CN103974930B - 高纯度神经酰胺类的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种通过光学活性氨基二醇的N‑酰基化(酰胺化)反应制造光学活性神经酰胺类的方法中，生成的神经酰胺粗品通过工业上有利的方法进行精制的方法；以及提供以高收率、高纯度制造高的非对映体纯度的神经酰胺类的方法。在碳原子数5～10的烃溶剂中，使氨基二醇与可具有羟基的碳原子数12～24的脂肪族羧酸的碳原子数1～5的烷基酯反应，制造如下通式(1)所示的神经酰胺的步骤，以及向前述步骤的反应混合物中添加碳原子数1～3的醇，使结晶析出的步骤，由此制造高纯度神经酰胺类，(式中，R1表示可具有碳‑碳不饱和键的碳原子数13～17的烃基，R2表示可具有羟基的碳原子数11～23的烃基，＊号表示具有光学活性)。

Description

高纯度神经酰胺类的制造方法
技术领域
本发明涉及一种神经酰胺类的精制方法。
背景技术
神经酰胺是鞘氨醇(sphingoid)(碳原子数16～20的长链氨基醇类)与脂肪酸结合后的产物，神经酰胺与糖结合后的产物是鞘糖脂。鞘糖脂是动物主要的糖脂质，是作为主要定位于细胞膜的物质。此外，神经酰胺在皮肤角质层的细胞间脂质中作为层状结构而存在，作为皮肤的水渗透屏障发挥重要作用，具有防止皮肤干燥和防止皮肤老化等作用(参照专利文献1)。
目前，作为神经酰胺类的制造方法，报道了由突变株的微生物通过发酵法制造四乙酰基植物鞘氨醇(TAPS)的方法(参照专利文献1)；在丁醇等醇溶剂中，通过羧酸酯交换制造光学活性神经酰胺的方法(参照专利文献2)；在乙酸乙酯中，将亚油酸与植物鞘氨醇用对甲苯磺酰氯进行酰胺化，制造N-亚油酰基植物鞘氨醇的方法(参照专利文献3)等。此外，还报道了作为羧酸酯，使用具有羟基的羧酸酯，可通过与专利文献2中记载的方法同样的方法，制造由具有羟基的羧酸酰基化的神经酰胺(参照专利文献4)。
然而，在专利文献2记载的方法中，从反应容器提取出神经酰胺粗品后冷却，析出的结晶用甲醇洗涤、干燥，但结晶分离效率差；此外，溶剂丁醇的残留造成该丁醇和/或丁醇气味的除去非常困难。此外，在专利文献3记载的方法中，作为溶剂使用乙酸乙酯，反应后不仅要重复烦杂的洗涤操作，而且收率也非常低，不能说可作为工业上有利的方法。专利文献4所记载的方法也要使用甲醇进行重结晶，也不是工业上有利的方法。
如上所述，还未确立通过工业上有利的方法大量生产高纯度神经酰胺的方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：美国专利第5618706号说明书
专利文献2：美国专利第5831125号说明书
专利文献3：美国专利第5840940号说明书
专利文献4：美国专利第5998668号说明书
发明内容
本发明提供一种在通过光学活性氨基二醇的N-酰基化(酰胺化)反应制造光学活性神经酰胺类的方法中，生成的神经酰胺粗品可通过工业上有利的方法进行精制的方法，以及以高收率、高纯度制造高的非对映体纯度的神经酰胺类的方法。
为解决前述课题，本发明者们反复研究的结果，发现了通过使用作为溶剂的脂肪族烃和醇，可以精制神经酰胺类粗品，通过简单的操作，可高收率、高纯度地得到高的非对映体纯度的神经酰胺类。此外，发现了通过光学活性氨基二醇的N-酰基化(酰胺化)反应制造光学活性神经酰胺类的步骤中，将脂肪族烃作为溶剂，可进行高收率的酰胺化。进一步地，发现了以脂肪族烃作为溶剂进行光学活性氨基二醇的N-酰基化(酰胺化)反应，通过向其反应溶液中加入醇，可使结晶析出，通过简单的操作，可高收率、高纯度地制造高的非对映体纯度的神经酰胺类。
即，本发明涉及包括将如下通式(1)所示的神经酰胺粗品溶解于碳原子数5～10的烃溶剂中，向该溶液中添加碳原子数1～3的醇类的步骤的高纯度神经酰胺类的制造方法，
[化1]
(式中，R1表示可具有碳-碳不饱和键的碳原子数13～17的烃基，R2表示可具有羟基的碳原子数11～23的烃基，＊号表示具有光学活性。)
此外，本发明涉及在碳原子数5～10的烃溶剂中，使如下通式(2)所示的氨基二醇与可具有羟基的碳原子数12～24的脂肪族羧酸的碳原子数1～5的烷基酯反应，制造如前述通式(1)所示的神经酰胺的方法，
[化2]
(式中，R1表示可具有碳-碳不饱和键的碳原子数13～17的烃基，＊号表示具有光学活性。)
进一步地，本发明涉及制造高纯度神经酰胺类的方法，所述方法包括如下步骤：在碳原子数5～10的烃溶剂中，使如前述通式(2)所示的氨基二醇与可具有羟基的碳原子数12～24的脂肪族羧酸的碳原子数1～5的烷基酯反应的步骤；以及向溶解有前述步骤生成的通式(1)所示的神经酰胺粗品的反应混合物中添加碳原子数1～3的醇类的步骤。
进一步详细来说，本发明包含以下[1]～[29]的内容。
[1]一种高纯度神经酰胺类的制造方法，其中，所述方法包括：将如前述通式(1)所示的神经酰胺粗品溶解于碳原子数5～10的烃溶剂制成烃溶液的步骤；以及向该溶液中添加碳原子数1～3的醇类，使结晶析出的步骤。
[2]如前述[1]中记载的方法，其中，高纯度神经酰胺类的制造方法进一步包括分离所析出的结晶的步骤，以及使所分离的结晶干燥的步骤。
[3]如前述[1]或[2]中记载的方法，其中，将如前述通式(1)所示的神经酰胺粗品溶解于碳原子数5～10的烃溶剂的烃溶液为在碳原子数5～10的烃溶剂中，使如前述通式(2)所示的氨基二醇与可具有羟基的碳原子数12～24的脂肪族羧酸的碳原子数1～5的烷基酯反应，生成如前述通式(1)所示的神经酰胺的反应混合物。
[4]如前述[1]～[3]中任意一项记载的方法，其中，碳原子数5～10的烃溶剂包括从己烷、庚烷、辛烷和环己烷所组成的组中选出的1种或2种以上。
[5]如前述[1]～[4]中任意一项记载的方法，其中，碳原子数1～3的醇为甲醇或乙醇。
[6]如前述[1]～[5]中任意一项记载的方法，其中，R1为碳原子数13～17的烃基，R2为可具有羟基的碳原子数15～23的烃基。
[7]如前述[1]～[6]中任意一项记载的方法，其中，R1为碳原子数15的烃基，立体构型为D-赤式体或(2S,3R)-体。
[8]如前述[1]～[7]中任意一项记载的方法，其特征在于，R2为碳原子数17的烃基，得到的神经酰胺的化学纯度和光学纯度都为95～100％。
[9]如前述[1]～[8]中任意一项记载的方法，其中，碳原子数5～10的烃溶剂为庚烷，碳原子数1～3的醇为甲醇。
[10]一种高纯度神经酰胺类的制造方法，其中，所述方法包括如下步骤：在碳原子数5～10的烃溶剂中，使如前述通式(2)所示的氨基二醇与可具有羟基的碳原子数12～24的脂肪族羧酸的碳原子数1～5的烷基酯反应，制造如前述通式(1)所示的神经酰胺的步骤；以及，向前述步骤的反应混合物中添加碳原子数1～3的醇，使结晶析出的步骤。
[11]如前述[10]中记载的方法，其中，高纯度神经酰胺类的制造方法进一步包括分离所析出的结晶的步骤，以及使所分离的结晶干燥的步骤。
[12]如前述[10]或[11]记载的方法，其中，碳原子数5～10的烃溶剂包括从己烷、庚烷、辛烷和环己烷所组成的组中选出的1种或2种以上。
[13]如前述[10]～[12]中任意一项记载的方法，其中，制造神经酰胺的步骤是在从氢氧化钾、氢氧化钠、醇钠和醇钾所组成的组中选出的至少一种碱的存在下，针对通式(2)所示的氨基二醇进行反应的步骤。
[14]如前述[10]～[13]中任意一项记载的方法，其中，制造神经酰胺的步骤是在50～130℃的范围内实施；添加碳原子数1～3的醇，使结晶析出的步骤是在-10～40℃的范围内实施。
[15]如前述[10]～[14]中任意一项记载的方法，其中，碳原子数1～3的醇为甲醇或乙醇。
[16]如前述[10]～[15]中任意一项记载的方法，其中，R1为碳原子数13～17的烃基，R2为可具有羟基的碳原子数15～23的烃基。
[17]如前述[10]～[16]中任意一项记载的方法，其中，R1为碳原子数15的烃基，立体构型为D-赤式体或(2S,3R)-体。
[18]如前述[10]～[17]中任意一项记载的方法，其中，R2为碳原子数17的烃基，得到的神经酰胺的化学纯度和光学纯度都为95～100％。
[19]如前述[10]～[18]中任意一项记载的方法，其中，碳原子数5～10的烃溶剂为庚烷，碳原子数1～3的醇为甲醇。
[20]一种如前述通式(1)所示的神经酰胺的制造方法，其中，在碳原子数5～10的烃溶剂中，使前述通式(2)所示的氨基二醇与可具有羟基的碳原子数12～24的脂肪族羧酸的碳原子数1～5的烷基酯反应。
[21]如前述[20]记载的方法，其中，碳原子数5～10的烃溶剂包括从己烷、庚烷、辛烷和环己烷组成的组中选出的1种或2种以上。
[22]如前述[20]或[21]记载的方法，其中，反应是在从氢氧化钾、氢氧化钠、醇钠和醇钾组成的组中选出的至少一种碱的存在下，针对通式(2)所示的氨基二醇进行的反应。
[23]如前述[20]～[22]中任意一项记载的方法，其中，反应在50～130℃的范围内实施。
[24]如前述[20]～[23]中任意一项记载的方法，其中，R1为碳原子数13～17的烃基，R2为可具有羟基的碳原子数15～23的烃基。
[25]如前述[20]～[24]中任意一项记载的方法，其中，R1为碳原子数15的烃基，立体构型为D-赤式体或(2S,3R)-体。
[26]如前述[20]～[25]中任意一项记载的方法，其中，R2为碳原子数17的烃基，得到的神经酰胺的化学纯度和光学纯度都为95～100％。
[27]如前述[20]～[26]中任意一项记载的方法，其中，碳原子数5～10的烃溶剂为庚烷，碳原子数1～3的醇为甲醇。
[28]一种高纯度神经酰胺，其中，所述高纯度神经酰胺的堆积密度为0.30g/ml～0.40g/ml的范围，所述高纯度神经酰胺为粉末状。
[29]如前述[28]记载的高纯度神经酰胺，其中，所述高纯度神经酰胺的化学纯度和光学纯度都为95～100％。
通过本发明的方法，在庚烷等烃溶剂中，使脂肪酸烷基酯与分子中具有伯醇羟基和仲醇羟基的作为氨基二醇的二氢鞘氨醇在碱性催化剂的存在下反应，通过将生成的醇随时移出，可高收率地制造伯酰胺衍生物。进一步地，通过本发明的方法，向反应体系中添加所希望量的甲醇等低级醇，通过冷却，可在界面上高收率、高纯度地析出伯酰胺衍生物，在精制阶段不需要重复烦杂的操作。进一步地，得到的伯酰胺衍生物可简单地进行干燥，结晶中使用的有机溶剂也不残留。
因此，通过本发明的方法，作为化妆品材料等有用的高纯度的神经酰胺可通过简单的方法制造，可提供实用且工业化的高纯度神经酰胺的制造方法。
进一步令人惊叹的是，发现相比于已知方法制造的神经酰胺，本方法中制造的高纯度神经酰胺的堆积密度低，在向化妆品等香妆品中添加时或以粉末状向粉底等中添加的情况下，通过上述制品组的制造可改善均一的溶解性和/或使用感。
具体实施方式
本发明的通式(1)的R1为形成鞘氨醇(碳原子数16～20的长链氨基醇类)的残基，只要是能形成鞘氨醇，就没有特别限制。作为优选的R1，可列举具有碳-碳不饱和键的碳原子数13～17的烃基。作为碳原子数13～17的烃基，为碳原子数13～17的直链或支链烃基，可列举例如十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基等。上述烃基的碳-碳键的1个以上也可为由碳-碳双键所成的不饱和键。如上所述的不饱和键在烃基中可存在1～5个、优选1～3个。作为优选的烃基，可列举十五烷基。
本发明的通式(1)的R2为可从形成神经酰胺的脂肪酸除去羧基后的残基，只要是可形成神经酰胺的脂肪酸残基，就没有特别限制。作为优选的R2，可列举碳原子数11～23的烃基，上述烃基相当于从碳原子数12～24的脂肪酸除去羧基后的残基。作为碳原子数11～23的烃基，为碳原子数11～23的直链或支链烃基，上述烃基可含有形成脂肪酸的1个或1个以上的碳-碳不饱和键。此外，上述烃基可含有1个或1个以上的羟基、优选为可含有1个羟基。作为含有羟基的烃基的优选例，可列举专利文献4中所记载的2-羟基烷基等。作为本发明中特别优选的烃基，可列举十七烷基。
作为与本发明的通式(2)的化合物反应的酯的酯残基，优选具有如下沸点的物质，在酰胺化反应中生成的酯残基来源的醇在酰胺化反应温度中可通过蒸馏分离。作为优选的酯残基，可列举碳原子数1～5、优选碳原子数1～3的直链或支链烷基。作为特别优选的烷基，例如可列举甲基、乙基等。
本发明的通式(1)所示的神经酰胺为具有2个或2个以上的不对称碳原子，可以是这些不对称碳原子的其中之一具有立体构型，也可以是它们的混合物。在如化妆品材料这样对有机体使用的材料的情况下，本发明的通式(1)所示的神经酰胺优选为立体构型确定的物质。在具有2个不对称碳原子的情况下，本发明的通式(1)所示的神经酰胺存在4种光学异构体，可以为任意的光学异构体，也可以为它们的混合物。作为优选的光学异构体，可列举D-赤式体或(2S,3R)-体。
作为本发明的高纯度神经酰胺制造方法的原料的神经酰胺粗品，例如为可通过如专利文献1～4中报道的公知的各种方法制造。此外，也可使用从天然获得的神经酰胺。本发明的方法中的神经酰胺粗品的获得方法中，没有特别限制，优选根据本发明的方法，将烃作为溶剂制造的方法。
本发明的高纯度神经酰胺的制造方法中所使用的碳原子数5～10的烃溶剂，可列举碳原子数5～10的直链或支链的烷烃类，碳原子数5～10的单环或双环(优选为单环)的环烷烃类。作为碳原子数5～10的烷烃类，可列举例如，己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷等；作为环烷烃类，可列举例如，环己烷、甲基环己烷等。烃溶剂的使用量只要是能溶解通式(1)所示的神经酰胺的粗产品的足够的量，就没有特别限制。作为烃溶剂优选的使用量，相对于通式(1)所示的神经酰胺1质量份，1～10质量份的范围较合适。
在使通式(1)所示的神经酰胺溶解于烃溶剂的情况下，优选加热使其溶解。作为溶解时的温度，可任意选择从室温以上到溶剂沸点的任意温度，但可列举优选为40℃～溶剂沸点、进一步优选为50℃～溶剂沸点、更优选为70℃～溶剂沸点的范围。
作为本发明的高纯度神经酰胺的制造方法中的醇，可列举碳原子数1～5、优选为1～3的脂肪族饱和醇，例如可为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇。相对于碳原子数5～10的烃溶剂1质量份，醇溶剂通常的使用量在50质量份以下、优选为0.5～50质量份、进一步优选为1～20质量份的范围内是适当的。对于添加醇的时机，只要是在完全溶解通式(1)所示的神经酰胺之后，就没有特别限制，优选为开始析出结晶之前；优选为溶液温度为30℃以上、优选为40℃以上的状态开始添加。
作为添加醇而使结晶析出的温度，优选为-20℃～室温、进一步优选为-20℃～+20℃左右，更优选为5℃～+20℃的范围。如上操作析出的结晶，可通过过滤等进行分离，分离的结晶可进一步干燥进行精制。优选在减压条件下进行干燥。
作为本发明的高纯度神经酰胺的制造方法的优选方式，例如包括如下步骤的方法：
(1)将神经酰胺粗品加热溶解于烃溶剂的步骤；
(2)向得到的神经酰胺粗品的烃溶液中添加醇的步骤；以及
(3)在-20℃～+20℃的范围内冷却，析出结晶的步骤。
优选进一步包括如下步骤的方法：
(4)过滤所析出的结晶的分离步骤；以及
(5)干燥所分离的结晶的步骤。
作为本发明的以烃类为溶剂的神经酰胺制造方法的原料的通式(2)所示的光学活性氨基二醇，可通过例如以下方案1所示的方法制造：
对于方案1进行说明。首先，(i)在β-酮酯的α位添加亚氨基或肟基等含氮基团，然后，还原前述基团制造中间体化合物(A)；(ii)然后，对酮基进行选择性地不对称氢化，制造化合物(B)；(iii)使用硼氢化钠等还原剂进行酯基的还原；(iv)然后，通过进行脱乙酰化可制造通式(2)所示的光学活性氨基二醇。此外，通过进行从β位的酮基衍生的羟基的翻转反应，可转变为所期望的立体的羟基构型的化合物。
[化3]
(式中，Rb表示为烷基等的酯残基。R1为与前述说明相同的基团。)
即，化合物(A)可根据例如Shapiro等人,J.Am.Chem.Soc.,80,2170(1958)、G.I.Gregory等人,J.Chem.Soc.,2453(1951)记载的方法等，以β-酮酯作为原料进行两阶段的反应来制造。
此外，化合物(B)可通过例如作为起始原料的化合物(A)在溶剂中，在钌配合物存在下，经不对称氢化进行制造。作为溶剂，甲醇、乙醇、异丙醇等质子性溶剂是合适的。此外，上述质子性溶剂和四氢呋喃、甲苯、己烷、庚烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等的混合溶剂也为优选。特别是二氯甲烷与甲醇、乙醇、异丙醇等质子性溶剂的混合溶剂更为优选。化合物(A)在上述溶剂中溶解后进行不对称氢化反应更为合适。
相对于化合物(A)，以1/100～1/100000倍摩尔、更优选为1/200～1/10000倍摩尔的量添加反应中使用的钌配合物，就能良好地进行不对称氢化反应。
不对称氢化反应设定在氢气压力0.1～10MPa、更优选为1～5MPa，反应温度0～150℃、优选为20～100℃，通过搅拌1～48小时进行实施。根据需要，得到的顺式光学活性化合物(B)可使β位羟基的立体构型翻转衍生为反式光学活性化合物(B)。作为不对称氢化反应中适用的钌配合物，可列举下面的物质。
[Ru2Cl4(SEGPHOS)2](NEt3)(SEGPHOS称为[4,4′-双-1,3-苯并二氧杂环戊烯]-5,5′-二基双(二苯基膦))、[Ru2Cl4(p-Tol-SEGPHOS)2](NEt3)(p-Tol-SEGPHOS称为[4,4′-双-1,3-苯并二氧杂环戊烯]-5,5′-二基双[二对甲苯基膦])、[Ru2Cl4(DM-SEGPHOS)2](NEt3)(DM-SEGPHOS称为[4,4′-双-1,3-苯并二氧杂环戊烯]-5,5′-二基双[二-3,5-二甲基苯基膦])、[RuCl(苯)(SEGPHOS)]Cl、[RuBr(苯)(SEGPHOS)]Br、[RuI(苯)(SEGPHOS)]I、[RuCl(对甲基异丙基苯)(SEGPHOS)]Cl、[RuBr(对甲基异丙基苯)(SEGPHOS)]Br、[RuI(对甲基异丙基苯)(SEGPHOS)]I、[RuCl(苯)(p-Tol-SEGPHOS)]Cl、[RuBr(苯)(p-Tol-SEGPHOS)]Br、[RuI(苯)(p-Tol-SEGPHOS)]I、[RuCl(对甲基异丙基苯)(p-Tol-SEGPHOS)]Cl、[RuBr(对甲基异丙基苯)(p-Tol-SEGPHOS)]Br、[RuI(对甲基异丙基苯)(p-Tol-SEGPHOS)]I、[RuCl(苯)(DM-SEGPHOS)]Cl、[RuBr(苯)(DM-SEGPHOS)]Br、[RuI(苯)(DM-SEGPHOS)]I、[RuCl(对甲基异丙基苯)(DM-SEGPHOS)]Cl、[RuBr(对甲基异丙基苯)(DM-SEGPHOS)]Br、[RuI(对甲基异丙基苯)(DM-SEGPHOS)]I、[Ru(OAc)2(SEGPHOS)](OAc表示乙酰氧基)、[Ru(OAc)2(p-Tol-SEGPHOS)]、[Ru(OAc)2(DM-SEGPHOS)]、[RuBr2(SEGPHOS)]、[RuBr2(p-Tol-SEGPHOS)]、[RuBr2(DM-SEGPHOS)]、[Ru(SEGPHOS)](BF4)2、[Ru(SEGPHOS)](ClO4)2、[Ru(SEGPHOS)](PF6)2、[Ru(p-Tol-SEGPHOS)](BF4)2、[Ru(p-Tol-SEGPHOS)](ClO4)2、[Ru(p-Tol-SEGPHOS)](PF6)2、[Ru(DM-SEGPHOS)](BF4)2、[Ru(DM-SEGPHOS)](ClO4)2、[Ru(DM-SEGPHOS)](PF6)2、[{RuCl(SEGPHOS)}2(μ-Cl)3][NH2Me2]、[{RuCl(SEGPHOS)}2(μ-Cl)3][NH2Et2]、[{RuCl(p-Tol-SEGPHOS)}2(μ-Cl)3][NH2Me2]、[{RuCl(p-Tol-SEGPHOS)}2(μ-Cl)3][NH2Et2]、[{RuCl(DM-SEGPHOS)}2(μ-Cl)3][NH2Me2]、[{RuCl(DM-SEGPHOS)}2(μ-Cl)3][NH2Et2]、RuCl2(SEGPHOS)(DMF)n、RuCl2(p-Tol-SEGPHOS)(DMF)n、RuCl2(DM-SEGPHOS)(DMF)n。
上述配合物可通过例如美国专利第5872273号说明书或美国专利第6313317号说明书中记载的方法进行制备，也可购买市售品。
进一步地，通过美国专利第8207370号说明书记载的方法，通过化合物(A)的不对称氢转移反应合成。即，以光学活性胺配合物作为催化剂，对化合物(A)进行不对称还原，可直接制造反式光学活性化合物(B)。
根据需要，该化合物(B)通过常用方法用氯化亚砜将分子内的β位羟基翻转。然后，通过硼氢化锂、氢化铝锂等还原剂还原酯，用盐酸等水解酰胺基之后，可得到目标的光学活性化合物(C)。
得到的通式(2)所示的氨基二醇衍生物与可具有羟基的碳原子数12～24的羧酸的碳原子数1～5的烷基酯(优选为甲基或乙基酯)反应进行氨基的酰胺化，可制造通式(1)所示的神经酰胺。
作为酰胺化步骤中所使用的碳原子数5～10的烃溶剂，可列举碳原子数5～10的直链或支链的烷烃类、碳原子数5～10的单环或双环(优选为单环)的环烷烃类。作为碳原子数5～10的烷烃类，列举例如己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷等；作为环烷烃类，列举例如环己烷、甲基环己烷等。相对于通式(2)所示的氨基二醇衍生物1重量份，烃溶剂的用量在1～10重量份的范围是适当的。
酰胺化时，碱性化合物可作为催化剂使用。作为使用的碱性化合物，可列举氢氧化钾、氢氧化钠等碱金属氢氧化物，甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、叔丁醇钾等碱金属醇盐等。
酰胺化可在反应温度30℃～150℃、优选为50℃～130℃，反应时间1小时～10小时的条件下进行。
酰胺化反应完成时，向反应混合物中可直接添加碳原子数1～5、优选为1～3的醇。由醇的添加到将通式(1)所示的神经酰胺进行分离、干燥的步骤可通过与前述本发明的高纯度神经酰胺的制造方法中的条件相同的条件进行处理。
使用烃溶剂的本发明的酰胺化反应后制造本发明的高纯度神经酰胺的方法，由于可从酰胺化的反应混合物直接制造高纯度神经酰胺，因此是特别优选的方法。因此，通过该方法，可通过酰胺化和结晶两阶段简单地制造高纯度神经酰胺，是特别适于工业化的方法。
实施例
接下来，基于实施例对本发明进行详细地说明，但本发明不仅限于这些实施例。
此外，采用下述分析仪器或分析方法。
(分析仪器及条件)
·高效液相色谱仪：Waters 510Waters(Waters公司制造)
检测器：UV检测器Waters 484(Waters公司制造)
检测器：RI检测器Waters 2414(Waters公司制造)
·核磁共振光谱仪：AM-400型装置400MHz(Bruker公司制造)
·内标物质：四甲基硅烷
·旋光仪：DIP-4型装置(日本分光工业株式会社制造)
·元素分析仪：CHN-2400(PerkinElmer公司制造)
·质谱仪：M80B(株式会社日立制作所制造)
合成例1
根据下述所示的反应式，进行α-氨基-β-酮酯衍生物的不对称还原。
[化4]
在500ml的HASTELLOY制造的高压釜中，加入50g(0.135mol)2-N-乙酰氨基-十六烷酰基乙酸甲酯(以下，有称为化合物(C)的情况)、370mg(0.45毫摩尔)[{RuCl((S)-(-)-SEGPHOS)}2(μ-Cl)3][Me2NH2]以及250ml CH2Cl2∶MeOH＝10∶1的混合溶剂，在氢气压力2.4MPa、80℃下搅拌20小时进行反应。反应液冷却至室温，HPLC(色谱柱：CHIRALCELOD-H；洗脱液：己烷/乙醇＝95/5(v/v)；流速：0.5ml/min；检测波长：UV-210nm)测定不对称产率以及非对映选择性(色谱柱：Inertsil ODS-3V；洗脱液：甲醇/水＝90/10(v/v)；流速：1.5ml/min；柱温：40℃；检测：RI)，不对称收率为99％e.e.，非对映选择性为95.5％d.e.(顺式体/反式体过量比例(％))。反应完成后，回收溶剂，通过乙酸乙酯和己烷的混合溶液分离结晶，干燥，得到47.8g(2R,3S)-2-N-乙酰氨基-3-羟基十八烷酸甲酯(以下，有称为化合物(D)的情况)(收率95.3％)。
合成例2
根据如下所示反应式，与合成例1同样进行不对称还原。
[化5]
除了作为催化剂使用相对于化合物(C)1/1000摩尔的[{RuCl((R)-(-)-DM-SEGPHOS)}2(μ-Cl)3][Me2NH2]之外，与合成例1同样的方法进行，得到收率96.7％的(2S,3R)-2-N-乙酰氨基-3-羟基十八烷酸甲酯。不对称收率为99％e.e.，非对映选择性为95.8％d.e.。
合成例3
根据如下所示的反应式，水解作为氨基保护基的乙酰基。
[化6]
通过合成例1得到的(2R,3S)-2-N-乙酰氨基-3-羟基十八烷酸甲酯(47.8g)与氯化亚砜反应，使羟基的立体构型翻转，成为(2R,3R)-体之后，用硼氢化钠还原酯基部分，进一步通过水解乙酰基得到(2S,3R)-2-氨基十八烷-1,3-二醇(以下，有称为化合物(E)的情况)(40.1g)(化学纯度90％、95％d.e.)。
实施例1
根据如下所示的反应式，进行氨基的酰胺化。
[化7]
在装有排水装置、蛇形冷凝管的1L四口烧瓶中，相对于40.1g合成例3得到的化合物(E)，加入500ml庚烷以及1.20g 28％的甲醇钠溶液，在浴温110℃加热搅拌。
这里，用约1小时的时间滴加预先溶解于100ml庚烷中的38.85g硬脂酸甲酯，在分离除去甲醇与庚烷层的同时，在相同温度下用1小时完成反应。反应完成后，缓慢滴加200ml甲醇，直接冷却至43℃左右，开始析出神经酰胺((2S,3R)-2-十八烷酰基氨基十八烷-1,3-二醇)，继续冷却直到10℃，搅拌下冷却。在约10℃，过滤，分离结晶，进一步在10℃的100ml乙醇中洗涤，得到粉末状的结晶(64.8g)。将得到的粉末减压干燥(40～50℃/20～5mmHg)，得到白色粉末状的神经酰胺59.14g(从化合物(D)计算收率为80.9％)(溶剂残留量为8.7％)。得到的神经酰胺粉末的化学纯度为99％以上，光学纯度为99％d.e.以上。
比较例1
使用1-丁醇代替实施例1的庚烷，进行同样的反应，在90℃分离神经酰胺，在100ml甲醇中洗涤，得到含有溶剂的粉末(94.8g)。得到的粉末通过与实施例1同样的条件干燥得到48.7g神经酰胺(从化合物(D)计算的收率为66.7％)。化学纯度为95.5％，光学纯度为97.2％d.e.，但与实施例1相比，收率较低，此外，得到的粉末残留丁醇气味，从干燥前后的重量还原率表明溶剂残留量高达47.5％。
实施例2
从化学纯度为89％、光学纯度为90％d.e.的(2S,3R)-2-十八烷酰基氨基十八烷-1,3-二醇(神经酰胺粗品)开始的高纯度神经酰胺的制造，可使用如下表1所示的各种溶剂进行。相对于神经酰胺粗品1质量份，在20倍量的烃溶剂中加热溶解后，添加表1中所示比例的醇，冷却至表1中所示温度，使结晶析出，分离结晶，干燥，测定分离状态、分离量(收率)以及纯度。
结果如表1所示。
[表1]
第1～5轮得到的粉末的堆积密度分别为0.38g/ml、0.36g/ml、0.35g/ml、0.34g/ml、0.37g/ml，同时，任意一轮的化学纯度为98％以上。另一方面，第6轮得到的粉末堆积密度为0.43g/ml，化学纯度为94.2％。

Claims (10)

1.一种高纯度神经酰胺类的制造方法，其中，所述方法包括：
在碳原子数5～10的烃溶剂中，使如下述通式(2)所示的氨基二醇与可具有羟基的碳原子数12～24的脂肪族羧酸的碳原子数1～5的烷基酯反应，制造如下通式(1)所示的神经酰胺的步骤；以及
向前述步骤的反应混合物中添加碳原子数1～3的醇，使结晶析出的步骤，
[化1]
通式(2)中，R1表示可具有碳-碳不饱和键的碳原子数13～17的烃基，＊号表示具有光学活性；
[化2]
通式(1)中，R1表示可具有碳-碳不饱和键的碳原子数13～17的烃基，R2表示可具有羟基的碳原子数11～23的烃基，＊号表示具有光学活性。
2.如权利要求1所述的方法，其中，高纯度神经酰胺类的制造方法进一步包括分离所析出的结晶的步骤，以及干燥所分离的结晶的步骤。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，碳原子数5～10的烃溶剂包括从己烷、庚烷、辛烷和环己烷所组成的组中选出的1种或2种以上。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中，制造神经酰胺的步骤是在从氢氧化钾、氢氧化钠、醇钠和醇钾所组成的组中选出的至少一种碱的存在下，针对通式(2)所示的氨基二醇进行反应的步骤。
5.如权利要求1或2所述的方法，其中，制造神经酰胺的步骤是在50～130℃的范围内实施；添加碳原子数1～3的醇，使结晶析出的步骤是在-10～40℃的范围内实施。
6.如权利要求1或2所述的方法，其中，碳原子数1～3的醇为甲醇或乙醇。
7.如权利要求1或2所述的方法，其中，R1为碳原子数13～17的烃基，R2为可具有羟基的碳原子数15～23的烃基。
8.如权利要求1或2所述的方法，其中，R1为碳原子数15的烃基，立体构型为D-赤式体或(2S,3R)-体。
9.如权利要求1或2所述的方法，其中，R2为碳原子数17的烃基，得到的神经酰胺的化学纯度和光学纯度都为95～100％。
10.如权利要求1或2所述的方法，其中，碳原子数5～10的烃溶剂为庚烷，碳原子数1～3的醇为甲醇。
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