JPH02289537A - 光学活性６―ｔ―ブトキシ―３，５―ジヒドロキシヘキサン酸エステルの製造法 - Google Patents
光学活性６―ｔ―ブトキシ―３，５―ジヒドロキシヘキサン酸エステルの製造法Info
- Publication number
- JPH02289537A JPH02289537A JP2039762A JP3976290A JPH02289537A JP H02289537 A JPH02289537 A JP H02289537A JP 2039762 A JP2039762 A JP 2039762A JP 3976290 A JP3976290 A JP 3976290A JP H02289537 A JPH02289537 A JP H02289537A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- optically active
- butoxy
- ester
- acid ester
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 6-tert-butoxy-3,5-dihydroxyhexanoic acid ester Chemical class 0.000 title claims abstract description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- BOUSUAOXESSPDI-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OCC(=O)CC(O)=O BOUSUAOXESSPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 15
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Natural products C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 abstract 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- YZBOVSFWWNVKRJ-UHFFFAOYSA-M 2-butoxycarbonylbenzoate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O YZBOVSFWWNVKRJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 5
- FLIQUSNSTMUVNH-ZETCQYMHSA-N methyl (3s)-3-hydroxy-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butanoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](O)COC(C)(C)C FLIQUSNSTMUVNH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100026009 NF-kappa-B inhibitor zeta Human genes 0.000 description 3
- 101710115530 NF-kappa-B inhibitor zeta Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical group OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBGMIBPFTLACNM-UHFFFAOYSA-N 4-butoxy-3-oxobutanoic acid Chemical compound CCCCOCC(=O)CC(O)=O ZBGMIBPFTLACNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YFPWACSCXHVYIH-UHFFFAOYSA-N CC(C(C(=O)O)OC(C)(C)C)O Chemical compound CC(C(C(=O)O)OC(C)(C)C)O YFPWACSCXHVYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N Compactin Natural products OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(CO)OC2Oc3cc(O)c4C(=O)C(=COc4c3)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C(O)C1O VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDLDJEAVRNAEBW-UHFFFAOYSA-N Methyl 3-hydroxybutyrate Chemical compound COC(=O)CC(C)O LDLDJEAVRNAEBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012327 Ruthenium complex Substances 0.000 description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 2
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYXHVRARDIDEHS-QGTKBVGQSA-N (1z,5z)-cycloocta-1,5-diene Chemical compound C\1C\C=C/CC\C=C/1 VYXHVRARDIDEHS-QGTKBVGQSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXBQCNDIPPWHDY-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OCC(O)CC(O)=O ZXBQCNDIPPWHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000008708 Morus alba Nutrition 0.000 description 1
- 240000000249 Morus alba Species 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- TWJVNKMWXNTSAP-UHFFFAOYSA-N azanium;hydroxide;hydrochloride Chemical class [NH4+].O.[Cl-] TWJVNKMWXNTSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000011917 diastereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- FLIQUSNSTMUVNH-SSDOTTSWSA-N methyl (3r)-3-hydroxy-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butanoate Chemical compound COC(=O)C[C@@H](O)COC(C)(C)C FLIQUSNSTMUVNH-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- WCUHXOWXKFEJOH-VIFPVBQESA-N methyl (5s)-5-hydroxy-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxohexanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C[C@H](O)COC(C)(C)C WCUHXOWXKFEJOH-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
［産業上の利用分野１
本発明は、医桑の合成原料の中間体として有用な光学活
性６−Ｌ−ブトキシ−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸
エステルの製造法に関する。 ［従来の技術］ ６−Ｌ−ブトキシ−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸エ
ステルの３位、５位の立体配置がそれぞれＩＲＩ 、
ＩｓＩである化合物は、コレステロール低下剤として注
目されているコンパクチンならびにメビノリンの化学構
造のラクトンの部分に容易に変換できることが知られて
いる（に、Ｐｒａｓａｄら：”Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ、 −、２５，３３９１１１９８４））。こ
のラクトン部はコレステロール生合成をｍ！１する主要
酵素の一つである３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリ
ル−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤の活性部分であると推定さ
れており、このラクトン部を有する多くの類縁体が合成
されている。 （Ｊ、 Ｒ，ＰＲＯＩＩＳ編： −Ｄ
ＲＵＧＳ ＯＦ ＴＨｔ ＦＵＴＵＲＥ″ＶＯＬ、 １
２．Ｎｏ、 ５．４３７光学活性な６−Ｌ−ブトキシ−
３，５−ジヒドロキシヘキサン酸エステルの合成に使用
できる方〆五としては、天然物の糖類であるＤ−グルコ
ースを利用して光学活性な１．３−ジオール体を合成す
る方法（Ｔ、 Ｌｅｅら： “ＴｅＬｒａｈｅｄｒｏｎ
１．ｅＬＬ。 ２６．４９９５（１９８５）、Ｙ、Ｙａｎｇら： −
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ＬｅＬＬ。 ■、４３０５１１９８２１ ）がある、また、２カ所の
不斉炭素原子を一つずつ構築する方法として、特定な反
応剤としてトリアルキルボロンを用いてジアステレオ選
択的に還元する方法（に、Ｃｈｅｎら：”’ｒｅＬｒａ
ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｆｔ、 、 ２８．１５５（１９
８７１） 、不斉アルドール反応による方法（Ｊ、 Ｅ
、 Ｌｙｎｃｈら：”Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ＬｅＬ
Ｌ、 ” 、 ２８．１３８１１９８７）） 、不
斉エポキシ化を利用する方法（に、 Ｐｒａｓａｄら：
“Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １．ｅＬＬ、 −、２５，
３３９Ｈ１９８４１） 、微生物を用いる方法ｉ ｐ、
Ｒ，０ｒｔｉｚｏ Ｄｅ ＭｏｎＬｅｌｌａｎｏら、
ｍ、、＾ｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、−、９８，２０１８ｉ
１９７６１）等がある。 ［発明が解決しようとする課題］ 光学活性１．３−ジオールを得るために、出発原料に天
然物を用いる場合には目的物までの反応工程が艮い等の
欠点がある。また、出発原料の光学活性体を光学分割に
より人手する方法では、鏡像体が不要となり生産効率に
問題がある。更に。 微生物を用いる方法では、生成物のη体装置が限られて
いる例が多く、菌体と生成物の分離操作が煩雑である等
の欠点がある６本発明の１．３−ジオール体の合成にお
いて、糖類を原料とする以外では、ｌカ所の不斉点を利
用してもう１カ所の不斉点を誘起させるジアステレオ選
択的な方法を用いる手法があるが、この立体制御におい
ては一般に高価な試薬を必要とする。 本発明は、６−ｔ−ブトキシ−３，５−ジヒドロキシヘ
キサン酸エステルの有利な製造法を提供しようとするも
のである。 ［課題を解決するための手段〕 本発明者らは、上記の課題を解決しようとして研究を重
ねた結果。 （１）ジケテンから容易に合成できる４−ｔ−ブトキシ
−アセト酢酸エステルを、ルテニウム−光学活性ホスフ
ィシ錯体を触媒とする不斉水素化反応で光学活性な４−
ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシブタン酸ニスデルとし。 （２）つづいて酢酸ニスデルのリチウムエノラートとの
反応により光学活性な６−Ｌ−ブトキシ−５＝ヒドロキ
シ−３−オキソ−ヘキサ〉酸エステルに誘導した後、 （３）更に、ルデニウムー光学活性ホスフィン錯体を触
媒としてジアスデレオ選択的水素化を行うこと によって収率よく、かつ、立体選択的に目的とする６−
し−ブトキシー３．５−ジヒドロキシヘキサン酸エステ
ルを有利に製造する方法を見出し、本発明を完成した。 本発明は、・数式（＋） （ただし１式中の Ｒ１は低級アルキル基、 ｔ−Ｂｕは（−ブチル基を示す） で表わされる４−Ｌ−ブトキシアセト酢酸ニスデルを１
次の一般式（ｌ！） Ｒｕ （Ｒ” −Ｂ Ｉ ＮＡＰ）（０，ＣＲＪ）。 （■１） （ただし１式中の Ｒ”−ＢＩＮＡＰは式（１０） ％式％） で表わされる光学活性４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキ
シブタン酸ニスデルを得、これと酢酸エステルのリチウ
ムエノラートを反応させて、 数式で表される三級ホス
フィンを示し。 ［？２は水素原子またはメチル基を示し。 Ｒ″は低級アルキル基またはトリフロロメチル基を示す
） で表わされるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触
媒として不斉水素化を行い、・数式（１■）（ただし、
式中のＲ１とｔ−Ｂｕは上記と同じ意（ただし１式中の Ｒ“は低級アルキル基を示し、 し−Ｂｕは上記と同じ、仏式を有する）で表される光学
活性６−し−ブトキシ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘ
キサン酸ニスデルとし、次に・数式（Ｖｌ） Ｒｕｇ Ｃｆｉ、（Ｒ”−ＢＩＮＡＰ）２ （ＮＥＬ
、）（Ｖｌ） （ただし、式中の Ｒ”−ＢＩＮＡＰは上記と同じ意義を有し、ＥＬはエチ
ル基を示す） で表わされるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触
媒として不斉水素化を行うことを特徴とする−数式（■
） （ただし１式中のＲ４およびｔ−Ｂｕは上記と同じ意義
を有する） で表わされる光学活性６−Ｌ−ブトキシ−３，５−ジヒ
ドロキシヘキサン酸エステルの製造法を提供するもので
ある。 （原 料） 本発明に用いられる原料である化合物（１）は、市場で
容易に人手できる４−クロロアセト酢酸エステルからり
、 ５ｅｅｂａｃｈら： “５ｙｎｔｈｅｓｉｓ３７１
１９８６３に記載の方法で得ることができる。 （１１）式のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体Ｒｕ
（Ｒ” Ｂ ＩＮＡＰ）（Ｏｘ ＣＲ” ）（ＩＩ
） は、特開昭６２−２６５２９３号公報で開示されている
方法により得ることができる。すなわち、以下に記述１
“る Ｒｕｇ Ｃｊｌ、（Ｒ”−ＢＩＮＡＰ）！ （ＮＥｉ
）とカルボン酸塩をメタノール、エタノール、しブタ
ノール等のアルコール溶媒中で反応させたのち、溶媒を
留去し、エーテル、エタノール等の溶媒で抽出して錯体
を得る。またトリフロロアセテート基を有する錯体は、
上記のようにして得たＲｕ （Ｒ” −Ｂ ＩＮＡＰ）
（Ｏｓ ＣＲ’ ）ｇにトリフロロ酢酸を、溶媒として
の塩化メチレン中で反応させることにより得られる。（
！１）式のルデニウムー光学活性ホスフィン錯体の例と
して１次のものが挙げられる。 Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ）（ＯｘＣＣＨ３）。 ［ＢＩＮＡＰは、２．２’−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）−１，１’ −ビナフチルを意味する〕 Ｒｕ （Ｔｏｊｌ ＢＩＮＡＰ）（Ｏａ ＣＣＨｓ
）２［ＴｏＩ２−Ｂ Ｉ ＮＡＰは２．２°−ビス（ジ
−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’ −ビナフチルを
意味する］ Ｒｕ （Ｂ Ｉ ＮＡＰ）（Ｏｓ ＣＣＦ−）＝Ｒｕ（
Ｔｏε−Ｂ Ｉ ＮＡＰ）（０，ＣＣＦ、）。 また、（■）式のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体 Ｒｕｘ Ｃｊｌ−（Ｒ”−Ｂ Ｉ ＮＡＰ）ｔ （Ｎ
Ｅｕ３）は、Ｔ、 Ｉｋａｒｉｙａら： −Ｊ、Ｃｈｅ
ｍ、Ｓｏｃ、、 Ｃｈｅ＋ｗ。 Ｃｏｍｍｕｎ、 ” ９２２（１９８５１及び特開昭６
１−６３６９０号公報で開示されている方法により得る
ことができる。すなわち、ルテニウムクロライドとシク
ロオクタ−１，５−ジエン（以下、ＣＯＤと略記する、
）をエタノール溶液中で反応させることにより得られる
［ Ｒｕ ＣＲｚ （ＣＯＤ ） ］ ｎとＲ”−Ｂ
ＩＮＡＰをトリエチルアミンの存在下でトルエンまたは
エタノール等の溶媒中で加熱反応させることにより得ら
れる。 （Ｖｌ）式のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の例
として次のものが挙げられる。 Ｒｕ、Ｃ１４（ＢＩＮＡＰ）ｇ （ＮＥｔ−）Ｒｕ＝
ＣＢ−（ＴｏＩ２− Ｂ Ｉ ＮＡＰ ） ｘｌＮＥ
Ｌ３１上にあげたルテニウム−光学活性ホスフィン錯体
中のホスフィン誘導体は、それぞれ鏡像体を有している
が、それらの表示は省略した。 （操作方法） 本発明を実施するには％４−ｔ−ブトキシアセト酢酸エ
ステル（１）を、メタノール、エタノール、イソプロパ
、ノール等のアルコール溶媒に溶かしておき、つづいて Ｒｕ （Ｒ” −Ｂ Ｉ ＮＡＰ）（Ｏｘ ＣＲ’ ）
ｚ（■１）を基質１モルに対してＯ，ｌないし０．００
１：ｅル、好ましくは、０．０１ないし０．００２モル
を添加し、水素圧５ないし１５０ｋ ｇ ／ ｃ ｍ’
、好ましくは３０ないし７０ ｋ ｇ ／ ｃｄで１反
発温度２５ないし１００℃で基質が完全に消費されるま
で水素化を行い、光学活性４−１゜−ブトキシ−３−ヒ
ドロキシブタン酸エステル（＋Ｖ ）を得る。次に、Ｔ
、 Ｅ、 ＬｉｎＬｈらの−ＴｅＬｒａｈｅｄｒｏｎ
ＬｅｌＬ、−、２８，１３８５（１９８７１に記載の方
法により用意した酢酸エステルのエルレートと、光学活
性４−Ｌ−ブトキシ−３−ヒドロキシブタン酸エステル
（１ｖ）をテトラヒドロフラン溶媒中１反発温度−５０
℃（すなわち零下５０℃）で反応させた後、常法により
処理して６−ｔ−ブトキシー５−ヒドロキシ−３−オキ
ソヘキサン酸エステル（Ｖ）を得る。 こうして得た６−ｔ−ブトキシ−５−ヒドロキシ−３−
オキソヘキサン酸エステル（Ｖｌをメタノール、エタノ
ール、イソプロパツール等のアルコール溶媒に溶かして
おき、この中に Ｒｕｓ Ｃｌ２− （Ｒ”−Ｂ Ｉ ＮＡＰ ） ＊
（ＮＥ ｕｓ ）（Ｖｌ）を基質１モルに対してＯ
，Ｉないし０．００１モル、好ましくは、Ｏ，Ｏｌない
し０．００２モルを添加し、水素圧１０ないし１２０
ｋ ｇ ／ ｃ ｍ’、好ましくは５０ないし１００ｋ
ｇ ／ ｃ ｍ’ 、反応温度５ないし１００℃、好
ましくは３０ないし５０℃で水素化を行い、溶媒を留去
した後、残置をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して５目的とする光学活性６− ｔ、−ブトキシ−
３，５−ジヒドロキシヘキサン酸エステル（■）を得た
。 本発明において、原料の４−１−ブトキシアセト酢
酸エステルのエーテル基としてｔ−ブチル基を用いる理
由は、例えばベンジル基、トリアルキルシリル基等も保
護基として用いることができるが、次の工程において最
も安定かつ高収率を与える保護基としてｔ−ブチル基が
優れている。また、最後の工程であるジアステレオ選択
的不斉水素化で、光学活性５ｙｎ−ジオール体（■）を
得るためには、基質（Ｖ）の５位の炭素原子の立体配置
が（Ｓｌの場合、（Ｒ）Ｂ Ｉ ＮＡＰをルテニウムに
組み合わせることが必須となり、また、（Ｒ）の場合に
は（Ｓ）−ＢＮＡＰをルテニウムに組み合わせることが
必要である。 〔実施例］ 次に実施例により本発明を説明するが、本発明は下記の
実施例に制限されるものではない。 なお、実施例中の分析は１次の分析機器を用いて行った
。 ガスクロマトグラフィー二島１ａｃ−９Ａ（株式会社島
津製作所製） カラム、０Ｖ−１０１シリカキヤピラリーφ ｏ、
２５ｍｍＸ２５ｍ （ガスクロ工業株式会社製） 測定温度：１００ないし２５０℃で１０℃／分で昇温 高速液体クロマトグラフィー： 日立を皮体クロマトグラフィーＬ−６０００（株式会社
日立製作所製） カラム：デヴエロシル（Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ） Ｉ
００−φ ４． ６ｍｍＸ２５０ｍｍ （野村化学株式会社製） 展開溶媒：エーテル：ヘキサン＝ｌ：９１ｍβ／分 検出器：ＵＶ検出器 Ｌ−４０００ （ＵＶ−２５４ｎｍ） （株式会社日立製作所製） 実施例１ あらかじめ窒素置換した三方コック付１００ｍＪ２のナ
ス型フラスコに、 Ｒｕ（（Ｒ）−ＢＩＮＡＰＩ （０
＊ＣＣｌ１．Ｌ９０階ｇ （０，１０６ミリモル）を
はかりとり、４−ｔ−ブトキシ−３−オンーブタン酸メ
チルエステル２０ｇ （１０６ミリモル）とメタノール
６０ｍβを加えて溶液とした。あらかじめ窒素置換した
２００ｍＩ２のオートクレーブに上記の溶液を加え、水
素圧１００ ｋ ｇ ／ ｃ ｍ”、反応温度３０℃で
１６時間攪拌し、水素化を行い、溶媒を留去し、残留物
を減圧蒸留し、無色透明の（３Ｓ）−４−ｔ−ブトキシ
−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル２１．１ｇを
得た。収率１００ ％。 沸点＝７８℃７２ ｍ ｍ Ｈｇ ’ＨＮＭＲｌ５ｐｐｎｎ： １．２０（ｓ、９Ｈ１２、
５０（ｄ、 Ｊ・７１１ｚ、 ２Ｈ）３、３１ （ｄ、
ＪＩＩ６Ｈｚ、 ２旧３、６５ （ｓ、３Ｈ） 、
４．１０ （ｍ、 Ｉ旧、得られた（３Ｓ）−４−ｔ
−ブトキシ−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステルを
（Ｒ）（＋）−ａ−メトキシ−〇−トリフルオロメチル
フェニルアセチルク′ロライドと反応させてエステル体
を合成し、高速液体クロマトグラフィーで分折を行った
結果、（３Ｓ）−４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシブ
タン酸メチルエステル９８．２％と（３Ｒ） −４−ｔ
−ブトキシ−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル！
、８％の混合物であり、（３Ｓ）−４−ｔ−ブトキシ−
３−ヒドロキシブタン酸メチルエステルの光学純度は９
６．４％ｅｅであった。 実施例２ あらかじめ窒素置換した三方コック付１００ｍＡのナス
型フラスコに、（Ｒｕ （（Ｓ） −Ｔｏ ｌ −Ｂ
ＩＮＡＰＩ（ＬＣＣＦｓＬ ６．Ｉ ｍｇ （０，０６
６ミリモル）をはかりとり、４−ｔ−ブトキシ−３−オ
ンーブタン酸メチルエステルＩｇ（７ミリモル）とメタ
ノール５０ｍβを加えて溶液とした。あらかじめ窒素置
換した１００ｍＪ！のオートクレーブに上記の溶液を加
え、水素圧１００ｋｇ／ｃｒｎ”、反応温度３０℃で１
６時間攪拌し、水素化を行い、溶媒を留去し、残留物を
減圧蒸留し、無色透明の（３Ｒ）−４−ｔ−ブトキシ−
３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル６４９ｍｇを得
た。収率６５％。 得られた（３Ｒ）−４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシ
ブタン酸メチルエステルを実施例１と同様にして、（Ｒ
）−（＋）−ａ−メトキシ−〇−トリフルオロメチルフ
ェニルアセチルクロライドと反応させ、エステル体とし
た後、高速液体クロマトグラフィーで分析を行った結果
、（３Ｒ）−４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシブタン
酸メチルエステルの光学純度は９６．４％ｅｅであった
。 実施例３ あらかじめ窒素置換した三方コック付１００ｍ１＆のナ
ス型フラスコに、 Ｒｕ（（Ｒ）−ＢＩＮＡＰＩ （０
，ＣＣｌｌ５Ｌ ９０ｍｇ （０，Ｉ ０６ミリモル）
をはかりとり、４−ｔ−ブトキシ−３−オンーブタン酸
メチルエステル２０ｇ （１０６ミリモル）とエタノー
ル６０ｍＩ２を加え溶液とした。あらかじめ窒素２換し
たＩ ００ｍＩ２のオートクレーブに上記の溶液を加え
、水素圧１００ ｋ ｇ／ ｃｔｒｌ、反応温度３０℃
で１８時間攪拌し、水素化を行い、溶媒を留去し、残留
物を減圧蒸留し、無色透明の（３Ｓ）−４−ｔ−ブトキ
シ−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル２０ｇを得
た。収率９５％。 得られた（３Ｓ）−４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシ
ブタン酸メチルエステルな実施例１と同様にして、（Ｒ
）−（＋）−ａ−メトキシ−ａ−トリフルオロメチルフ
ェニルアセチルクロライドと反応させ、エステル体とし
た後、高速液体クロマトグラフィーで分析を行った結果
、（３Ｓ）−４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシブタン
酸メチルエステルの光学純度は９０％ｅｅであった。 実施例４ 聚１ 三頚フラスコに滴下ロート、温度計を付け、テトラヒド
ロフラン８０ｍβを加え、氷水中で冷却して０℃とし、
これにリチウムジイソプロピルアミド６０ｍ１２（６０
ミリモル）を加え、さらに滴下ロートから酢酸ｔ−ブチ
ルエステル６．７ｍＡ（５０ミリモル）をテトラヒドロ
フラン１５ｍ２に溶かした溶液を、３０分間で加えた。 滴下終了後、１５分間攪拌して酢酸ｔ−ブチルエステル
のリチウムエノラートを合成した０反応液をドライアイ
ス−アセトン中で冷却して一５０℃にし、実施例１で得
た（３Ｓ） −４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシブタ
ン酸メチルエステル３．３ｇ （１６，５ミリモル）を
テトラヒドロフラン１５＋ｎＪｌに溶かしたものを、滴
下ロートか６２０分間で加えた。さらに１時間３０分間
攪拌した０反応の終了をガスクロマトグラフィーで確認
した後、飽和塩化アンモニウム水３０ｍＡとエーテル１
００ｍβを加えて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。残置をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（工一チル：ヘキサン＝Ｉ：りで
精製し、（５Ｓ）−６−ｔ−ブトキシ−５−ヒドロキシ
−３−オキソヘキサンｆＩｉｔ−ブチルエステル２．３
ｇを得た。 収率４６％、このものの機器分析値は次のとおりである
。 ＨＮＭＲδｐｐｍ： １．１０（ｓ、９旧 、 １
．４５（ｓ、９旧、２、６５ （ｄ、 Ｊ・６）１ｚ、
２Ｈ１３，３５Ｉｄ、 Ｊ・６Ｈｚ、 ２旧 ３．４０（ｓ、３Ｈ１、４，１５（ｍ、ｌ１ｌｌ、実施
例５ あらかじめ窒素置換した三方コック付１００ｒｒ＋Ｊ２
のナス型フラスコに、Ｒｕｇ Ｃ１２ｍ （（ＲＩＢＩ
ＮＡＰ）２ （ＮＥｔ＊ｌｌ ５ｍｇ （０，００９ミ
リモル）をはかりとり、実施例４で合成した（５Ｓ）６
−ｔ−ブトキシ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサン
酸し一ブチルエステル５００ｍｇ （１，７５ミリモル
）とメタノール６０ｍβを加えて溶液とした。あらかじ
め窒素置換した１００ｍβのオートクレーブに上記の溶
液を加え、水素圧５０ ｋ ｇ ／ ｃ ｍ” 、反応
温度３０℃で１６時間攪拌し、水素化を行った。溶媒を
留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（エーテル：ヘキサン＝５：Ｉ）で精製し、（３Ｒ，５
Ｓ）−６−ｔ−ブトキシ−３，５−ジヒドロキシヘキサ
ン＆２し一ブチルエステル３４０ｍｇを得た。収率６８
％、このものの機器分析値は次のとおりである。 ’ＩＩＮＭＲδｐｐｍ： １．１８（ｓ、９）１ｔ
、 １．４２（ｓ、９Ｈ１゜、６５（ｄ、Ｊ・６ｔ
ｌｚ、２旧 ２．３５（ｄ、Ｊ・７）１ｚ、 ２Ｈ１３、２５（ｄ、
Ｊ駕５１１ｚ、 ２）１）４、０５ （ａ＋、 ２旧 得られた（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔ−ブトキシ−３，５−
ジヒドロキシヘキサン酸ｔ−ブチルエステルをアセトン
ジメチルアセタールと反応させ、アセタールを合成し、
ガスクロマトグラフィーで分析を行った結果、（３Ｒ，
５Ｓ）−６−ｔ−ブトキシ−３，５−ジヒドロキシヘキ
サン酸し一ブチルエステル９１％、（３Ｓ、５Ｓ）−６
−ｔ−ブトキシ−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸し一
ブチルエステル９％の比率であった。したがって、（３
Ｒ，５Ｓ）−６−ｔ−ブトキシ−３，５−ジヒドロキシ
ヘキサン酸し一ブチルエステルのジアステレオ選択性は
８２％ｄｅであった。 実施例６ 聚１ 実施例５と同様にしてＲｕｉ Ｃ１２−（（Ｓ）−Ｔｏ
ｌ−ＢＩＮＡＰｌｘ（ＮＥＬｓｌ Ｉ ５．８ｍｇ
（０，００９ミリモル）を計りとり、実施例４で合成し
た（５Ｓ）−６−ｔ−ブトキシ−５−ヒドロキシ−３−
オキソヘキサン酸し一ブチルエステル５００ｍｇ （１
，７５ミリモル）とメタノール５０ｍ℃を加え溶液とし
た。あらかじめ窒素ｒＩｔ換した１００ｍｊ！のオート
クレーブに上記の溶液を加え、水素圧５０ｋｇ／ｃｒｎ
”、反応温度３０℃で２１時間攪拌し、水素化を行った
。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（エーテル：ヘキサン＝５：りで精製し、（３
３，５Ｓ）−ａ−ｔ−ブトキシ−３，５−ジヒドロキシ
ヘキサンＭＦ、−ブチルエステル３４５ｍｇを得た。収
率７０％。実施例５と同様の方法でジアステレオ選択性
を測定したところ、（３Ｓ、５Ｓ）−６−ｔ−ブトキシ
−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸し一ブチルエステル
のジアステレオ選択性は７１％ｄｅであった。 実施例７ 実施例４において、酢＠１．−ブチルエステルに替えて
酢酸メチルエステルを用いて同様な操作により合成した
（５Ｓ）−６−ｔ−ブトキシ−５−ヒドロキシ−３−オ
キソヘキサン酸メチルエステルを用いた。すなわち、実
施例５と同様にしてＲｕｇ Ｃ１２，１（Ｒ）−ＢＩＮ
ＡＰｌｘ（ＮＥｔｓｌ Ｉ ６ 、９ ｍ ｇ （０
，０１ミリモル）を計りとり、（５Ｓ）−６−し＝ブト
キシー５−ヒドロキシー３−オキソヘキサン酸メチルエ
ステル５００ｍｇ （２，１５ミリモル）とメタノール
５０＋ｎＲを加え溶液とした。 あらかじめ窒素置換した１００ｍＩ２のオートクレーブ
に上記の溶液を加え、水素圧５０ ｋ ｇ ／ ｃ ｒｒｉ’、反応温度３０℃で２１時間
攪拌し、水素化を行った。溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル：ヘキサン
＝５：Ｉ）て精製し、（３Ｒ，５Ｓ）−６−し−ブトキ
シ−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチルエステル３
２３ｍｇを得た。収率６５％。 このものの機器分析値は次のとおりである。 墨１１ ＮＭＲδ ｐｐｍ： １．２０１ｇ、９
旧２、４０ （ｄ、 Ｊ・７Ｈｚ、 ２）１）３、２
５ （ｄ、 Ｊ・５Ｈｚ、 ２Ｈ）３、 ＴＯｉｇ、
３Ｈ） ４．１０（驕６２１ 実施例５と同様の方法でジアステレオ選択性を測定した
ところ、（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔ−ブトキシ−３，５−
ジヒドロキシヘキサン酸メチルエステルのジアステレオ
選択性は６５％ｄｅであった。 実施例８ １】 実施例５と同様にしてＲｕ５Ｃ１２ａ （（Ｒ）−ＢＩ
ＮＡＰ） ｘ（ＮＥＬｓｌｌ ５ｍｇ （０，００９ミ
リモル）を計りとり、実施例４で合成した（５Ｓ）−６
−ｔ−ブトキシ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサン
酸し一ブチルエステル５００ｍｇ （１，７５ミリモル
）とエタノール５０ｍβを加え溶液とした。あらかじめ
窒素置換した１００ｍβのオートクレーブに上記の溶液
を加え、水素圧５０ ｋ ｇ ／ ｃ ｍ″、反応温度
３０℃で１６時間攪拌し、水素化を行った。溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エ
ーテル：ヘキサン＝５：ｌ）で精製し、（３Ｒ，５Ｓ）
−６−ｔ−ブトキシ−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸
し一ブチルエステル３００ｍｇを得た。収率６０％。 実施例５と同様の方法でジアステレオ選択性を測定した
ところ、（３Ｒ，５Ｓ） −６−ｔ−ブトキシ−３，５
−ジヒドロキシヘキサン酸し一ブチルエステルのジアス
テレオ選択性は６０％ｄｅであった。
性６−Ｌ−ブトキシ−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸
エステルの製造法に関する。 ［従来の技術］ ６−Ｌ−ブトキシ−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸エ
ステルの３位、５位の立体配置がそれぞれＩＲＩ 、
ＩｓＩである化合物は、コレステロール低下剤として注
目されているコンパクチンならびにメビノリンの化学構
造のラクトンの部分に容易に変換できることが知られて
いる（に、Ｐｒａｓａｄら：”Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ、 −、２５，３３９１１１９８４））。こ
のラクトン部はコレステロール生合成をｍ！１する主要
酵素の一つである３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリ
ル−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤の活性部分であると推定さ
れており、このラクトン部を有する多くの類縁体が合成
されている。 （Ｊ、 Ｒ，ＰＲＯＩＩＳ編： −Ｄ
ＲＵＧＳ ＯＦ ＴＨｔ ＦＵＴＵＲＥ″ＶＯＬ、 １
２．Ｎｏ、 ５．４３７光学活性な６−Ｌ−ブトキシ−
３，５−ジヒドロキシヘキサン酸エステルの合成に使用
できる方〆五としては、天然物の糖類であるＤ−グルコ
ースを利用して光学活性な１．３−ジオール体を合成す
る方法（Ｔ、 Ｌｅｅら： “ＴｅＬｒａｈｅｄｒｏｎ
１．ｅＬＬ。 ２６．４９９５（１９８５）、Ｙ、Ｙａｎｇら： −
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ＬｅＬＬ。 ■、４３０５１１９８２１ ）がある、また、２カ所の
不斉炭素原子を一つずつ構築する方法として、特定な反
応剤としてトリアルキルボロンを用いてジアステレオ選
択的に還元する方法（に、Ｃｈｅｎら：”’ｒｅＬｒａ
ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｆｔ、 、 ２８．１５５（１９
８７１） 、不斉アルドール反応による方法（Ｊ、 Ｅ
、 Ｌｙｎｃｈら：”Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ＬｅＬ
Ｌ、 ” 、 ２８．１３８１１９８７）） 、不
斉エポキシ化を利用する方法（に、 Ｐｒａｓａｄら：
“Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １．ｅＬＬ、 −、２５，
３３９Ｈ１９８４１） 、微生物を用いる方法ｉ ｐ、
Ｒ，０ｒｔｉｚｏ Ｄｅ ＭｏｎＬｅｌｌａｎｏら、
ｍ、、＾ｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、−、９８，２０１８ｉ
１９７６１）等がある。 ［発明が解決しようとする課題］ 光学活性１．３−ジオールを得るために、出発原料に天
然物を用いる場合には目的物までの反応工程が艮い等の
欠点がある。また、出発原料の光学活性体を光学分割に
より人手する方法では、鏡像体が不要となり生産効率に
問題がある。更に。 微生物を用いる方法では、生成物のη体装置が限られて
いる例が多く、菌体と生成物の分離操作が煩雑である等
の欠点がある６本発明の１．３−ジオール体の合成にお
いて、糖類を原料とする以外では、ｌカ所の不斉点を利
用してもう１カ所の不斉点を誘起させるジアステレオ選
択的な方法を用いる手法があるが、この立体制御におい
ては一般に高価な試薬を必要とする。 本発明は、６−ｔ−ブトキシ−３，５−ジヒドロキシヘ
キサン酸エステルの有利な製造法を提供しようとするも
のである。 ［課題を解決するための手段〕 本発明者らは、上記の課題を解決しようとして研究を重
ねた結果。 （１）ジケテンから容易に合成できる４−ｔ−ブトキシ
−アセト酢酸エステルを、ルテニウム−光学活性ホスフ
ィシ錯体を触媒とする不斉水素化反応で光学活性な４−
ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシブタン酸ニスデルとし。 （２）つづいて酢酸ニスデルのリチウムエノラートとの
反応により光学活性な６−Ｌ−ブトキシ−５＝ヒドロキ
シ−３−オキソ−ヘキサ〉酸エステルに誘導した後、 （３）更に、ルデニウムー光学活性ホスフィン錯体を触
媒としてジアスデレオ選択的水素化を行うこと によって収率よく、かつ、立体選択的に目的とする６−
し−ブトキシー３．５−ジヒドロキシヘキサン酸エステ
ルを有利に製造する方法を見出し、本発明を完成した。 本発明は、・数式（＋） （ただし１式中の Ｒ１は低級アルキル基、 ｔ−Ｂｕは（−ブチル基を示す） で表わされる４−Ｌ−ブトキシアセト酢酸ニスデルを１
次の一般式（ｌ！） Ｒｕ （Ｒ” −Ｂ Ｉ ＮＡＰ）（０，ＣＲＪ）。 （■１） （ただし１式中の Ｒ”−ＢＩＮＡＰは式（１０） ％式％） で表わされる光学活性４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキ
シブタン酸ニスデルを得、これと酢酸エステルのリチウ
ムエノラートを反応させて、 数式で表される三級ホス
フィンを示し。 ［？２は水素原子またはメチル基を示し。 Ｒ″は低級アルキル基またはトリフロロメチル基を示す
） で表わされるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触
媒として不斉水素化を行い、・数式（１■）（ただし、
式中のＲ１とｔ−Ｂｕは上記と同じ意（ただし１式中の Ｒ“は低級アルキル基を示し、 し−Ｂｕは上記と同じ、仏式を有する）で表される光学
活性６−し−ブトキシ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘ
キサン酸ニスデルとし、次に・数式（Ｖｌ） Ｒｕｇ Ｃｆｉ、（Ｒ”−ＢＩＮＡＰ）２ （ＮＥＬ
、）（Ｖｌ） （ただし、式中の Ｒ”−ＢＩＮＡＰは上記と同じ意義を有し、ＥＬはエチ
ル基を示す） で表わされるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触
媒として不斉水素化を行うことを特徴とする−数式（■
） （ただし１式中のＲ４およびｔ−Ｂｕは上記と同じ意義
を有する） で表わされる光学活性６−Ｌ−ブトキシ−３，５−ジヒ
ドロキシヘキサン酸エステルの製造法を提供するもので
ある。 （原 料） 本発明に用いられる原料である化合物（１）は、市場で
容易に人手できる４−クロロアセト酢酸エステルからり
、 ５ｅｅｂａｃｈら： “５ｙｎｔｈｅｓｉｓ３７１
１９８６３に記載の方法で得ることができる。 （１１）式のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体Ｒｕ
（Ｒ” Ｂ ＩＮＡＰ）（Ｏｘ ＣＲ” ）（ＩＩ
） は、特開昭６２−２６５２９３号公報で開示されている
方法により得ることができる。すなわち、以下に記述１
“る Ｒｕｇ Ｃｊｌ、（Ｒ”−ＢＩＮＡＰ）！ （ＮＥｉ
）とカルボン酸塩をメタノール、エタノール、しブタ
ノール等のアルコール溶媒中で反応させたのち、溶媒を
留去し、エーテル、エタノール等の溶媒で抽出して錯体
を得る。またトリフロロアセテート基を有する錯体は、
上記のようにして得たＲｕ （Ｒ” −Ｂ ＩＮＡＰ）
（Ｏｓ ＣＲ’ ）ｇにトリフロロ酢酸を、溶媒として
の塩化メチレン中で反応させることにより得られる。（
！１）式のルデニウムー光学活性ホスフィン錯体の例と
して１次のものが挙げられる。 Ｒｕ（ＢＩＮＡＰ）（ＯｘＣＣＨ３）。 ［ＢＩＮＡＰは、２．２’−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）−１，１’ −ビナフチルを意味する〕 Ｒｕ （Ｔｏｊｌ ＢＩＮＡＰ）（Ｏａ ＣＣＨｓ
）２［ＴｏＩ２−Ｂ Ｉ ＮＡＰは２．２°−ビス（ジ
−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’ −ビナフチルを
意味する］ Ｒｕ （Ｂ Ｉ ＮＡＰ）（Ｏｓ ＣＣＦ−）＝Ｒｕ（
Ｔｏε−Ｂ Ｉ ＮＡＰ）（０，ＣＣＦ、）。 また、（■）式のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体 Ｒｕｘ Ｃｊｌ−（Ｒ”−Ｂ Ｉ ＮＡＰ）ｔ （Ｎ
Ｅｕ３）は、Ｔ、 Ｉｋａｒｉｙａら： −Ｊ、Ｃｈｅ
ｍ、Ｓｏｃ、、 Ｃｈｅ＋ｗ。 Ｃｏｍｍｕｎ、 ” ９２２（１９８５１及び特開昭６
１−６３６９０号公報で開示されている方法により得る
ことができる。すなわち、ルテニウムクロライドとシク
ロオクタ−１，５−ジエン（以下、ＣＯＤと略記する、
）をエタノール溶液中で反応させることにより得られる
［ Ｒｕ ＣＲｚ （ＣＯＤ ） ］ ｎとＲ”−Ｂ
ＩＮＡＰをトリエチルアミンの存在下でトルエンまたは
エタノール等の溶媒中で加熱反応させることにより得ら
れる。 （Ｖｌ）式のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の例
として次のものが挙げられる。 Ｒｕ、Ｃ１４（ＢＩＮＡＰ）ｇ （ＮＥｔ−）Ｒｕ＝
ＣＢ−（ＴｏＩ２− Ｂ Ｉ ＮＡＰ ） ｘｌＮＥ
Ｌ３１上にあげたルテニウム−光学活性ホスフィン錯体
中のホスフィン誘導体は、それぞれ鏡像体を有している
が、それらの表示は省略した。 （操作方法） 本発明を実施するには％４−ｔ−ブトキシアセト酢酸エ
ステル（１）を、メタノール、エタノール、イソプロパ
、ノール等のアルコール溶媒に溶かしておき、つづいて Ｒｕ （Ｒ” −Ｂ Ｉ ＮＡＰ）（Ｏｘ ＣＲ’ ）
ｚ（■１）を基質１モルに対してＯ，ｌないし０．００
１：ｅル、好ましくは、０．０１ないし０．００２モル
を添加し、水素圧５ないし１５０ｋ ｇ ／ ｃ ｍ’
、好ましくは３０ないし７０ ｋ ｇ ／ ｃｄで１反
発温度２５ないし１００℃で基質が完全に消費されるま
で水素化を行い、光学活性４−１゜−ブトキシ−３−ヒ
ドロキシブタン酸エステル（＋Ｖ ）を得る。次に、Ｔ
、 Ｅ、 ＬｉｎＬｈらの−ＴｅＬｒａｈｅｄｒｏｎ
ＬｅｌＬ、−、２８，１３８５（１９８７１に記載の方
法により用意した酢酸エステルのエルレートと、光学活
性４−Ｌ−ブトキシ−３−ヒドロキシブタン酸エステル
（１ｖ）をテトラヒドロフラン溶媒中１反発温度−５０
℃（すなわち零下５０℃）で反応させた後、常法により
処理して６−ｔ−ブトキシー５−ヒドロキシ−３−オキ
ソヘキサン酸エステル（Ｖ）を得る。 こうして得た６−ｔ−ブトキシ−５−ヒドロキシ−３−
オキソヘキサン酸エステル（Ｖｌをメタノール、エタノ
ール、イソプロパツール等のアルコール溶媒に溶かして
おき、この中に Ｒｕｓ Ｃｌ２− （Ｒ”−Ｂ Ｉ ＮＡＰ ） ＊
（ＮＥ ｕｓ ）（Ｖｌ）を基質１モルに対してＯ
，Ｉないし０．００１モル、好ましくは、Ｏ，Ｏｌない
し０．００２モルを添加し、水素圧１０ないし１２０
ｋ ｇ ／ ｃ ｍ’、好ましくは５０ないし１００ｋ
ｇ ／ ｃ ｍ’ 、反応温度５ないし１００℃、好
ましくは３０ないし５０℃で水素化を行い、溶媒を留去
した後、残置をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して５目的とする光学活性６− ｔ、−ブトキシ−
３，５−ジヒドロキシヘキサン酸エステル（■）を得た
。 本発明において、原料の４−１−ブトキシアセト酢
酸エステルのエーテル基としてｔ−ブチル基を用いる理
由は、例えばベンジル基、トリアルキルシリル基等も保
護基として用いることができるが、次の工程において最
も安定かつ高収率を与える保護基としてｔ−ブチル基が
優れている。また、最後の工程であるジアステレオ選択
的不斉水素化で、光学活性５ｙｎ−ジオール体（■）を
得るためには、基質（Ｖ）の５位の炭素原子の立体配置
が（Ｓｌの場合、（Ｒ）Ｂ Ｉ ＮＡＰをルテニウムに
組み合わせることが必須となり、また、（Ｒ）の場合に
は（Ｓ）−ＢＮＡＰをルテニウムに組み合わせることが
必要である。 〔実施例］ 次に実施例により本発明を説明するが、本発明は下記の
実施例に制限されるものではない。 なお、実施例中の分析は１次の分析機器を用いて行った
。 ガスクロマトグラフィー二島１ａｃ−９Ａ（株式会社島
津製作所製） カラム、０Ｖ−１０１シリカキヤピラリーφ ｏ、
２５ｍｍＸ２５ｍ （ガスクロ工業株式会社製） 測定温度：１００ないし２５０℃で１０℃／分で昇温 高速液体クロマトグラフィー： 日立を皮体クロマトグラフィーＬ−６０００（株式会社
日立製作所製） カラム：デヴエロシル（Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ） Ｉ
００−φ ４． ６ｍｍＸ２５０ｍｍ （野村化学株式会社製） 展開溶媒：エーテル：ヘキサン＝ｌ：９１ｍβ／分 検出器：ＵＶ検出器 Ｌ−４０００ （ＵＶ−２５４ｎｍ） （株式会社日立製作所製） 実施例１ あらかじめ窒素置換した三方コック付１００ｍＪ２のナ
ス型フラスコに、 Ｒｕ（（Ｒ）−ＢＩＮＡＰＩ （０
＊ＣＣｌ１．Ｌ９０階ｇ （０，１０６ミリモル）を
はかりとり、４−ｔ−ブトキシ−３−オンーブタン酸メ
チルエステル２０ｇ （１０６ミリモル）とメタノール
６０ｍβを加えて溶液とした。あらかじめ窒素置換した
２００ｍＩ２のオートクレーブに上記の溶液を加え、水
素圧１００ ｋ ｇ ／ ｃ ｍ”、反応温度３０℃で
１６時間攪拌し、水素化を行い、溶媒を留去し、残留物
を減圧蒸留し、無色透明の（３Ｓ）−４−ｔ−ブトキシ
−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル２１．１ｇを
得た。収率１００ ％。 沸点＝７８℃７２ ｍ ｍ Ｈｇ ’ＨＮＭＲｌ５ｐｐｎｎ： １．２０（ｓ、９Ｈ１２、
５０（ｄ、 Ｊ・７１１ｚ、 ２Ｈ）３、３１ （ｄ、
ＪＩＩ６Ｈｚ、 ２旧３、６５ （ｓ、３Ｈ） 、
４．１０ （ｍ、 Ｉ旧、得られた（３Ｓ）−４−ｔ
−ブトキシ−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステルを
（Ｒ）（＋）−ａ−メトキシ−〇−トリフルオロメチル
フェニルアセチルク′ロライドと反応させてエステル体
を合成し、高速液体クロマトグラフィーで分折を行った
結果、（３Ｓ）−４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシブ
タン酸メチルエステル９８．２％と（３Ｒ） −４−ｔ
−ブトキシ−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル！
、８％の混合物であり、（３Ｓ）−４−ｔ−ブトキシ−
３−ヒドロキシブタン酸メチルエステルの光学純度は９
６．４％ｅｅであった。 実施例２ あらかじめ窒素置換した三方コック付１００ｍＡのナス
型フラスコに、（Ｒｕ （（Ｓ） −Ｔｏ ｌ −Ｂ
ＩＮＡＰＩ（ＬＣＣＦｓＬ ６．Ｉ ｍｇ （０，０６
６ミリモル）をはかりとり、４−ｔ−ブトキシ−３−オ
ンーブタン酸メチルエステルＩｇ（７ミリモル）とメタ
ノール５０ｍβを加えて溶液とした。あらかじめ窒素置
換した１００ｍＪ！のオートクレーブに上記の溶液を加
え、水素圧１００ｋｇ／ｃｒｎ”、反応温度３０℃で１
６時間攪拌し、水素化を行い、溶媒を留去し、残留物を
減圧蒸留し、無色透明の（３Ｒ）−４−ｔ−ブトキシ−
３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル６４９ｍｇを得
た。収率６５％。 得られた（３Ｒ）−４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシ
ブタン酸メチルエステルを実施例１と同様にして、（Ｒ
）−（＋）−ａ−メトキシ−〇−トリフルオロメチルフ
ェニルアセチルクロライドと反応させ、エステル体とし
た後、高速液体クロマトグラフィーで分析を行った結果
、（３Ｒ）−４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシブタン
酸メチルエステルの光学純度は９６．４％ｅｅであった
。 実施例３ あらかじめ窒素置換した三方コック付１００ｍ１＆のナ
ス型フラスコに、 Ｒｕ（（Ｒ）−ＢＩＮＡＰＩ （０
，ＣＣｌｌ５Ｌ ９０ｍｇ （０，Ｉ ０６ミリモル）
をはかりとり、４−ｔ−ブトキシ−３−オンーブタン酸
メチルエステル２０ｇ （１０６ミリモル）とエタノー
ル６０ｍＩ２を加え溶液とした。あらかじめ窒素２換し
たＩ ００ｍＩ２のオートクレーブに上記の溶液を加え
、水素圧１００ ｋ ｇ／ ｃｔｒｌ、反応温度３０℃
で１８時間攪拌し、水素化を行い、溶媒を留去し、残留
物を減圧蒸留し、無色透明の（３Ｓ）−４−ｔ−ブトキ
シ−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル２０ｇを得
た。収率９５％。 得られた（３Ｓ）−４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシ
ブタン酸メチルエステルな実施例１と同様にして、（Ｒ
）−（＋）−ａ−メトキシ−ａ−トリフルオロメチルフ
ェニルアセチルクロライドと反応させ、エステル体とし
た後、高速液体クロマトグラフィーで分析を行った結果
、（３Ｓ）−４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシブタン
酸メチルエステルの光学純度は９０％ｅｅであった。 実施例４ 聚１ 三頚フラスコに滴下ロート、温度計を付け、テトラヒド
ロフラン８０ｍβを加え、氷水中で冷却して０℃とし、
これにリチウムジイソプロピルアミド６０ｍ１２（６０
ミリモル）を加え、さらに滴下ロートから酢酸ｔ−ブチ
ルエステル６．７ｍＡ（５０ミリモル）をテトラヒドロ
フラン１５ｍ２に溶かした溶液を、３０分間で加えた。 滴下終了後、１５分間攪拌して酢酸ｔ−ブチルエステル
のリチウムエノラートを合成した０反応液をドライアイ
ス−アセトン中で冷却して一５０℃にし、実施例１で得
た（３Ｓ） −４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシブタ
ン酸メチルエステル３．３ｇ （１６，５ミリモル）を
テトラヒドロフラン１５＋ｎＪｌに溶かしたものを、滴
下ロートか６２０分間で加えた。さらに１時間３０分間
攪拌した０反応の終了をガスクロマトグラフィーで確認
した後、飽和塩化アンモニウム水３０ｍＡとエーテル１
００ｍβを加えて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。残置をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（工一チル：ヘキサン＝Ｉ：りで
精製し、（５Ｓ）−６−ｔ−ブトキシ−５−ヒドロキシ
−３−オキソヘキサンｆＩｉｔ−ブチルエステル２．３
ｇを得た。 収率４６％、このものの機器分析値は次のとおりである
。 ＨＮＭＲδｐｐｍ： １．１０（ｓ、９旧 、 １
．４５（ｓ、９旧、２、６５ （ｄ、 Ｊ・６）１ｚ、
２Ｈ１３，３５Ｉｄ、 Ｊ・６Ｈｚ、 ２旧 ３．４０（ｓ、３Ｈ１、４，１５（ｍ、ｌ１ｌｌ、実施
例５ あらかじめ窒素置換した三方コック付１００ｒｒ＋Ｊ２
のナス型フラスコに、Ｒｕｇ Ｃ１２ｍ （（ＲＩＢＩ
ＮＡＰ）２ （ＮＥｔ＊ｌｌ ５ｍｇ （０，００９ミ
リモル）をはかりとり、実施例４で合成した（５Ｓ）６
−ｔ−ブトキシ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサン
酸し一ブチルエステル５００ｍｇ （１，７５ミリモル
）とメタノール６０ｍβを加えて溶液とした。あらかじ
め窒素置換した１００ｍβのオートクレーブに上記の溶
液を加え、水素圧５０ ｋ ｇ ／ ｃ ｍ” 、反応
温度３０℃で１６時間攪拌し、水素化を行った。溶媒を
留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（エーテル：ヘキサン＝５：Ｉ）で精製し、（３Ｒ，５
Ｓ）−６−ｔ−ブトキシ−３，５−ジヒドロキシヘキサ
ン＆２し一ブチルエステル３４０ｍｇを得た。収率６８
％、このものの機器分析値は次のとおりである。 ’ＩＩＮＭＲδｐｐｍ： １．１８（ｓ、９）１ｔ
、 １．４２（ｓ、９Ｈ１゜、６５（ｄ、Ｊ・６ｔ
ｌｚ、２旧 ２．３５（ｄ、Ｊ・７）１ｚ、 ２Ｈ１３、２５（ｄ、
Ｊ駕５１１ｚ、 ２）１）４、０５ （ａ＋、 ２旧 得られた（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔ−ブトキシ−３，５−
ジヒドロキシヘキサン酸ｔ−ブチルエステルをアセトン
ジメチルアセタールと反応させ、アセタールを合成し、
ガスクロマトグラフィーで分析を行った結果、（３Ｒ，
５Ｓ）−６−ｔ−ブトキシ−３，５−ジヒドロキシヘキ
サン酸し一ブチルエステル９１％、（３Ｓ、５Ｓ）−６
−ｔ−ブトキシ−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸し一
ブチルエステル９％の比率であった。したがって、（３
Ｒ，５Ｓ）−６−ｔ−ブトキシ−３，５−ジヒドロキシ
ヘキサン酸し一ブチルエステルのジアステレオ選択性は
８２％ｄｅであった。 実施例６ 聚１ 実施例５と同様にしてＲｕｉ Ｃ１２−（（Ｓ）−Ｔｏ
ｌ−ＢＩＮＡＰｌｘ（ＮＥＬｓｌ Ｉ ５．８ｍｇ
（０，００９ミリモル）を計りとり、実施例４で合成し
た（５Ｓ）−６−ｔ−ブトキシ−５−ヒドロキシ−３−
オキソヘキサン酸し一ブチルエステル５００ｍｇ （１
，７５ミリモル）とメタノール５０ｍ℃を加え溶液とし
た。あらかじめ窒素ｒＩｔ換した１００ｍｊ！のオート
クレーブに上記の溶液を加え、水素圧５０ｋｇ／ｃｒｎ
”、反応温度３０℃で２１時間攪拌し、水素化を行った
。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（エーテル：ヘキサン＝５：りで精製し、（３
３，５Ｓ）−ａ−ｔ−ブトキシ−３，５−ジヒドロキシ
ヘキサンＭＦ、−ブチルエステル３４５ｍｇを得た。収
率７０％。実施例５と同様の方法でジアステレオ選択性
を測定したところ、（３Ｓ、５Ｓ）−６−ｔ−ブトキシ
−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸し一ブチルエステル
のジアステレオ選択性は７１％ｄｅであった。 実施例７ 実施例４において、酢＠１．−ブチルエステルに替えて
酢酸メチルエステルを用いて同様な操作により合成した
（５Ｓ）−６−ｔ−ブトキシ−５−ヒドロキシ−３−オ
キソヘキサン酸メチルエステルを用いた。すなわち、実
施例５と同様にしてＲｕｇ Ｃ１２，１（Ｒ）−ＢＩＮ
ＡＰｌｘ（ＮＥｔｓｌ Ｉ ６ 、９ ｍ ｇ （０
，０１ミリモル）を計りとり、（５Ｓ）−６−し＝ブト
キシー５−ヒドロキシー３−オキソヘキサン酸メチルエ
ステル５００ｍｇ （２，１５ミリモル）とメタノール
５０＋ｎＲを加え溶液とした。 あらかじめ窒素置換した１００ｍＩ２のオートクレーブ
に上記の溶液を加え、水素圧５０ ｋ ｇ ／ ｃ ｒｒｉ’、反応温度３０℃で２１時間
攪拌し、水素化を行った。溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル：ヘキサン
＝５：Ｉ）て精製し、（３Ｒ，５Ｓ）−６−し−ブトキ
シ−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチルエステル３
２３ｍｇを得た。収率６５％。 このものの機器分析値は次のとおりである。 墨１１ ＮＭＲδ ｐｐｍ： １．２０１ｇ、９
旧２、４０ （ｄ、 Ｊ・７Ｈｚ、 ２）１）３、２
５ （ｄ、 Ｊ・５Ｈｚ、 ２Ｈ）３、 ＴＯｉｇ、
３Ｈ） ４．１０（驕６２１ 実施例５と同様の方法でジアステレオ選択性を測定した
ところ、（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔ−ブトキシ−３，５−
ジヒドロキシヘキサン酸メチルエステルのジアステレオ
選択性は６５％ｄｅであった。 実施例８ １】 実施例５と同様にしてＲｕ５Ｃ１２ａ （（Ｒ）−ＢＩ
ＮＡＰ） ｘ（ＮＥＬｓｌｌ ５ｍｇ （０，００９ミ
リモル）を計りとり、実施例４で合成した（５Ｓ）−６
−ｔ−ブトキシ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサン
酸し一ブチルエステル５００ｍｇ （１，７５ミリモル
）とエタノール５０ｍβを加え溶液とした。あらかじめ
窒素置換した１００ｍβのオートクレーブに上記の溶液
を加え、水素圧５０ ｋ ｇ ／ ｃ ｍ″、反応温度
３０℃で１６時間攪拌し、水素化を行った。溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エ
ーテル：ヘキサン＝５：ｌ）で精製し、（３Ｒ，５Ｓ）
−６−ｔ−ブトキシ−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸
し一ブチルエステル３００ｍｇを得た。収率６０％。 実施例５と同様の方法でジアステレオ選択性を測定した
ところ、（３Ｒ，５Ｓ） −６−ｔ−ブトキシ−３，５
−ジヒドロキシヘキサン酸し一ブチルエステルのジアス
テレオ選択性は６０％ｄｅであった。
本発明は、コレステロール合成酵素阻害剤として有用な
コンパクチン、メビノリン等及びその類縁体のラクトン
部の前駆体となる光学活性な６−し−ブトキシ−３，５
−ジヒドロキシヘキサン酸エステルを、有利に取得する
方法である。すなわち、光学活性ルテニウム錯体を触媒
とし不斉水素化反応、炭素鎖伸長反応、これに続いて光
学活性ルテニウム錯体を触媒とするジアステレオ選択的
水素化からなる合成プロセスを採用し、従来方法に見ら
れない高エナンチオ選択性及び高ジアステレオ選択的水
素化を可能にした、工業的に優れた方法である。
コンパクチン、メビノリン等及びその類縁体のラクトン
部の前駆体となる光学活性な６−し−ブトキシ−３，５
−ジヒドロキシヘキサン酸エステルを、有利に取得する
方法である。すなわち、光学活性ルテニウム錯体を触媒
とし不斉水素化反応、炭素鎖伸長反応、これに続いて光
学活性ルテニウム錯体を触媒とするジアステレオ選択的
水素化からなる合成プロセスを採用し、従来方法に見ら
れない高エナンチオ選択性及び高ジアステレオ選択的水
素化を可能にした、工業的に優れた方法である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ただし、式中の Ｒ＾１は低級アルキル基、 ｔ−Ｂｕはｔ−ブチル基を示す） で表わされる４−ｔ−ブトキシアセト酢酸エステルを、
次の般式（II） Ｒｕ（Ｒ＾２−ＢＩＮＡＰ）（Ｏ＿２ＣＲ＾３）＿２（
II） （ただし、式中の Ｒ＾２−ＢＩＮＡＰは式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼ （III） で表される三級ホスフィンを示し、 Ｒ＾２は水素原子またはメチル基を示し、 Ｒ＾３は低級アルキル基またはトリフロロメチル基を示
す） で表わされるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触
媒として不斉水素化を行い、一般式（IV）▲数式、化学
式、表等があります▼（IV） （ただし、式中のＲ＾１およびをｔ−Ｂｕは上記と同じ
意義を有する） で表わされる光学活性４−ｔ−ブトキシ−３−ヒドロキ
シブタン酸エステルを得、これと酢酸エステルのリチウ
ムエノラートを反応させて、一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （ただし、式中の Ｒ＾４は低級アルキル基を示し、 ｔ−Ｂｕは上記と同じ意義を有する） で表される光学活性６−ｔ−ブトキシ−５−ヒドロキシ
−３−オキソヘキサン酸エステルとし、次に般式（VI） Ｒｕ＿２Ｃｌ＿４（Ｒ＾２−ＢＩＮＡＰ）＿２（ＮＥｔ
＿３）（VI） （ただし、式中の Ｒ＾２−ＢＩＮＡＰは上記と同じ意義を有し、Ｅｔはエ
チル基を示す） で表わされるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触
媒として不斉水素化を行うことを特徴とする一般式（V
II） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （ただし、式中のＲ＾４およびｔ−Ｂｕは上記と同じ意
義を有する） で表わされる光学活性６−ｔ−ブトキシ−３．５−ジヒ
ドロキシヘキサン酸エステルの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2039762A JPH0791223B2 (ja) | 1989-02-27 | 1990-02-22 | 光学活性６―ｔ―ブトキシ―３，５―ジヒドロキシヘキサン酸エステルの製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1-43196 | 1989-02-27 | ||
| JP4319689 | 1989-02-27 | ||
| JP2039762A JPH0791223B2 (ja) | 1989-02-27 | 1990-02-22 | 光学活性６―ｔ―ブトキシ―３，５―ジヒドロキシヘキサン酸エステルの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02289537A true JPH02289537A (ja) | 1990-11-29 |
| JPH0791223B2 JPH0791223B2 (ja) | 1995-10-04 |
Family
ID=26379144
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2039762A Expired - Fee Related JPH0791223B2 (ja) | 1989-02-27 | 1990-02-22 | 光学活性６―ｔ―ブトキシ―３，５―ジヒドロキシヘキサン酸エステルの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0791223B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6403804B1 (en) | 1998-12-07 | 2002-06-11 | Takasago International Corporation | Process for preparing optically active oxazolidinone derivative |
| JP2004533481A (ja) * | 2001-07-06 | 2004-11-04 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ７−アミノｓｙｎ３，５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体の製造方法、それらの中間体及び中間体の製造方法 |
| CN115286504A (zh) * | 2022-08-18 | 2022-11-04 | 上海博氏医药科技有限公司 | 一种合成（r）-2-（2-（叔丁氧基）-2-氧乙基）戊酸的方法 |
-
1990
- 1990-02-22 JP JP2039762A patent/JPH0791223B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6403804B1 (en) | 1998-12-07 | 2002-06-11 | Takasago International Corporation | Process for preparing optically active oxazolidinone derivative |
| JP2004533481A (ja) * | 2001-07-06 | 2004-11-04 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ７−アミノｓｙｎ３，５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体の製造方法、それらの中間体及び中間体の製造方法 |
| CN115286504A (zh) * | 2022-08-18 | 2022-11-04 | 上海博氏医药科技有限公司 | 一种合成（r）-2-（2-（叔丁氧基）-2-氧乙基）戊酸的方法 |
| CN115286504B (zh) * | 2022-08-18 | 2024-01-26 | 上海博氏医药科技有限公司 | 一种合成（r）-2-（2-（叔丁氧基）-2-氧乙基）戊酸的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0791223B2 (ja) | 1995-10-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103764624B (zh) | R‑联苯丙氨醇的合成 | |
| Hayashi et al. | Asymmetric synthesis catalyzed by chiral ferrocenylphosphine-transition-metal complexes. 8. Palladium-catalyzed asymmetric allylic amination | |
| JPH064544B2 (ja) | 光学活性アルコ−ルの製造方法 | |
| US5621142A (en) | Aminoalkylcyclopropane derivatives | |
| US4994602A (en) | Process for preparing optically active 6-t-butyoxy-3,5-dihydroxyhexanoic esters | |
| DE60111461T2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Alkohols | |
| JPH05331128A (ja) | （Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステル及びその製造方法 | |
| US5420306A (en) | Process for producing optically active γ-butyrolactone derivatives | |
| JPH02289537A (ja) | 光学活性６―ｔ―ブトキシ―３，５―ジヒドロキシヘキサン酸エステルの製造法 | |
| Piva et al. | Diacetone D-glucose: Efficient chiral building block for asymmetric photodeconjugation | |
| JPWO2008111371A1 (ja) | ホスホロアミド化合物及びその製造方法、配位子、錯体、触媒、及び光学活性アルコールの製造方法 | |
| González-Sabı́n et al. | Chemoenzymatic preparation of optically active β-amino-cyclohexanols and their application in the enantioselective addition of diethylzinc to benzaldehyde | |
| EP1008590B1 (en) | Process for preparing optically active oxazolidinone derivatives | |
| CN103974930B (zh) | 高纯度神经酰胺类的制造方法 | |
| JPH02183A (ja) | 光学活性ホスフィン化合物 | |
| Nicolosi et al. | Lipase-mediated separation of the stereoisomers of 1-(1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl) ferrocene | |
| JP3976357B2 (ja) | 光学活性アルコールの製造方法 | |
| DE102008033165A1 (de) | Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven ß-Hydroxycarbonsäurederivats | |
| JPH04149151A (ja) | ４―ブロモ―３―ヒドロキシ酪酸エステル誘導体の製造法 | |
| CN109879775A (zh) | 一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的环保制备方法 | |
| KR20070024390A (ko) | 고광학순도를 갖는 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 그유도체를 제조하는 방법 | |
| CN110105311B (zh) | 一种美国白蛾性信息素中间体的合成方法 | |
| US20050054877A1 (en) | Enantiomerically selective cyclopropanation | |
| JP4187822B2 (ja) | 光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造方法 | |
| KR100576740B1 (ko) | 스핑고신 전구체 화합물, 그 제조방법 및 이를 이용한 스핑고신 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |