DD291749A5 - Verfahren zur herstellung von benzocycloalkenyldihydroxyalkansaeurederivaten - Google Patents

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Denis Descours
Robert Bellemin
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzocycloalkenyldihydroxyalkansaeurederivaten, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesze Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel hergestellt. Formel{Verfahren; Herstellung; Benzocycloalkenyldihydroxyalkansaeurederivate; Humanmedizin; Veterinaermedizin; therapeutische Zwecke; Praeparate}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Benzocycloaikenyldihydroxylalkansaurederivate können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu hypocholesterinämischon Präparaten verarbeitet werden.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Es ist bekannt, daß bestimmte Derivate von 3,5-Dihydroxy-3-methylpentansüure, die unter der Bezeichnung „Mevalonsäure" bekannt ist, Inhibitoren des Enzyms S-Hydroxy-S-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase sind, welches für die Biosynthese von Cholesterin verantwortlich ist (siehe Singer et al, Proc. Sc. Exper. Biol. Med., 102, Seite 275,1959). In jüngerer Zeit wurde eine Verbindung, die sich von Mevalonsäure herleitet und „Lovastatin" genannt wird und früher „Mevinolin" genannt wurde, als Wirkstoff medizinischer Zusammensetzungen vorgeschlagen, die bei der Behandlung von Hypercholesterinämie verwendet worden können (siehe US-PS 4231938).
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer, besserer Verbindungen mit hypocholesterinämischer Aktivität.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit erhö' lter hypocholesterinämischer Wirkung. Diese Verbindungen sind Benzocycloalkenyldihydroxyalkansäurederivate der allgemeinen Formel
COR
OR
X eine Methylengruppe -CH2-, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet, Ri und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R, und R2 zusammengenommen auch eine Alkylenkette -(CH2In- bilden können, worin η 4 oder 5 ist und die gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen symmetrisch substituiert ist, Rj und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome (Fluor, Chlor oder Brom), Trifluormethyl, Ν,Ν-Dialkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, welches gegebenenfalls durch höchstens zwei Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können und Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit \ bis 3 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome (Fluor oder Chlor) bedeuten können, sind, wobei, wenn einer der Substituenten Rj und R4 Trifluormethyl, Ν,Ν-Dialkylamino, Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, er in den Stellungen 3'-, 4'- oder 5' (meta oder para) in Formel 1 steht und der andere Substituent ein Wasserstoffatom bedeutet,
R5 und R0, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome (Fluor, Chlor oder Brom), Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeuten, welcher gegebenenfalls durch höchstens zwei Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sein können und Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome (Chlor oder Fluor) bedeuten können, wobei, wenn einer der Substituenten R5 und R8Trifluormethyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, er in den Stellungen 6 oder 7 in Formel 1 steht und der andere Substituent ein Wasserstoffatom bedeutet.
Div- Substituenten R3 und R4 oder R5 und R6 können auch zusammen, wenn sie in zwei aneinandergrenzenden Stellungen stehen, die F.9Ste Diethylen, Alkylen oder Alkylendioxy der Formeln -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)m- bzw. -0(CH2)pO- bilden, worin m 3 oder 4 bedeutet und ρ 1 oder 2 ist, wobei, wenn R3 und R4 oder R6 und Rs einen Alkylendioxyrest bilden, letzterer mit den Stellungen 3' und 4' oder 4' und 5' oder den Stellungen 6 und 7 in Formel 1 verbunden ist.
Es erwies sich, daß die erfindungsgemäßen Benzocycloalkenyldihydroxvlalkansäurederivate hypocholesterinämische, antithrombotische und gegen Pilze gerichtete Eigenschaften besitzen.
Jeder der Substituenten R7 und R8 bedeutet ein Wasserstoffatom, oder sie bilden zusammen und mit der vorliegenden C-C-Bindung eine Doppelbindung von trans-(E)-Geometrie.
Jeder der Substituenten R9 und R10 bedeutet ein Wasserstoffatom, oder sie bilden zusammen einen Dialkylmethylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Rn kann eine Hydroxylgruppe bedeuten, wobei dann die Verbindungen der Formel 1 Carbonsäuren in freier Form sind.
Die Verbindungen der Formel 1 können auch in der Form von Estern und Amiden erhalten werden, die auch Teil der Erfindung bilden.
Besonders bevorzugt sind die physiologisch verträglichen Ester und Amide der Formel 1, in welchen der Substituent R11 Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy.Alkylamino oder N1 N-Dialkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Imino mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylamino mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Amino- oder Benzylaminogruppen bedeutet.
Verbindungen der Formel 1 in der Form von Salzen, d. h. in deren Formel der Substituent Ru einen Rest der Formel -Ο'ΙνΓ bedeutet, worin M+ ein pharmazeutisch verträgliches Kation ist, bilden auch Teil der Erfindung. Unter den besonders bevorzugten Salzen finden sich die Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Ammoniumsalze.
Die Verbindungen der Formel 1 können in der Form von δ-Lactonen vorliegen, wenn der Substituent R1, eine Einfachbindung mit dem Substituenten R9 bildet. Verbindungen der Formel 1 in der δ-Lactonform sind auch Teil der Erfindung.
Gemäß einer bevorzugten Form der Erfindung besteht der Gegenstand derselben in Verbindungen der Formel 1, worin die Substituenten R1 und R2 gleich sind und/oder eine unsubstituierte Alkylenkette -(CH2In- bilden, worin η 4 oder 5 ist.
Eine spezielle Bedeutung der Substituenten R1 und R2 ist, wenn sie Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
Ein spezieller Wert von η ist, wenn die Substituenten Ri und R2 eine Alkylenkette -(CH2In- bilden, beispielsweise 4. Spezielle Bedeutungen für jeden der Substituenten R3 und R4 sind beispielshalber: wenn sie ein Halogenatom bedeuten: Fluor oder Chlor;
wenn sie eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten: Methyl oder Ethyl; wenn sie eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten: Methoxy oder Ethoxy; wenn sie eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten: Methylthio; wenn sie einen substituierten Phenyirest bedeuten: Phenyl, der durch ein Fluoratom oder durch eine Methyl- oder Methoxygruppe in para-Stellung substituiert ist.
Ein spezieller Wert für m ist, wenn die Substituenten Ra und R4 einen Rest -'CH2In- bilden, beispielshalber 4. Ein spezieller Wert für ρ ist, wenn die Substituenten R3 und R4 eine Alkendioxygruppe -O(CH2)PO- bilden, beispielshalber 1. Besonders geeignete Anordnungen der Reste R3 und R4 bekommt man beispielsweise, wenn R3 und R4 Alkyigmppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatomo oder ein Halogenatom und eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, wenn einer der Substituenten R3 und R4 ein Halopenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und der andere ein Wasserstoffatom bedeuten.
Geeignete spezielle Anordnungen der Reste R3 und R4 bekommt man beispielsweise, wenn sie Methylreste in der Stellung 3' und 5', ein Fluoratom in der Stellung 4' und eine Methylgruppe in der Stellung 3', Fluoratome in der Stellung 3' und Ί', ein Fluoratom in der Stellung 3' oder 4' und ein Wasserstoffatum, eine Methylgruppe oder Ethylgruppe in der Stellung 4' und ein Wasserstoffatom, eine Methoxygruppe in der Stellung 3' oder 4' und ein Wasserstoffatom, ein Chloratom in der Stellung 3' oder 4' und oin Wasserstoffatom oder Wasserstoffatome bedeuten
Eine spezielle Bedeutung jeder der Substituenten Re und R6 ist beispielsweise: wenn sie ein Halogenatom bedeuten: Fluor oder Chlor; wenn sie eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten: Methylwenn sie eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten: Methoxy; wenn sie einen substituierten Phenyirest bedeuten: einen Phenyirest, der durch ein Fluor- oder Chloratom oder durch eine Methoxygruppe parasubstituiert ist.
Ein spezieller Wert für m ist, wenn die Substituenten R5 und R6 zusammen eine Alkylenkette -(CHj)n,- bilden, beispielsweise 4. Ein spezieller Wert für ρ ist, wenn die Substituenten R6 und R6 zusammen eine Alkylendioxykette -OtCHjlpO- bilden, 1. Besonders geeignete Anordnungen der Reste R6 und R6 bekommt man beispielsweise, wenn sie Halogenatome (Fluor, Chlor, Brom), Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder wenn einer der Substituenten R6 und R6 ein Halogenatom bedeutet, welches Fluor, Chlor oder Brom sein kann, oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und der andere Substituent ein Wasserstoffatom bedeutet.
Spezielle geeignete Anordnungen der Reste R6 und R6 bekommt man beispielsweise, wenn sie Methylgruppen in den Stellungen 5 und 7, ein Chloratom in der Stellung 6 und ein Wasserstoffatom, eine Methoxygruppe in der Stellung 6 und ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom in der Stellung 6 oder 7 und ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe in der Stellung 6 oder 7 und ein Wasserstoffatom, einen 4-Fluorphenylrest in der Stellung 6 oder 7 und ein Wasserstoffatom oder zwei Wasserstoffatome bedeuten.
Eine spezielle Bedeutung der Substituenten R9 und R10 ist, wenn sie einen Dialkylmethylenrest bilden, beispielsweise Dimethylmethylen.
Spezielle Bedeutung des Substituenten Rn sind beispielsweise:
wenn er eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet: Methoxy oder Etlioxy; wenn er eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet: Methylamino, Ethylamino oder Isopropylamino; wenn er eine Ν,Ν-Dialkylaminogiuppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet: Diethylamino; wenn er eine Iminogruppe mit 4 bis b ·"".. hlenstoffatomen bedeutet: Pyrrolidino.
Die Verbindungen der Formel 1, in denen die Substituenten R7 und R8 zusammen eine Bindung bilden, sind bevorzugt gegenüber den entsprechenden Verbindungen der Formel 1, in welchen jeder der Substituenten R7 und R8 ein Wasserstoffatom bedeutet. Wenn alles sonst gleich ist, sind die Verbindungen der Formel 1, in welcher jeder der Substituenten R3 und R10 ein Wasserstoffatom bedeutet, bevorzugt gegenüber den Verbindungen, in denen die Substituenten R9 und R)0 eine Dialkylmethylengruppe bilden
Wenn alles sonst gleich ist, sind die Nichtlactonverbindungen der Formel 1 bevorzugt gegenüber den δ-Lactonverbindungen.
Unter den Nichtlactonverbindungen der Formel 1 sind die Ester, die Amide und die Salze allgemein bevorzugt gegenüber den
freien Säuren. ν
Wenn alles sonst gleich ist, sind die erythro-Stereoisomeren bevorzugt gegenüber den treo-Stereoisomeren (wobei die Ausdrücke „erythro" und „threo" die relative Orientierung der OR8 und OR)0-Gruppen bedeuten).
Unter den δ-Lactonverbindungen der Formel 1 sind die trans-Stereoi$omeren bevorzugt gegenüber den cis-Stereoisomeren (wobei die Ausdrücke „eis" und „trans" die relativen axialen oder äquatorialen Stellungen der beiden Substituenten des δ-Lactonringes bedeutet).
Spezielle Grupp an von Verbindungen nach der Erfindung, die besonders bevorzugt sind, umfassen die Verbindungen der Formel 1, worin.
A) X Sauerstoff- oder Schwefelatome oder eine Methylengruppe bedeutet, jede der Gruppen Ri und R2 eine Methylgruppe bedeutet oder sie zusammen eine Tetramethylengrupoe -(CH2)4- bilden, eine der Gruppen R3 und R4 oder R6 und R6 ein Wasserstoffatom bi let, R7 und R8 zusammen eine Bindung bilden und jede der Gruppen R9 und R)0 ein Wasserstoffatom bedeutet;
B) X, Ri, R], R7, R8 Rg und Rt0 die oben unter A angegebene Bedeutung haben, einer der Substituenten R3 und R4 ein Wasserstoffatom ist und der andere ein Fluor- oder Chloratom bedeutet und nur einer der Substitusnten Rg und Rg ein ' Wasserstoffatom bedeutet;
C) X, Ri, Rj, R7, Rs, R9 und R^ die unter A angegebene Bedeutung haben, einer der Substituenten R3 und R4 ein Wasserstoffatom ist und der andere ein Fluor- oder Chloratom bedeutet und jeder der beiden Substituenten R6 und R6 ein Wasserstoffatorn bedeutet;
O) X, Ri, Rj, R7, Rs, Rg und Rio die unter A angegebene Bedeutung haben, die beiden Substituenten R3 und R4 Wasserstoffatome sind und nur eine der Gruppen R6 und R8 ein Wasserstoffatom bedeutot;
E) X, R3, R4, Rs* Re> R7, Rs< R9 und Rio die unter C angegebene Bedeutung haben und R1 und R3 zusammen eine Tetramethylenkette -(CH2Ir- bilden; und
F) X, Ri, R2, R7, R8, R9 und R)o die unter E angegebene Bedeutung haben und jeder der Substituenten R3, R4, R6 und R6 ein Wasserstoffatom bedeutet.
Jede Verbindung der Formel 1 enthält wenigstens zwei asymmetrische Zentren, die 'iie beiden Gruppen OR9 und OR,0tragenden Kohlenstoffatome sind, wenn jeder der Substiiuenten R9 und Ri0 ein Wasserstoffatom bedeutet oder sie zusammen eine Dialkylmethylengruppe bilden, oder die das hydroxylierte Kohlenstoffatom und das in α-Stellung zu dem intrazyklischen Sauerstoffatom stehende Kohlenstoffatome sind, wenn die Substituenten R9 und Rn zusammen eine Bindung bilden.
Als Ergebnis hiervon kann jede Verbindung, freie Säure, Ester, Amid, Salz oder ö-Lacton, entsprechend der Formel 1 in der Form von wenigstens vier Stereoisomeren in diastereoisomeren Paaren vorkommen, die durch Verwendung der üblichen Konfigurationsbezeichnungen, R und S, als RR, SS, RS und SR oder in der Form der disstereoisomeren Racematgemische als RR-SS und RS-SR bezeichnet werden.
Alle diese Stereoisomeren bilden auch Teil der Erfindung.
Die Verbindungen der Formel 1 können mehr als zwei asymmetrische Zentren enthalten, besonders werden die Substituenten Ri und R2 verschieden sind, und dies ergibt zusätzliche Stereoisomeren, die auciTeil der Erfindung bilden.
Es liegt innerhalb des üblichen Fachwissens, eine optisch aktive Form einer Veroindung der Formel 1 zu isolieren oder zu synthetisieren, wie beispielsweise durch Trennung eines Racemats oder durch Synthese ausgehend von einer optisch aktiven Verbindung, und die biologischen Eigenschaften der so isolierten Isomeren gemäß nachfolgend beschriebenen Testmethoden zu bestimmen.
Ein physiologisch verträglicher Ester und ein physiologisch verträgliches Amid bedeuten einen Ester oder ein Amid einer Verbindung nach der Erfindung, die bei Hydrolyse unter physiologischen Bedingungen einen Alkohol oder ein Amin ergeben, die physiologisch verträglich sind, d.h. in den erwünschten Dosierungen nicht giftig sind.
Der Ausdruck „Alkyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette, die sich von dem entsprechenden Alkan durch Entfernung eines Wasserstoffatoms herleitet.
Der Ausdruck „Alkoxy" bedeutet eine Alkylgruppe, wie sie oben definiert ist, die mit dem Hauptmolekül über ein Sauerstoffatom verbunden ist.
Der Ausdruck „Alkylamino" bedeutet ein Stickstoffatom, das durch ein Wasserstoffatom und durch eine Alkylgruppe entsprechend der obigen Definition substituiert ist, wobei die freie Valenz benutzt wird, um die Bindung mit dem Hauptmolekül zu bilden.
Der Ausdruck „Ν,Ν-Dialkylamino" bedeutet eine Alkylaminogruppe, wie sie oben definiert ist, worin das Wassarstoffatom durch eine Alkylgruppe entsprechend der obigen Definition ersetzt ist.
Der Ausdruck „Imino" bedeutet eine Dialkylaminogruppe entsprechend der obigen Definition, worin die beiden Alkylgruppen zusammen eine Alkylenkette bilden.
Der Ausdruck „Dialkyl... mit 1 bis χ Kohlenstoffatomen" bedeutet, daß jede der beiden Alkylgruppen, die den Dialkylrest bilden, unabhängig von der anderen 1 bis χ Kohlenstoffatome enthalten kann.
Als spezielle Verbindungen nach der Erfindung können beispielsweise die folgenden Verbindungen erwähnt werden, deren Formeln in der beigefügten Zeichnung angegeben sind:
Verbindung 1: (+,-)Ethyl-6E-erythro-7-(4-(4-fluorphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-3,5-dihydroxyhepten-6-oat.
Verbindung 2: (+,-)Methyl-6E-erythro-7-(1,2-dihydro-2,r dimethyl-4-phenyl-3-naphthyl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoat. Verbindung 3; (+,-)Methyl-6E-erythro-7-(4-(4-chlorpheryl)-2,2-dimethyl-2H-benzothiapyran-3-yl)-3,5-dihyddroxyhept-6-enoat.
Verbindung 4: (+,-)Ethylerythro-7-(4-(4-fluorphenyl)-3-spiro-(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-3,5-dihydroxyheptanoat. Verbindung 5: (+,-)Natrium-6E-erythro-7-(4-(4-fluorphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-3,5-dihydroxyhept-
6-enoat
Verbindung 6: (+,-)Benzyl-6E-erythro-7-(4-(4-fluorphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran)-3,5-dihydroxyhept-6-enoat.
Verbindung?: (+,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Fluorphenyl)-3-spiro-(2,1-cyclopentyl-2H-1-benzopyran)) 3,5-dihydroxy-N-
methylhept-6-enamid
Verbindung 8: (+,-)-tran8-6-(1E-2-(4-(4-Fluorphenyl)-3-spiro-{2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-ethenyl)-4-hydroxy-3(4,5,6-
tetrahydropyran-2-on
Verbindung 9: (+,-)-trans-4-Hydroxv-3,4,5,6-tetrahydro-6-(2-(4-(4-fluorphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))·
ethyl)-pyran-2-on
Verbindung 10: (+#-)Natrium-ery1hro-7-(4-(4-fluorphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-3,5-
dihydroxyheptanoat
Verbindung 11: (+,-)Ethyl-(6-(1E-2-(4-(4-fluorphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-ethenyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yO-acetat.
Verbindung 12: (+,-)Ethyl-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-(4-phenyl-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran)-hept-6-enoat. Verbindung 13: ^-JEthyl-eE-erythro^-W-H-ethylphenyli-S-spiroU.i^cyclopentyl^H-i-benzopyranll-S.B-dihydroxyhept-e-
enoat
Verbindung 14: (+,-)Ethyl-6E-erYthro-3,5-dihydroxy-7-(6-methyl-4-phenyl-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran)-hept-6-
enoat
Verbindung 15: (+,-)Methyl-6E-erythro-7-(7-fluor-4-phenyl-3-spiro(2,1 '-cyclopentyl^H-i-benzopyran))-3,5-dihydroxyhept-6-
enoat
Verbindung 16: (+,-)Ethyl-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-(4-(4-methylphehyl)-3-spiro(2,V-cyclopentyl-2H-1-benzopyran)-hept-6-
enoat
Verbindung 17: (+,-)Ethyl-6E-erythro-7-(3-fluorphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-3,5-dihydroxyhept-6-
enoat
Verbindung 18: (+,-)Ethyl-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-(4-(4-methoxyphenyl)-3-spiro(2,1 '-cyclopentyl^H-i-benzopyran))-
hept-6-enoat
Verbindung 19: (+,-)Ethyl-6E-erythro-7-(4-(4-chlorphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-3,5-dihydroxyhept-6-
enoat
Verbindung 20: (+,-)Ethyl-6E-erYthro-3,5-dihydroxy-7-i4-(1-naphthyl)-3-spiro(2(1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-i'ept-6-
enoat
Verbindung 21: (+,-)Ethyl-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-(4-(3,5-dimethylphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-
hept-6-enoat
Verbindung 22: (+,-)Ιν1βΐΗγΙ-6Ε-βΓγΐΜΓθ-7-(4-(4-ίΙυθΓρΓΐβηγΙ)-5,7-αΐηιβ·|ινΙ·3-5ρΪΓθ(2,1'·ογοΙορβηΙγΙ-2Η-1^βηζορνΓ3η))-3,5-
dihydroxyhept-6-enoat
Verb:ndung 23: (+,-)Methyl-6E-erythro-7-(4-(4-ethoxyphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-3,5-dihydroxyhept-
6-enoat
Verbindung 24: (+,-)Methyl-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-(4-(4-isopropyloxyphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-
benzopyran))-hept-6-enoat Verbindung 25: {+,-)Methyl-6E-erythro-7-(4-(4-fluorphenyl)-6-methoxy-3-spiro(2,1 '-cyclopentyl^H-i -benzopyran))-3,5-
dihydroxyhept-e-enoat
Verbindung 26: (+,-)Methyl-6E-erYthro-7-(4-(4-trifluormethylphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-3,5-
dihydroxyhept-6-enoat
Verbindung 27: (+,-)Methyl-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-(4-(4-n-pentyloxyphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-
benzopyran))-hept-6-enoat
Verbindung 28: {+,-)Methyl-6E-erythro-7-(4-(4-fluorphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-naphtho(b)pyran))-3,5-
dihydroxyhopt-6-enoat
Verbindung 29: (+,-)Methyl-6E-erythro-3,5-diliydroxy-7-(4-(4-methylthiophenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-
hept-6-enoat
Verbinduna 21: (+,-)Ethyl-6E-erythro-7-(4-(4-teitbutylphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran)-3,5-dihydroxyhept-
6-enoat
Verbindung 31; (+,-)Ethyl-6E-erythro-7-(4-(4-fluorphenyl)-3-spiro{2,1'-cyclohexyl-2H-1-benzopyran))-3,5-dihydroxyhept-6-
enoat
Verbindung 32: (+,-)Methyl-6E-erYthro-7-(4-(4-fluorp!ienyl)-7-isopropyloxy-3-spiro(2l1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-3,5-
dihydroxyhept-6-enoat
Verbindung 33: (+,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Fluorphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran|)-3,5-dihydroxyhept-6-
enamid
Verbindung 34: (+,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Fluorphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-3,5-dihydroxy-N-
isopropylhept-6-enamid
Verbindung 35: (+,-)-6E-erythro-7-(4-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-3,5-dihydroxy-N,N-
tetramethylenhept-6-enamid
Verbindung 36: (+,-)-6E-erythro-7-(4-(4-Fluorphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-3,5-dihydroxy-N-
cyclohexylhept-e-enamid
Verbindung 37: (+,-)-6E-erythro-N-Benzyl-7-(4-(4-fluorphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-3,5-
dihydroxyhept-6-enamid
Verbindung 38: (+,-)Natrium-6E-erythro-7-(4-(4-ethylphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-3,5-dihydroxyhept-
6-enoat
Verbindung 39: (+,-)Natrium-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-(6-methyl-4-phenyl-3-spiro(2,1'-cyclopentyi-2H-1-benzopyran))·
hept-6-enoat
Verbindung 40: (+,-)Natrium-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-(4-(4-isopropylphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-hept-6-enoat.
Verbindung 41: (+,-)Natrium-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-(4-phenyl-3-sp'ro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-hept-6-enoat. Verbindung 42: (+,-)Natrium-6E-erythro-7-(4-(4-chlorphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-3,5-dihydroxyhept-6-enoat.
Verbindung 43: (+,-)Ethyl-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-(4-phenyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-hept-6-enoat. Verbindung 44: (+,-)Methyl·6E-erythro·7·(4·(4·fluorphenyl)-2,2·dίmethyl·2H-1-bθnzopyran 3-yl)·3,5·dihydroxyhept-6-enoat. Verbindung 45: (+,-)EthyI-6E-erythro-7-(4-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoat. Verbindung 46: (+,-)-trans-4-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-6-(1E-4-phenyl-3-spiro(2,V-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-ethenyl!-
2H-pyran-2-on
Verbindung 47: (+,-)-tran3-6-(1E-2-{4-(4-Fluorphenyl)-e-methoxy-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-ethenyl)-4-
hydroxy^Aö.e-tetrahydro^H-pyran^-on
Verbindung 48: (+,-l-trans-e-dE^-d^-Dihydro^^-dimethyl^-phenyl-S-naphthyD-ethenyD^-hydroxy-S^.B.e-tetrahydro^H-
pyran-2-on
Verbindung 49: (+,-)-trans-4-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-6-(1E-2-(2H-2,2-dimethyl-4-phenyl-3-benzothiapyranyl)-ethenyl)-2H-
pyran-2-on
Verbindung 50: (+,-)Methyl-6E-erythro-3,5-dihydroxY-7-(4-phenyl-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-1,2-dihydronaphthalin))-hept-6-enoat.
Verbindung 51: (+,-)Methyl-6E-erythro-7-(4-(4-fluorphenyl)-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-3-naphthyl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoat. Verbindung 52: (+,-IMethyl-eE-erYthro^-li^-dihydro^^-dimethyl^-phenyl-S-naphthyD-a.B-dihydroxyhept-e-enoat. Verbindung 53: (+,-IMethyl-fiE-erythro^-M-H-fluorphenyD-S-spiro^.i '-cyclopentyl-1,2-dihydronaphthalin))-3,5-
dihydroxyhept-6-enoat
Verbindung 54: (+,-)Methyl-6E-erythro-7-(4-(4-chlorphenyl)-3-spiro(2,V-cyclopentyl-1,2-dihydronaphthalin))-3,5-
dihydroxyhept-6-enoat
Verbindung 55: (+,-)Methyl-62-erythro-7-(4-(4-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-3-naphthyl)-3,5-dihydroxyhept-6-
enoat
Verbindung 56: (+,-)Methyl-6E-erythro-7-(4-(3-fluorphenyl)-3-spiro(2,1 '-cyclopentyl-1,2-dihydronaphthalin))-3,5-dihydroxyhept-6-enoat.
Verbindung 57: (+,-)Natrium-6E-erythro-7-(4-(4-fluorphenyl)-1,2-dihydro-3-naphthyl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoat. Verbindung 58: (+,-IMethyl-eE-erythro^-li^-dihydro^-isopropyl^-phenyl-S-naphthyD-S.B-dihydroxyhept-e-enoat. Verbindung 59: (+,HMethyl-eE-erythro^-U^-dihydro^-methyM-phenyl-S-naphthyll-S.B-dihydroxyhept-e-enoat. Verbindung 60: (+,-)Methyl-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-(8-methyl-4-(4-methylphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclop?ntyl-1,2-
dihydronaphthalin))-hept-6-enoat
Verbindung 61: (+,-)Methyl-6E-erythro-7-(6-chlor-4-(4-chlorphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-1,2-dihydronaphthalin))-3,5-
dihydroxyhept-6-enoat
Verbindung 62: (4-,-)Methyl-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-(8-methyl-4-(4-methoxyphenyl)-3-spiro(2/V-cyclopentyl-1,2-
dihydrox ;naphthalin))-hept-6-enoat
Verbindung 63: (+,-)Methyl-6E-erythro-7-(6-chlor-4-(4-fluorphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-1,2-dihydronaphthalin))-3,5-dihydroxyhept-6-enoat.
Verbindung 64: (+,-IMethyl-eE-erythro^-d^-dihydro^^-dimethyl^-methoxy-S-naphthyD-S.S-dihydroxyhept-e-enoat. Verbindung 65: (+,-)Natrium-6E-etythro-3,5-dihydroxy-7-(4-phenyl-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzothiapyran))-hept-6-
enoat
Verbindung 66: (+,-)Methyl-6E-erythro-3/5-dihydro>;y-7-(4-(4-methylpenyl)-3-spiro(2,1 '-cyclopentyl^H-i -benzothiapyran))-hept-6-enoat.
Verbindung 67: (+,-)Methyl-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-(4-phenyl-2,2-dimethyl-3-2H-benzothiapyranyl)-hept-6-enoat. Verbindung 68: (+,-)Natrium-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-(4-phenyl-2,2-dimethyl-3-2H-benzothiapyranyl)-hept-6-enoat.
Die obigen Verbindungen werden wie folgt hergestellt.
a) Reduktion eines Ketoesters der allgemeinen Formel 4, worin X, R1, R2, R3, R4, R5, H6, R7, R8 und Rn die oben definierte allgemeine oder spezielle Bedeutung haben,
COR
und gegebenenfalls
b) Umesterungvon Verbindungen der Formel 1 oderAlkoholysevon Verbindungen der Formel 1 zum δ-Lacton oder Alkylierung von Verbindungen der Formel 1 zur Salzform,
c) Hydrolyse von Verbindungen der Formel 1 zur Ester- oder δ-Lactonform,
d) wenn R7 und R9 oder R9 und R11 zusammen eine Einfachbindung bilden. Behandlung der entsprechenden Verbindungen der Formel 1 in der Form von Salzen mit einem tertiären Chloramin,
e) wenn R7, Re und R10 ein Wasserstoffatom bedeuten und R9 und Rn zusammen eine Bindung bilden, katalytische Reduktion der δ-Lactonverbindungen der Formel 1, worin R7 und R8 eine Bindung bilden, oder Lactonisierung der ontsprec^inden sauren Verbindungen der Formel 1, worin R7, R8 und R10 ein Wasserstoffatom bedeuten,
f) Aminolyse der Verbindungen der Formel 1 zur Ester- oder δ-Lactonform oder
g) wenn R9 und R10 zusammen einen Dialkylmethylenrest bilden, Zykiisierung der entsprechenden Verbindungen der Formel 1, worin jeweils Rg und R1O ein Wasserstoffatom bedeuten, unter Verwendung eines Alkoxyalkens.
Die Verbindungen der Formel 1, worin X, R1, R2, R3, R4, R&, Rc, "7 und R8 die oben definierte allgemeine oder spezielle Bedeutung haben und worin jeder der Substituenten Rg und R10 ein Wasserstoffatom bedeutet, können in Esterform durch die durch das folgende Formelschema I wiedergegebene Raaktionsfolge hergestellt werden:
Reaktionsschema I
2R.
CHO
LiCH2COCH(Na)COR11 -4
2)BuLl 3
COR
11
CH3COCH2COR11
COR
COR
MethodeA: NaBH4
Methodeß:
I)Bu3B or CH3OB(C2H5)2
2)NaBH4
Wie im Reaktionsschema I gezeigt ist, werden die Aldehydverbindungen der Formel 2, in denen die Substituenten R1, R2, R3, R4, Rs, Re, R7 und R8 die oben definierte spezielle oder allgemeine Bedeutung haben, einer Aldolkondensation mit dem geeigneten Acetoacetat in der Form von gemischtem Natrium- und Lithiumdoppelsalz der Formel 3, worin R11 die oben definierte allgemeine oder spezielle Bedeutung hat, in einem polaren Lösungsmittel, wie THF (siehe Kraus et al., J. Org. Chem., 48, Seite 2111,1983) unterzogen, um die 7-substituierten 5-Hydroxy-3-oxohept-6-enoate der Formel 4 zu ergeben.
Die Ester 4 führen bei Behandlung in Lösung in einem inerten Lösungsmittel, wie THF oder Ether, mit einem Alkaliborhydrid, vorzugsweise Natriumborhydrid, (Methode A) zu den Verbindungen 1 in der Form eines Gemisches von threo- und erythro-Isomeren, die durch die üblichen physikochemischen Verfahren getrennt werden können, wie beispielsweise durch Chromatographie.
Eine Alternativmethode (Methode B)1 die gegenüber der Methode A dadurch bevorzugt ist, daß sie die Verbindungen nach der Erfindung in der erythro-Form ε rgibt, besteht darin, daß man die Ester 4 in Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, vor der Reduktion mit einem AlKaliborhydrid mit einem Komplexierungsmittel, vorzugsweise einem Trialkylboran, wie Tributylboran, (siehe Narasaka, Chem. Letters, Seiten 1415 bis 1418,1980) oder einem Alkoxydialkylboran, wie Methoxydiethylboran (siehe Chen et al, Tetrahed. Lett. 2812], Seiten 155 bis 158,1987), behandelt.
Die Verbindungen dor Formel 2, in denen die Substituenten R7 und R8 zusammen eine Bindung bilden, können nach der durch das folgende Reaktionsschema Il erläuterten Reaktionsfolge hergestellt werden:
Reaktionsschema Il
(CH3)2NCH=CHCHO) POC13
CHO
Wie im Reaktionsschema Il gezeigt ist, werden die Verbindungen der Formel 5, worin X, R), R2, R3 R4, R5 und R6die oben definierte allgemeine oder spezielle Bedeutung haben, einer Vilsmeier-Reaktion mit N,N-Dimethyl-3-aminoacrolein (siehe Ullrich und Breitmaier, Synthesis 8, Seiten 641 bis 645,1983) in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, und bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Rückflußtemperatur unterzogen, um die Verbindungen 2 von trans-Geometrie zu ergeben, wie durch NMR-Spektroskopie gezeigt wurde.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Aldehyde der Formel 2, worin R7 und Re zusammen eine Bindung bilden, wird durch das folgende Reaktionsschema III erläutert.
Reaktionsschema III
NBS/Lösungsmitcel
I)BuLi
2)C2H5OCH=CHCHO oder
(CH3)2NCH=CHCHO
CHO
Wie im Reaktionsschema III gezeigt ist, werden die Verbindungen der Formel 5 einer Bromierung mit N-Bromsuccinimid (NBS) in Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF) oder in einem chlorierten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Methylenchlorid, unterzogen, um die entsprechenden 3-Bromverbindungen 6 herzustellen, die nacheinander mit Butyllithium in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Ether, wie beispielsweise Diethylether, und dann mit 3-Ethoxyacrolein oder N,N-Din.ethyl-3-aminoacrolein behandelt werden, um die Aldehyde 2 in trans-Form zu bilden, wie durch NMR-Spektroskopie gezeigt wurde.
Eino Alternative für die Herstellung der Aldehydzwischenprodukte der Formel 2, worin R7 und R8 zusammen eine Bindung bilden, ist durch das folgende Reaktionsschema IV erläutert:
Reaktionsschema IV
POC 13/DMF^
(C6H5)3P=CHCO2R
oder (RO)20PCH2CO2R
(R=CH3, C2H5)
Reaktionsschema IV (Fortsetzung)
• R
OIBAL
CH2OH
or MnO.
CH2=CH-CO2R
Pd/C - PAr3
CHO
Wie im Reaktionsschema IV gezeigt ist, werden die Verbindungen der Formel 5 einer Vilsmeier-Reaktion mit N1N-Dimethylformamid (siehe Jackson et al., J. Am. Chem. Soc. 103, Seite 533,1981) in einem inerten Lösungsmittel unter Bildung der entsprechenden Aldehyde 7 unterzogen, die einer Wittig-Reaktion mit Ethoxy- oder Methoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran oder mit einem Methyl- odsr Ethylphosphonoacetat (siehe Organic Reactions, 14, Seite 273,1965) unterzogen werden, um die 3-substituierten Propensäureester 8 zu ergeben, deren Geometrie trans ist, wie durch NMR-Spektroskopie zu zeigen ist.
Eine Alternative für die Herstellung der Zwischenproduktverbindungen der Formel 8, die besonders bevorzugt ist, wenn X ein Schwefelatom bedeutet, besteht darin, daß man eine Bromverbindung der Formel 6 mit einem Alkylacrylat, vorzugsweise Methyl- oder Ethylacrylat, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Triethylamin oder Natriumbicarbonat, von auf Aktivkohle dispergiertem Palladium oder eines Palladiumderivates, wie Palladiumdichlorid oder dessen Acetat, und eines Liganden, vorzugsweise eines Triarylphosphins, wie beispielsweise Triorthotolylphosphin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, umsetzt.
Die Ester 8 werden mit Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL) in einem Lösungsmittel, allgemein Diethylether oder THF, zu den entsprechenden 3-substituierten trantf-Propenolen 8 reduziert, die dann einer kontrollierten Oxidation mit Oxalylchlorid in DMSO (siehe Swern et al., J, Org. Chem, 43, Seite 2480,1978) oder mit Mangandioxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise THF, unterzogen werden, um die Aldehyde der Formel 2 von trans-Geometric zu ergeben. Die Aldehyde der Formel 2, worin jeder der Substituenten R7 und Rg ein Wasserstoffatom bedeutet, können nach der durch das folgende Reaktionsschema V erläuterten Reaktionsfolge hergestellt werden:
Reaktionsschema V
R6
2 11
Gemäß der Reaktionsfolge des Reaktionsschemas V werden die Aldehyde der Formel 2, worin R7 und R8 eine Doppelbindung bilden, einer Acetalisiei ungsreaktion unterzogen, wie beispielsweise mit einem ortho-Formiat der Formel HC(OR12I3, worin R12 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, bedeutet, und diese Reaktion erfolgt in Gegenwart eines sauren Harzes zu einer säurekatalysierten Reaktion mit einem Alkohol der Formel RuOH, worin R11 die obige Bedeutung hat oder ein Rest der Formel -(CH2IqOH bedeuten kann, worin q = 2 oder 3, um die Verbindungen 10 zu bilden. Die Methylengruppe -R12 ...Ri2- bildet dann einen 5- oder 6gliedrigen Ring mit den Sauerstoffatomen, an die sie gebunden ist.
Die Verbindungen 10 werden dann vorzugsweise bei niedrigem Druck und in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie beispielsweise von auf Aktivkohle dlspsrgiertem Palladium, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise THF oder einem Alkohol, wie Methanol, zu den Acetalen der entsprechenden 3-substituierten Propanaldehyde 11 hydriert, welche dann zu den Propanaldehyden 2 durch übliche Deacetylierungsmethoden deacatyliert werden können, welche beispielsweise die Behandlung des Acetals mit einem sauren Harz in einem Aceton-Wassergemisch oder allgemeiner mit einem sauren Katalysator in einem Lösungsmittel oder Gemisch geeigneter Lösungsmittel einschließen können.
Eine Alternative Tür die Herstellung der Aldehydverbindungen der Formel 2, worin jeder der Substituenten R7 und R8 ein Wasserstoffatom bedeutet, besteht in einer Umsetzung der Bromverbindungen der Formel 6 mit Allylalkohol in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Triethylamin oder Natriumbicarboi.at, von auf Aktivkohle dispergiertem Palladium oder eines Palladiumderivates, wie Palladiumdichlorid oder dessen Acetat, und eines Liganden, vorzugsweise eines Triarylphosphins, wie beispielsweise Triorthotolylphosphin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid. Die Verbindungen der Formel 5 können nach der durch das folgende Reaktionsschema Vl erläuterten Reaktionsfolge hergestellt werden:
Reaktionsschema Vl
R2 R
Z R
(Z=Li oder MgBr)
Gemäß diesem Reaktionsschema werden die Ketonverbindungen der Formel 12, in denen X, Ri, R2. R6 und R6 die oben definierte spezielle oder allgemeine Bedeutung haben, mit der geeigneten Lithium- oder Magnesiumverbindung der Formel 13 behandelt, worin R3 und R4 die oben definierte allgemeine oder spezielle Bedeutung haben, um durch 1-2-Addition die entsprechenden Alkohole 14 zu ergeben, die zu den erwünschten Verbindungen 5 durch die Wirkung eines Dehydriermittels, wie Kaliumhydrogensulfat oder para-Toluolsulfonsäure, dehydriert werden.
Die Verbindungen der Formel 12, worin X Sauerstoff- oder Schwefelatome bedeutet und Ri, R2, Rs und R6 die oben definierte allgemeine oder spezielle Bedeutung haben, werden nach dem Verfahren von Kabbe et al., Synthesis 12, Seite 886,1978 hergestellt.
Die Verbindungen der Formel 12, worin X eine Methylgruppe bedeutet und R1, R2, Rs und Re die obige allgemeine oder spezielle Bedeutung haben, werden nach der Reaktionsfolge hergestellt, die durch das folgende Reaktionsschema VII erläutert wird:
Reaktionsschema VII
KOH
(Glycol)
CO2C2H5
15
COOH
.R1
12
Wie durch das Reaktionsschema VII gezeigt ist, werden die Cyanoester der Formel 15, worin R1, R2, R& und R6 die obige allgemeine oder spezielle Bedeutung haben, durch Kaliumhydroxid in Glycol zu den entsprechenden Säuren 16 hydrolysiert und decarboxyliert, welche durch Erhitzen in einem sauren Medium zu den Verbindungen 12 zyklisiert werden. Die Verbindungen der Formel 15 werden nach dem von Prout et al., Org. Synth., Coil. Band IV, Seite t>3,1963 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Verbindungen der Formel 1 in Esterform können auch durch Umesterung von Verbindungen der Formel 1, die sich in dem Substituenten Ru unterscheiden, oder durch Alkoholyse von Verbindungen der Formel 1 in δ-Lactonform oder durch O-Alkylierung der Verbindungen der Formel 1 in der Salzform, vorzugsweise als Natriumsalze, mit einem Bromid oder einem Jodid der Formel R11-Br(I) hergestellt werden, worin Ru die oben definierte allgemeine oder spezielle Bedeutung hat, Die Ester entsprechend der Formel 1, worin jeder der Substituenten R7 und R8 ein Wasserstoffatom bedeutet, können auch durch Hydrierung der entsprechenden Ester der Formel 1, worin die Substituenten R7 und R8 eine Bindung bilden, vorzugsweise bei niedrigem Druck, in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Palladium oder Platinoxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise THF, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel 1 in der Form von Salzen können durch basische Hydrolyse der entsprechenden Verbindungen der Formel 1 in Esterform, vorzugsweise der Methyl- oder Ethylester, oder in δ-Lactonform, wie beispielsweise mit Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkohol, hergestellt werden. Die δ-Lactonverbindungen der Formel 1, worin die Substituenten R7 und Rs zusammen eine Bindung bilden, können durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der Formel 1 in der Form von Salzen, vorzugsweise von Natriumsalzen, mit einem Chloramin, vorzugsweise 2-Chlorethyl-N,N-diethylamin, in einem geeigneten, vorzugsweise carbonylhaltigen Lösungsmittel, wie Aceton oder Butanon, hergestellt werden.
Die o-Lactonverbindungen der Formel 1, worin R7, R8 und R10 ein Wasserstoffatom bedeuten, werden durch Lactonisierung der entsprechenden Säuren der Formel 1, d.h. jener, deren Gruppe Rn einen Kydroxylrest bedeutet, hergestellt. Die Lactonisierung erfolgt vorzugsweise durch Erhitzen der Säuren in einem inerten aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder einem Gemisch hiervon, gegebenenfalls in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie beispielsweise para-Toluolsulfonsäure. Ein anderes äußerst wertvolles Verfahren zur Herstellung der δ-Lactonverbindungen der Formel 1, worin R7, Ra und R1O ein Wasserstoffatom bedeuten, besteht in einer Hydrierung der entsprechenden ungesättigten Verbindungen der Formel 1, d.h. jener, deren Gruppen R7 und R8 oder R9 und R11 zusammen eine Bindung bilden, in heterogener Phase in Gegenwart eines Metallkatalysators, vorzugsweise von auf Aktivkohle dispergiertem Palladium oder von Platinoxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Ether, wie THF, oder einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol. Die sauren Verbindungen der Formel 1, worin jede Gruppe R8 und R10 ein Wasserstoff atom bedeutet, können durch Ansäuern der entsprechenden Vei oindungen der Formel linder Salzform oder durch Hydrogenolyse der entsprechenden Benzylester, d.h. jener Verbindungen der Formel 1, worin R11 eine Benzyloxygruppe bedeutet, in Gegenwart von auf Kohlenstoff dispergiertem Palladium hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel 1 in Amidform werden durch Aminolyse der entsprechenden Ester der Formel 1, vorzugsweise der Methyl- oder Ethylester, oder der entsprechenden Verbindungen der Formel 1 in δ-Lactonform mit einem Aminüberschuß in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol oder Ethanol, hergestellt.
Die Verbindungen der Formel 1, worin die Substituenten R9 und R10zusammen eine d-3-Dialkylmethylengruppe bilden, werden durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der Formel 1, worin jede Gruppe Rg und R1O ein Wasserstoff atom bedeutet, mit dem geeigneten Alkoxyalken (wobei der Ausdruck „Oxyalken" ein Alken mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, das an der Doppelbindung durch eine Alkoxygruppe, wie sie oben definiert ist, vorzugsweise Methoxy, substituiert ist) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ν,Ν-Dimethylformamid, und in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie para-Toluolsulfonsäure, hergestellt.
Es sei festgestellt, daß die Verbindungen nach der Erfindung in ihren verschiedenen Formen als Säure, Salz, Ester, Amid oder Lacton, nach den oben beschriebenen Verfahren ineinander umgewandelt werden können und daß folglich diese verschiedenen Formen auch Zwischenprodukte darstellen, die für die Synthese der Verbindungen nach der Erfindung verwendet werden können.
Die Gemische von Stereoisomeren (eis, trans, threo, erythro, Enantiomere) können durch die üblichen Methoden an der geeignetsten Stelle der Synthese getrennt werden.
Übliche Methoden bedeuten alle Verfahren, mit denen der Fachmann vertraut ist, wie beispielsweise Umkristallisation, Chromatographie oder die Bildung von Kombinationen mit optisch aktiven Verbindungen.
Die Zwischenproduktverbindungen der Synthese entsprechend den Formeln 2,4,5,6,7,8,9,10,11 und 14 bilden auch einen Teil der Erfir.'-ung mit der Ausnahme der Produkte der Formel 5, worin Ri und R2 H bedeuten und X S oder CH2, da einige dieser Verbindungen aus Degfni, Ann. Chem. (Rome) 1971,61 (2), Seiten 793 bis 813 und aus Peen, J. Magn. Reson. 1975,18 (1), Seiten 6 bis 11 bekannt sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung dieser Synthesezwischenprodukte.
Die Verbindungen der Formel 1 haben die Eigenschaft, daß sie 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase hemmen und folglich eine starke hypocholestennämische Wirkung ausüben.
Die Verbindungen der Formel 1 sind auch in der Lage, die Rezeptoren von Thromboxan A2 zu antagonisieren, eine Eigenschaft, die sich in einer der Zusammenballung von Blutplättchen entgegen gerichteten Wirkung niederschlägt.
Diese Eigenschaften der Verbindungen nach der Erfindung machen sie besondere brauchbar bei der Verwendung für die Behandlung verschiedener Herzgefäßstörungen, wie beispielsweise der thrombotischen Symptome von Diabetes, Arteriosklerose und Hyperlipoproteinämie.
Außerdem sind die Verbindungen nach der Erfindung mit gegen Pilze wirkenden Eigenschaften ausgestattet, die ihnen einen großen Vorteil als Arzneimittel mit antimykotischer Wirkung verleihen.
Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen nach der Erfindung wurden durch folgende Versuche demonstriert.
Versuch A: Messung der Leber-MC-Cholesterogenese, in vivo, bei der Ratte nach der Methode, die von Bucher et al. in J. Biol. Chem., 222, Seiten 1 bis 15,1965 und von Alberts et al. in Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 77 (7), Seiten 3957 bis 3961,1980 beschrieben sind.
Versuch B: Messung der Gesamtcholesterinämie „in vivo", bei der intravenös mit Triton WR 1339 gemäß der Methode, die von Endo et al. in Biochim. Biophys. Acta, 575, Suiten 226 bis 276,1979 beschrieben wurde, behandelt wurde.
Versuch C: Messung der Blutplättchenzusammenballung, die durch einen Agonisten von TXA2-Rezeptoren induziert wird, beim Meerschweinchen auf folgende Weise: Blutplättchenreiches Plasma (PRP) wird durch Aortapunktion von anästhesierten Tieren hergestellt. Das Blut (9 Volumenteile) wird auf eine 106-mMol-Lösung von Trinatriumcitrat (1 Volumenteil) gesammelt, um Koagulierung zu verhindern. Die PRP-Proben werden durch langsames Zentrifugieren (10 min, 330g) isoliert, dann läßt man sie wenigstens 3min (370C mit langsamem Rühren) in einem Agregometer vom Chronolog-400-Typ inkubieren. Die Blutplättchenzusammenballung wird durch Zugabe eines direkten Agonisten der TXAu-Rezeptoren, wie beispielsweise der unter der Code-Bezeichnung U 46619 bekannten Verbindung (mit einer Konzentration von 2OnM) gemäß Malmstein, Life Sei., 18, Seiten 169 bis 178,1976 induziert. Die Verbindungen nach der Erlindung werden „in vitro" getestet.
Beispielsweise in dem Test A wurden EDw-Werte von 0,17mg/kg, 0,6mg/kg, 0,09mg/kg bzw. 0,38mg/kg für die Verbindungen 1, 2,19 und 65 und unter den gleichen Bedingungen ein EDM-Wert von 0,39mg/kg für Lovastatin erhalten.
In dem Versuch B wurden ED26-Werte von 29,100,110 bzw. 74mg/kg für die gleichen Verbindungen und unter den gleichen Bedingungenein ED26-Wertvon 130mg/kg für Lovastatin erhalten.
In dem Versuche wurden fur die Verbindungen 1 und ISIC^-Werte von 91 und 28 κ 10~6 Mol/l erhalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Arzneimittel, die die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 als solche im reinen Zustand oder in der Form von Kombinationen mit irgendeinem anderen Produkt, das aus pharmazeutischer Sicht verträglich ist und das inert oder physiologisch aktiv sein kann, enthalten.
Diese Arzneimittel können in sehr unterschiedlichen Dosierungsformen verabreicht werden, wie als Tabletten, Gelatinekapseln, Kapseln, Pulver, Granulate und dergleichen. In diesen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie Lactose oder Stärke, vermischt. Außerdem können diese Zusammensetzungen andere Substanzen als Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Schmiermittel, wie Talkum oder Magnesiumstearat, enthalten. Wenn wäßrige Suspensionen, Elixiere oder Sirupe für orale Verabreichung erwünsch', sind, kann der Wirkstoff bestandteil darin mit verschiedenen Süßungsmittel und/oder Geschmacksstoffen, gegebenenfalls mit Emulgatoren und/oder Suspendiermitteln und gleichzeitig mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglyco! und verschiedenen anderen Kombinationen vereinigt werden.
Die pharmazeutischen Präparate nach der Erfindung, die für orale Verabreichung geeignet sind und in der Form einer Einzeldosis dargereicht werden, enthalten 1 bis 500 mg Wirkstoff.
Das folgende Beispiel dient der Erläuterung einer Zusammensetzung dieses Typs.
Beispiel 10 mg
Wirkstoff 104 mg
Lactose 30 mg
Weizenstärke 2,5 mg
Talkum 3 mg
Polyvidon-Bindemittel 0,5 mg
Magnesiumstearat
Wenn in den Ausführungsbeispielen nichts anderes angegeben ist, erfolgen alle Verdampfungen in einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden (0C) ausgedrückt. Wenn Raumtemperatur angegeben ist, liegt diese Temperatur zwischen 18 und 250C. Wenn nichts anderes angegeben ist, wird das Voranschreiten der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie (TLC) bestimmt.
Gegebenenfalls werden neue Verbindungen durch ihre physikalischen Konstanten, Schmelzpunkte als F. oder Siedepunkte als Kp. charakterisiert, wobei gegebenenfalls die Angabe des Druckes, ausgedrückt in Millibar, erfolgt.
Die Ausbeuten sind lediglich als Erläuterung angegeben und sind nicht die höchstmöglichen Ausbeuten. Wenn nichts anderes angegeben ist, sind die kernmagnetischen Resonanzspektren jene von Protonen und sind bei 60MHz in Gegenwart von Tetramethylsilan als innerer Standard aufgezeichnet. Die chemischen Wechsel sind in ppm angegeben. Diese Signale sind unter Verwendung der folgenden Abkürzungen beschrieben: s = Singulett, d = Duplett, dd = Paar von Dubbletts, t = Triplett, q = Quadruple«, m = Multiplett.
Die Infrarotspektren der Verbindungen werden unter Verwenddung von Proben aufgezeichnet, die in Kaliumbromid im Falle fester Verbinoungen dispergiert sind. Im Falle von Flüssigkeiten werden sie unter Verwendung eines Films derselben aufgezeichnet.
Beispiel 1
(+,-)Ethyl-6E-erythro-7-(4-(4-fluorphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat (Verbindung 1 - Formel 1: X = O, R1-R2 = -(CH2J4-, R3 = 4'F, R4 = R6 = R6 = R9 = Rio = H, R7-R8 = Bindung, R1, = OC2H6)
Stufe 1
4-(4-Fluorphenyl)-3,4-dihydro-4-hydroxyspiro(2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopentan)-(Reaktionsscliema Vl-Formel 14) Die Umsetzung wird unter einer Stickstoffatmosphäre in einem gegen Feuchtigkeit geschützton Reaktor durchgeführt. 43,75g (0,25 Mol) 1-Brom-4-f1uorbenzol in Lösung in 200cm3 Diethylether werden so, um den Ether etw is unter Rückfluß zu halten, zu 6,07g (0,25 Gramm-Atome) Magnesiumwendeln in Suspension in 130cm3 Diethylether zugegeben.
Das Gemisch wird vier Stunden unter Rückfluß gehalten und dann auf Raumtemperatur gekühlt, und bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 20g (0,1 Mol) Spiro(2H-1-benzopyran-2,V-cyclopentan-4-on) (hergestellt nach Kabbe et al.. Synthesis 12,
Seite 886,1978) in 60cm3 Diethylether mit der Geschwindigkeit zugegeben, die erforderlich ist, um den Ether etwas unter Rückfluß zu halten.
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur zwei Stunden gerührt und dann auf eine eisgekühlte wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid in einem großen Übe.dchuß bezüglich der Stöchiometrie gegossen. Eine Menge von verdünnter Salzsäure, die ausreicht, die Suspension vollständig aufzulösen, wird zugegeben, und die organische Phase wird abgetrennt. Sie wird mit Wasser bis zu neutralem pH-Wert gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wird verdampft. Es werden 30g Öl erhalten und als solche in der folgenden Synthese verwendet.
Stufe 2
4-(4-Fluorphenyl)-spiro(2H-1 -benzopyran-2,1 '-cyclopentan) - (Reaktionsschema Vl - Formel 5) Ein Gemisch von 30g (0,1 Mol) des Rohproduktes aus der Stufe 1 und von 3g KHSO4 (V10 des Gewichtos der zu behandelnden Verbindung) wird 30 Minuten unter vermindertem Druck (16mm Hg) auf eine Temperatur von 120°C erhitzt. Der Rückstand wird in der erforderlichen Menge Dichlormethan gelöst, diese Lösung wird mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet, dann wird sie filtriert, und das Lösungsmittel wird verdampft. Der erhaltene Feststoff wird in Methylalkohol dispergiert.
F. = 76 bis 78°C (Diisopropylether) - Ausbeute = 75% (TLC: Kieselgel: EthylacetaKAcOEtJ-Hexan: 5/95:1 Fleck)
Gewichtsanalyse: C19H17FO MG = 280,33
CHF %ber. 81,40 6,11 6,78
%gef. 81,53 6,20 6,76
NMR(CDCI3): 1,25-2,70 (m, 8H); 5,73 (s, 1 H); 6,50-7,87 (m, 8H)
Stufe 3
2E-3-(4-(4-Fluorphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-prop-2-enal-(Reaktionsschemall-Formel2) Das Verfahren wird unter einer Stickstoffatmosphäre in einem gegen Feuchtigkeit geschützten Reaktor durchgeführt. Wenn nichts anderes angegeben ist, wird die Temperatur des Reaktionsgemisches während der folgenden Operationen auf -20°C gehalten. 29,1 g (0,19 Mol) Phosphoroxychlorid werden unter Rühren während 30 Minuten zu einer Lösung von 20,9g (0,2 Mol) N,N-Dimethyl-3-aminoacrolein in 200cm3 Acetonitril zugegeben. Rühren wird 10 Minuten fortgesetzt, und 11,2 g (0,4 Mol) der Verbindung aus Stufe 2 in Lösung in 100cm3 Acetonitril werden dann während 15 Minuten zugegeben. Das Gemisch läßt man dann auf Raumtemperatur zurückgelangen, dann wird es unter Rückfluß bis zum Verschwinden des Ausgangsmaterials erhitzt, was durch Dünnschichtchromatographie überwjcht wird. Im vorliegenden Fall liegt die erforderliche Erhitzungszeit bei 40 Stunden.
Das Gemisch wird eingedampft und der Rückstand dann in 1000cm3 Eiswasser gegossen und neutralisiert (pH = 9), indem die erforderliche Menge an konzentriertem Natriumhydroxyd zugegeben wird, die Lösung wird 15 Minuten gerührt und dann mit 1000cm3 Methylenchlorid (2x 500cm3) extrahiert.
Die organische Schicht wird mit Wassor gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. 10OOcm3 Hexan werden zugegeben, und es wird in Gegenwart vt>n 100g Silicagel gerührt. Nach der Filtration und dem Verdampfen erhält man ein Öl, das beim Verteilen in Hexan zu einem gelben Feststoff kristallisiert.
F. = 108 bis 111°C(Diisopropylether) -Ausbeute = 8,4g = 63% (TLC: Kieselgel: AcOEt-Hexan: 1/9:1 Fleck)
Gewichtsanalyse: C22H19FO2 MG = 334,37
CHF %ber. 79,02 5,73 5,68
%gef. 78,82 5,75 5,65
vCHO: 1670cm-' NMR(CDCI3): 1,25-2,87 (m,8H); 5,98 (dd, 1 H J = 17Hzund7Hz); 6,37-7,5(m,9H); 9,25(d, 1 H J = 7Hz)
Stufe 4
(+,-)Ethyl-6E-7-(4-(4-fluorphenyl-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-5-hydroxy-3-oxohept-6-enoat-(Reaktionsschema I - Formel 4)
Die Umsetzung wird unter einer Stickstoffatmosphäre und in Abwesenheit von Feuchtigkeit durchgeführt, wobei die Temperatur des Gemisches, wenn nichts anderes angegeben ist, auf -2O0C gehalten wird. 5,6g (0,043 Mo'/ Ethylacetoacetat in Lösung in 25cm3 THF werden zu einer Suspension von 1,2g (0,05 Mol) Natriumhydrid in 300cm3 Tetrahydrofuran (THF) zugesetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten gerührt, und 27cm3 einer 1,6N Lösung von Butyllithium in Hexan (d.h. 0,043 Mol BuLi) werden dann während 15 his 20 Minuten zugegeben. Das Rühren des Gemisches wird 20 Minuten fortgesetzt, und eine Lösung von 8,7g (0,026 Mol) des Aldehyds aus Stufe 3 in 140cm3 THF wird dann tropfenweise zugegeben. Rühren des Gemisches wird drei Stunden fortgesetzt, und 40 ml einer 3 N Lösung von Salzsäure werden dann tropfenweise bei einer Temperatur zwischen -2O0C und +100C zugegeben. Nach Extraktion mit Ethylacetat wird die organische Phase mit Wasser bis pH7 gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Man erhält ein Öl, das beim Verteilen in Hexan kristallisiert.
F. = 87 bis 9O0C (Ethylacetat)-Ausbeute = 110g = 90,9% (TLC: Kieselgel: AcOEt-Hexan: 1/2:1 Fleck)
Gewichtsanalyse: C28H23FOe MG = 464,51
CHF %ber. 72,40 6,29 4,09
%gef. 72,33 6,31 4,05
vOH: 3420cm"1 VCO: 1740 und 1710cm"1 NMR(CDCI3):
1,32 (t, 3H); 1,5-2,35 (m,8H); 2,52 (d, 2H); 3,92-4,65 (m,3H); 5,30 (dd, 1HJ = 15,8Hz und 5,5Hz); 6,00 (d, 1H J = 15,8Hz); 6,25-7,50 (m, 8H)
Stufe 5
(+,-)Ethyl-6E-erythro-7-(4-(4-fluorphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-3,5-dihydroxyhept-6-enoat-(Verbindung 1)
Die Umsetzung wird unter einer Stickstoffatmosphäre in einem gegen Feuchtigkeit geschützten Reaktor durchgeführt.
Wenn nichts anderes angegeben ist, wird die Temperatur des Reaktionsgemisches während der folgenden Operationen auf -7O0C gehalten. 7,7cm3 einer 1 N Lösung von Diethylmethoxyboran in THF (d. h. 0,007 Mol + 10% Boran) werden unter Rühren Während fünf Minuten zu einer Lösung von 3,25g (0,07 Mol) des Ketoesters aus Stufe 4 in einem Gemisch von 65cm3 THF und 15cm3 Methanol zugegeben.
Rühren des Gemisches wird 40 Minuten fortgesetzt, und 0,29g (0,007 Mol + 10%) Natriumborhydrid werden dann zugegeben.
Rühren des Gemisches wird fünf Stunden fortgesetzt, und letzteres wird dann durch Zugabe von 6,5cm3 Essigsäure angesäuert, wonach 80cm3 Ethylacetat zugesetzt werden.
Die Temperatur des Gemisches läßt man auf Raumtemperatur zurückkehren. Das Gemisch wird dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat (2x 200cm3) und dann mit Wasser gewaschen. Di a organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird dann verdampft. Das erhaltene Rückstandsöl wird in 60cm3 Methanol gelöst. Diese Lösung v/ird 20 Minuten bei 35°C gerührt und dann zur Trocke ie eingedampft. Diese Operation wird bis zu einem konstanten Gewicht wiederholt. Im vorliegenden Fall wird sie viermal wiederholt.
3,1 g eines Feststoffes werden so erhalten und in Diisopropylether dispergiert.
F. = 112 bis 1140C (Ethylacetat)-Ausbeute = 2,48g = 76% (TLC: Kieselgel: AcOEt-Hexan: 1/1:1 Fleck)
Gewichtsanalyse: C28H31FO6 .VIG = 466,55
C H >F
%ber. 72,08 6,70 4,07
%gef. 71,82 6,83 3,90
VOH: 3330cm"1 VCO: 1715cm-1 NMR (CDCI3)-200MHz:
1,27(t,3H);1,2O-1,58(m,2H);1,60-2,29(m,8H);2,36-2,44(m,2H);4,17(q,2H);4l00-4,29(m,2H);5,34(dd,1HJ = 16,1Hzund j = 6,3Hz); 5,94 (dd, 1HJ = 16,1 Hz und 1,2Hz); 6,54 (dd, 1 H J = 7,7Hz und 1,5Hz); 6,70-6,85 (m, 2H); 7,00-7,20 (m, 5H)
H.P.L.C:
- 25cm Spherosyl 5μ Kieselsäuresäule
- 254nm UV-Ermittlung
- mobile Phase: AcOEt-Hexan-AcOH: 35/65/0,01 1 Peak: (11,1 Min.).
Beispiel 2
(±)Methyl-6E-erythro-7-(1,2-dihydro-2,2-dimethyl-4-phenyl-3-naphthyl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoat (Verbindung 2 - Formel 1:
χ = CH2; R, = R2 = CH3; R3 = R« = R6 = R« = R9 = Rio = H; R7 und R8 = Bindung; R1, = OCH3)
Stufe 1
Ethyl-2-(2,2-dimethyl-3-phenylpropyl)-cyanoacetat - (Reaktionsschema VII - Formel 15) Eine Lösung von 100 g (0,789 Mol) Benzylchlorid in 400cm3 Ether wird so, daß ein leichter Rückfluß aufrechterhalten wird, zu einer Suspension von 19,2g (0,79 Gramm-Atome) Magnesiumwendeln in 100cm3 Ether zugegeben.
Das Gemisch wird 15 Minuten auf Rückflußbedingungen erhitzt, und sodann wird eine Lösung von 101,1g (0,66 Mol) Ethylisopropylidencyanoacetat in 130cm3 Ether so zugegeben, daß ein geringer Rückfluß aufrechterhalten wird.
Die Materialien werden zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann gekühlt, und 400cm3 Wasser werden langsam zugesetzt, wonach 100 cm3 20%iger H2SO* folgen.
Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, und die organische Phase wird dann abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit Ether extrahiert, die vereinigten Etherphasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und destilliert.
Kp.3 = 115-1210C-Ausbeute = 147g = 90%
VC=O; 1740cm"'
1JCN :2250 cm-1
NMR: (CDCI3):
1-1,5 (m, 9H); 2,75 (s, 2H); 3,25 (s, 1 H); 4,2 !q, 2H); 6,7-7,6 (m, 5H).
Stufe 2:
3,3-Dimethyl-4-pheanylbutansäure (Reaktionsschema VII - Formel 16)
Eine Lösung von 70g Kaliumhydroxyd in 23C cm3 Ethylenglycol wird ohne Kühlen zu 70g (0,285 Mol) der Verbindung aus Stufe 1 zugesetzt.
Das Gemisch wird 3 Stunden 15 Minuten auf Rückflußbedingungen (14O0C) erhitzt. Die flüchtigen Lösungsmittel werden bei einem Druck von 15 mm Quecksilber verdampft, und das Material wird dann sechs Stunden auf Rückflußbedingungen (1970C) erhitzt.
Das Gemisch wird gekühlt, 500cm3 Wasser werden zugesetzt, und es wird mit Ether extrahiert.
Die wäßrige Phase wird durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.
48,7g eines Öls werden so isoliert und als solche in der folgenden Synthese verwendet. Ausbeute = 89%.
^C=O-WOOCm-1
NMR(CDCI3):
1 (3,6H); 2,2 (s,2H); 2,65 (s, 2H); 6,8-7,5(m,5H)
Stufe 3
1,2,3,4-Tetrahydro-3,3-dimethyl-1 -oxonaphthalin (Reaktionsschema VII - Formel 12) Ein Gemisch von 292g Polyphosphorsäure und von 860cm3 Xylol wird auf eine Temperatur zwischen 70 und 80°C erhitzt, und 48,7g (0,253 Mol) der Verbindung aus Stufe 2 in Lösung in 550cm3 Xylol werden bei dieser Temperatur zugegeben.
Das Gemisch wird sechs Stunden und 30 Minuten auf Rückflußbedingungen erhitzt und dann gekühlt, und die Xylolphase wird abgetrennt. 2000cm3 Wasser werden zu der restlichen anorganischen Phase zugegeben, die mit Xylol extrahiert wird.
Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 10%iger wäßriger Lösung von Natriumhydroxyd und dann mit Wasser gewaschen und sodann über Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird filtriert, das Lösungsmittel wird verdampft und das Rückstandsöl destilliert.
Kp.0.j = 72-90°C-Ausbeute = 87,5% IR:
NMR(CDCI3):
0,8-1,2 (m, 6H); 2,5 (s, 2H); 2,8 (s. 2H); 7-7,7 (m, 3H); 8 (dd, 1 H)
Stufe 4
1,2,3,4-Tetrahydro-1-hydroxy-3,3-dimethyl-1-phenylnaphthalin (Reaktionsschema Vl-Formel 14)
Eine Lösung von 86,35g (0,55 Mol) Brombenzol in 150cm3 Ether vird so, daß der Ether leicht am Rückfluß gehalten wird, zu 8,07 g
(1,16 Gramm-Atome) Lithium in Suspension in 200cm3 Ether zugegeben.
Das Gemisch wird 45 Minuten auf Rückflußbedingungen erhitzt und dann gekühlt, und 238,6g (0,19 Mol) der Vorbindung aus der Stufe 3 in Lösung in 150cm3 Ether werden bei einer Temperatur zwischen 5 und 1O0C zugegeben.
Das Gemisch wird viei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und 150cm3 Wasser werden dann zugegeben, während die Temper jtur zwischen ti und 10°C gehalten wird.
Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt, und die organische Phase wird dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wird verdampft.
Man bekommt einen gelben Feststoff, der in Hexan dispergiert, abfiltriert und getrocknet wird.
F. = 107 bis 11O°C-Ausbeute = 47,4g = 85%
Stufe 5
1 ^-Dihydro^-dimethyM-phenylnaphthalin (Reaktionsschema Vl - Formel 5) hergestellt aus der Verbindung der Stufe 4 nach dem Verfahren der Stufe 2 des Beispiels 1.
Kp.,,., = 103 bis 1050C, F. = 82 bis 84°C, Ausbeute = 89%
Gewichtsanalyse: C18H)8 MG = 234,34
C H
%ber. 92,26 7,74
%gef. 92,42 7,64
NMR(CDCI3): 1,05 (s, 6H); 2,7 (s, 2H); 5,7 (s, 1 H); 6,75-7,4 (m, 9H).
Stufe β
3-Brom-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-4-phenylnaphthalin (Reaktionsschema III - Formel 6).
25g (0,14 Mol) N-Bromsuccinimidin Lösung in 120cm3 DMF werden zu einer geeignet gerührten Suspension won 27,3g (0,117 Mol) der Verbindung aus der Stufe 5 in 120cm3 DMF mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur des Gemisches 3O0C nicht übersteigt.
Rühren des Gemisches wird bei Raumtemperatur während 24 Stunden fortgesetzt, dann läßt man das Gemisch 48 Stunden stehen. Das Gemisch wird nunmehr auf 800cm3 Eiswasser gegossen, mit 400cm3 Ether (2 x 200cm3) extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Der Ether wird verdampft und das Rückstandsöl auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan als Eluiermittel Chromatographie«. Nach Verdampfen des Hexans bekommt man ein Öl, das als solches in der Synthese der folgenden Stufe verwendet wird.
Ausbeute = 32,4 g = 89%.
NMR(CDCI3):
1,2 (s, 6H); 2,95 (s, 2H); 6,3-7,5 (m, 9H).
Stufe 7
3E-3-(1,2-Dihydro-2,2-dimethyl-4-phinyl-3-naphthyl)-prop-2-enal (Reakticmsschema |||- Formel 2), Wenn nichts anderes angegeben ist, werden die folgenden Operationen bei einer Temperatur von -5O0C durchgeführt.
13,8cm3 einer 1,6N Lösung von Butyllithium in Hexan (0,022 Mol BuLi) werden zu einer Lösung von 6,26g (0,02 Mol) der Verbindung aus Stufe 6 in 100cm3 auf -500C gekühltem Ether zugesetzt und geeignet gerührt. Die Temperatur des Gemisches läßt man dann auf Raumtemperatur zurückkehren, das Gemisch wird eine Stunde und 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann auf eine Temperatur zwischen -50 und -6O0C gekühlt, und 2 g N,N-Dimethyl-3-aminoacrolein in Lösung in 30cm3 Ether werden hierzu zugesetzt.
Rühren des Gemisches wird eine Stunde und 30 Minuten bei -5O0C fortgesetzt, und seine Temperatur läßt man auf Raumtemperatur zurückkehren. Das Rühren wird 30 Minuten fortgeführt, und das Ganze wird dann unter Rühren auf 300cm3 einer 10%igen Salzsäure aufgegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und dann mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, die gesamten organischen Phasen werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel worden verdampft, und das Rückstandsöl wird aus Pentan kristallisiert.
F. = 105 bis 108°C-Ausbeute-2,6g = 45%
^C=O: 1680cm"1
NMR(CDCI3):
1,2 (s, 6H); 2,8 (s,2H); 6,05 (dd: J = 16,5und7,5,1 H); 6,4-7 5 [m, 10H); 9,5 (d: J = 7,5,1 H)
Stufe 8
(±)Methyl-6L'-7-(1,2-dihydro-2,2-dimethyl-4-phenyl-3-naphthyl)-5-hydroxy-3-oxohept-6-enoat (Reaktionsschema I - Formel 4) Hergestellt aus der Verbindung der Stufe 7 gemäß dem Verfahren der Stufe 4 des Beispiels 1.
Die Verbindung liegt in der Form eines Öles vor. Ausbeute = 87%.
NMR(CDCI3):
1,1 (s,3H); 1,9-" S(m,3H);2,72(s,2H);3,3(s,2H);3,65(s,3H);3,45-4,5(m,2H);4,8-5,35(m,1 H);6(d: J = 15,75,1H);6,35-7,5
Stufe 9
(+,-)Methvl-6E-erythro-7-(1,2-dlhydro-2,2-dimethyl-4-phenvl-3-naphthyl)-3,B-dihydroxyhept-6-enoat (Verbindung 2) Hergestellt aus der Verbindung der Stufe 8 gemäß dem Verfahren der Stufe 5 in Beispiel 1.
Gelber Feststoff
F. = 101 bis 103°C-Ausbeuto = 2,2g = 67%
Gewichtsanalyse: C36H30O4 MG = 406,52
C N
%ber. · 76,82 7,44
%gef. 76,57 7,43
Beispiel 3
(±)Methyl-6E-erythro-7-(4-(4-chlorphenyl)-2,2-dimethyl-2H-benzothiapyran-3-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoat (Verbindung 3-Formel 1: X = S, R,, R2 = CH3, R3 = 4'CI, R4 = R6 « R6 = R9 =· Rio - H, R7 und R8 = Bindung, R1, = OCH3)
Stufe 1
4·(4·0ΜθΓρΗθηνΙ)·3,4·αίηναΓθ·4-ηναΓθχγ-2,2-α^θΐΜνΙ·2Η^βηζοΐΗί3ρνΓ8η - (Reaktionsschema Vl - Formel 14) hergestellt aus 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-4H-benzothiapyran-4-on gemäß dem Verfahren der Stufe 4 des Beispiels 2, in roher Form in der folgenden Synthese verwendet.
Stufe 2
4-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-2H-benzothiapyran- (Reaktionsschema Vl - Formel 5) hergestellt aus der Verbindung der Stufe 1 gemäß dem Verfahren der Stufe 2 des Beispiels 1.
F. = 100 bis 102°C(Diisopropylether)-Ausbeute = 50%
Gewichtsanalyse: C17H15CIS MG = 286,81 S
C H Cl 11,18
%ber. 71,19 5,27 12,36 10,90
%gef. 70,94 5,42 12,60
NMR(CDCI3):
2 (s, 6h;; 5,75 (s, 1 H); 6,75-7,5 (m, 8H)
Stufe 3
3-Brom-4-(4-chlorphenyl)-2,2-dimethyl-2H-benzothiapyran - (Reaktionsschema III - Formel 6) hergestellt aus der Verbindung der Stufe 2 gemäß dem Verfahren der Stufe 6 des Beispiels 2. Nach Verdampfen dos Ethers erhält man einen Feststoff, der in der erforderlichen Menge von auf -20°C gekühltem Methanol dispergiert wird, der gebildete Feststoff wird dann abfiltriert und getrocknet.
F. = 150 bis 1560C-Ausbeute = 88%
NMR(CDCI3):
1,6 (s, 6H); 6,2-7,8 (m, 8H)
Stufe 4
Ethyl-2E-3-(4-chlorphenyl)-2,2-riimethyl-2H-benzothiapyran-3-yl)-prop-2-enoat (Reaktionsschema IV- Formel 8). Die Umsetzung erfolgt unter einer Stickstoffatmosphäre in einem gegen Luftfeuchtigkeit geschützten Reaktor. Ein Gemisch von 20,1 g (0,055 Mol) der Verbindung aus Stufe 3, 27,5cm3 (0,254 Mol) Ethylacrylat, 130cm3 N,N-Dimethylformamid, 130cm3 Triethylamin, 1 g Tri-ortho-tolylphosphin und 0,25g Palladiumdiacetat wird vier Stunden auf Rückflußbedingungen erhitzt. Das Gemisch wird auf ein Gemisch von Eis und Wasser gegossen und mit der erforderlichen Menge Ether extrahiert. Dieser Etherextrakt wird abwechselnd mit Salzsäure und Wasser bis pH7 gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknut und filtriert, der Ether wird verdampft, der Rückstand wird in auf -2O0C gekühltem Hexan dispergiert, und der gebildete Feststoff wird dann abfiltriert und getrocknet.
F. = 97 bis 990C (CH3OH) - Ausbeute = 91 %
Gewichtsanalyse:
% ber. 68,65
%gef. 68,58
NMR(CDCI3): 1-1,75 (m, 9 H); 3,75-4,5 (9,2 H); 5,3-5,75 (d,1 H); 6,5-7,5 (m, 9 H)
Stufe 5
2E-3-(4-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-2H-benzothiapyran-3-yl)-prop-2-enol (Reaktionsschema IV- Formel 9) Die Umsetzung wird unter einer Stickstoffatmosphäre in einem gegen Luftfeuchtigkeit geschützten Reaktor durchgeführt.
196cm3 einer 1N Lösung von Diisobutyl aluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (0,049 x 4 Mol DIBAL) werden zu einer Lösung von 18,9g (0,049 Mol) der Verbindung aus der Stufe 4 in 180cm3 Tetrahydrofuran zugesetzt, das auf -2O0C gekühlt ist. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt, und 200cm3 Wasser werden dann zu dem Gemisch zugegeben. Diese Zugabe ist exotherm, die Geschwindigkeit wird so gesteuert, daß die Temperatur des Gemisches unter 3O0C gehalten wird. Das Gemisch wird dann bis pH 1 durch Zugabe der erforderlichen Menge an konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann mit Ether extrahiert.
C22H21CIO2S MG = 384,91 S
H Cl 8,33
5,50 9,21 8.30
5,79 9,45
Die Etherphaso wird dann bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Filtration und dem Verdampfen des Ethers bekommt man ein öl, das in der erforderlichen Hexanmenge, die auf 5°C gekühlt ist, dispergiert wird. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert und getrocknet.
F. = 105 bis 108"C (Hexan) -Ausbeute = 87%
Gewichtsanalyse: C20Hi9CIOS MG = 342,87
C H Cl S
%ber. 70,06 5,59 10,34 9,35
%gef. 69,91 5,78 10,52 9,30
Stufe 6
2E-3-(4-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-2H-benzothiapyran-3-yl)-prop-2-enal (Reaktionsschema IV- Formel 2) Die Umsetzung wird in einem gegen Luftfeuchtigkeit geschützten Reaktor durchgeführt. Ein Gemisch von 14,63g (0,0427 Mol) der Verbindung der Stufe 5,22,26g (0,0427 χ 6 Mol) Mangandioxid und 300cm3 Dichlormethan wird bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt. Das Gemisch wird dann filtriert, das Dichlormethan wird aus dem Filtrat verdampft. Der feste Rückstand wird in der erforderlichen Menge Diisopropylether dispergiert, abfiltriert und getrocknet.
F. = 132 bis 1340C (CH3COjC2H6)-Ausbeute = 82%
Gewichtsanalyse: C30H17CISO MG = 340,86
C H Cl S
%ber. 70,47 5,03 10,40 9,41
"ogef. 70,27 4,98 10,51 9,85
NMR(CDCI3): 1,5 (s, 6H); 5,75-6,25 (9,1 H); 6,75-7,5 (m, 9H); 9,25-9,5 (d, 1 H)
Stufe 7
(+,-)Methyl-6E-7-(4-(4-chlorphenyl)-2,2-dimethyl-2H-benzothiapyran-3-yl)-5-hydroxy-3-oxohept-6-enoat (Reaktionsschema I-Formel 4)
Hergestellt aus der Verbindung der Stufe 6 gemäß dom Verfahren der Stufe 4 des Beispiels 1.
F. = 86 bis 880C (CH3OH) - Ausbeute = 94%
Vc=O: 1740 und 1700cm"1
NMR(CDCI3):
1,5 (s, 6H); 2,25-2,75 (m,3H); 3,3 (s, 2H); 3,75 (s, 3H); 4,25-4,5 (m, 1 H); 5-5,55 (dd, 1 H); 5,75-6,25 (d, 1 H), 6,5-7,5 (m, 8H)
Stufe 8
(±)Methyl-6E-erythro-7-(4-(4-chlorphenyl)-2,2-dimethyl-2H-benzothiapyran-3-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoat (Reaktionsschema I-Formel 1)
Hergestellt aus der Verbindung der Stufe 7 nach dem Verfahren der Stufe 5 des Beispiels 1.
F. = 115 bis 117°C (Diisopropylether)-Ausbeute = 58%
Gewichtsanalyse: C25H2JCIO4S MG = 458,99
C H Cl S
%ber. 65,42 5,93 7,72 6,98
%gef. 65,52 6,02 7,80 7,09
VcO:172Jcm-' VOH: 34'JOcm-' NMR (CDCI3): 1,5 (s, 6H); 2,5 (d, 2H); 3-3,75 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 4-4,5 (m, 2H); 5-5,5 (dd, 1 H); 5,75-6,25 (d, 1 H); 6,5-7,5 (m, 8H)
Beispiel 4
(+,-)Ethyl-erythro-7-(4-(4-fluorphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-3,5-Dihydroxyheptanoat (Verbindung 4, Formel 1: X = O, Ri-R2 = (CH2)4-, R3 = 4'F, R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = R9 = Rio = H; R1, = OC2H6)
Stufe 1
3E-3-(4-Fluorphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-prop-2-enal-dimethylacetal (Reaktionsschema V-Formel 10) Die Umsetzung wird unter einer Stickstoffatmosphäre in einem gegen Feuchtigkeit geschützten Reektor durchgeführt.
Ein Gemisch von 16,75g 60,05 Mol) 3E-3-(4-(4-Fluorphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-prup-2-enal, das selbst aus Spiro(2H-1 -benzopyran-2,1'-cyclopentan-4-on) gemäß dem Verfahren der Stufe 1,2 und 3 des Beispiels 1 hergestellt wurde, und von 2,25g Amberlyst 15-Harz wird sieben Stunden bei Raumtemperatur in 625cm3 Methylorthoformiat gerührt.
2,25g Amberlyst-Harz werden wieder zugegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Diese Behandlung wird viermal nacheinander wiederholt, und das Material wird dann filtriert. Das überschüssige Metylorthoformiat wird verdampft. Ein weißer Feststoff wirde isoliert und unter Hexan dispergiert. Er wird abfiltriert und getrocknet.
F. = 112 bis 114OC-Ausbeute = 16,3g = 88%
NMR(CDCI3):
2,1-2,2 (m, 8H); 3,07 (s, 6H); 6,05 (d, 1 H; J = 5Hz); 5,3 (dd, 1 H, J = 5Hz und 16Hz); 6,05 (d, 1 H, J = 16Hz); 6,3-7,2 (m, 8H)
Stufe 2
3.(4.(4.Fluorphenyl)-3-8piro(2,V-cycldpentyl-2H-1-benzopyran))-propanal-dimethylacetal (Reaktionsschema V- Formel 11)
3,8g (0,01 Mol) der Verbindung aus der Stufe 11n Lösung In 100cm3 THF werden bei Normaldruck und bei Raumtemperatur in Gegenwart von 0,5g auf Kohle dispergiortem Palladium hydriert.
Wonn das theoretische Wasserstoffvolumen absorbiert ift, wird das Gemisch filtriert und das THF verdampft. Man erhält ein Öl, welches beim Stehen kristallisiert. Der so erhaltene Feststoff wird in Hexan dispergiert und dann noch filtriert und getrocknet.
F. = 83 bis 850C-Ausbaute = 3,2 g = 84% (TLC: Kiesolgel: AcOEt-Hexan: 1/9:1 Flock)
NMR(CDCI3):
1,9-2,5 (m, 12H); 3,2 (s, 6H); 4,15 (t, 1H, J = 5Hz); 6,3-7,25 (m, 3H)
Stufe 3
3-(4-(4-Fluorphenyl)-3-spiro(2,V-cyclopentyl-2H-1-benzopyrin))-propanal (Reaktionsschema V-Formel 2) Ein Gemisch von 2g (0,0052 Mol) der Verbindung aus der Stufe 2 und 2g Amberlyst 15-Harz wird bei Raumtemperatur
96 Stunden gerührt. Das Harz wird abfiltriert, das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird mit 40cm3 Methylchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.
Es werden so 0,9g Öl erhalten.
F. = 118 bis 120°C (Dlisopropylether)
Vc=O: 1720cm"'
NMR(CDCIj):
1-2,5 (m, 10H); 6,2-7,2 (m, 8H); 9,50 (s, 1 H)
Gewichtsanalyse: C22H21FO2 MG = 336,39
CHF %ber. 78,55 6,2b 5,65
%gef. 78,33 6,04 5,57
Stufe 4
(+)Ethyl·7 (4·fluorphenyl)-3·spiro(2,1'·cyclopentyl 2H·1-benzopyran))·5·hydroxy-3-oxo·heptanoat (Reaktionsschema I-Formel 4-R7 = R8 = H)
Hergestellt aus der Verbindung der Stufe 3 und nach dem Verfahren der Stufe 4 des Beispiels Die Verbindung wird in der Form eines Öls (Ausbeute 51 %) erhalten. Dieses wird als solches in der nachfolgenden Synthese verwendet.
Stufe 5
(+,-)Ethyl-erythro-7-(4-(4-fluorphenyl)-3-spiroi2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-3,5-dihydroxy-heptanoat (Verbindung 4).
Hergestellt durch Reduktion der Verbindung der Stufe 4 nach dem Vorfahren der Stufe 5 des Beispiels 1. Weiße Verbindung.
F. - 103-105°C (Dlisopropylether)-Ausbeute = 65%
Gewichtsanalyse: C28H33FO5 MG = 468,54
CHF %ber. 71,77 7,10 4,05
%gel. 71,63 7,11 3,98
NMn(CDCI3): 0,9-2,25 (m, 17H); 2,35 (d, 2 H, J = 6Hz); 3-3,5 (m, 2H); 3,5-3,9 (m, 1 H); 3,9-4,4 (m, 3H); 6,2-7,2 (m, 8H)
Beispiel 5
(+,-)Natrium-6E-erythro-7-(4-(4-fluorphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat (Verbindung 5 - Formel 1: X = O, R1-R., = -(CH2I4-; R3 = 4'F; R4 = R6 = R6 = R9 = R10 = H; R7 und R8 = Bildung; R11 -O"Na") 2,14g (0,0046 Mol) der Verbindung 4 in 30cm3 Ethanol werden so auf 600C erhitzt, daß man einu klare Lösung erhält, und diese Lösung wird dann auf Raumtemperatur gekühlt, und eine wäßrige Lösung von Natriumhydroxid, vorher durch Auflösen von 0,18g (0,0046 Mol) Natriumhydroxidpellets in 100cm3 Wasser hergestellt, wird zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Erhitzen auf 60°C bei vermindertem Druck (0,5 mm Hg) eine Stunde getrocknet.
F. = Undefiniert-Ausbeute = 2,04g = 96%
(TLC: Kieselgel: AcOEt-Hexan: 1/1 +3% AcOH: 1 Fleck)
Gewichtsanalyse: C26H26FNaO5 Mg = 460,47
C H F Na
%ber. 67,82 5,69 4,13 4,99
%gef. 67,44 5,71 3,91 5,11
(Verbindung β- Formel 1: X » O, R1-R2 = -(CH2I4-, R3 = 41F, R4 = R6 = R8 =R9 = R10 = H, R7 und R8 = Bindung, Rn = C6H5CH2O) 0,638g (0,00337 Mol + 10%) Benzylbromid werden zu einer Lösung von 1,55g (0,00337 Mol) der Verbindung 5 in 40cm3 Methylethylketon zugesetzt, und das Gemisch wird dann drei Stunden untar Rückfluß erhitzt.
0,638g Benzylbromid werden erneut zugesetzt, und das Gemisch wird acht Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird verdampft, der Rückstand wird in der erforderlichen Menge Ethylacetat aufgelöst, diese Lösung wird mit Wasser gewaschon, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.
Das Rückstandsöl wird auf 15g Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und Hexan (30/70) chromätographiert. Die angefangene Fraktion Il ergibt nach Verdampfen der Lösungsmittel einen Feststoff, der in Diisopropylother dispergiert wird. Der Feststoff wird abfiltriert und getrocknet.
F. = 81-830C-Ausbeute = 1,17g = 66%
Gewichtsanalyse: C33H33FO6 MG = 528,59
CHF %ber. 74,98 6,29 3,59
%gef. 74,91 6,23 3,55
NMR(CDCI3):
1,1-2,3(m,10H);2,45(d,2HJ = 6,7Hz);2,7-3,2(m,1H(DjO));3,3-3,6(m,1H(D2O));3,8-4,5(m,2H);5,0-5,6(s + d,3H);5,9(d, 1HJ = 15.7Hz); 6,3-7,7 (m, 13H)
Beispiel 7
(+,-)-6E-Erythro-7-(4-(4-fluorphenyl-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-3,5-dihydroxy-N-methylhept-6-enamid (Verbindung 7-Formel 1:X = O,R,-R2 = -(CH2)4-,R3 = 4'F,R4 = R6 = R8 = R9 = Rio = H,R7undR„ = Bindung,R„ = CH3NH-). Eine Lösung von 0,67 g (0,00165 Mol) der Verbindung Nr. 1 in 25cm3 einer 33%igen Lösung von Methylamin in Ethanol wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand in 8cm3 Ethylacetat dispergiert, filtriert ur d getrocknet.
F. = 150-152"C-Ausbeute = 0,52g = 70%
Gewichtsanalyse: C27H30FNO4 MG = 451,54 F
C H N 4,20
%ber. 71,66 6,90 3,10 4,08
%gef. 71,47 6,76 2,93
Beispiel 8
(+,-)-trans-6-(1E-2-(4-Fluorphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-ethenyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (Verbindung 8-Formel 1:X = O,R1-R2 = -(CH2J4-, R3 = 4'F1R4 = Hi = Re = Rio = H,R7und R8 = Bindung, R9und Rn = Bindung).
Die Umsetzung erfolgt in Abwesenheit von Feuchtigkeit. Ein Gemisch von 6g (0,0135 Mol) der Verbindung Nr.4 und 1,94 g (0,0135 Mol) 2-Chlorethyldiethylamin in 12C cm3 Aceton wird drei Stunden auf Rückflußbedingungen erhitzt. Das Aceton wird verdampft und der Rückstand in der erforderlichen Menge Ethylacetat gelöst. Die Lösung wird mit Wasser bis pH 7 gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet.
Sie wird filtriert, und das Ethylacetat wird verdampft. Man erhält einen Feststoff, der direkt aus 120cm3 Ethylacetat umkristallisiert
F. = 188-1910C-Ausbeute = 4,27 g = 79%
Gewichtsanalyse: C26H25FO4 MG = 420,49
CHF %ber. 74,27 5,99 4,52
%gef. 74,07 6,04 4,49
NMR(DMSO-d6)-200MHz:
1.45-2,20 (m, 10H); 2,34 (dd, 1H J = 16Hzund 3,45Hz); 3,93-4,10 (m, 1 H); 4,85-5,0 (m, 1 H); 5,11 (d, 1H J = 3,3Hz); 4,42 (dd, 1H J = 16,3Hz und 6,7Hz); 6,02 (d, 1H J = 16,3Hz); 6,42-6,54 (m, 1 H); 6.72-6.R3 (m, 2H); 7,07-7,34 (m, 5H)
Beispiel 9
(+,-)-trans-4-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-6-(2-(4-(4-fluorphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-ethyl)-pyran-2-on (Verbindung 8-Formel 1:X = O, Ri-R2 = -(CH2)4-, R3 = 4'F, R4 = R5 = R8 = R7 = Re = Rio = H, R9 und R11 = Bindung) 1,72g (0,00409 Mol) der Verbindung 8 in 70cm3 THF werden bei Normaldruck und bei Raumtemperatur in Gegenwart von 0,1 g Palladium, dispergiert auf Kohle, hydriert.
Wenn das theoretische Warserstoffvolumen absorbiert Ist, wird das Gemisch filtriert und das Ritrat verdampft, der erhaltene Rückstand wird in Diisopropylether dispergiert.
Der so erhaltene Feststoff wird abfiltriert und getrocknet.
F. = 156-157°C(Diisopropylether)-Ausbeute = 0,7g = 41%
Gewichtsanalyse: C26H27FO4 MG = 422,50
CHF %ber. 73,91 6,44. 4,50
%gef. · 73,83 6,32 4,40
NMR (DMSO-Cl6)-200MHz:
1,38-2,21 (m, 14H); 2,39 (dd, 1HH = 17,2Hz und 2,8Hz); 2,57 (dd, 1HJ = 17,2Hz und 4,6Hz); 3,96-4,11 (m, 1 H); 4,25-4,46 (m, 1 H); 5,04 (d, 1 H J = 3,2Hz); 6,31-6,41 (m, 1 H); 6,69-6,85 (m, 2H); 7,02-7,34 (m, 5H)
Beispiel 10
(+,-)Natrium-erythro-7-(4-(4-flucrphenyl)-3-spiro(2,1'-cycloper*.yl-2H-1-benzopyran))-3,5-dihydroxy-heptanoat (Verbindung 10- Formel 1: X = O, R1-R2 = -(CH2I4-, R3 = 4'F, R4 = R6 = R8 = R? = R8 = R9 = Rio = H, R1, = -0"Na+).
Ein Gemisch von 0,22g (0,00052 Mol) der Verbindung 9 und 0,52 cm3 (0,00052 Mol - 5%) 1 N wäßriger Natronlauge in 25cm3 Ethanol wird bei Raumtemperatur gerührt.
Das Ethanol wird verdampft, der Rückstand in Ether dispergiert und der so erhaltene Feststoff abfiltriert und getrocknet.
(TLC: Kieselgel: AcOEt-Hexan: 1/1 + 3 & AcOH: 1 Fleck)
F. = nicht definiert-Ausbeute = 0,12g = 50%
Gewichtsanalyse: C26H26FNaO6 MG = 462,48
C H F Na
%ber. 67,52 6,10 4,11 4,97
%gef. 67,30 5,92 3,90 5,00
Beispiel 11
(+,-)Etlιyl·erythro·7·(4 (4-fluorphθnyl)-3-spiro(2,1'·cyclopentyl·2H-1-benzopyran))-3,5-dihydroxy-heptanoat (Verbindung 4) 1,4 g (0,003 Mol) der Verbindung 1 in Lösung in 100cm3 THF werden bei Normaldruck und in Gegenwart von 0,6g von auf Kohle dispergiertem Palladium hydriert. Wenn das theoretische Wasserstoffvolumen absorbiert ist, wird das Gemisch filtriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Hexan dispergiert, abfiltriert und getrocknet.
F. = 103-105°C(Diisopropylether)-Ausbeute = 1g = 71%
Beispiel 12
(+,-)Ethyl-trans-(6-(1E-2-(4-fluorphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-ethenyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)-acetat (Verbindung 11-Formel 1:X= O, R1-R2 = -(CH2I4-, R3 = 4'F1R4 = R5 = R6 = H, R7 und R8 = Bindung, R9-R10 = (CH3I2C-, R1, = OC2H5).
Ein Gemisch von 2g (0,0043 Mol) der Verbindung 1,0,7g 2-Methoxypropen und 8mg para-Toluolsulphonsäuremonohydrat in 25cm3 DMF wird bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt.
125cm3 Ether werden zugegeben, und das Material wird mit einer gesättigter wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.
Man erhält ein Öl, und dieses kristallisiert aus Hexan. Der Feststoff wird abfiltriert, getrocknet und auf 20g Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Hexan und Ethylacetat (1/1) als Lösungsmittel und Eluiermittel Chromatographien.
Die vereinigten Fraktionen I und Il werden verdampft, der erhaltene Rückstand wird aus Hexan kristallisiert, der Feststoff wird abfiltriert und getrocknet.
F. = 103-1050C-Ausbeute = 0,95 g = 44%
Gewichtsanalyse: C31H36FO6 MG = 506,61
CHF %ber. 73,50 6,96 3,75
%gef. 73,64 6,98 3,73
NMR(CDCI3):
0,9-2,5 (m, 16H); 3,9-4,5 (m, 2H); 4,05 (q, 2H); 5,15 (dd, 1 H); 5,95 (d, 1 H); 6,2-7,2? (m,8H) In den folgenden Beispielen von Verbindungen nach der Erfindung haben die verwendeten Abkürzungen folgende Bedeutung: Me = Methyl, Et = Ethyl, Pr = Propyl, Bz = Benzyl, Pe = n-Phenyl, tBu = tert-Butyl, iPr = Isopropyl, Phe = Phenyl, Pyr = Pyrrolidino.
Beispiel 13
Unter Verwendung der geeigneten Verfahren der Beispiele 1 bis 12 wurden die Verbindungen der Formel 1, in denen X = O, R| und R2 eine -(CH2In-KeUe bilden, R7 und Ra zusammen eine Einfachbindung bilden und jede der Gruppen R9 und R10 ein Wasserstoffatom bedeutet, hergestellt (nachfolgende Tabelle):
Verbindung H R4 « R6 Re η Rn F.
Nr. 4'-Et (°C)
12 H H H H 4 EtO 119-121
13 H H H H 4 EtO flüssig
14 4'-Me H 6-Me H 4 EtO 96-98
15 3'-F H 7-P H 4 MeO 89-96
16 4'-MeO H H H 4 EtO 120-122
17 4'-Cl H H H 4 EtO 97-99
18 2',3'-CH H H H 4 EtO 86-88
19 3'-Me H H H 4 EtO 128-130
20 4'-F =CH-CH=CH H H 4 EtO 115-117
21 4'-EtO 5'-Me H H 4 EtO flüssig
22 4'-iPrO H 5-Me 7-Μθ 4 MeO 111-115
23 4'-F H H H 4 MeO flüssig
24 4'-CF3 H H H 4 MeO 78-80
25 4'-PeO H 6-MeO H 4 MeO flüssig
26 4'-F H H H 4 MeO 141-143
27 4'-MeS H H H 4 MeO 69-71
28 4'-tBu H 7,8-CH =CH-CH-CH 4 MeO 109-111
29 4'-F H H H 4 MeO 69-71
30 4'-F H H H 4 EtO flüssig
31 4'-F H H H 5 EtO 128-131
32 4'-F H 7-iPrO H 4 MeO 90-91
33 4'-Phe H H H 4 NH2 166-168
34 4'-F H H H 4 iPrNH 118-120
31) 4'-F H H H 4 Pyr 115-117
36 4'-Et H H H 4 C-C6H11NH 104-106
37 H H H H 4 BzNH 90-92
38 4MPr H H H 4 0"Na- nichtdefiniert
39 H H 6-Me H 4 0"Na+ nichtdefiniert
40 4'-Cl H H H 4 0"Na+ nichtdefiniert
41 H H H 4 0"Na+ nicht definiert
42 H H H 4 0"Na+ nichtdefiniert
Beispiel 14 Unter Verwendung der geeigneten Verfahren der Beispiele 1 bis 12 werden die Verbindung der Formel 1, worin X =
R4 = R5 = R6 = R9 = Rio = H und Fl7 und R8eine Bindung bilden, hergestellt (nachfolgende Tabelle):
Verbindung Nr. R. Rj R3 Rn F. (0C)
43 44 45 H Me H H Me iPr H 4'-F 4'-F EtO MeO EtO 124-125 97-100 flüssig
Beispiel 15
Unter Verwendung der geeigneten Verfahren der Beispiele 1 bis 12 werden die Verbindungen der Formel 1, worin X = O, R4 = R6 = Re = R9 = R10 = H und R7 und R8 oder R9 und Rn zusammen eine Einfachbindung bilden, hergestellt (nachfolgende
Tabelle):
Verbindung X Ri -(CHj)4- R2 R3 R6 F.
Nr. -(CHj)4- (0C)
46 O H H 180-181
47 O 4'-F 6-MeO 152-154
48 CH2 Me Me H H 156-158
49 S Me Me H H 135-137
Beispiel 16
Unter Verwendung der geeigneten Verfahren der Beispiele 1 bis 12 werden die Verbindungen der Formel 1, worin X = CH2 oder S, R4 = R8 = R9 = R10 = H, R7 und Rg elno Einfachbindung bilden, hergestellt (nachfoglende Tabelle)
Verbindung X R. R2 -(CH2J4- Me -(CH2J4- Me -(CH2J4- H -(CH2J4- Me -(CH2J4- Me R3 R6 Rn F.
Nr. Me -(CH2J4- H -(CH2J4- -(CH2J4- Me (0C)
50 CH2 H -(CH2J4- H H MeO 110-112
51 CH2 Me -(CH2),- 4'-F H MeO 126-128
52 CH2 Me H H MeO 101-103
53 CH2 4'-F H MeO 104-106
54 CH2 4'-Cl H MeO 96-93
55 CH2 Me 4'-Cl H MeO 105-106
56 CH2 3'-F H MeO flüssig
57 CH2 H 4'-F H 0"Na+ nichtdefiniert
58 CH2 iPr H H MeO 108-111
59 CH2 Me H H MeO flüssig
60 CH2 4'-Me 8Me MeO 113-116
61 CH2 4'-Cl 6-'Cl MeO 93-96
62 CH2 4'-MeO 8-Me MeO 103-106
63 CH2 4'-F 6-CI ;»"3θ flüssig
64 CH2 Me H 7-MeO MeO flüssig
65 S H H 0"Na+ nichtdefiniert
66 S 4'-Me H MeO flüssig
67 S Me H H MeO 75-77
68 S Me H H 0"Na+ nichtdefiniert
Unter Verwendung der Verfahren der Zwischenstufen der Beispiele 1 bis 4, soweit geeignet, wurden die in den beispielen genannton Zwischenproduktverbindungen wie folgt hergestellt.
Beispiel 17
Zwischenproduktverbindungen der allgemeinen Formel 4, worin X = O, Rt und R2 eine-(CH2Jn-KeMe bilden, R7 und R8 zusammen eine Bindung bilden und Rg ein Wasserstoffatom bedeutet:
Zwischenpro R3 R4 5'-Me R5 Re η Rn F.
duktverbindung H CC)
69 H H H H H 4 EtO 84-88
70 4'-Et H H H H 4 EtO flüssig
71 H H H 6-Me H 4 EtO flüssig
72 H H H 7-F H 4 MeO 50-62
73 4'-Me H H H H 4 EtO flüssig
74 3'-F H H H H 4 EtO flüssig
75 4'-MeO H H H H 4 EtO flüssig
76 4'-Cl H H H H 4 EtO flüssig
77 2',3'-CH=CH-CH=CH H H H 4 EtO flüssig
78 3'-Me H H H 4 EtO flüssig
79 4'-F H 5-Me 7-Me 4 MeO flüssig
80 4'-EtO H H H 4 MeO flüssig
81 4'-iPrO H H 4 MeO flüssig
82 4'-F 6-MeO H 4 MeO flüssig
83 4'-CF3 H H 4 MeO flüssig
84 4'-PeO H H 4 MeO flüssig
85 4'-F 7,8-CH=CH-CH =CH 4 MeO flüssig
86 4'-MeS H H 4 MeO 105-107
87 4'-tBu H H 4 EtO flüssig
88 4'-F H H 5 EtO 95-97
89 4'-F 7-iPrO H 4 MeO flüssig
90 4'-Phe H H 4 EtO flüssig
91 4'-iPr H H 4 MeO flüssig
Beispiel
Zwischenproduktverbindungen der allgemeinen Formel 4, worin X · bilden:
; O, R4 = R6 = R6 = R9 = H und R7 und R8 eine Bindung
Zwischonpro- duktverbindung Ri R2 R, R11 F. I0O
92 93 94 H Me H H Me iPr H 4'-F 4'-F EtO MeO EtO flüssig 72-79 flüssig
Beispiel
Zwischenproduktvorbindungen der allgemeinen Formel 4, worin X bilden und Rn = Methoxy:
CH2 oder S, R4 = R8 = R9 = H, R7 und R8 eine Bindung
Zwischenproduktverbindung
R6
F
CC)
CHj Me -(CHj)4- Me H H flüssig
CHj Me Me 4'-F H 88-91
CH2 H H flüssig
CH2 -(CHj)4- 4'-F H flüssig
CH2 Me -(CHj)4- Me 4'-Cl H flüssig
CH2 4'-Cl H flüssig
CH2 H -(CHj)4- H 3'-F H flüssig
CH2 iPr H 4'-F H flüssig
CHj Me H H H flüssig
CH2 H H flüssig
CH2 -(CH2I4- 4'-Me 8-Me flüssig
CH2 -(CHj)4- 4'-Cl 6-CI flüssig
CHj -(CHj)4- 4'-MeO 8-Me flüssig
CH2 Me -(CH2I4- Me 4'-F 6-CI flüssig
CH2 H 7-MeO flüssig
S -(CHj)4- H H flüssig
S Me -(CH2J4- Me 4'-Me H flüssig
S H H flüssig
Beispiel
Zwischenproduktverbindungen der allgemeinen Formel 2, worin X :
Bindung bilden:
O, Ri und R2 eine-(CH2)„-Kette bilden und R7 und R8 eine
Zwischenpro R3 R4 5'-Me R6 R6 H η F.
duktverbindung H H (0C)
113 H H H H H H 4 108-110
114 4'-Et H H H H H 4 164-166
115 H H H 6-Me H H 4 126-128
116 H H H 7-F H H 4 94-98
117 4'-Me H H H H 4 146-148
118 3'-F H H H H 4 113-114
119 4'-MeO H H H H 4 122-124
120 4'-Cl H H H H 4 144-145
121 2',3'-CH=CH-CH=CH- H H H 4 138-140
122 3'-Me H H H 4 124-126
123 4'-F H 5-Me 7-Me 4 152-156
124 4'-EtO H H H 4 134-136
125 4'-iPrO H H 4 141-142
126 4'-F 6-MeO H 4 126-130
127 4'-CF3 H H 4 172-173
128 4'-PeO H H 4 68-70
129 4'-F 7,8-CH=CH-CH=CH- 4 198-201
130 4'-MeS H 4 181-183
131 4'-tBu H 4 129-131
132 4'-F H 5 125-127
133 4'-F 7-iPrO 4 134-136
134 4'-Phe H 4 147-149
135 4'-iPr H 4 172-174
Beispiel 21 Zwischenproduktverbindungen der allgemeinen Formel 2, worin X
Bindung bilden:
; CHj, O oder S, R4 = R6 = H und R7 und R8 zusammen eine
Zwlschenprc.· X Ri -(CHj)4- R, R3 Rb F.
duktverbindung (0C)
136 O H H H H 121-123
137 O Me -(CH2I4- Me 4'-F H 149-153
138 O H -(CH2I4- iPr 4'-F H 159-160
139 CH, H H 98-103
140 CH2 Me -(CHj)4- Me 4'-F H 92-95
141 CH2 Me Me H H 115-117
142 CH2 4'-F H -
143 CH2 4'-Cl H 139-141
144 CH2 Me -(CH2I4- Me 4'-Cl H 131-133
145 CH, -(CH2I4- 3'-F H 100-102
146 CH2 H -(CHj)4- H 4'-F H flüssig
147 CH2 iPr -(CH2I4- H H H 110-115
148 CH2 Me H H H 140-145
149 CH2 -(CH2I4- 4'-Me 8-Me 122-124
150 CHj -(CH2J4- 4'-Cl 6-CI 150-152
151 CHj 4'-MeO 8-Me flüssig
152 CH2 4'-F 6-CI 118-120
153 CH2 Me Me H 7-MeO 112-114
154 S H H 100-111
155 S 4'-Me H 117-119
156 S Me Me H H 110-112
Beispiel 22
Zwischenproduktverbmdungen der allgemeinen Formel 6, worin X = CH2 oder S, R4 = Re = H.
Zwischenpro X Ri -(CH2J4- R2 R3 R6 F.
duktverbindung (0C)
157 CH2 H H 51-56
158 CH2 Me -(CHj)4- Me 4'-F H 128-131
159 CH2 Me -(CHj)4- Me H H flüssig
160 CH2 4'-F H 86-89
161 CH2 -(CHj)4- 4'-Cl H 90-92
162 CH2 Me Me 4'-Cl H 153-156
163 CH2 3'-F H 73-75
164 CH2 H H 4'-F H 89-90
165 CH2 iPr -(CHj)4- H H H flüssig
166 CH2 Me -(CH2I4- H H H flüssig
167 CHj -(CH2I4- 4'-Me 8-Me 135-137
168 CH2 -(CH2I4- 4'-Cl 6-CI 147-149
169 CH2 4'-MeO 8-Me flüssig
170 CH2 -(CH2I4- 4'-F 6-CI 117-11&
171 CH2 Me -(CHj)4- Me H 7-MeO 71-73
172 S H H 95-97
173 S T-Me H 112-114
174 S Me Me H H 79-81
Beispiel 23 Zwischenproduktverbindungen der allgemeinen Formel 5, worin X = O und Rt und R2 eine Tetramethylenkette: -(CH2I4-, bilden:
Zwischenproduktverbindung
R4
R5
F
(0C)
175 176 177 178 179 180 181 182
H H H H
4'-Et H H H
H H 6-Me H
H H 7-F H
4'-Me H H H
3'-F H H H
4'-MeO H H H
4'-Cl H H H
68-71
flüssig
66-67
flüssig
56-58
76-78
58-60
81-83
R3 R4 =CH 5'-Me R6 Re -30- 291 749
Fortsetzung Tabelle H
Zwischenpro 2',3'-CH=CH-CH H H H F.
duktverbindung 3'-Me H H H (0C)
183 4'-F H 5-Me 7·Μβ 121-123
184 4'-EtO H H H 74-76
185 4'-iPrO H H H flüssig
186 4'-F H 6-MeO H flüssig
187 4'-CF3 H H H 73-74
188 4'-PeO H H H 57-61
189 4'-F H 7,8-CH=CH-CH=CH 92-94
190 4'-MeS H H H flüssig
191 4'-tBu H H H flüssig
192 4'-F 7-iPrO H 66-68
193 4'-Phe H H 72-74
194 4'-iPr H H flüssig
195 113-115
196 flüssig
Beispiel 24 Zwischenproduktverbindungen der allgemeinen Formel 5, v/orln R4 = R8 = H:
Zwischenpro X R. -(CH2I6- R2 R3 R6 F.
duktverbindung CC)
197 O 4'-F H 111-114
198 O H H H H flüssig
199 O Me -(CH2I4- Me 4'-F H 48-50
200 O H iPr 4'-F H 97-99
201 CH2 H H 135-145»
202 CH2 Me -(CH2J4- Me 4'-F H 70-73
203 CH2 Me -(CHj)4- Me H H flüssig
204 CH2 4'-F H flüssig
205 CH2 -(CH2I4- 4'-Cl H 53-56
206 CH2 Me Me 4'-Cl H 92-r.4
207 CH2 3'-F H flüssig
208 CH2 H H 4'-F H flüssig
209 CH2 iPr -(CH2J4- H H H flüssig
210 CH2 Me -(CH2J4- H H H flüssig
211 CH2 -(CH2J4- 4'-Me 8-Me flüssig
212 CH2 -(CH2I4- 4'-Cl 6-CI 127-129
213 CH2 4'-MeO 8-Me flüssig
214 CH2 -(CHj)4- 4'-F 6-CI 109-111
215 W: Me -(CHj)4- Me H 7-MeO flüssig
216 S H H flüssig
217 S 4'-Me H flüssig
218 S Me Me H H flüssig
Beispiel 25
Zwischenproduktverbindungen der allgemeinen Formel 9, worin X = S und R4 ·
Re = H:
Zwischenprodukt verbindung R, -(CHj)4- -(CHj)4- R2 cc -(CH2J4- -(CH2J4- R2 R3 R6 = C2H5: R6 F. (0C)
219 220 221 Me Me Me Me H 4'-Me H XXX XXX flüssig 125-126 flüssig
Beispiel 26 Zwischenproduktverbindungen der allgemeinen Formel 8, worin X = S, R4 = R6 = H, R
Zwischenprodukt verbindung R3 F. (0C)
222 223 224 H 4'-Me H 126-129 106-107 125-127
Analytische Angaben:
Verbindg. %ber. %gef. C H F N Na Cl CA
12 % ber. %gef. 74,98 74,99 7,19 7,16
13 75,60 75,58 7,61 7,40
%ber. %gef.
%ber. %gef.
%ber. %gef.
75,30 75,04
7,41 7,18
15 %ber. %gef. 71,66 71,87 6,46 6,31 4,20 4,20 7,34 7,44
16 %ber. %gef. 75,30 75,27 7,41 7,61
17 %ber. %gef. 72,08 72,04 6,70 6,66 4,07 3,99
18 %ber. %gef. 72,78 73,00 7,10 6,90
19 %ber. %gef. 69,63 69,72 6,47 6,51
20 %ber. %gef. 77,08 76,90 6,87 0,92
21 %ber.» %gef. 74,20 74,45 7,68 7,65
22 %ber. %gef. 72 .8 /2,72 6,92 6,91 3,95 3,94
23 %ber. %gef. 72,78 72,51 7,16 7,11
24 %ber. %gef. 73,15 73,41 7,37 7,20
25 %ber. %gef. 69,69 69,81 6,47 6,49 3,94 4,17
26 %ber. %gef. 66,92 66,96 5,82 5,94 11,34 11,48
27 %ber. %gef. 73,82 74,10 7,74 7,73
28 %ber. %gef. 74,09 73,95 6,22 6,35 3,78 3,78
69,97 70,04
6,71 6,77
6,67 6,79
76,21
7,99 7,94
31 %ber. %gef. 72,48 72,23 6,92 6,99 3,95 3,86 3,19 3,04 4,79 5,05
32 %bor. %gef. 70,57 70,70 6,91 6,82 3,72 3,70 2,92 2,79
33 %ber. %gef. 71,21 71,03 6,67 6,47 4,33 4,26 2,55 2,49
34 %ber. %gef. 72,63 72,37 7,15 7,04 3,96 3,87 2,70 2,64
35 %ber. %gef. 78,66 78,47 7,15 7,10 2,65 2,59
36 %ber. %gef. 73,96 73,70 7,37 7,46 3,66 3,76
37 %ber. %gef. 75,12 74,83 6,49 6,67 3,60 3,58
38 %ber.» %gef. 70,13 70,00 6,73 6,78
Berechnet mit 1/2 Molekül Wasser
Fortsetzung Tabelle
Verbindung %ber.» %gef. C H F N Na Cl S
40 %ber. %gef. 70,57 70.73 6,94 6,82 4,66 4,71
43 %ber. %gef. 73,08 72,84 6,64 6,60
44 %ber. %gef. 70,41 70,23 6,36 6,25 4,45 4,42
45 %ber. %gef. 71,35 70,90 6,87 6,92 4,18 4,05
46 %ber. %gef. 77,59 77,55 6,51 6,52
47 %ber. %gef. 71,99 72,10 6,04 6,15 4,22 4,18
48 %ber. %gef. 78,30 78,40 7,46 7,30
49 %ber. %gef. 73,44 73,75 6,16 6,05 8,17 8,18
50 %ber. %gef. 77,75 77,86 7,46 7,30
51 %ber. %gef. 73,56 73.41 6,89 6,89 4,48 4,25
52 %ber. %gef. 76,82 76,57 7,44 7,43
53 %ber. %gef. 74,64 74,61 6,93 7,07 4,22 4,20
54 %ber.» %gef. 72,01 72,01 6,69 6,54 7,59 7,64
55 %ber. %gef. 69,40 69,24 6,72 6,55 7,88 7,88
56 %ber.» %gef. 74,64 74,36 6,93 7,19 4,22 4,13
57 %ber. %gef. 66,82 66,99 5,61 5,58 4,60 4,45
58 %ber. %gef. 77,11 77,11 7,67 7,58
59 % ber. %gef. 76,50 76,72 7,19 7,25
60 %ber. %gef. /8,23 70,42 7,88 7,80
61 %ber. %gef. 67,07 66,90 6,03 5,83 14,14 14,04
62 %ber. %gef. 75,60 75,90 7,61 7,45
63 %ber." %gef. 69,34 69,11 6,23 6,15 3,92 4,16 7,31 7,16
64 %ber.° %gef. 73,29 73,25 7,44 7,57
65 71,97 71,76 6,71 6,89 7,12 7,05
Berechnet mit 1/2 Molekül Wasser Berechnet mit 1/3 Molekül Wasser Analyse des entsprechenden Methylesters
Fortsetzung Tabelle
Verbindung %ber. %gef. C H F N Na Cl S
66 %ber. %gef. 72,38 72,42 6,94 6,66 6,90 6,92
67 %ber.· %gef. 70,73 70,38 6,65 6,77 7,55 7,33
68 65,96 65.89 5,63 6.10 5,26 5,16 7,34 7,19
Berechnet mit 3/4 MoIeItOI Wasser
OH OH 0
OC2H5 OH OH ο
OCH,
OCH-, Verbindung 2
OH OH
OC2H5
Verbindung 3
Verbinrhina 4
OH OH 0
ONa+
OH OH
OCH2C6H5
Verbindung 5
Verbindung 6
OH OH 0
NHCH3
Verbindung 7
Verbindung 8
Verbindung 9
Verbindung 10
CH3 CH3
oxo ο
OC2H5 OH OH
QC2H5
Verbindung 11
Verbindung 12
OC2H
2n5 OH OH 0
OC2H5
Verbindung 13
Verbindung 14
OH OH 0
OH OH 0
OCH3
OC2H5
Verbindung 15
Verbindung 16
OH OH 0
OCoH
OC2H5
Verbindung 19
OC2H5
Verbindung 21 OC2H5
OHO
OCH3 OCH3
OHOHO
Verbindung 18
OH
OC2H5
Verbindung 20
OH OH
OCH3
Vprbindung 22 OCH(CH3)2
OH OH
OCH,
Verbindung-23 Verbindung 24
Verbindung 25 OC5Hn
OH OHO
OCH,
Verbinduna 27 SCH3
OH OH
OCH,
OCH,
Verbindung 28 C(CH3)3
OC2H5
Verbindung 2 9 Verbindung 30
OH OH
OC2H5
V OHOHO
SN
OCH3
CH3
Verbindung 31 Verbindung 32
OH OH O
NHCH(CH3)2
Verbindung 33 Verbindung 34
Verbindung 35 Verbindung 36
OH OH C2H3
V^ OH OH
NHCH2C6H5
Verbindung 37 Verbindung 38
OH OH
0"Na-1
O1Na+
Verbindung 39 Verbindung 40
OH OH
0"Na+
Verbindung 41
OH OH
0" Na+
Verbindung 4 2
OH OH
OC2H3
Verbindung 4 3
OH OH CH3 0CH3
'CH3
Verbinduna 44
OHOHO
Verbindung 45 OH
Verbindung 46
CH3O
Verbindung 47 OH
CH3
Verbindung 48
OCH,
CH
Verbindunq 4 9 Verbindung 50
OH OH ο
OCH,
OCH,
OCH,
OCH,
OCH,
Verbindung 54
OH OH
Ο' Na+
Verbindung 5*5 Verbindung 56
OH OH
OH OH
Ο' Na+
COOCH,
Verbindung 57
OCH1
Verbindung 58
CH,
OCH,
CH3
Verbindung 60
OCH
OCH1
Verbindung 61 Verbindung 62
OHOH
OCH3 CH3O
OCH3
Verhinduna 63 Verbindung 64
OH OH
Q-Na+
OH OH 0
OCH3
Verbindung 65 Verbindung 66
OH OH
S^ CH3CH,
verbindung 6 7
COO-Qi,

Claims (5)

Patentanspruch:
1. Verfahren zur Herstellung von Benzocycloalkenyldihydroxyalkansäurederivaten der allgemeinen Formel
COR
10
worin X eine Methylengruppe-CH2-oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom bedeutet, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffalome oder Alkylcruppen mit 1 bis
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R11 eine Hydroxylgruppe, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, Alkylamino oder Ν,Ν-Dialkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Imino mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloamino mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino oder Benzylamino oder-CTM+, worin M+ ein pharmazeutisch verträgliches Kation bedeutet, ist oder Rn mit R9 eine Einfachbindung bildet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R1 und R2 Methylgruppen bedeuten oder zusammen eine Trimethylenkette bilden, R3 und R4 oder R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratome oder Methyl oder Ethyl, Methoxy, Methylthio, Phenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Methylphenyl oder4-Methoxyphenyl bedeuten oder zusammen einen derzweibindigen Diethylen-, Tetramethylen- oder Methylendioxyreste bilden.
3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammengenommen eire-(CH2)n-Alkylenkette bilden, in welcher die Zahl der Kettenglieder η4 oder 6 sein kann und wof in diese Kettenglieder gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen symmetrisch substituiert sein können, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-, Fluor-, Chloroder Bromatome, CF3-Reste, N,N-Dialkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen
A) X Sauerstoff oder Schwefel oder eine Methylengruppe bedeutet, R1 und R2 Melhylgruppen bedeuten oder zusammengenommen eine Tetrameth/Ienketten bilden, nur eine der Gruppen R3 und R4 oder R5 und R6 ein Wasserstoffatom bedeutet, R7 und R8 zusammen eine Bindung bilden und R9 und R10 Wasserstoff atome bedeuten, oder
B) X, Rn, Ri2, R7, R8, Rg und R10 die unter A) angegebene Bedeutung haben, einer der Substituenten R3 und R4 ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere ein Fluoratom ist und nur einer der Substituenten R5 und R6 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder
C) X, R1, R2, R7, R8, R9 und R10 die unter A) angegebene Bedeutung haben, einer der Substituenten R3 und R4 ein Wasserstoffatom ist und der andere ein Fluoratom bedeutet und R5 und R6 Wasserstoffatome bedeuten, oder
D) X, R1, R2, R7, Re, R9 und Ri0 die unter A) angegebene Bedeutung haben, R3 und R4 Wasserstoff atome bedeuten und nur eine der Gruppen R5 und R6ein Wasserstoffatom bedeutet, oder
E) X, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Rg und R10 die unter C) angegebene Bedeutung haben und R1 und R2 zusammen eine Tetramethy'onkette bilden oder
F) X, R1, R2, R7, R8, R9 und R10 die unter E) angegebene Bedeutung haben und R3, R4, R5 und R6 Wasserstoffatome bedeuten.
4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, geigebenenfalls mit höchstens zwei Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und Ci..;,-Alkylgruppen oder Fluor- oder Chloratome bedeuten, substituiertes Phenyl bedeuten, wobei, wenn einer der Subsiituenten R3 und R4 CF3, Ν,Ν-Dialkylamino, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, er sich in der 3'-, 4'- oder 5'-Stellung befindet und der andere Substituent eine Wasserstolfatom bedeutet, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder die Reste CF3, C,_3-Alkyl, C^3-AIkOXy oder gegebenenfalls durch höchstens zwei C^-Alkylgruppen oder C^- Alkoxygruppen oder Fluor- oder Chloratome substituiertes Phenyl bedeuten, wobei, wenn einer der Substituenten R3 und R4CF3, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, dieser in den Stellungen 6 oder 7 ist und der andere Substituent ein Wasserstoffatom bedeutet, die Substituenten R3 und R4 oder R3 und R4 auch in zwei benachbarten Stellungen stehend zusammengenommen zweibindige Reste der Formeln -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)m-oder-O(CH2)pO- bilden, worin m 3 oder 4 ist und ρ 1 oder 2 ist, wobei, wenn R3 und R4 oder R5 und R6 den Rest-O(CH2)PO-bilden, letzerer mit den Stellungen 3' und 4' oder 4' und 5' oder 6 und 7 verbunden ist, die Substituenten R1 und R2 Wasserstoffatome bedeuten oder zusammen mit der vorliegenden C-C-Bindung eine Doppelbindung von trans(E)-Geometrie bilden, die Substituenten Rg und R10 Wasserstoffatome bedeuten oder zusammen einen Dialkylmethylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bilden, Rn mit der CO-Gruppe, an die es gebunden ist, eine freie Säure-, Ester-, Amid- oder Säuresalzgruppe bilden oder mit R9 einen δ-Lactonring bilden und gegebenenfalls der pharmazeutischen Anwendungsformen, gekennzeichnet dadurch, daß man
a) einen Ketoester der allgemeinen For- ^;
COR-
11
reduziert und gegebenenfalls
b) Verbindungen der Formel 1 umestertoder Verbindungen der Formel 1 in δ-Lactonform einer Alkoholyse unterzieht oder Verbindungen der Formel 1 in der Salzform alkyliert oder
c) Verbindungen der Formel 1 in der Ester- oder δ-Lactonform hydrolysiert oder
d) wenn R, und R3 oder R3 und Rn eine Einfachbindung bilden, die entsprechenden Verbindungen der Formel 1 in der Salzform unter Verwendung eines tertiären Chloramins behandelt oder
β) wenn Ri, R3 und Ri0 ein Wasserstoffatom bedeuten und R3 und Rn zusammen eine Bindung bilden, die δ-Lactonverbindungen der Formel 1, worin R1 und R3 eine Bindung bilden, katalytisch reduziert oder die entsprechenden sauren Verbindungen der Formel 1, worin R1, R3 und R10 ein Wasserstoffatom bedeuten, lactonisiertoder
f) Verbindungen der Formel 1 in der Ester- oder -Lactonform einer Aminolyse unterzieht oder
g) wenn R9 und R10 zusammen einen Dialkylalkylenrest bilden, die entsprechenden Verbindungen der Formel 1, worin R, und R10 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, unter Verwendung eines Alkoxyalkens zyklisiert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit wenigstens einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff zu pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man (+,-)Ethyl-6E-erythro-7-(4-(4-fluorphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-3,5-dihydroxyhept-6-enoat, (+,-)Natrium-6E-erythro-7-(4-(4-fluorphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-ber,zopyran))-3,5-dihydroxyhept-6-enoat, (+,-)Methyl-6E-erythro-7-(1,2-dihydro-2,2-dimethyl-4-phenyl-3-naphthyl))-3,5-dihydroxyhept-6-enoat,(+,-)Ethyl-6E-erythro-7-(4-(4-chlorphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl^H-i-benzopyran^-SjB-dihydroxyhept-e-enoat, (+,-)Natrium-6E-erythro-7-(4-(4-chlorphenyl)-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-3,5-dihydroxyhept-6-enoat, (+,-JMethyl-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-(4-phenyl-2,2-dimethyl-3-2H-benzothiapyranyl)-hept-6-enoat, (+,-)Natrium-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-(4-phenyl-2,2-dimethyl-3-2H-benzothiapyranyl)-hept-6-enoat, (+,-)Natrium-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-(4-phenyl-3-spiro(2,1'-cyclopentyl-2H-1-benzothiapyran))hept-6-enoatoder(+,-)Ethyl-erythro-7-(4-(4-fluorphenyl)-3-spiro(2,V-cyclopentyl-2H-1-benzopyran))-3,5-dihydroxyheptonoat herstellt.
Hierzu 9 Seiten Formeln
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