4-(5-플루오로-2-니트로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레르산 에틸 에스테르 2.4 g을 에탄올 30 ml에 용해시키고, 1 M 수산화나트륨 용액 60 ml로 정제하였다. 실온에서 2일 후, 증발 농축하고, 잔사를 물에 용해시키고, 0 ℃에서 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 물로 세척하여 중성으로 하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발 농축하였다. 디이소프로필 에테르로부터 재결정화 후, 4-(5-플루오로-2-니트로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레르산을 얻었다. 인화점: 130-131 ℃.
5-[4-(5-플루오로-2-니트로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]프탈리드
디메틸 아세트아미드 3 ml 중 4-(5-플루오로-2-니트로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레르산 255 mg을 0 ℃에서 염화티오닐 0.105 ml와 혼합하고, 0 ℃에서 30분 및 실온에서 45분 동안 교반하고, 5-아미노프탈리드 300 mg과 혼합하였다. 실온에서 16 시간 후, 2 M 염산 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 유기상을 물로 세척하여 중성으로 하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트(3:2)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고 디이소프로필 에테르로부터 재결정화한 후, 5-[4-(5-플루오로-2-니트로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]프탈리드 80 mg을 얻었다. 인화점: 200-201 ℃.
6-[4-(5-플루오로-2-니트로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
실시예 4와 유사하게, 4-(5-플루오로-2-니트로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레르산 및 6-아미노-2,3-벤즈옥사진-1-온으로부터 표제 화합물을 얻었다. 인화점: 208-210 ℃.
실시예 6
5-[4-(3-플루오로-4-니트로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]프탈리드
4-(3-플루오로-4-니트로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레르산
4-(5-플루오로-2-니트로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레르산에 대한 실시예 4에서와 같이, 4-(3-플루오로-4-니트로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레르산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 오일로서 얻었다.
5-[4-(3-플루오로-4-니트로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]프탈리드
실시예 4와 유사하게, 4-(3-플루오로-4-니트로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레르산 및 5-아미노프탈리드로부터 표제 화합물을 얻었다. 인화점: 188-189 ℃.
실시예 7
6-[4-(3-플루오로-4-니트로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
실시예 4와 유사하게, 4-(3-플루오로-4-니트로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레르산 및 6-아미노-2,3-벤즈옥사진-1-온으로부터 표제 화합물을 얻었다. 인화점: 236-237 ℃.
실시예 8
6-[4-(2-브로모-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
전구체:
3-메틸-2-부텐산-(4-플루오로페닐)아미드
THF 200 ml 중 3-메틸-2-부텐산 10.0 g(0.1 mol)의 용액을 0 ℃에서 에틸 클로로포르메이트 9.4 ml(0.1 mol) 및 트리에틸아민 14.1 ml(0.1 mol)과 혼합하였다. 실온에서 10분 후, 4-플루오로아닐린 10.6 ml(0.11 mol)을 첨가하였다. 뱃치를 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(1 ℓ)로 추출하였다. 유기상을 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발 농축하였다. 잔사를 헥산-에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율 18.8 g.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.92 (d, 3H), 2.25 (d, 3H), 5.71 (sept, 1H), 7.02 (t, 2H), 7.13 (br., 1H), 7.50 (br., 2H).
3,4-디히드로-4,4-디메틸-6-플루오로-2-퀴놀론
3-메틸-2-부텐산-(4-플루오로페닐)아미드 9.4 g(48.7 mmol)을 130-140 ℃까지 가열하고, 삼염화알루미늄 9.6 g(73.5 mmol)과 조금씩 혼합하였다. 첨가가 완결된 후, 온도를 30분 동안 80 ℃로 유지하였다. 실온으로 냉각시키고, 빙수 60 ml로 조심스럽게 처리하였다. 클로로포름 150 ml를 첨가한 후, 뱃치를 15분 동안 교반하고, 묽은 염산으로 산성화하고, 클로로포름(3 x 150 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출액을 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하였다. 수율 6.0 g.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.34 (s, 6H), 2.48 (s, 2H), 6.80 (dd, 1H), 6.88 (td, 1H), 7.02 (dd, 1H), 9.02 (br., 1H).
1-tert-부톡시카르보닐-3,4-디히드로-4,4-디메틸-6-플루오로-2-퀴놀론
THF 200 ml 중 3,4-디히드로-4,4-디메틸-6-플루오로-2-퀴놀론 6.0 g(30.9 mmol)의 용액을 디-tert-부틸디카르보네이트 8.8 g(40.2 mmol) 및 DMAP 4.9 g(40.2 mmol)과 혼합하였다. 실온에서 24 시간 후, 증발 농축하고, 잔사를 헥산-에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율 9.0 g.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.34 (s, 6H), 1.61 (s, 9H), 2.50 (s, 2H), 6.91 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H).
3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-플루오로페닐)-3-메틸-1-부탄올
2 M 수산화리튬 수용액 375 ml(0.75 mol)을 THF 1 ℓ중 1-tert-부톡시카르보닐-3,4-디히드로-4,4-디메틸-6-플루오로-2-퀴놀론 44 g(0.15 mol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 24 시간 후, 뱃치를 증발 농축하고, 10% 시트르산으로 pH 4로 하고, 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출액을 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발 농축하였다. 잔사를 헥산-에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-플루오로페닐)-3-메틸부티르산[1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.62 (br.s, 15 H), 2.77 (s, 2H), 6.41 (br, 1H), 6.93 (td, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.20 (br, 1H)] 34.0 g을 얻고, THF 1 ℓ에 용해시키고, 0 ℃에서 트리에틸아민 17 ml(121 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 11.5 ml(121 mmol)과 혼합하였다. 0 ℃에서 10분 후, 소듐 보로히드리드 20.7 g(546 mmol)을 첨가하고, 메탄올 1 ℓ를 서서히 적가하였다. 뱃치를0 ℃에서 30분 동안 교반하고, 증발 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 헥산-에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율 = 6.7 g.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.40 (s, 6H), 1.51 (s, 9H), 2.06 (t, 2H), 3.49 (q, 2H), 6.32 (br.s, 1H), 6.91 (ddd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.28 (br., 1H).
2,2-디메틸프로피온산-[3-(2-아미노-5-플루오로페닐)-3-메틸]부틸 에스테르
피리딘 200 ml 중 3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-플루오로페닐)-3-메틸-1-부탄올 6.7 g(22.7 mmol)의 용액을 0 ℃에서 염화피발로일 5.6 ml와 혼합하였다. 실온에서 24 시간 후, 물을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 뱃치를 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 시트르산, 물, 포화 NaHCO3및 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 2,2-디메틸프로피온산-[3-(2-아미노-5-플루오로페닐)-3-메틸]부틸 에스테르 9.0 g을 얻었다. 이 중 6.1 g(16 mmol)을 디클로로메탄 100 ml에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 30 ml와 혼합하였다. 실온에서 30분 후, 뱃치를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3및 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제한 후, 생성물 4.0 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.15 (s, 9H), 1.46 (s, 6H), 2.15 (t, 2H), 3.67 (br, 2H), 3.92 (t, 2H), 6.57 (dd, 1H), 6.75 (ddd, 1H), 6.92 (dd, 1H).
2,2-디메틸프로피온산-[3-(2-브로모-5-플루오로페닐)-3-메틸]부틸 에스테르
아세토니트릴 10 ml 중 브롬화구리(II) 1.9 g(8.5 mmol) 및 tert-부틸 니트릴 1.4 ml(7.0 mmol)의 용액을 65 ℃까지 가열하고, 10분 이내에 아세토니트릴 10 ml 중 2,2-디메틸프로피온산-[3-(2-아미노-5-플루오로페닐)-3-메틸]부틸 에스테르 2.0 g(7.1 mmol)의 용액과 혼합하였다. 65 ℃에서 5분 후, 실온으로 냉각시키고, 증발 농축하고, 잔사를 헥산-에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율 1.6 g.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.12 (s, 9H), 1.52 (s, 6H), 2.41 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 6.79 (ddd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H).
3-(2-브로모-5-플루오로페닐)-3-메틸부탄올
-20 ℃에서, 톨루엔 20 ml 중 2,2-디메틸프로피온산-[3-(2-브로모-5-플루오로페닐)-3-메틸]부틸 에스테르 1.97 g(5.7 mmol)의 용액을 1.2 M 디이소부틸알루미늄 히드리드-톨루엔 용액 11.9 ml(14.3 mmol)과 혼합하였다. -20 ℃에서 30분 후, 뱃치를 -70 ℃로 냉각시키고, 이소프로판올 4 ml 및 물 6 ml와 혼합하였다. 실온에서 2 시간 후, 뱃치를 여과하고, 여액을 진공에서 증발 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 생성물 1.25 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.52 (s, 6H), 2.37 (t, 2H), 3.45 (q, 2H), 6.80 (ddd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H).
2-[1-벤조일-3-(2-브로모-5-플루오로페닐)-3-메틸부틸]푸란
디클로로메탄 24 ml 중 3-(2-브로모-5-플루오로페닐)-3-메틸부탄올 1.0 g(3.8 mmol)의 용액을 DMSO 8.5 ml, 트리에틸아민 2.66 ml(19.2 mmol) 및 피리딘-삼산화황 착물 1.23 g(7.7 mmol)로 처리하였다. 실온에서 1 시간 후, 뱃치를 포화 NH4Cl 30 ml와 혼합하고, 15분 후, 에테르 400 ml로 추출하였다. 추출액을 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발 농축하였다. 잔사(1.1 g)을 THF 8 ml에 용해시키고, - 70 ℃에서 30분 이내에 THF 38 ml 중 2-푸릴리튬(문헌 [A. Dondoni et al.,J. Org. Chem. 1997,62, 5484]에 따라, 푸란 0.85 ml(11.5 mmol) 및 1.6 M n-BuLi-헥산 용액 7.7 ml(12.3 mmol)로부터 제조됨)의 용액에 첨가하였다. -70 ℃에서 1.5 시간 후, 뱃치를 포화 NH4Cl 50 ml에 쏟아붓고, MTBE 400 ml로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발 농축하였다. 잔사(1.1 g)을 피리딘 40 ml에 용해시키고, 먼저 0 ℃에서 염화벤조일 0.9 ml(7.7 mmol)과 혼합하였다. 0 ℃에서 2 시간 및 실온에서 2 시간 후, DMAP 30 mg을 첨가하고, 다시 실온에서 2 시간 후, 추가의 염화벤조일 0.9 ml(7.7 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18 시간 후, 벳치를 물 3 ml와 혼합하고, 진공에서 증발 농축하였다. 잔사를 MTBE 400 ml에 용해시키고, 생성된 용액을 10% 시트르산 및 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 생성물 1.46 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.52 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.53 (dd, 1H), 3.33 (dd, 1H), 6.10 (dd, 1H), 6.26 (m, 2H), 6.49 (ddd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.48 (m, 1H), 7.81 (m, 2H).
2-벤조일-4-(2-브로모-5-플루오로페닐)-4-메틸발레르산 메틸 에스테르
물-아세토니트릴-테트라클로로메탄(4:2:1) 140 ml 중 소듐 페리오데이트 10.9 g(50.8 mmol)의 현탁액을 산화 루테늄(IV) 수화물 45 mg(0.34 mmol)과 혼합하였다. 10분 후, 아세토니트릴 40 ml 중 2-[1-벤조일-3-(2-브로모-5-플루오로페닐) -3-메틸부틸]푸란의 용액을 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 뱃치를 포화 Na2SO3400 ml에 쏟아부었다. 10% 시트르산으로 pH를 5로 하고, 뱃치를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출액을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발 농축하였다. 잔사를 DMF 8 ml에 용해시키고, 요오드화메틸 0.42 ml(6.8 mmol) 및 탄산세슘 2.21 g(6.8 mmol)로 처리하였다. 실온에서 5 시간 후, 뱃치를 MTBE 600 ml로 희석하고, 10% 황산 및 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 생성물 0.9 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.58 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.55 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 3.72 (s, 3H), 5.21 (dd, 1H), 6.58 (ddd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.35-7.47 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.83 (m, 2H).
4-(2-브로모-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸발레르산 메틸 에스테르
메탄올 50 ml 중 2-벤조일-4-(2-브로모-5-플루오로페닐)-4-메틸발레르산 메틸 에스테르 0.9 g(2.13 mmol)의 용액을 탄산칼륨 1.47 g(10.6 mmol)과 혼합하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 뱃치를 10% 황산으로 산성화하고(pH 3), 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출액을 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발 농축하였다. 잔사를 DMF 8 ml에 용해시키고, 요오드화메틸 0.38 ml(5.9 mmol) 및 탄산세슘 1.92 g(5.9 mmol)과 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 뱃치를 10% 시트르산과 혼합하고, MTBE로 추출하였다. 유기상을 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 생성물 250 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.57 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 2.10 (dd, 1H), 2.51 (d, 1H), 2.82 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.96 (ddd, 1H), 6.81 (ddd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.55 (dd, 2H).
6-[4-(2-브로모-5-플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온(Dess-Martin-periodinane, cf. D. B. Dess, J. C. Martin,J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7277) 663 mg(1.56 mmol)을 디클로로메탄 10 ml 중 4-(2-브로모-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸발레르산 메틸 에스테르 250 mg(0.78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간 후, 뱃치를 MTBE 150 ml로 희석하고, 물 50 ml 중 NaHCO31.2 g 및 Na2SO34.0 g의 용액, 포화 NaHCO3및 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발 농축하였다. 잔사(250 mg)을 THF-EtOH(1:1) 16 ml에 용해시키고, 1 M 수산화나트륨 용액 3.9 ml(3.9 mmol)과 혼합하였다. 30분 후, 뱃치를 진공에서 농축하고, 물 20 ml로 희석하고, MTBE로 세척하였다. 수성상을 10% 황산으로 산성화하고(pH 2), 에틸 아세테이트 100 ml 및 디클로로메탄 100 ml로 추출하였다. 합한 추출액을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발 농축하였다. 염화티오닐 0.06 ml(0.92 mmol)을 - 6 ℃에서 디메틸 아세트아미드 5 ml 중 잔사(230 mg)의 용액에 적가하였다. - 6 ℃에서 20분 후, 6-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온 201 mg(1.14 mmol)을 첨가하였다. 뱃치를 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 10% 시트르산 50 ml로 산성화하고, MTBE 150 ml로 진탕하였다. 유기상을 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 생성물 290 mg을 얻었다.
1H-NMR ([D6]-DMSO), δ(ppm) = 1.57 (s, 6H), -2.5 (s, 3H; under the DMSO signal), 3.89 (s, 2H), 7.03 (ddd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.33 (m, 2H), 11.03 (br., 1H);
MS (Cl) m/z = 461, 463 (M+).
6-[4-(2-브로모-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
트리플루오로메틸(트리메틸)실란 0.23 ml(1.25 mmol) 및 탄산세슘 256 mg(0.79 mmol)을 0 ℃에서 DMF 7 ml 중 6-[4-(2-브로모-5-플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온 290 mg(0.63 mmol)의 용액에 첨가하였다. 24 시간 후, 동량의 실란 및 염기를 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 뱃치를 에틸 아세테이트 150 ml로 희석하고, 물 및 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제한 후, 생성물 230 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.55 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.10 (br. s, 1H), 6.63 (ddd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.62 (dd,1H), 8.14 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.52 (br.s, 1H);
MS (Cl) m/z = 531, 533 (M+).
실시예 9
6-[4-(인단-4'-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
전구체:
4-(1-히드록시-1-메틸에틸)인단
톨루엔-THF(3:1) 중 1.4 M 브롬화메틸마그네슘 용액 10 ml(14 mmol)을 0 ℃에서 THF 40 ml 중 4-아세틸인단(F. Dallacker, J. Van Wersch,Chem. Ber. 1972, 105, 2565) 1.6 g(10 mmol)의 용액에 적가하였다. 0 ℃에서 30분 및 실온에서 1.5 시간 후, 뱃치를 에틸 아세테이트 200 ml로 희석하고, 1 M 염산 및 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발 농축하였다. 잔사를 헥산-에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여, 생성물 0.64 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.64 (s, 6H), 1.74 (s, 1H), 2.07 (pent, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 7.11-7.19 (m, 2H), 7.29 (m, 1H).
6-[4-(인단-4'-일)-4-메틸-2-옥소발레르산
4-(1-히드록시-1-메틸에틸)인단 0.63 g(3.4 mmol)을 2-트리메틸실록시아크릴산 에틸 에스테르 0.96 g(5.1 mmol)과 함께 디클로로메탄 20 ml에 도입하고, -70℃에서 염화주석(IV) 0.31 ml(2.6 mmol)로 처리하였다. -70 ℃에서 20분 후, 뱃치를 반농축 탄산칼륨 용액에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출액을 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발 농축하였다. 얻어진 오일 0.89 g을 EtOH-THF(2:1) 30 ml에 용해시키고, 1 M NaOH 12.8 ml(12.8 mmol)과 반응시켰다. 실온에서 2 시간 후, 뱃치를 진공에서 증발 농축하고, 잔사를 물 30 ml에 용해시켰다. 수성상을 에테르로 세척하고, 1 M 염산 50 ml로 산성화하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발 농축하여 산 0.64 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.52 (s, 6H), 2.07 (pent, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.42 (s, 2H), 5.02 (br.), 7.04-7.17 (m, 3H).
6-[4-(인단-4'-일)-4-메틸-2-옥소발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(인단-4'-일)-4-메틸-2-옥소발레르산 0.63 g(2.6 mmol) 및 6-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온 0.69 g(3.9 mmol)을 실시예 1에 기술된 바와 같이 생성물 0.31 g으로 전화시켰다.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.56 (s, 6H), 2.08 (pent, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 3.52 (s, 2H), 7.07-7.17 (m, 3H), 7.72 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.87 (br. s, 1H).
6-[4-(인단-4'-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
실시예 1과 유사한 방식으로, 6-[4-(인단-4'-일)-4-메틸-2-옥소발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온 0.31 g(0.77 mmol)을 DMF 9 ml 중 트리플루오로메틸(트리메틸)실란 0.56 ml(3.1 mol) 및 탄산세슘 626 mg(1.9 mol)과 반응시켰다. 헥산-에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 생성물 90 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.47 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.76-2.92 (m, 4H), 2.96 (s, 1H), 3.17 (t, 2H), 7.14 (m, 4H), 7.63 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.88 (br. s, 1H);
MS (Cl) m/z = 475 (MH+).
실시예 9의 거울상이성질체의 분리
실시예 9의 거울상이성질체 혼합물을 헥산/에탄올(95:5, v/v)로 키랄 지지체 매질(CHIRALPAK AD?, DAICEL사) 상에서 크로마토그래피하여 분리하였다. 라세메이트 830 mg으로부터 다음 화합물을 얻었다:
(-) 6-[4-(인단-4'-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온, 제1 분획: 310 mg, [MS (Cl) m/z = 475 (MH+), αD= -55.7 °(c = 0.5, 테트라히드로푸란)] 및
(+) 6-[4-(인단-4'-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온, 제2 분획: 280 mg, [인화점 196-197 ℃, αD= + 55.7 °(c = 0.5, 테트라히드로푸란)]
실시예 10
6-[4-(5-플루오로-2-비닐페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
2-벤조일-4-(5-플루오로-2-비닐페닐)-4-메틸발레르산 메틸 에스테르
톨루엔 40 ml 중 2-벤조일-4-(2-브로모-5-플루오로페닐)-4-메틸발레르산 메틸 에스테르 0.53 g(1.25 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 77 mg(0.07 mmol)의 용액을 비닐(트리부틸)스타난과 8 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 증발 농축하고, 헥산-에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 생성물 320 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.51 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.44 (dd, 1H), 2.66 (dd, 1H), 3.70 (s, 3H), 5.14 (dd, 1H), 5.33 (dd, 1H), 5.43 (dd, 1H), 6.77 (td, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.22-7.33 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.80 (d, 2H).
4-(5-플루오로-2-비닐페닐)-2-히드록시-4-메틸발레르산 메틸 에스테르
실시예 8과 유사하게 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.48 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.98 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.50 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.96 (ddd, 1H), 5.28 (dd, 1H), 5.41 (dd, 1H), 6.90 (td, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H).
6-[4-(5-플루오로-2-비닐페닐)-4-메틸-2-옥소발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
실시예 8과 유사하게 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.56 (s, 6H), 2.58 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 5.28 (dd, 1H), 5.34 (dd, 1H), 6.91 (td, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.98 (br., 1H).
6-[4-(5-플루오로-2-비닐페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
실시예 8과 유사하게 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.47 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.60 (s, 3H),2.87 (m, 3H), 5.45 (dd, 1H), 5.50 (dd, 1H), 6.85 (td, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.25-7.37 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.73 (br.s, 1H);
MS (ES+) m/z = 479 (MH+).
실시예 11
6-[2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
2-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)프로피오니트릴
톨루엔 250 ml 중 4-플루오로벤조트리플루오리드 6.80 g(41.4 mmol)의 용액을 0 ℃에서 0.5 M 헥사메틸디실라지드 칼륨-THF 용액 124 ml(62 mmol) 및 이소부티르산 니트릴 9.44 g(137 mmol)과 혼합하였다. 뱃치를 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 냉각 후 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 10% H2SO4및 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 생성물 7.68 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.76 (s, 6H), 7.62 (d, 2H), 7.68 (d, 2H).
4-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-펜텐산 에틸 에스테르
톨루엔 250 ml 중 2-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)프로피오니트릴 7.6g(36 mmol)의 용액을 -70 ℃에서 1.2 M 디이소부틸알루미늄 히드리드-톨루엔 용액 57 ml(68 mmol)과 혼합하였다. -70 ℃에서 1 시간 후, 10% 타르타르산을 적가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 뱃치를 에테르로 희석하고, 유기상을 분리하고, 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발 농축하였다. 조 2-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)프로피온알데히드 7.96 g을 얻었다. 이 중 2.05 g(9.25 mmol)을 DME에 용해시키고, DME 12 ml 중 포스포노아세트산-트리에틸 에스테르 3.10 g(13.9 mmol) 및 60% 수소화나트륨 0.55 g(13.9 mmol)로부터 제조된 용액에 적가하였다. 실온에서 1 시간 후, 뱃치를 포화 NH4Cl과 혼합하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출액을 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발 농축하였다. 잔사를 헥산-에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물 1.72 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.30 (t, 3H), 1.49 (s, 6H), 4.21 (q, 2H), 5.82 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.59 (d, 2H).
2-히드록시-4-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)발레르산 에틸 에스테르
4-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-펜텐산 에틸 에스테르 1.72 g(6.0 mmol)을 10% 팔라듐/활성탄 촉매 0.17 g의 존재 하에서, 수소 분위기(1 atm)에서 15 시간 동안 에틸 아세테이트 중에서 교반하였다. 뱃치를 셀라이트로 여과하고,진공에서 증발 농축하여 4-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)발레르산 에틸 에스테르 1.72 g을 얻었다. 이 중 0.57 g(2.0 mmol)을 THF 7 ml에 용해시키고, -78 ℃에서 칼륨 헥사메틸디실라지드-톨루엔 용액 5.6 ml(2.8 mmol)로 처리하였다. 25분 후, THF 7 ml 중 3-페닐-2-페닐술포닐옥사지리딘(F. A. Davis, S. Chattopadhyay, J. C. Towson, S. Lal, T. ReddyJ. Org. Chem. 1988, 53,2087) 0.73 g(2.8 mmol)을 적가하고, -78 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 뱃치를 포화 NH4Cl과 혼합하고, 1 시간 이내에 실온까지 가열하였다. THF를 진공에서 제거하고, 잔사를 에테르에 용해시키고, 고체를 여과 제거하고, 상을 분리하고, 수성상을 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출액을 포화 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 생성물 0.14 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.26 (t, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.90 (dd, 1H), 2.10 (br., 1H), 2.24 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1H), 4.15 (m, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.60 (d, 2H).
6-[4-메틸-2-옥소-4-(4-트리플루오로메틸페닐)발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
실시예 8과 유사하게 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.53 (s, 6H), 2.58 (s, 3H), 3.47 (s, 2H),7.50 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.78 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.98 (br., 1H);
MS (Cl) m/z = 433 (MH+).
6-[2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
실시예 8과 유사하게 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.47 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.53 (d, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.91 (s, 1H), 2.95 (d, 1H), 7.55 (s, 4H), 7.62 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.73 (br.s, 1H);
MS (ES+) m/z = 503 (MH+).
실시예 12
6-[4-(2-브로모-3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
실시예 8과 유사하게 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.56 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.00 (d, 1H), 3.22 (d, 1H), 3.31 (br. s, 1H), 6.58 (td, 1H), 6.97 (dt, 1H), 7.64 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.43 (br.s, 1H).
실시예 13
6-[4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
실시예 13은 실시예 12의 합성에서 부산물로 축적되었다.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.41 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.44 (d, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.80 (br. s, 1H), 2.89 (d, 1H), 6.53 (tt, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.66 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.70 (br.s, 1H).
실시예 14
6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
2-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)-아세토니트릴
시안화칼륨 1.95 g(30 mmol)을 에탄올 45 ml/물 8 ml 중 5-플루오로-2-트리플루오로메틸벤질 브로미드 5.14 g(20 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 64 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발 농축하였다. 잔사를 벌브 관 증류에 의해 정제하고, 재결정화하였다. 수율: 3.6 g (89%).
인화점: 41-42 ℃.
2-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-프로피오니트릴
2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸-프로피오니트릴과 유사한 방법으로, 2-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-프로피오니트릴을 무색 오일로서 얻었다. 끓는점: 90 ℃/0.04 hPa.
2-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-프로피온알데히드
2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸-프로피온알데히드와 유사한 방법으로, 2-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-프로피온알데히드를 무색 오일로서 얻었다. 끓는점: 80 ℃/0.05 hPa.
4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)-4-메틸-옥소발레르산
4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-옥소발레르산과 유사한 방법으로, 4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)-4-메틸-옥소발레르산을 점성 오일로서 얻었다.
6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)-4-메틸-2-옥소발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-옥소발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온과 유사한 방법으로, 6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)-4-메틸-2-옥소발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3+ DMSO), δ(ppm) = 1.47 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 6.92 (dt, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.34 (bs, 1H).
6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온과 유사한 방법으로, 6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온을 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.42 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.56 (d, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.91 (d, 1H), 3.28 (bs, 1H), 6.85 (dt, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.56-7.66 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.51 (bs, 1H);
MS (El) m/z = 520 (M+).
실시예 14의 거울상이성질체의 분리
실시예 14의 거울상이성질체 혼합물을 헥산/에탄올(19:1, v/v)로 키랄 지지체 매질(CHIRALPAK AD?, DAICEL사) 상에서 크로마토그래피하여 분리하였다. 라세메이트 100 mg으로부터 다음 화합물을 얻었다.
(-) 6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온, 제1 분획: 40 mg, [인화점 162-165 ℃, αD= -45.5 °(c = 0.5, 테트라히드로푸란)] 및
(+) 6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온, 제2 분획: 38 mg, [인화점 160-165 ℃]
실시예 14와 유사하게, 표 4의 화합물들을 얻었다.
트리플루오로메틸 화합물:
화합물 R5 R6 R7 R8 R1/R2 인화점 [ o C] 이성질현상 또는 [α]D
1 H H H H CH3 154-156 라세메이트
2 H H H H CH3 164-170 -72.8
3 H H H H CH3 188-190 +69.0
4 H F H H CH3 170-172 라세메이트
5 H F H H CH3 173-175 -67.5
6 H F H H CH3 174-177 (+)-형태
7 H H F H CH3 170 라세메이트
8 H H F H CH3 162-166 -45.5
9 H H F H CH3 160-165 (+)-형태
10 H H Cl H CH3 172 라세메이트
11 H H Cl H CH3 178-181 -143.1
12 H H Cl H CH3 180-182 (+)-형태
실시예 15
6-[2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-4-(1-나프틸)-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
2-메틸-2-(1-나프틸)-프로피오니트릴
DMF 200 ml 및 요오드화메틸 15 ml(240 mmol) 중 1-나프틸아세토니트릴 16.7 g(100 mmol)의 용액을 0 ℃에서 수소화나트륨 10.4 g(260 mmol) (2.5 시간 이내에 첨가)와 혼합하였다. 뱃치를 0 ℃에서 3 시간 동안 및 25 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 얼음 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기상을 10% H2SO4로 산성화하고, 물로 3회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발 농축하였다. 오일 펌프 진공에서 벌브 관 증류(끓는점 60-130 ℃)로 대규모 정제를 행하였다. 수율 18.8 g.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 2.00 (s, 6H), 7.41-7.60 (m, 3H), 7.64 (ddd, 1H), 7.87 (d br., 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H).
4-메틸-4-(1-나프틸)-2-펜텐산 에틸 에스테르
실시예 11의 4-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-펜텐산 에틸 에스테르의 제조와 유사하게, 2-메틸-2-(1-나프틸)-프로피오니트릴 8.81 g(45.1 mmol)로부터 생성물 7.62 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.25 (t, 3H), 1.70 (s, 6H), 4.16 (q, 2H), 5.73 (d, 1H), 7.38-7.50 (m, 4H), 7.53 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.81-7.89 (m, 1H), 8.00-8.08 (m, 1H).
2-히드록시-4-메틸-4-(1-나프틸)-발레르산 에틸 에스테르
실시예 11의 2-히드록시-4-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-발레르산 에틸 에스테르의 제조와 유사하게, 4-메틸-4-(1-나프틸)-2-펜텐산 에틸 에스테르 7.62 g(28.4 mmol)로부터 생성물 3.52 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.14 (t, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 2.27 (dd, 1H), 2.52 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 3.95-4.08 (m, 3H), 7.38-7.51 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H).
6-[4-메틸-2-옥소-4-(1-나프틸)-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
실시예 11과 유사하게 제조하여, 생성물 861 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.59 (s, 3H), 1.78 (s, 6H), 2.57 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.75 (d br., 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.46 (d br., 1H).
6-[2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-4-(1-나프틸)-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
실시예 8과 유사하게 제조하여, 생성물 77.1 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.57 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 3.10 (d, 1H), 3.23 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.25-7.38 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.97 (d br., 1H), 8.24 (d, 1H), 8.42 (d, 1H).
실시예 16
6-[3-{1-(2-클로로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
전구체:
1-(2-클로로페닐)-시클로프로판-카르보니트릴
DMF 142 ml 중 2-클로로페닐아세토니트릴 13.1 g 및 1,2-디브로모프로판 20.3 g의 용액을 실온에서 수소화나트륨(오일 중 55-65%) 9 g과 혼합하였다. 수 시간 동안 교반하고, 조심스럽게 물에 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 실리카 겔로 여과한 후, 목적하는 생성물 13.1 g을 얻었다.
MS (ei): M(+)= 177
1-(2-클로로페닐)-1-시클로프로판카르브알데히드
톨루엔 116 ml 중 1-(2-클로로페닐)-1-시클로프로판 카르브알데히드 13.1 g을 -70 ℃에서 디이소부틸알루미늄 히드리드 64.5 ml와 한 방울씩 혼합하였다. -70 ℃에서 4 시간 후, 에틸 아세테이트 343 ml를 첨가하였다. 밤새 실온으로 유지하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 규조토로 여과하고, 에틸 아세테이트 용액을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트(8:2)로 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피한 후, 생성물 9.7 g을 얻었다.
MS (ei): M(+)= 180
2-에톡시-3-[1-(2-클로로페닐)-1-시클로프로필]-아크릴산 에틸 에스테르
테트라히드로푸란 40 ml 중 포스포네이트 14.3 g을 0 ℃에서 리튬 디이소프로필아미드 29 ml와 혼합하였다. 0 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 40 ml 중 1-(2-클로로페닐)-1-시클로프로판 카르브알데히드 9.7 g을 적가하였다. 실온에서 24 시간 후, 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸아세테이트 용액을 물로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 증발 농축한 후, 생성물 15.5 g을 얻었다.
MS (ei): M(+)= 294
2-에톡시-3-[1-(2-클로로페닐)-1-시클로프로필]-아크릴산
1 M 수산화나트륨 용액 (에탄올-물 2:1) 350 ml 중 2-에톡시-3-[1-(2-클로로페닐)-1-시클로프로필]-아크릴산 에틸 에스테르 15.4 g을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 물과 디에틸 에테르로 분배시키고, 수용액을 2N 염산으로 산성화하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발 농축한 후, 생성물 11.2 g을 얻었다.
MS (ei): M(+)= 266
3-[1-(2-클로로페닐)-1-시클로프로필]-2-옥소-프로피온산
2-에톡시-3-[1-(2-클로로페닐)-1-시클로프로필]-아크릴산 11.2 g을 1 M 황산 230 ml 및 농 아세트산 42 ml 중에서 110 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 용액을 물로 세척하였다. 건조(Na2SO4) 및 증발 농축 후, 생성물 10.7 g을 얻었다.
MS (ei): M(+)= 238
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 0.98 (m, 4H), 3.28 (s, 2H), 7.13-7.22 (m,2H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H)
6-{3-[1-(2-클로로페닐)-시클로프로필]-2-옥소프로피오닐아미노}-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
디메틸 아세트아미드 175 ml 중 3-[1-(2-클로로페닐)-1-시클로프로필]-2-옥소-프로피온산 10.7 g을 -5 ℃에서 염화티오닐 4.1 ml와 혼합하고, 20분 동안 교반하였다. 이어서, MBO 5.0 g을 고체 형태로 첨가하였다. 실온에서 20 시간 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 에틸 아세테이트 용액을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트(0%-30%)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 한 후, 생성물 9.6 g을 얻었다.
MS (ei): M(+)= 397
6-[3-{1-(2-클로로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐-아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
디메틸포름아미드 140 ml 중 6-{3-[1-(2-클로로페닐)-시클로프로필]-2-옥소프로피오닐아미노}-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온 9.5 g을 0 ℃에서 트리플루오로메틸-트리메틸실란 16.9 ml 및 탄산세슘 9.65 g과 혼합하였다. 실온에서 24 시간 후, 한 약수저의 테트라부틸암모늄 플루오리드 수화물을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 에틸 아세테이트 용액을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트(0%-30%)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 한 후, 생성물 2.98 g을 얻었다.
인화점 195-196 ℃.
실시예 16의 거울상이성질체의 분리
실시예 16의 거울상이성질체 혼합물을 키랄/에탄올(19:1, v/v)로 키랄 지지체 매질(CHIRALPAK AD?, DAICEL사) 상에서 크로마토그래피하여 분리하였다. 라세메이트 2.68 g으로부터 다음 화합물을 얻었다:
(-) 6-[3-{1-(2-클로로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온, 제1 분획: 1.3 g, [인화점 233-235 ℃, αD= -81.4 °(c = 0.5, 클로로포름)] 및
(+) 6-[3-{1-(2-클로로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온, 제2 분획: 1.25 g, [인화점 238-240 ℃]
실시예 16과 유사하게, 표 5-8의 화합물을 얻었다.
염화물 화합물:
화합물 R5 R6 R7 R8 n = 인화점 [ o C] 이성질현상 또는 [α]D
1 H H H H 2 231-233 -47.1
2 H H H H 2 230-232 (+)-형태
3 H H H H 3 195-197 -70.5
4 H H H H 3 202-203 (+)-형태
5 H F H H 1 228-230 라세메이트
6 H F H H 1 218-219 -88.6
7 H F H H 1 217-219 (+)-형태
8 H F H H 2 212-214 라세메이트
9 H F H H 2 236-238 +74.2
10 H F H H 2 235-237 -75.0
11 H H F H 1 196 라세메이트
12 H H F H 1 239-240 -95.4
13 H H F H 1 239-240 (+)-형태
14 H H F H 2 222-223 라세메이트
15 H H F H 2 247-249 77.6
16 H H F H 2 247-249 +79.6
17 H Cl H H 1 235-239 -81.6
18 H Cl H H 1 199-201 (+)-형태
19 H Cl H H 2 232 -46.7
20 H Cl H H 2 232-234 (+)-형태
트리플루오로메틸 화합물:
화합물 R5 R6 R7 R8 n = 인화점 [ o C] 이성질현상 또는 [α]D
21 H H H H 1 205 라세메이트
22 H H H H 1 222-223 -96.5
23 H H H H 1 219-221 (+)-형태
24 H H H H 2 218-222 라세메이트
25 H H H H 2 220-221 -16.4
26 H H H H 2 220-222 (+)-형태
27 H H H H 4 150-153 라세메이트
28 H H F H 1 242-245 라세메이트
29 H H F H 1 235-246 -40.1
30 H H F H 1 244-246 (+)-형태
31 H H F H 2 241-244 라세메이트
32 H H F H 2 242-244 -82.7
33 H H F H 2 242-244 (+)-형태
불화물 화합물:
화합물 R5 R6 R7 R8 n = 인화점 [ o C] 이성질현상 또는 [α]D
34 H H H H 1 215-216 라세메이트
35 H H H H 1 260-262 -113.3
36 H H H H 1 260-263 (+)-형태
37 H H H H 2 190-191 라세메이트
38 H H H H 2 198-201 -103.4
39 H H H H 2 207-209 +103
40 H H H H 3 168-171 -117.6
41 H H H H 3 167-170 +112.3
42 H H H H 4 90-93 라세메이트
43 H H H H 4 178-184 -105
44 H H H H 4 185-187 +102.6
45 F H H H 1 230-232 라세메이트
46 F H H H 1 238-250 -106.3
47 F H H H 1 254-256 (+)-형태
48 F H H H 2 182-185 라세메이트
49 H H F H 1 198-199 라세메이트
50 H H F H 1 240 -130.2
51 H H F H 1 241 (+)-형태
52 F H F H 1 215 라세메이트
53 F H F H 2 205 라세메이트
브롬화물 화합물:
화합물 R5 R6 R7 R8 n = 인화점 [ o C] 이성질현상 또는 [α]D
54 H H H H 1 196-200 라세메이트
55 H H H H 1 239-241 -56.6
56 H H H H 1 240-241 +56.0
실시예 17
6-[2-히드록시-4-메틸-4-(3-메틸-2-니트로페닐)-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
전구체:
2-메틸-2-(3-메틸-2-니트로페닐)-프로피오니트릴
2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸프로피오니트릴과 유사한 방법으로, 2-메틸-2-(3-메틸-2-니트로페닐)-프로피오니트릴을 합성하였다. 끓는점: 140oC/0.05 hPa.
2-메틸-2-(3-메틸-2-니트로페닐)-프로피온알데히드
2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸프로피온알데히드와 유사한 방법으로, 2-메틸-2-(3-메틸-2-니트로페닐)-프로피온알데히드를 얻었다. 끓는점: 140oC/0.05 hPa.
4-메틸-4-(3-메틸-2-니트로페닐)-2-옥소발레르산
4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-옥소발레르산과 유사한 방법으로, 4-메틸-4-(3-메틸-2-니트로페닐)-2-옥소발레르산을 오일로서 얻었다.
6-[4-메틸-4-(3-메틸-2-니트로페닐)-2-옥소발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
5-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-옥소발레로일아미노]프탈리드와 유사하게, 4-메틸-4-(3-메틸-2-니트로페닐)-2-옥소발레르산 및 6-아미노-2,3-벤즈옥사진-1-온으로부터 표제 화합물을 얻었다. 인화점: 184-187 ℃.
6-[2-히드록시-4-메틸-4-(3-메틸-2-니트로페닐)-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
실시예 1과 유사하게, 6-[4-메틸-4-(3-메틸-2-니트로페닐)-2-옥소발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온으로부터 표제 화합물을 얻었다. 인화점: 201-203 ℃.
실시예 18
5-[4-(2-아미노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]프탈리드
메탄올 15 ml 중 5-[4-(5-플루오로-2-니트로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]프탈리드 65.8 mg을 팔라듐/탄소(10%) 20 mg의 존재 하에서 3 시간 이내의 상압에서 수소로 환원시키고, 규조토로 흡인 여과하고, 증발 농축하였다. 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로부터 재결정화 후, 5-[4-(2-아미노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]프탈리드 51 mg을 얻었다. 인화점: 174 ℃.
실시예 19
6-[4-(2-아미노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(5-플루오로-2-니트로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온 42 mg을 아세트산 1 ml 및 테트라히드로푸란 1 ml에 용해시키고, 철 분말 22.5 mg과 혼합하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 규조토로 흡인 여과하고, 증발 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 헥산/에틸 아세테이트(1.5:1)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고 디이소프로필 에테르로부터 재결정화한 후, 6-[4-(2-아미노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온 10 mg을 얻었다. 인화점: 208 ℃.
실시예 20
6-[4-(2-아세틸아미노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
테트라히드로푸란 0.5 ml 중 6-[4-(2-아미노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온 9.4 mg 및 아세트산 무수물 0.04 ml를 실온에서 2일 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 용액과 혼합하였다. 에틸 아세테이트 용액을 건조시키고, 증발 농축하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 한 후, 6-[4-(2-아세틸아미노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온 8 mg을 얻었다.
MS (ei): M(+)= 510
실시예 21
5-[4-(2-아세틸아미노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-프탈리드
실시예 20과 유사하게, 5-[4-(2-아미노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-프탈리드로부터 표제 화합물을 얻었다. 인화점: 125 ℃.
실시예 22
5-[4-(5-플루오로-2-메실아미노페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-프탈리드
5-[4-(2-아미노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-프탈리드 17.7 mg, 피리딘 0.4 ml 및 염화메실 0.078 ml를 실온에서 17 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 혼합하고, 1 N 염산으로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액을 건조시키고, 증발 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 5-[4-(5-플루오로-2-메실아미노페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-프탈리드 11 mg을 얻었다. 인화점: 218 ℃.
실시예 23
6-[4-(2-브로모-3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
실시예 3과 유사하게, 6-[4-(2-브로모-3-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온으로부터 표제 화합물을 얻었다. MS (esi):M(+)+ 1 = 543 (79Br) and 545 (81Br)
실시예 23의 거울상이성질체의 분리
실시예 23의 거울상이성질체 혼합물을 헥산/에탄올(93:7, v/v)로 키랄 지지체 매질(CHIRALPAK AD?, DAICEL사) 상에서 크로마토그래피하여 분리하였다. 라세메이트 200 mg으로부터 하기 화합물을 얻었다:
(-) 6-[4-(2-브로모-3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온, 제1 분획: 86 mg, [인화점 233-235 ℃, αD= -81.4 °(c = 0.5, 클로로포름)] 및
(+) 6-[4-(2-브로모-3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온, 제2 분획: 82 mg.
실시예 24
(+) 6-[4-(2-브로모-3-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
(+) 6-[4-(2-브로모-3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온 78 mg을 0 ℃의 디클로로메탄 1.4 ml 중에서 디클로로메탄 중 삼염화붕소의 1 몰 용액 0.71 ml와 혼합하였다. 0 ℃에서2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 증발 농축하였다. 잔사를 헥산으로 연화한 후, 표제 화합물을 결정질 형태로 얻었다. 인화점: 226-231 ℃, αD= +91.1 °(c = 0.5, 클로로포름).
실시예 25
(-) 6-[4-(2-브로모-3-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
실시예 24와 유사하게, (-) 6-[4-(2-브로모-3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온으로부터 실시예 25를 제조하였다. 인화점: 227-231 ℃, αD= -94.3 °(c = 0.5, 클로로포름).
실시예 26
6-[4-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸카프로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
전구체:
2-메틸-2-(2,3-디플루오로페닐)부티로니트릴 및
2-메틸-2-(2,6-디플루오로페닐)부티로니트릴
톨루엔 182 ml 중 1,2,3-트리플루오로벤젠 5.0 g(37.85 mmol), 2-메틸부틸니트릴 3.30 g(39.74 mmol) 및 칼륨-비스-트리메틸실릴아미드 75.7 ml(톨루엔 중 0.5 M)의 용액을 60 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이것을 빙수 및 에테르와 혼합하였다. 유기상을 10% 황산으로 산성화하고, 물로 3회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발 농축하였다. 0-4% 에테르-헥산으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 2-메틸-2-(2,3-디플루오로페닐)부티로니트릴 3.8 g 및 2-메틸-2-(2,6-디플루오로페닐)부티로니트릴 1.6 g을 얻었다.
2-메틸-2-(2,3-디플루오로페닐)부티로니트릴
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 0.88 (t, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.95-2.1 (m, 1H), 2.1-2.25 (m, 1H), 7.05-7.2 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 1H).
2-메틸-2-(2,6-디플루오로페닐)부티로니트릴
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 1.06 (t, 3H), 1.89 (t, 3H), 1.95-2.1 (m, H), 2.15-2.3 (m, H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 1H).
2-(2,3-디플루오로페닐)-2-메틸부티르알데히드
2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸프로피온알데히드와 유사한 방법으로, 2-(2,3-디플루오로페닐)-2-메틸부티르알데히드를 무색 오일로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 0.79 (t, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.85-2.0 (m, 1H), 2.0-2.15 (m, 1H), 7.0-7.3 (m, 3H), 9.68 (d, 1H).
4-(2,3-디플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소카프론산
4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-옥소발레르산과 유사한 방법으로, 4-(2,3-디플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소카프론산을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 0.71 (t, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.7 (m, H), 2.0 (m, 1H), 3.26 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 6.9-7.1 (m, 3H).
6-[4-(2,3-디플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소카프로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-옥소발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온과 유사한 방법으로, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 0.73 (t, 3H), 1.5 (s, 3H), 1.7 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.37 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 7.0 (m, 3H), 7.72 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 9.0 (bs, 1H).
6-[4-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-4-트리플루오로메틸카프로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온과 유사한 방법으로, 표제 화합물을 얻었다. 부분입체이성질체 혼합물을 20-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 분리하였다.
부분입체이성질체 1:1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 0.66 (t, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.7 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.7 (m, 2H), 6.9-7.2 (m, 3H), 7.67 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.8 (s, 1H)
부분입체이성질체 2:1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 0.62 (t, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.6 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.23 (d, 1H), 2.55 (s, 3H), 3.07 (d, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.46 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.3 (s, 1H)
실시예 27
6-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-4-트리플루오로메틸카프로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
전구체:
2-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸부티르알데히드
2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸프로피온알데히드와 유사한 방법으로, 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 0.83 (t, 3H), 1.49 (t, 3H), 1.9-2.1 (m, 2H),6.85-6.95 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 1H), 9.69 (t, 1H).
4-(2,6-디플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소카프론산
4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-옥소발레르산과 유사한 방법으로, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 0.76 (t, 3H), 1.62 (t, 3H), 1.7 (m, H), 1.9 (m, 1H), 3.0 (dt, 1H), 4.0 (d, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.13 (m, 1H).
6-[4-(2,6-디플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소카프로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-옥소발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온과 유사한 방법으로, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 0.81 (t, 3H), 1.64 (t, 3H), 1.77 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 3.12 (dt, 1H), 4.09 (d, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 9.1 (bs, 1H).
6-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-4-트리플루오로메틸카프로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온과 유사한 방법으로, 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm) = 0.7 (m, 3H), 1.4 (m, 1H), 1.5, 1.7, (2t, 3H), 2.0-3.2 (m, 6H), 6.4-7.3 (m, 3H), 7.4-8.4 (m, 3H), 8.5, 8.9 (2bs, 1H).
실시예 28
6-{3-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-테트라히드로피란-4-일]-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노}-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
전구체:
4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-테트라히드로피란-4-카르보니트릴
(2-클로로-5-플루오로페닐)-아세토니트릴 6.76 g 및 2,2-디클로로디에틸 에테르 5.7 ml를 디메틸포름아미드 100 ml에 용해시키고, 얼음으로 냉각시키면서 수소화나트륨(60%) 3.7 g과 2.5 시간 내에 혼합하였다. 0 ℃에서 3 시간 및 실온에서 16 시간 후, 빙수 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 1 M 염산으로 산성화하고,에틸 아세테이트 상을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발 농축하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 한 후, 4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-4-피라닐카르보니트릴 6.2 g을 얻었다. 인화점: 91-93 ℃.
4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-테트라히드로피란-4-카르브알데히드
2-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-메틸프로피온알데히드와 유사한 방법으로, 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. 끓는점: 145 ℃/0.04 hPa.
3-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-테트라히드로피란-4-일]-2-옥소프로피오산
4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-옥소발레르산과 유사한 방법으로, 표제 화합물을 얻었다. 인화점: 158 ℃.
6-{3-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-테트라히드로피란-4-일]-2-옥소프로피오닐아미노}-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-2-옥소발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온과 유사한 방법으로, 표제 화합물을 합성하였다. 인화점: 206-208 ℃.
6-{3-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-테트라히드로피란-4-일]-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노}-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
6-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온과 유사한 방법으로, 표제 화합물을 합성하였다. 인화점: 224-226 ℃.
실시예 28의 거울상이성질체의 분리
실시예 28의 거울상이성질체 혼합물을 헥산/에탄올(9:1, v/v)로 키랄 지지체 매질(CHIRALPAK AD?, DAICEL사) 상에서 크로마토그래피하여 분리하였다. 라세메이트 300 mg으로부터 하기 화합물을 얻었다:
(-) 6-{3-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-테트라히드로피란-4-일]-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노}-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온, 제1 분획: 129 mg, [인화점 181-183 ℃, αD= -83.2 °(c = 0.5, 테트라히드로푸란)] 및
(+) 6-{3-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-테트라히드로피란-4-일]-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노}-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온, 제2 분획: 129 mg, [인화점 181-183 ℃]
실시예 29
글루코코르티코이드 수용체(GR) 결합 시험에서, GR을 코딩하는, 재조합 바쿨로바이러스로 감염된 Sf9 세포의 세포질 제제를 사용하였고, 참고 물질로 10 nM [3H]-덱사메타손을 사용하였다 (cf. Lefebvre et al. J. Steroid Biochem., 33, 557-563, 1989). 화학식 (I)의 화합물은 GR에 대한 높은 친화도 내지 매우 높은친화도를 나타내었다 (표 9 참조).
GR 결합 시험
화합물 IC 50 [mol/l]
실시예 38 < 3.0 x 10-10
실시예 16, 화합물 26 1.6 x 10-8
실시예 16, 화합물 33 1.1 x 10-9
실시예 3, 화합물 9 < 3.0 x 10-10
실시예 16, 화합물 16 6.2 x 10-10
실시예 16, 화합물 13 < 3.0 x 10-10
덱사메타손 2.8 x 10-8
프레드니솔론 4.0 x 10-8
실시예 30
시토킨 IL-8 분비 억제에 의해 세포 시험에서 항염증 작용의 효능을 측정하였다. 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 인간 단핵구 세포주 THP-1에서 지질다당류(LPS)에 의해 유발된 시토킨 IL-8의 분비를 억제하였다. 시토킨의 농도는 시판 중인 ELISA 키트로 상층액에서 측정하였다. 이와 관련하여, 화학식 (I)의 화합물은 억제에서 높은 효능 및 작용 내지 매우 높은 효능 및 작용을 나타내었다 (표 10 참조).
IL-8 값
화합물 IL-8 분비 억제 IC50 [mol/l] IL-8 분비 효능의 억제 [%]
실시예 38 8.6 x 10-9 56
실시예 16, 화합물 26 4.3 x 10-9 77
실시예 16, 화합물 33 3.0 x 10-8 45
실시예 3, 화합물 9 6.5 x 10-8 51
실시예 16, 화합물 16 1.0 x 10-8 80
실시예 16, 화합물 13 9.6 x 10-9 58
프레드니솔론 2.4 x 10-8 95
실시예 31
랫트 및 마우스의 파두유 유도 염증에서 화학식 (I)의 화합물의 항염증 작용을 시험하였다 (J. Exp. Med. (1995),182, 99-108). 여기서, 에탄올성 용액 중 파두유를 동물의 귀에 국소 투여하였다. 시험 물질은 파두유의 투여 전 2 시간에 전신 투여하였다. 16-24 시간 후, 염증성 부종의 척도로 귀 무게를 측정하였다. 화학식 (I)의 화합물은 표준품(프레드니솔론)에 필적하고 때때로 더 강한 파두유 유도 염증의 억제를 나타내었다 (표 11 참조).
부종 형성의 억제
화합물 3 mg/kg에서 부종 억제 [%] 30 mg/kg에서 부종 억제 [%]
실시예 38 58 101
실시예 16, 화합물 26 11 81
실시예 16, 화합물 33 77 86
실시예 3, 화합물 9 50 92
실시예 16, 화합물 16 54 78
실시예 16, 화합물 13 47 106
프레드니솔론 35 84
실시예 32
부작용인 스테로이드 유도의 대사에 대한 변수로서, 간 균질액으로부터 티로신아미노 전이효소(TAT)의 활성을 광도계로 측정하였다. 활성은 글루코코르티코이드의 바람직하지 못한 대사 작용의 좋은 척도를 나타낸다. TAT 유도를 측정하기 위해, 동물을 시험 물질의 투여 후 8 시간에 희생시키고, 간을 회수하고, 균질액 중의 TAT 활성을 측정하였다. 이 시험에서, 스테로이드와 비교하여, 화학식 (I)의 화합물은 항염증 작용을 갖는 농도에서 티로신아미노 전이효소를 거의 또는 전혀 유도하지 않았다 (표 12).
티로신아미노 전이효소 활성의 유도
화합물 3 mg/kg에서 TAT에 대한 유도 인자 * 30 mg/kg에서 TAT에 대한 유도 인자
실시예 38 1.2 6.0
실시예 16, 화합물 26 1.4 3.7
실시예 16, 화합물 16 1.3 2.0
프레드니솔론 2.6 8.0
*유도 인자는 비처리 동물과 비교한, 처리 동물에서 티로신아미노 전이효소 활성의 n-배 증가를 나타냄.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 라세메이트 또는 별개로 존재하는 입체이성질체, 또는 그의 생리학적 상용성 염의 염증 치료용 의약품의 생산을 위한 용도.
    <화학식 I>
    (상기 식에서,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 C1-C5-알킬기를 나타내거나, 또는 사슬의 C 원자와 함께 총 3 내지 7 부원의 고리를 나타내고,
    R3은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬기, 또는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬기를 나타내고,
    A는 하기 기를 나타내고,
    (점선은 결합 부위를 의미함)
    R4내지 R8은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, COOR9기 (여기서, R9는 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬기 또는 벤질기임), CONR10기 (여기서, R10은 수소 원자, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬기임), NHR11기 (여기서, R11은 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬기, 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬기, C1-C5-아실기, -SO2-(C1-C5)-알킬기, 또는 할로겐 또는 C1-C5-알킬기에 의해 임의로 치환된 -SO2-페닐기임), 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C2-C5-알케닐기, 직쇄 또는 분지쇄 C2-C5-알키닐기, 불소 원자에 의해 부분적으로 또는 완전히 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬기, C1-C5-아실기, 아릴 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼이고,
    R4및 R5는 고리 A의 2 개의 탄소 원자와 함께 총 5 내지 7 부원의 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리를 의미하고,
    Ar은 부분 화학식 1 또는 2로부터 선택된 고리계이고,
    라디칼 X3a, X3b, X4, X6, X7(부분 화학식 1) 및 Y4, Y5, Y7및 Y8(부분 화학식 2)은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬기, 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5-알킬기이고,
    라디칼 X4, X6, X7(부분 화학식 1) 및 Y5, Y7및 Y8(부분 화학식 2)은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, C1-C5-알콕시기 또는 C1-C5-알카노일옥시기임)
  2. 제1항에 있어서, 하기의 화합물.
    6-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    5-[4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-프탈리드
    6-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    5-[4-(5-플루오로-2-니트로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-프탈리드
    6-[4-(5-플루오로-2-니트로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    5-[4-(3-플루오로-4-니트로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-프탈리드
    6-[4-(3-플루오로-4-니트로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(2-브로모-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(인단-4'-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-) 6-[4-(인단-4'-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+) 6-[4-(인단-4'-일)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(5-플루오로-2-비닐페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-) 6-[4-(5-플루오로-2-비닐페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+) 6-[4-(5-플루오로-2-비닐페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-) 6-[2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+) 6-[2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(2-브로모-3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-) 6-[4-(2-브로모-3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+) 6-[4-(2-브로모-3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-) 6-[4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+) 6-[4-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(2-시아노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(2-에테닐-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(2-에틸-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(5-플루오로-2-페닐페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-{5-플루오로-2-(푸란-2'-일)페닐}-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(2-브로모-3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-4-(1-나프틸)-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-) 6-[2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-4-(1-나프틸)-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+) 6-[2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-4-(1-나프틸)-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(2-클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[4-(2-클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[4-(2-클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[4-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[4-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(2,3-디클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[4-(2,3-디클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[4-(2,3-디클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[4-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(2,5-디클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[4-(2,5-디클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[4-(2,5-디클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[4-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(2-클로로-3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[4-(2-클로로-3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[4-(2-클로로-3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(2-클로로-3-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[4-(2-클로로-3-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[4-(2-클로로-3-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[4-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[4-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[4-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[4-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[4-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸헥사노일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[4-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸헥사노일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[4-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[4-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(2,3,5-트리플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[4-(2,3,5-트리플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[4-(2,3,5-트리플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[4-(2,3,4-트리플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-) 6-[4-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+) 6-[4-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(2-브로모페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[4-(2-브로모페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[4-(2-브로모페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[4-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[3-{1-(2-클로로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-) 6-[3-{1-(2-클로로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+) 6-[3-{1-(2-클로로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[3-{1-(2-클로로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[3-{1-(2-클로로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[3-{1-(2-클로로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[3-{1-(2-클로로페닐)-시클로펜틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[3-{1-(2-클로로페닐)-시클로펜틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[3-{1-(2-클로로페닐)-시클로펜틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[3-{1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[3-{1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[3-{1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[3-{1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[3-{1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[3-{1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[3-{1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[3-{1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[3-{1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[3-{1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[3-{1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[3-{1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[3-{1-(2,4-디클로로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[3-{1-(2,4-디클로로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[3-{1-(2,4-디클로로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[3-{1-(2,4-디클로로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[3-{1-(2,4-디클로로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[3-{1-(2,4-디클로로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[3-{1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[3-{1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[3-{1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[3-{1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[3-{1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[3-{1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[3-{1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로헥실}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-) 6-[3-{1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로헥실}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+) 6-[3-{1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로헥실}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[3-{1-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[3-{1-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[3-{1-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[3-{1-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[3-{1-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[3-{1-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐]-아미노-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[3-{1-(2-플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[3-{1-(2-플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[3-{1-(2-플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[3-{1-(2-플루오로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[3-{1-(2-플루오로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[3-{1-(2-플루오로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[3-{1-(2-플루오로페닐)-시클로펜틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[3-{1-(2-플루오로페닐)-시클로펜틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[3-{1-(2-플루오로페닐)-시클로펜틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[3-{1-(2-플루오로페닐)-시클로헥실}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[3-{1-(2-플루오로페닐)-시클로헥실}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[3-{1-(2-플루오로페닐)-시클로헥실}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[3-{1-(2,3-디플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[3-{1-(2,3-디플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[3-{1-(2,3-디플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐-아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[3-{1-(2,3-디플루오로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-) 6-[3-{1-(2,3-디플루오로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+) 6-[3-{1-(2,3-디플루오로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[3-{1-(2,5-디플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[3-{1-(2,5-디플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[3-{1-(2,5-디플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[3-{1-(2,3,5-트리플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[3-{1-(2,3,5-트리플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[3-{1-(2,3,5-트리플루오로페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐-아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[3-{1-(2,3,5-트리플루오로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[3-{1-(2,3,5-트리플루오로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[3-{1-(2,3,5-트리플루오로페닐)-시클로부틸}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐-아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[3-{1-(2-브로모페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[3-{1-(2-브로모페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[3-{1-(2-브로모페닐)-시클로프로필}-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[2-히드록시-4-메틸-4-(3-메틸-2-니트로페닐)-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-) 6-[2-히드록시-4-메틸-4-(3-메틸-2-니트로페닐)-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+) 6-[2-히드록시-4-메틸-4-(3-메틸-2-니트로페닐)-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    5-[4-(2-아미노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-프탈리드
    (-) 5-[4-(2-아미노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-프탈리드
    (+) 5-[4-(2-아미노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-프탈리드
    6-[4-(2-아미노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-) 6-[4-(2-아미노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+) 6-[4-(2-아미노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(2-아세틸아미노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-) 6-[4-(2-아세틸아미노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+) 6-[4-(2-아세틸아미노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    5-[4-(2-아세틸아미노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드
    (-) 5-[4-(2-아세틸아미노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드
    (+) 5-[4-(2-아세틸아미노-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드
    5-[4-(5-플루오로-2-메실아미노페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드
    (-) 5-[4-(5-플루오로-2-메실아미노페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드
    (+) 5-[4-(5-플루오로-2-메실아미노페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드
    6-[4-(2-브로모-3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-) 6-[4-(2-브로모-3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+) 6-[4-(2-브로모-3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(2-브로모-3-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-) 6-[4-(2-브로모-3-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)6-[4-(2-브로모-3-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(2-브로모-3-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-)-6-[4-(2-브로모-3-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+)-6-[4-(2-브로모-3-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸카프로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-) 6-[4-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸카프로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+) 6-[4-(2,3-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸카프로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-4-트리플루오로메틸카프로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-) 6-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-4-트리플루오로메틸카프로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+) 6-[4-(2,6-디플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-4-트리플루오로메틸카프로일아미노]-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    6-{3-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-테트라히드로피란-4-일]-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노}-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (-) 6-{3-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-테트라히드로피란-4-일]-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노}-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
    (+) 6-{3-[4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-테트라히드로피란-4-일]-2-히드록시-2-트리플루오로메틸프로피오닐아미노}-4-메틸-2,3-벤즈옥사진-1-온
  3. 제2항에 따른 2,3-벤즈옥사진-1-온.
  4. 제2항에 따른 화학식 (I) 화합물의 의약품의 생산을 위한 용도.
  5. 제2항에 따른 화합물의 염증 치료용 의약품의 생산을 위한 용도.
  6. 제2항에 따른 화학식 (I) 화합물 1종 이상 및 제약학적으로 상용성인 비히클을 함유하는 제약 조성물.
  7. 제1항에 따른 1종 이상의 화학식 (I) 화합물의, 대부분이 염증, 알레르기 및(또는) 증식성 과정과 동시에 일어나는 하기 질병의 1종 이상을 치료하기 위한의약품의 생산을 위한 용도.
    (i) 폐 질환
    (ii) 류마티스성 질환/자가면역 질환/퇴행성 관절 질환
    (iii) 알레르기
    (iv) 혈관염
    (v) 피부 질환
    (vi) 신병증
    (vii) 간 질환
    (viii) 위장 질환
    (ix) 직장 질환
    (x) 안 질환
    (xi) 이비인후 질환
    (xii) 신경계 질환
    (xiii) 혈액 질환
    (xiv) 종양 질환
    (xv) 내분비 질환
    (xvi) 이식
    (xvii) 중증 쇼크 질환
    (xviii) 부신 부전증의 대체 요법
    (xix) 구토
    (xx) 염증 유래의 통증 (예, 요통)
  8. 화학식 (II)의 α-케토카르복실산을 촉매, 예를 들면, 불화물 염 또는 알칼리 탄산염과 같은 염기 화합물의 존재 하에서 화학식 (III)의 화합물로 임의로 에스테르화하거나, 또는 그리그나드 (Grignard) 시약 또는 리튬 알킬과 같은 알킬 금속 화합물과 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 형성하고, 임의로 에스테르를 다시 절단한 다음, 화학식 (V)의 화합물과 반응시키거나 (여기서, R13은 절단되어 제거됨), 또는
    예를 들어 산 염화물로의 전환에 의해 임의로 산 관능기를 활성화시킨 후 화학식 (II)의 α-케토카르복실산을 화학식 (V)의 화합물과 직접 반응시키고 (여기서, R13은 임의의 순서로 절단되어 제거됨), 촉매, 예를 들면, 불화물 염 또는 알칼리 탄산염과 같은 염기 화합물의 존재 하에서 화학식 (III)의 화합물과 반응시키거나, 또는 그리그나드 시약 또는 리튬 알킬과 같은 알킬 금속 화합물과 반응시켜, 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 (I) 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 II>
    (상기 식에서, A, R1및 R2는 화학식 (I)에서 지적된 의미를 가짐)
    <화학식 III>
    (R12)3SiR3
    (상기 식에서, R3은 화학식 (I)에서 지적된 의미를 가지며, R12는 C1-C5-알킬기를 의미함)
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    Ar-NH-R13
    (상기 식에서, R13은 수소 원자 또는 C1-C5-아실기를 의미하며, Ar은 화학식 (I)에서 지적된 의미를 가짐)
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