CZ278567B6 - Process for preparing derivatives of benzocycloalkenyl dihydroxyalkanoic acids - Google Patents

Process for preparing derivatives of benzocycloalkenyl dihydroxyalkanoic acids Download PDF

Info

Publication number
CZ278567B6
CZ278567B6 CS90341A CS34190A CZ278567B6 CZ 278567 B6 CZ278567 B6 CZ 278567B6 CS 90341 A CS90341 A CS 90341A CS 34190 A CS34190 A CS 34190A CZ 278567 B6 CZ278567 B6 CZ 278567B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
group
compound
bond
erythro
Prior art date
Application number
CS90341A
Other languages
English (en)
Inventor
Didier Ing Festal
Jean-Yves Ing Nioche
Denis Dr Descours
Robert Ing Bellemin
Jacques Ing Decerprit
Original Assignee
Lipha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lipha filed Critical Lipha
Publication of CZ34190A3 publication Critical patent/CZ34190A3/cs
Publication of CZ278567B6 publication Critical patent/CZ278567B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/235—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C07C47/238—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/24—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/665—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/67—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system having two rings, e.g. tetralones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nových derivátů kyselin benzocykloalkenyldihydroxyalkanových.
Je již známo, že některé deriváty kyseliny 3,5-dihydroxy-3-methylpentanové, známé pod označením kyselina mevalonová, jsou inhibitory enzym-3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym-A-reduktázy, která je zodpovědná za biosyntézu cholesterolu (Singer a kol., Proč. Sc. Exper. Biol. Med., 102, 275, 1959).
. Později byla sloučenina, odvozená od uvedené kyseliny mevalonové a nazvaná Mevinolin a později Lovastatin, navržena jako účinná látka léčivových přípravků, použitelných při léčení hypercholesterolemie (patent US 4231936).
Nyní bylo nově zjištěno, že nové deriváty kyselin benzocykloalkenyldihydroxyalkanových vykazují hypocholesterolemické, antitrombotické a protiplísňové vlastnosti.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy derivátů kyselin benzocykloalkenyldihydroxyalkanových obecného vzorce 1 (ve kterém jsou pro lepší pochopení použitého názvosloví očíslovány jednotlivé polohy fenylového a benzocykloalkenového zbytku),
COR11 /1/ ve kterém
X znamená skupinu -CH2~, atom kyslíku nebo atom síry, a R2, které mohou 'být totožné nebo odlišné, znamenají atomy vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku; Ra R2 mohou také dohromady tvořit alkylenový řetězec
-1CZ 278567 B6
-/CH2/n~, kde n je rovno 4 nebo 5, který může být případně symetricky substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku,
R3 a R4, které mohou být totožné nebo odlišné, znamenají atomy vodíku, atomy halogenu ze skupiny zahrnující fluor, chlor nebo brom, trifluormethylové skupiny,
Ν,Ν-dialkylamino-skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo fenylové skupiny, případně substituované nejvýše dvěma substituenty, které mohou být totožné nebo odlišné a které zahrnují alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo atomy halogenu ze skupiny, zahrnující fluor nebo chlor, za předpokladu, že když jeden ze substituentů R3 nebo R4 znamená trifluormethylovou skupinu, Ν,Ν-dialkylaminoskupinu, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, nachází se v poloze 3', 4' nebo 5' fenylového zbytku, přičemž druhý z uvedených substituentů znamená atomvodíku,
Rg a Rg, které mohou být identické nebo totožné, znamenají atomy vodíku, atomy halogenů ze skupiny, zahrnující fluor, chlor nebo brom, trifluormethylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo fenylové skupiny, případně substituované nejvýše dvěma substituenty, které zahrnují alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo atomy helogenů ze skupiny, zahrnující chlor nebo fluor, za předpokladu, že když jeden ze substituentů Rg nebo Rg znamená trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, nachází se v poloze 6 nebo 7 benzocykloalkenylového zbytku, přičemž druhý z uvedených substituentů znamená atom vodíku, přičemž za předpokladu, že se substituenty R3 a R4 resp. Rg a Rg nachází v sousedních polohách, potom mohou rovněž dohromady tvořit diethylenovou skupinu -CH=CH-CH=CH-, alkylenovou skupinu -(CH2)m-, kde m znamená 3 nebo 4, nebo alkylendioxy-skupinu -O(CH2)pO-, kde p znamená 1 nebo 2, přičemž za předpokladu, že R3 a R4, resp. R5 a Rg, tvoří alkylendioxy-skupinu, je tato skupina připojena v polohách 3', 4', nebo v polohách 4' a 5' fenylového zbytku, resp. v polohách 6 a 7 benzocykloalkenylového zbytku,
R7 a Rg každý znamená atom vodíku nebo společně s existující vazbou C-C tvoří dvojnou vazbu s geometrií trans (E) ,
Rg a R10 každý znamená atom vodíku nebo dohromady tvoří dialkylmethylenový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku a
Rj! znamená se skupinou CO, ke které je připojen, funkci volné karboxylové skupiny, esterovou funkci, amidovou funkci, funkci soli karboxylové kyseliny nebo společně s Rg tvoří δ-laktonový kruh, jehož podstata spočívá v tom, že se
-2CZ 278567 B6
ve kterém X, R-j_ až Rg mají výše uvedený význam a R11 znamená se skupinou CO, ke které je připojen, esterovou funkci, redukuje v roztoku v inertním rozpouštědle působením, po dobu 40 minut až 1 hodiny, komplexoťvorného činidla, tvořeného derivátem boru, jakým je výhodně trialkyl boran nebo alkoxydialkylboran, při teplotě okolo -70 °C a následným působením borohydridu alkalického kovu po dobu 5 až 8 hodin, načež se
B) takto získaná sloučenina obecného vzorce 1 případněhydrolyzuje v roztoku v inertním rozpouštědle, jakým je výhodně alkohol, bázickým činidlem, s výhodou hydroxidem sodným nebo draselným, při teplotě mezi teplotou okolí a refluxní teplotou použitého rozpouštědla načež se
C) takto získaná kyselina po případném převedení na sůl případně laktonizuje v inertním aromatickém rozpouštědle, jakým je výhodně benzen, toluen nebo xylen, působením laktonizačního činidla, jakým je výhodně chlorethyldiethylamin, nebo dehydratačního činidla, jakým je výhodně kyselina paratoluensulfonová.
Takto získaná laktonová sloučenina obecného vzorce 1, ve kterém Rg a R-q tvoří vazbu, se po4^ může aminolyžovat v roztoku v inertním rozpouštědle, kterým je výhodně hydroxylované inertní rozpouštědlo, například alkohol, v přítomnosti přebytku aminu při teplotě okolí.
Výše uvedeným způsobem získaná laktonová sloučenina obecného vzorce 1, ve kterém Rg a R-^ tvoří vazbu, se může také alkoholyzovat v roztoku v přebytku alkoholu při teplotě mezi
-3CZ 278567 B6 teplotou okolí a refluxní teplotou uvedeného alkoholu a případně přítomnosti katalytického množství báze, jakou je výhodně alkoholát alkalického kovu, například methylát sodný, nebo terciární amin.
Výše uvedeným způsobem získaná laktonová sloučenina obecného vzorce 1, ve kterém Rg a R-q tvoří vazbu, se může také podrobit v roztoku v inertním rozpouštědle, jakým je výhodně alkohol, působení bázického činidla, jakým je výhodně hydroxid alkalického kovu nebo hydroxid kovu alkalických zemin, například hydroxid sodný nebo draselný, při teplotě mezi teplotou okolí a refluxní teplotou použitého rozpouštědla.
Výše uvedeným způsobem získaná laktonová sloučenina obecného vzorce 1, ve kterém Rg a R^]_ tvoří vazbu a R7 a Rg tvoří také vazbu, se může také hydrogenovat v roztoku v inertním rozpouštědle, jakým je výhodně tetrahydrofuran nebo nízkovroucí alkohol, například methanol nebo ethanol, v přítomnosti kovového katalyzátoru, jakým je výhodně palladium, při teplotě okolí.
Pokud jde o výhodnost sloučenin obecného vzorce 1, získaných způsobem podle vynálezu, jsou obzvláště výhodnými sloučeninami fyziologicky přijatelné estery a amidy obecného vzorce 1, ve kterém obecný substituent R^i znamená alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxy-skupinu, alkylamino- nebo N,N-dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, imino-skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylamino-skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, anebo amino- nebo benzylamino-skupinu.
Jak je patrná z výše uvedené specifikace obecných substituentů, tvoří součást vynálezu rovněž sloučeniny obecného vzorce 1 ve formě solí, tzn. sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém R11 znamená zbytek -0“M+, kde M+ znamená farmaceuticky přijatelný kationt. Z těchto solí jsou nejvýhodněji sodné, draselné, hořečnaté a amonné soli.
Jak je rovněž patrné z výše uvedené specifikace obecných substituentů, mohou být sloučeniny obecného vzorce 1 rovněž ve formě δ-laktonů a to v případě, kdy R-^ tvoří se substituentem Rg jednoduchou vazbu.
Výhodnými sloučeninami jsou dále sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém jsou obecné substituenty R^ a R2 totožné, nebo tvoří nesubstituovaný alkylenový řetězec -(CH2)n-, kde n znamená 4 nebo 5.
V případě, že obecné substituenty R-j_ a R2 znamenají alkyřové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, potom specifickým významem těchto obecných substituentů je například methylová skupina.
V případě, že obecné substituenty R^_ a R2 tvoří společně alkylenový řetězec -/CH2/n-, potom specifickým významem obecného substituentu n může být například 4.
-4CZ 278567 B6
Specifickými významy jednoho nebo druhého z obecných substituentů R3 a R4 jsou například:
-fluor nebo chlor, když substituent znamená atom halogenu, -methylová skupina nebo ethylová skupina, když substituent “znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -methoxylová skupina nebo ethoxylová skupina, když substituent znamená alkoxylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
-methylthio-skupina, když substituent znamená alkylthioskupihu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo
-fenylová skupina, substituovaná v poloze para atomem fluoru, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou.
V případě, že obecné substituenty R3 a R4 tvoří dohromady alkylenovou skupinu -/CH2/m-, potom specifickým významem obecného substituentu m je například 4 .
V případě, že obecné substituenty R3 a R4 tvoří společně alkylendioxy-skupinu -O/CH2/pO-, potom specifickým významem obecného substituentu p je příklad 1.
Obzvláště výhodných významů obecných substituentů R3 a R4 se dosáhne v případech, kdy R3 a R4 znamenají alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku anebo atomy halogenů, nebo atom halogenu a alkoxylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, anebo když jeden ze substituentů R3 nebo R4 znamená atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo alkylthio-skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a druhý z uvedených substituentů znamená atom vodíku.
Výhodných specifických významů obecných substituentů R3 a R4 se například dosáhne v případech, kdy tyto substituenty znamenají methylové skupiny v polohách 3' a 5' fenylového zbytku, atom fluoru v poloze 4' fenylového zbytku a methylovou skupinu v poloze 3' fenylového zbytku, atomy fluoru v polohách 3'a 4' fenylového zbytku, atom fluoru v poloze 3 nebo 4 fenylového zbytku a atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu v poloze 4' fenylového zbytku a atom vodíku, methoxylovou skupinu v poloze 3 nebo 4 fenylového zbytku a atom vodíku, atom chloru v poloze 3 nebo 4 fenylového zbytku a atom vodíku, nebo atomy vodíku.
Specifickými významy jednoho nebo druhého z obecných substituentů R5 a Rg jsou například:
-fluor nebo chlor, když sub*stituent znamená atom halogenu, -methylová skupina, když substituent znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
-methoxylová skupina, když substituent znamená alkoxylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
-fenylová skupina, substituovaná v poloze para atomem fluoru, nebo atomem chloru, nebo methoxylovou skupinou, když substituent znamená substituovanou fenylovou skupinu.
-5CZ 278567 B6
V případě, že obecné substituenty R5 a Rg tvoří dohromady alkylenový řetězec -/CH2/m~, potom je specifickým významem obecného substituentu m například 4.
V případě, že obecné substituenty Rg. a Rg společně tvoří alkylendioxy-skupinu -O/CH2/pO~, potom je specifickým významem· obecného substituentu p například 1.
Obzvláště výhodných významů obecných substituentu Rg a Rg se dosáhne v případech, kdy tyto substituenty znamenají atomy halogenů /fluor, chlor, brom/, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo když jeden ze substituentů Rg nebo Rg znamená atom halogenu, který může být zvolen ze skupiny, zahrnující fluor, chlor nebo brom, nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a druhý z uvedených substituentů znamená atom vodíku.
Výhodných specifických významů obecných substituentů Rg a Rg se například dosáhne v případech, kdy tyto substituenty znamenají methylové skupiny v polohách 5 a 7 benzocykloalkenylového zbytku, atom chloru v poloze 6 benzocykloalkenylového zbytku a atom vodíku, methoxylovou skupinu v poloze 6 benzocykloalkenylového zbytku a atom vodíku, atom fluoru v poloze 6 nebo 7 benzocykloalkenylového zbytku a atom vodíku, methylovou skupinou v poloze 6 nebo 7 benzocykloalkenylového zbytku a atom vodíku, 4-fluorfenylovou skupinu v poloze 6 nebo 7 -benzocykloalkenylového zbytku a atom vodíku nebo dva atomy vodíku.
V případě, že obecné substituenty Rg a R10 dohromady tvoří dialkylmethylenový zbytek, potom specifickým významem těchto substituentů je například dimethylmethylen.
Specifickými významy obecného substituentu R^ jsou například:
-methoxylová skupina nebo ethoxylová skupina, když substituent znamená alkylamino-skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
-methylaminová skupina, ethylaminová skupina nebo isopropylaminová skupina, když substituent znamená alkylaminovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
-diethylaminová skupina, když substituent znamená N,N-dialkylaminovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo
-pyrrolidinová skupina, když substituent znamená imino-skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém obecné substituenty R7 a Rg tvoří dohromady vazbu, jsou výhodnějšími sloučeninami, než sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém obecné substituenty R7 a Rg oba znamenají atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém obecné substituenty Rg a R10 znamenají atomy vodíku, jsou výhodnějšími sloučeninami,
-6CZ 278567 B6 než sloučeniny obecného zorce 1, ve kterém obecné substituenty Rg a R10 tvoří dialkylmethylenový zbytek, a to za předpokladu, že všechny ostatní obecné substituenty mají stejný význam.
Sloučeniny obecného vzorce 1 v nelaktonové formě jsou výhodnějšími sloučeninami, než sloučeniny obecného vzorce 1 ve formě δ-laktonú, a to za předpokladu, že významy všech ostatních obecných substituentů jsou stejné. - ...........—
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce 1 v nelaktonové formě jsou estery, amidy a soli, odvozené od benzocykloalkenylalkanových kyselin obecného vzorce 1. Tyto estery, amidy a soli jsou výhodnější, než odpovídající volné kyseliny.
Stereoisomery erythro sloučenin obecného vzorce 1 jsou výhodnější, než stereoisomery threo sloučenin obecného vzorce 1, a to za předpokladu, že významy všech obecných substituentů uvedených sloučenin jsou stejné. Výrazy erythro a threo se vztahují k relativní orientaci skupin 0R10 a 0Rg.
Pokud jde o sloučeniny obecného vzorce 1 ve formě δ-laktonů, jsou stereoisomery trans těchto sloučenin výhodnější než stereoisomery cis odpovídajících sloučenin. Výrazy cis a trans se vztahují ke vzájemným axiálním nebo ekvatoriálním polohám obou substituentů δ-laktonového kruhu.
Jakožto příklady obzvláště výhodných tříd sloučeniny podle vynálezu lze uvést třídy, zahrnující sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém:
A/ X znamená atom kyslíku, atom síry nebo methylenovou skupinu, Rx a R2 každý znamená methylovou skupinu nebo dohromady tvoří tetramethylenový řetězec -/CH2/4~, pouze jeden z obecných substituentů Rg nebo R4 resp. Rg nebo Rg znamená atom vodíku, Ry a Rg tvoří dohromady vazbu a Rg a R10 každý znamená atom vodíku;
B/ X, Rx, R2, Ry, Rg, Rg a R10 mají význam, uvedený ve třídě A, jeden z obecných substituentů Rg nebo R4 znamená atom vodíku a druhý z těchto substituentů znamená atom chloru, nebo atom fluoru a jen jeden z obecných substituentů Rg nebo Rg znamená atom vodíku;
C/ X, Rx, R2, Ry, Rg, Rg a R10 mají význam, uvedený ve třídě A, jeden z obecných substituentů Rg nebo R4 znamená atom vodíku a druhý z těchto obecných substituentů znamená atom fluoru, nebo atom chloru a oba c^ecné substituenty Rg a Rg znamenají atomy vodíku;
D/ X, Rx, R2, Ry, Rg, Rg a R10 mají významy, uvedené ve třídě A, oba obecné substituenty Rg a R4 znamenají atomy vodíku a pouze jeden z obecných substituentů Rg a Rg znamená atom vodíku;
E/ X, Rg, R4, Rg, Rg, Ry, Rg, Rg a R10 mají významy, uvedené ve třídě C a
-7CZ 278567 B6
R-j- a R2 tvoří dohromady tetramethylenový řetězec -/CH2/4-;
F/ X, Rlz R2, Ry, Rg, Rg a R1Q mají významy, uvedené ve třídě E a obecné substituenty Rg, R4, R5 a Rg znamenají atomy vodíku.
Každá sloučenina obecného vzorce 1 obsahuje alespoň dvě asymetrická centra, kterými jsou atomy uhlíku, nesoucí zbytky ORg a OR10 v případě, že obecné substituenty Rg a R10 znamenají atomy vodíku,’ nebo společně tvoří dialkylmethylenový zbytek,’ nebo kterými jsou hydroxylovaný atom uhlíku a terciární atom uhlíku, nacházející se v poloze alfa vzhledem k intracyklickému atomu kyslíku v případě, že obecné substituenty Rq a R-., dohromady tvon vazbu.
Z toho vyplývá, že každá ze sloučenin obecného vzorce 1 ze skupiny, zahrnující volnou kyselinu, ester, amid, sůl nebo δ-lakton, může existovat ve formě alespoň čtyř stereoisomerů dvou a dvou diastereoisomerů, označených při použití obvyklých konfiguračních symbolů R a S jako steroisomery RR, SS, RS a SR, nebo ve formě diastereoisomerních racemických směsí RR-SS a RS-SR. Všechny tyto stereoisomery tvoří rovněž součást vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce 1 mohou obsahovat více než dvě asymetrická centra, a to zejména v případě, kdy jsou obecné substituenty R^ a R2 odlišné, což představuje další dodatečné zdroje stereoisomerie. I tyto další stereoisomery spadají do rámce vynálezu.
Izolace opticky aktivních forem sloučenin obecného vzorce 1 z racemických směsí těchto sloučenin, nebo syntéza těchto opticky aktivních forem se provádí obvyklými postupy, zejména štěpením racemátu, nebo syntézou, při které se již vychází z výchozí sloučeniny v příslušné opticky aktivní formě. Rovněž stanovení biologických vlastností takto připravených isomerů může být provedeno za použití dále uvedených biologických testů.
Fyziologicky přijatelným esterem a amidem se zde rozumí ester nebo amid sloučeniny obecného vzorce 1, který po hydrolýze za fyziologických podmínek poskytne fyziologicky přijatelný alkohol nebo amin, tzn. sloučeniny, které jsou při požadovaných dávkách netoxické.
Pod pojmem alkylová skupina se zde rozumí nasycená, lineární nebo rozvětvená uhlovodíková skupina, odvozená od odpovídajícího alkanu oddělením jednoho atomu vodíku.
Pod pojmem alkoxylová skupina se zde rozumí výše uvedeným způsobem definovaná alkylová skupina, připojená k základní molekule přes atom kyslíku.
Pod pojmem alkylaminová skupina se zde rozumí atom dusíku, substituovaný jedním atomem vodíku a alkylovou skupinou, která byla definována výše, přičemž volná valence atomu dusíku je využita pro vytvoření vazby se základní molekulou.
-8CZ 278567 B6
Pod pojmem N,N-dialkylaminová skupina se zde rozumí výše definovaná alkylaminová skupina, jejíž atom vodíku je nahrazen výše definovanou alkylovou skupinou.
Pod pojmem iminová skupina se zde rozumí výše definovaná dialkylaminová skupina, jejíž obě alkylové skupiny tvoří dohromady alkylenový řetězec.
Pod pojmem dialkylová skupina s 1 až x atomy uhlíku se zde rozumí skutečnost, že každá z obou alkylových skupin, tvořících dialkylový zbytek, může nezávisle obsahovat 1 až x atomů uhlíku.
Jakožto specifické sloučeniny obecného vzorce 1, připravené způsobem podle vynálezu, mohou být uvedeny například následující sloučeniny. V následujícím přehledu je kromě názvu jednotlivých sloučenin uveden také jejich vzorec. U sloučenin s následující konfigurací 3,5-dihydroxy-6-heptenoátového zbytku:
je tato konfigurace zjednodušeně zakreslena následovně:
Sloučenina 1 /+,”/-6E-erythro-7-[4-/4-fluorfenyl/spiro/l-2H-benzopyran-2,1'cyklopentan/-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát ethylnatý
-9CZ 278567 B6
Sloučenina 2 /+,-/-6E-erythro-7-[l,2-dihydro-2,2-dimethyl-4-fenyl-3-naftyl/-3,5-dihydroxy-6-heptenoát methylnatý
Sloučenina 3 /+, -/-6E-erythro-7-(4-/4-chlorf enyl/-2,2-dimethyl-2H-benzothiapyran-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát methylnatý
Sloučenina 4 /+,-/-erythro-7-[4-/4-fluorfenyl/spiro/l-2H-benzopyran-2,1'-cyklopentan/-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoát ethylnatý
Sloučenina 5 /+,-/-6E-erythro-7-[4-/4-fluorfenyl/spiro/l-2H-benzopyran-2,1'-cyklopentan/3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát sodný
Sloučenina 6 /+,-/-6E-erythro-7-[4-/4-fluorfenyl/spiro/l-2H-benzopyran-2,1'-cyklopentan/-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát benzylnatý
-11CZ 278567 B6
Sloučenina 7 /+,-/-6E-erythro-7-[4-/4-fluorfenyl/spiro/l-2H-benzopyran-2, 1' cyklopentan/-3-yl]-3,5-dihydroxy-N-inethyl-6-heptenamid
/+,-/-trans-6-[1E-2-[4-/4-fluorfenyl/spiro/l-2H-benzopyran-2, 1' cyklopentan/-3-yl]ethenyl]-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyranon
Sloučenina 9
/+,-/-trans-4-hydroxy-3,4,5,6-6-(2-[4-/4-fluorfenyl/spiro/l-2H-benzopyran-2,1'-cyklopentan/-3-yl]ethyl]-2-pyranon
-i o_
Sloučenina 10 /+,-/-erythro-7-[4-/4-fluorfenyl/-spiro/l-2H-benzopyran-2,1' -
/+,-/-(6-[lE-2-/4-/4-fluorfenyl/ spiro/l-2H-benzopyran-2, 1 ’-cyklopentan/-3-yl/ethenyl]-2, 2-dimethyl-l,3-dioxan-4-yl]acetát ethylnatý
Sloučenina 12 /+,-/-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-[4-fenylspiro/l-2H-benzopyran -2,1'-cyklopentan/-3-yl]-6-heptenoát ethylnatý
-13CZ 278567 B6
Sloučenina 13 /+,-/-6E-erythro-7-[4-/4-ethylfenyl/spiro/l-2H-benzopyran-2,1' -cyklopentan/-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát ethylnatý
/+,-/-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-[6-methyl-4-fenylspiro-/l-2H-benzopyran-2,1' -cyklopentan/-3-yl]-6-heptenoát ethylnatý
Sloučenina 15 /+,-/-6E-erythro-7-[7-fluor-4-fenylspiro/l-2H-benzopyran-2,1'-cyklopentan/-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát methylnatý
Sloučenina 16
Sloučenina /+,-/-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-[4-/4-methylfenyl/spiro-/l-2H/-benzopyran-2,1'-cyklopentan/-3-yl]-6-heptenoát ethylnatý
/+,-/-6E-erythro-7-[4-/3-fluorfenyl/spiró/l-2H-benzopyran-2, 1' -cyklopentan/-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát ethylnatý
Sloučenina 18 /+,-/-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-[4-/4-methoxyfenyl/spiro/l-2H-benzopyran-2,1'-cyklopentan/3-yl]-6-heptenoát ethylnatý
-15CZ 278567 B6
Sloučenina 19 /+,-/-6E-erythro-7-[4-/4-chlorfenyl/spiro/l-2H-benzopyran-2, 1' -cyklopentan/-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát ethylnatý
/+,-/-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-[4-/l-naftyl/spiro/2H-benzopyran-2,1'-cyklopentan/-3-yl]-6-heptenoát ethylnatý
Sloučenina 21 /+,-/-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-[4-/3,5-dimethylfenyl/-spiro/l-2H-benzopyran-2,1'-cyklopentan/-3-yl]-6-heptenoát ethylnatý
Sloučenina 22 /+, -/-6E-erythro-7-[ 4-/4-f luorf enyl/-57-dimethylspiro-/l-2H-benzopyran-2,1'-cyklopentan/-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát
Sloučenina 23 /+,-/-6E-erythro-7-[4-/4-ethoxyfenyl/spiro/l-2H-benzopyran-2,11 -cyklopentan,/-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát methylnatý
Sloučenina 24 /+,-/-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-[4-/4-isopropyloxyfenyl/-spiro/l-2H-benzopyran-2,1'-cyklopentan/-3-yl]-6-heptenoát methylnatý
-17CZ 278567 B6
Sloučenina 25 /+,-/-6E-erythro-7-[4-/4-fluorfenyl/6-methoxyspiro/l-2H-benzopyran-2,1'-cyklopentan/-3-yl]-3,5sdihydroxy-6-heptenoát methylnatý
/+,-/-6E-erythro-7-[4-/4-trifluormethylfenyl/spiro/l-2H-benzopyran-2 , 1 ' -cyklopentan/-3-yl1-3,5-dihydroxy-6-heptenoát methylnatý
/+,-/-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-[4-/4-n-pentyloxyfenyl/-spiro/l-2H-benzopyran-2,1'-cyklopentan/-3-yl]-6-heptenoát methylnatý
Sloučenina 28 /+,-/-6E-erythro-7-[4-/4-fluorfenyl/spiro/l-2H-nafto[b)]-pyran-
Sloučenina
Sloučenina 29 /+,-/-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-[4-/4-methylthiofenyl/-spiro/l-2H-benzopyran-2,1'-cyklopentan/-3-yl]-6-heptenoát methylnatý
/+,-/-6E-erythro-7-(4-/4-terc.butylfenyl/spiro/l-2H-benzopyran-2,1'-cyklopentan/-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát ethylnatý
-1 Q —
Sloučenina 31 /+,-/-6E-erythro-7-[4-/4-fluorfenyl/spiro/l-2H-benzopyran-2,1' -cyklohexan/-3-yl] -3,^dihydroxy-6-heptenoát ethylnatý
/+,-/-6E-erythro-7-[4-/4-fluorfenyl/-7-isopropyloxyspiro-/l-2H-benzopyran-2,1'-cyklopentan/-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát methylnatý
Sloučenina 33 /+,-/-6E-erythro-7-[4-/4-fluorfenyl/spiro/l-2H-benzopyran-2,1'-cyklopentan/-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenamid
Sloučenina 34
/+,-/-6E-erythro-7-[4-/1,1'-bifenyl-4-yl/spiro/l-2H-benzopyran-2,1'-cyklopentan/-3-yl]— 3,5-dihydroxy-N,N-tetramethylen-6-heptenamid
Sloučenina 36 /+,-/-6E-erythro-7-[4-/4-fluorfenyl/spiro/l-2H-benzopyran-2, 1 ’ -cyklopentan/-3-yl]-3,5-dihydroxy-N-cyklohexyl-6-heptenamid
-21 CZ 278567 B6
Sloučenina 37 /+,-/-6E-erythro-N-benzyl-7-[4-/4-fluorfenyl/spiro/l-2H-benzo-
/+,-/-6E-erythro-7-[4-/4-ethylfenyl/spiro/l-2H-benzopyran-2,1'-cyklopentan/-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát sodný
Sloučenina 39 /+,-/-6E-erythro~3,5-dihydroxy-7-[6-methyl-4-fenylspiro-/l-2H-benzo~ pyran-2,1'-cyklopentan/-3-yl]-6-heptenoát sodný
Sloučenina 40 /+,-/-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-[4-/4-isopropylfenyl/-spiro/l-2H-benzopyran-2,1'-cyklopentan/3-yl]-6-heptenoát sodný
Sloučenina 41 /+,-/-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-[4-fenylspiro/l-2H-benzopyran-2,1'-cyklopentan/-3-yl]-6-heptenoát sodný
Sloučenina 42 /+,-/6E-erythro-7-4-[4-chlorfenyl/spiro/l-2H-benzopyran-2,1'-cyklopentan/-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát sodný
Sloučenina 43 /+, -/-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-/4-fenyl-l-2H-benzopyran-3-yl/-6-heptenoát ethylnatý
Sloučenina 44 /+,-/-6E-erythro-7-[4-/4-fluorfenyl/-2,2-dimethyl-l-2H-benzopyran-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát methylnatý
/+,-/-6E-erythro-7-[4-/4-fluorfenyl/-2-isopropyl-l-2H-benzopyran-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát ethylnatý
Sloučenina 46.
/+,-/-trans-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-6-[ΙΕ-4-fenyl-2-spiro/l-2H-benzopyran-2,1 -cyklopentan/-3-yl]ethenyl]-2-2H-pyranon
Sloučenina 47 /+i-/-trans-6-[1E-2-[4-/4-fluorfenyl/-6-methoxyspiro-/l-2H-benzopyran-2,1'-cyklopentan/-3-yl]ethenyl]-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2-2H-pyranon
Sloučenina 48 /+,-/-trans-6-[1E-2-/1,2-dihydro-2,2-dimethyl-4-fenyl-3-naftyl/ethenyl]-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2-2H-pyranon
Sloučenina 49 /+,-/-trans-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro~6-[1E-2-/-2,2-dimethyl-4-fenyl-2H-benzothiapyran-3-yl/ethenyl]-2-2H-pyranon
Sloučenina 50 /+,-,/-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-[4-fenylspiro/1,2-dihydronaftalen-2,1'-cyklopentan/-3-yl]-6-heptenoát methylnatý
Sloučenina 51 /+,-/-6E-erythro-7-[4-/4-fluorfenyl/-l,2-dihydro-2,2-dimethyl-3-naftyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát methylnatý
Sloučenina 52 /+,-/-6E-erythro-7-/l,2-dihydro-2,2-dimethyl-4-fenyl-3-naftyl/-3,5~dihydroxy~6“heptenoát methylnatý
/+,-/-6E-erythro-7-[4-/4-fluorfenyl/spiro/1,2-dihydronaftalen-2,1'-cyklopentan/-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát methylnatý
/+,-/-6E-erythro-7-[4-/4-chlorfenyl/spiro/1,2-dihydronaftalen-2,1'-cyklopentan/-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát methylnatý
Sloučenina 55 /+,-/-6E-erythro-7-[4-/4-chlorfenyl/-l,2-dihydro-2,2-dimethyl-3-naftyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát methylnatý
Sloučenina 56 /+,-/-6E-erythro-7-[4-/3-fluorfenyl/spiro/1,2-dihydronaftalen-2,1'-cyklopentan/-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát methylnatý
Sloučenina 57 /+,-/-6E-erythro-7-[4-/4-fluorfenyl/-l,2-dihydro-3-naftyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát sodný
Sloučenina 58 /+,-/-6E-érythro-7-/l,2-dihydro-2-isopropyl-4-fenyl-3-naftyl/-3,5-dihydroxy-6-heptenoát methylnatý
Sloučenina 59 /+,-/-6E-erythro-7-/l,2-dihydro-2-methyl-4-fenyl-3-naftyl/-3,5-dihydroxy-6-heptenoát methylnatý
Sloučenina 60 /+,-/-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-[8-methyl-4-/4-methylfenyl/spiro/1,2-dihydronaftalen-2,1'-cyklopentan/-3-yl]-6-heptenoát methylnatý
Sloučenina 61 /+,-/-6E-erythro-7-[6-chlor-4-/4-chlorfenyl/spiro/1,2-dihydronaftalen-2,1'-cyklopentan/-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát
Sloučenina 62 ,/+,-/-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-[8-methyl-4-/4-methoxy-fenyl/spiro/1,2-dihydronaftalen-2,1'-cyklopentan/-3-yl]-6-heptenoát methylnatý
-30CZ 278567 B6
Sloučenina 63 /+,-/-6E-erythro-7-[6-chlor-4-/4-fluorfenyl/spiro/1,2-dihydronaftalen-2,1'-cyklopentan/-3-yl] — 3,5-dihydroxy-6-heptenoát
Sloučenina 64 /+,-/-6E-erythro-7-/l,2-dihydro-2,2-dimethyl~7-methoxy-3-naftyl/-3,5-dihydroxy-6-heptenoát methylnatý
Sloučenina 65 /+,-/-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-[4-fenylspiro/l-2H-benzothiapyran-2,1'-cyklopentan/-3-yl]-6-heptenoát sodný
-31CZ 278567 B6
Sloučenina 66 /+,-/-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-[4-/4-methylfenyl/spiro/l-2H-benzothiapyran-2,1'-cyklopentan/-3-yl]-6-heptenoát methylnatý
Sloučenina . 67 /+,-/-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-/4-fenyl-2,2-dimethyl-2H-benzothiapyran-3-yl/-6-heptenoát methylnatý
/+,-/-6E-erythro-3,5-dihydroxy-7-/4-fenyl-2,2-dimethyl-2H-benzothiapyran-3-yl-6-heptenoát sodný
Výchozí ketoestery obecného vzorce 4, ve kterém X, R-j., R2, R3, R4, Rg, Rg, R*7 a r8 mají výše uvedený význam, Rg znamená atom vodíku a R]_o je součást jednoduché vazby, mohou být připraveny podle následujícího reakčního schématu I
(2)
LiCHgCOCHCNajCO^ (3)
1) NsH
2) BuLi
CHjCOCl^COE^
(4)
Jak vyplývá z výše uvedeného reakčního schématu, podrobí se aldehydové sloučeniny obecného vzorce 2, ve kterém mají obecné substituenty Rlz R2, R3, R4, R5, R6, R7 a Rs výše uvedený význam, aldolové kondenzaci s příslušným acetoacetátem ve formě směsné soli sodné a lithné obecného vzorce 3, ve kterém má obecný substituent R-^j výše uvedený význam, v polárním rozpouštědle, jakým je například tetrahydrofuran (Kraus a kol., J. Org. Chem., 48, 2111, 1983) za vzniku substituovaných 5-hydroxy-3-oxo-6-heptenoátů. obecného vzorce 4.
Sloučeniny obecného vzorce R7 a Rg dohromady tvoří vazbu, dujícího reakčního schématu II.
2, ve kterém obecné substituenty mohou být připraveny podle násle-
Jak je to zřejmé z výše uvedeného reakčního schématu II podrobí se sloučeniny obecného vzorce 5, ve kterém X, R-j_, R2, R3, R4, R5 a Rg mají výše uvedený obecný nebo specifický význam, Vílsmeirově reakci s N,N-dimethyl-amino-3-akroleinem /Ulrich a Breitmaier, Synthesis 8, 641-645, 1983/ v inertním rozpouštědle, jakým je například acetonitril, při teplotě mezi 20 ’C a teplotou zpětného toku za vzniku sloučenin obecného vzorce 2 s geometrií trans, která byla potvrzena nukleární magnetickorezonanční spektroskopií.
Další způsob přípravy aldehydů obecného vzorce 2, ve kterém R7 a Rg dohromady tvoří vazbu, je ilustrován na následujícím reakčním schématu III.
Schéma III
Schéma III /pokračování/
1/ Bulí
2/ CoH^0CH=C?’CH0 nebo /CH3/2NCH=CHCHO
Jak je to zřejmé z výše uvedeného reakčního schématu III, brómují se sloučeniny obecného vzorce 5 působením N-bromsukcinimidu v prostředí Ν,Ν-dimethylformamidu nebo chlorovaného rozpouštědla, jakým je například tetráchlormethan nebo methylenchlorid, za vzniku 3-bromovaných sloučenin obecného vzorce 6, načež se tyto sloučeniny obecného vzorce 6 uvedou v reakci s butyllithiem ve vhodném rozpouštědle, s výhodou v etheru, jakým je například diethylether, a potom s 3-ethoxyakroleinem nebo N,N-dimethylamino-3-akroleinem za vzniku aldehydů obecného vzorce 2 ve formě isomeru trans, který byl potvrzen nukleární magnetickorezonanční spektroskopií.
Alternativa pro přípravu aldehydových vzorce 2, ve kterém R-y a Rg dohromady tvoří meziproduktů obecného vazbu, je ilustrována v následujícím reakčním schématu IV.
Η
Schéma IV /pokračování/ /COCl/^/dimethylsulxOxid nebo
MhO2
/2/
Jak je to zřejmé z výše uvedeného reakčního schématu, podrobí se sloučeniny obecného vzorce 5 Vilsmeierově reakci /Jackson a kol. J. Am. Chem. Soc. 103, 533, 1981/ v prostředí inertního rozpouštědla za vzniku odpovídajících aldehydů obecného vzorce 7, které se podrobí Wittigově reakci s ethoxy- nebo methoxykarbonylmethylentrifenylfosforaném, anebo s fosfonoacetátem methylnatým nebo ethylnatým /Organic Reactions, 14, 273, 1965/, za vzniku 3-substituovaných propenesteru obecného vzorce 8 s geometrií trans, která byla potvrzena nukleární magnetickorezonanční spektroskopií.
Alternativní metoda pro přípravu meziproduktů obecného vzorce 8, která je obzvláště výhodná v případě, kdy X znamená atom síry, spočívá v tom, že se brómovaná sloučenina obecného vzorce 6 uvede v reakci s alkylakrylátem, výhodně s methyl- nebo ethy1-akrylátem, v přítomnosti bázického činidla, jakým je například triethylamin nebo hydrogenuhličitan sodný, palladia na aktivním uhlí nebo palladnatého derivátu, jakým je například chlorid palladnatý nebo octan palladnatý, a ligandu, s výhodou triarylfosfinu, jakým je například triortotolylfosfin, v prostředí vhodného rozpouštědla,jakým je například N,N-dimethylformamid.
Estery obecného vzorce 8 se redukují diisobutylalu miniumhydridem v prostředí rozpouštědla, obvykle diethyletheru nebo tetrahydrofuranu na 3-substituované propenoly obecného vzorce 9 s geometrií trans, které se potom šetrně oxidují oxalylchloridem v dimethylsulfoxidu /Swern a kol., J. Org. Chem., 43, 2480, 1978/ nebo oxidem manganičitým ve vhodném rozpouštědle, jakým je například tetrahydrofuran, za vzniku aldehydů obecného vzorce 2 s geometrií trans.
-38CZ 278567 B6
Aldehydy obecného vzorce 2, ve kterém obecné substituenty a Rg znamenají atomy vodíku, mohou být připraveny za použití sledu reakcí, ilustrovaných v následujícím reakčním schématu V.
Schéma V
Schéma V /pokračování/
-40CZ 278567 B6
Z výše uvedeného reakčního schématu V je zřejmé, že se aldehydy obecného vzorce 2, ve kterém R? a Rg tvoří dvojnou vazbu, podrobí acetalizační reakci, například působením orthomravenčanu obecného vzorce HC/OR12/3, ve kterém R12 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, v přítomnosti kyselé pryskyřice, nebo kysele katalyzované reakci s alkoholem obecného vzorce R12OH, ve kterém R12 má výše uvedený význam, nebo může znamenat skupinu obecného vzorce -/CH2/gOH, ve kterém q je rovno 2 nebo 3, za vzniku sloučenin obecného vzorce 10, přičemž methylenová skupina -R12-...R12- tvoří s atomy kyslíku, ke kterým je vázána, 5- nebo 6-členný kruh.
Sloučeniny obecného vzorce 10 se potom hydrogenují, s výhodou za sníženého tlaku a v přítomnosti kovového katalyzátoru, jakým je například palladium na aktivním uhlí, ve vhodném rozpouštědle, jakým je například tetrahydrofuran nebo alkohol, jakým je například methanol, na acetaly 3-substituovaných propanaldehydů obecného vzorce 11, které mohou být potom deacetalizovány na propanaldehydy obecného vzorce 2 obvyklými deacetalizačními metodami, mezi které například patří zpracování acetalu kyselou pryskyřicí ve směsi acetonu a vody, nebo obecněji kyselým katalyzátorem ve vhodném rozpouštědle, nebo ve směsi vhodných rozpouštědel.
Alternativní postup pro přípravu aldehydových sloučenin obecného vzorce 2, ve kterém obecné substituenty R7 a Rg znamenají atomy vodíku, spočívá v tom, že se hromované sloučeniny obecného vzorce 6 uvedou v reakci s allylalkoholem v přítomnosti bázického činidla, jakým je například triethylamin nebo hydrogenuhličitan sodný, palladia na aktivní uhlí nebo palladnatého derivátu, jakým je například chlorid palladnatý nebo octan palladnatý, a ligandu, s výhodou triarylfosfinu, jakým je například triorthotolylfosfin, v prostředí vhodného rozpouštědla, jakým je například N,N-dimethylformamid.
Sloučeniny obecného vzorce 5 mohou být připraveny za použití sledu reakcí, ilustrovaných v následujícím reakčním schématu. '
V
-41CZ 278567 B6
Schéma VI /pokračování/
/5/
-42CZ 278567 B6
Z výše uvedeného reakčního schématu je zřejmé, žé se ketonové sloučeniny obecného vzorce 12, ve kterém X, , R2, R5 a R6 mají výše uvedený specifický nebo obecný význam, uvedou v reakci s vhodným organohořčíkem nebo oeganolithiem obecného vzorce 13, ve kterém R3 a R4 mají výše uvedené obecné nebo specifické významy, za vzniku adicí 1-2 odpovídajících alkoholů obecného vzorce 14, které se potom dehydratují na požadované sloučeniny obecného vzorce 5 působením dehydratačního činidla, jakým je například hydrogensíran draselný, nebo kyselina paratoluensulfonová.
Sloučeniny obecného vzorce 12, ve kterém X znamená atomy kyslíku a síry a Rlz R2, R5 a. Rg mají výše uvedené obecné nebo specifické významy, se připraví postupem, popsaným Kabbe-m a kol. v Synthesis, 12, 886, 1978.
Sloučeniny obecného vzorce 12, ve kterém X znamená methylenovou skupinu a Rlf R2, R5 a Rg maj í výše uvedené obecné nebo specifické významy, se připraví za použití sledu váných v následujícím reakčním schématu VII.
reakcí, ilustroSchéma VII
/1 5/
Z výše uvedeného reakčního schématu VII je zřejmé, že se kyanoestery obecného vzorce 15, ve kterém Rlz R2, R5 a Rg mají výše uvedené obecné významy, hydrolyzují a dekarboxylují glykolovým roztokem hydroxidu draselného na odpovídající kyseliny obecného vzorce 16, které se zase cyklizují na sloučeniny obecného vzorce 12 zahřátím v kyselém prostředí. Sloučeniny obecného vzorce 15 se připraví postupem, popsaným Prout-em a kol. v Org. Synth., Coli. sv. IV, 93, 1963.
Sloučeniny obecného vzorce 1 ve formě solí mohou být připraveny alkalickou hydrolýzou, například působením hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, ve vhodném rozpouštědle, s výhodou v alkoholu, odpovídajících sloučenin obecného vzorce 1 ve formě esteru, s výhodou methyl- nebo ethylesteru, anebo ve formě. δ-laktonu.
Stereoisomerní směsi (cis, trans, threo, erythro, enantiomery) mohou být rozděleny obvyklými metodami v tom stupni syntézy, kterým je pro to nejvýhodnější.
Těmito obvyklými metodami se rozumí postupy, které jsou pro odborníky v tomto oboru zcela běžné, například rekrystalizace, chromatografie, nebo tvorba kombinací s opticky aktivními sloučeninami .
Sloučeniny obecného vzorce 1 mají schopnost inhibovat 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym-A-reduktázu, v důsledku čehož vykazují výrazný hypocholesterolemický účinek.
Sloučeniny obecného vzorce 1 jsou rovněž schopné antagonizovat receptory thromboxanu A2, v důsledku čehož vykazují antiagregační účinek, směřující proti agregaci krevních destiček.
Tyto vlastnosti předurčují použití sloučenin obecného vzorce 1 v oblasti léčiv, určených pro léčení rozličných kardiovaskulárních poruch, jakými jsou například thrombotické projevy při cukrovce, ateroskleróza a hyperlipoproteinemie.
Kromě výše uvedených účinků mají sloučeniny obecného vzorce 1 také antifongální vlastnosti, kteréžto vlastnosti je zase předurčují pro použití v oblasti léčiv s antimikotickým účinkem.
Farmakologické vlastnosti sloučenin obecného vzorce 1 byly prokázány následujícími testy.
Test A: měření hepatické 14C-cholesterogenese in vivo u krys metodou, popsanou Bucher-em a kol. v J. Biol. Chem., 222, 1-15, 1956 a Alberts-em a kol. v Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 77 (7), 3957-3961, 1980.
Test B: měření totální cholesterolemie in vivo u krys, kterým byl intravenózně podán triton WR 1339 podle metody, popsané Endoem a kol. v Biochim. Biophys. Acta, 575, 226-276, 1979.
Test C: měření agregace krevních destiček, indukované agonistickým činitelem receptorů TXA2 u morčat, prováděné následu-44CZ 278567 B6 jícím způsobem: aortickou punkcí anestetizovaných zvířat se připraví plazmy, bohaté na krevní destičky PRP-plasmas riches en plaquette); ke krvi (9 objemových dílů) se přidá roztok citrátu sodného (1 objemový díl; koncentrace 10 mM), aby se zabránilo její koagulaci. Plasmy, bohaté na krevní destičky, se izolují mírným odstředěním (10 minut, 3.80 g), načež se inkubují po dobu alespoň 3 minut (37 °C při mírném míchání) v agregometru typu Chronolo-400. Agregace krevních destiček se indukuje přídavkem přímého agonistického činitele receptorů TXA2 kterým je například sloučenina, známá pod označením U 46619 (20 nM), podle Malmstein-a, Life Sci., 18,
169-178, 1976; sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 1 se testují in vitro.
Tak například při testu A byly pro sloučeniny 1, 2, 19 a 65 získány DE 50 0,17 mg/kg, 0,6 mg/kg, 0,09 mg/kg resp.
0,38 mg/kg, přičemž za stejných podmínek byla stanovena pro Lovastatin DE 50 0,39 mg/kg.
Pro tytéž sloučeniny byly při testu B získány DE 25 29 mg/kg, 100 mg/kg, 110 mg/kg a 74 mg/kg, přičemž za stejných podmínek byla při tomto testu pro· Lovastatin stanovena DE 25 130 mg/kg.
Při testu C byly pro sloučeniny 1 a 19 naměřeny Cl 50 91 a 28 x 106 mol/litr.
Vynález se rovněž týká léčiv, tvořených sloučeninami obecného vzorce 1, a to buď v čistém stavu, nebo ve směsi s libovolným dalším produktem, který, je přijatelný z farmaceutického hlediska a který může být inertní, nebo fyziologicky aktivní.
Tato léčiva mohou být podávána v rozličných galenických formách, zahrnujících například tablety, gelové přípravky, kapsle, pudry, granule. V těchto farmaceutických přípravcích je účinná látka smíšena s jedním nebo několika inertními ředidly, jakými jsou například laktóza nebo škrob; kromě toho mohou tyto farmaceutické přípravky obsahovat i jiné látky než ředidla, jako například lubrikační prostředky, jako například talek nebo stearát horečnatý. V případě, že je žádoucí použít vodné suspenze, elixíry nebo sirupy pro perorální podání, účinná látka může být v těchto farmaceutických formách smíšena s rozličnými sladidly a/nebo aromatizačními prostředky a případně s emulgačními a/nebo suspendačními činidly, jakož i ředidly, jakými jsou voda, ethanol, propylenglykol.
Farmaceutické přípravky, obsahující účinné látky obecného vzorce 1, j_ju vhodné pro perorální podání ve formě unitární dávky, obsahující 1 až 500 mg účinné látky.
Následující příklad, který má neomezující a pouze ilustrativní charakter, uvádí složení takového farmaceutického přípravku.
-45CZ 278567 B6
PříkladÚčinná látka 10mg laktóza 104mg obilný škrob 30mg talek 2,5 mg polyvidonový excipient ’ 3mg stearát horečnatý . 0,5 mg
V následující části popisu je způsob podle vynálezu blíže objasněn formou konkrétních příkladů, ve kterých:
- všechna odpařování jsou provedena v rotační odparce a za sníženého tlaku, pokud není výslovně uveden jiný způsob odpařování;
- v případě, že je uvedena teplota okolí, rozumí se touto teplotou teplota mezi 18 a 25 °C;
- průběh reakcí se kontroluje chromatografií na tenké vrstvě (CCM - chromatographie en couche mince), pokud není výslovně uveden jiný způsob kontroly;
- nové sloučeniny jsou případně charakterizovány jejich fyzikálními konstantami, bodem tání nebo bodem varu, u kterého je případně uveden tlak, při kterém bylo stanovení bodu varu provedeno;
- případné výtěžky, uvedené v příkladech, jsou výlučně ilustrativní a nepředstavují nejvýše možné výtěžky;
- uvedená nukleární magnetickorezonanční spektra jsou spektra protonů a jsou stanovena při 60 MHz v přítomnosti tetramethylsilanu, plnícího úlohu vnitřního standardu; chemické posuny jsou uvedeny v ppm; signály jsou popsány následujícími zkratkami: s = singlet, d = dublet, dd = dublovaný dublet, t = triplet, q = kvartet a m = multiplet;
- infračervená spektra sloučenin jsou zaznamenána z vzorků, dispergovaných v bromidu draselném v případě tuhých vzorků, nebo tvořených filmem v případě vzorků kapalných.
Příklad 1 (+,-)-6E-Erytro-7-[4-(4-fluorfenyl)spiro(l-2H-benzopyran-2, 1' -cyklopentan)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát ethylnatý (sloučenina 1
Obecný vzorec 1: X = O, ^l“-^2 = ”(<^2)4—,
R3 = 4 F,
R4 = Rg = Rg = Rg = R10 = H,
R7-R8 = vazba,
Rll = OC2H5
Stupeň 1
4-(4-fluorfenyl)-3,4-dihydro-4-hydroxyspiro(l-2H-benzopyran-2,1'-cyklopentan (reakční schéma VI, obecný vzorec 14)
-46CZ 278567 B6
Pracuje se pod atmosférou dusíku v reaktoru, chráněném před vlhkostí. K suspenzi 6,07 g (0,25 gramatomu) hořečnatých tříse ve
O
130 cm diethyletheru se přidává tak, aby se udržel mírný zpětný tok etheru, 43,75 g (0,25 molu) l-brom-4-fluorbenzenu v roztoku
O ve 200 cm diethyletheru.
Takto získaná směs se potom udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin, načež se tato směs ochladí na teplotu okolí a při této teplotě se k ní přidá roztok 20 g (0,1 molu) spiro(l-2H-benzopyran-2,l-cyklopentan-4-onu) [připraveného postupem popsaným Kabb-em a kol. v Synthesis 12, 886, 886, 1978] v 60 cm3 diethyletheru takovou rychlostí, aby se udržel mírný zpětný tok etheru.
Reakční směs se potom míchá po dobu 2 hodin při teplotě okolí, načež se nalije do vodného ledového roztoku chloridu amonného, použitého ve velkém přebytku vzhledem ke stechiometrii; potom se přidá dostatečné množství zředěné kyseliny chlorovodíkové za účelem úplného rozpuštění suspendovaného podílu, načež se směs promyje vodou až do neutrální reakce, vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Tímto způsobem se získá 30 g oleje, který se použije jako takový v následujícím stupni syntézy.
Stupeň 2
4-(4-fluorfenyl)spiro(l-2H-benzopyran-2,1'cyklopentan) (reakční schéma VI, obecný vzorec 5)
Směs 30 g (0,1 molu) surového produktu ze stupně 1 a 3 g hydrogensíranu draselného (1/10 z hmotnosti zpracovávaného produktu) se zahřívá za sníženého tlaku (2,13 kPa) na teplotu 120 °C po dobu 30 minut. Rezultující zbytek se rozpustí v dostatečném množství dichlormethanu, roztok se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zfiltruje, načež se získaný filtrát odpaří. Získaný zbytek se disperguje v methylakoholu.
Výtěžek produktu: 75 %; teplota tání: 76-78 °C (diisopropylether).
Chromatografie na tenké vrstvě: silikagel; jako eluční chromatografické soustavy je použito octanu ethylnatého a hexanu v objemovém poměru 5:95, přičemž na získaném chromatogramu byla indikována jediná skvrna.
Elementární analýza C19H17FO (m-h· = 280,33)
C(%) H(°·)
F(%)
6,78
6,76 vypočteno nalezeno
81,40 6,11
81,53 6,20
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13)
1,25-2,70 (m, 8H) ;
5,73 (s, 1H) ;
6,50-7,87 (m, 8H).
-47CZ 278567 B6
Stupeň 3
2E-3-[4-(4-fluorfenyl)spiro(l-2H-benzopyran-2,1'-cyklopentan)-3~yl]-2-propenal (reakční schéma II, obecný vzorec 2)
Pracuje se pod atmosférou dusíku v reaktoru, chráněném před vlhkostí. Pokud nebude výslovně uvedeno jinak, je teplota reakční směsi po dobu následujících operací udržována na -20 °C. K roztoku 20,9 g (0,2 molu) N,N-dimethylamino-3-akroleinu ve 200 cm3 acetonitrilu se v rozpětí 30 minut přidá za míchání 29,1 g (0,19 molu) oxychloridu fosforečného. V míchání se potom pokračuje ještě po dobu 10 minut, načež se ke směsi přidá v rozpětí 15 minut
11,2 g (0,04 molu) sloučeniny ze stupně 2 ve formě roztoku ve
100 cm acetonitrilu. Reakční směs se potom nechá ohrat na teplotu okolí, načež se zahřívá na teplotu zpětného toku až do úplného spotřebování výchozího produktu, což se kontroluje chromatografií na tenké vrstvě. V daném případě k tomu bylo zapotřebí 40 hodin.
Směs se potom odpaří a zbytek se prida do 1 000 cm ledove vody, roztok se zneutralizuje (pH = 9) přídavkem dostatečného množství koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného, načež se roztok míchá po dobu 15 minut a potom extrahuje 1 000 cm3 methylenchloridu (2 x 500 cm3).
Organická vrstva se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným, zfiltruje; potom se k ní přidá 1 000 cm3 hexanu a rezultující směs se míchá v přítomnosti 100 g silikagelu. Po zfiltrování a odpaření se získá olejovitý produkt, který po rozetření v hexanu krystalizuje jako žluté krystaly.
Výtěžek produktu: 63 % (8,4 g); teplota tání: 108-111 ’C (diisopropylether).
Chromatografie na tenké vrstvě: silikagel; jako eluční chromatograf ické soustavy bylo použito směsi octanu ethylnatého a hexanu v objemovém poměru 1:9, přičemž na získaném chromatogramu byla indikována j ediná skvrna.
Elementární analýza C22H19FO2 (m-v- = 334,37)
C(%) H(%)
F(%)
5,68
5,65 vypočteno nalezeno
79,02 5,73
78,82 5,75
Infračervené spektrum
VCHO: 1 670 cm“1
Nukleární maqnetickorezonančni spektrum:
(cdci3)
1,25-2,87 (m,8H);
5,98 (dd,lH J=17 Hz a 7 Hz);
6,37-7,5 (m,9H);
9,25 (d,lH J=7 Hz).
-48CZ 278567 B6
Stupeň 4 (+, -)-6E-7-[4-(4-Fluorfenyl)spiro(l-2H-benzopyran-2,1'-cyklopentan)-3-yl]-5-hydroxy-3-oxo-6-heptenoát ethylnatý (reakční schéma I, obecný vzorec 4)
Pracuje se pod atmosférou dusíku v reaktoru, chráněném před vlhkostí, přičemž pokud to není výslovně uvedeno jinak, činí teplota reakční směsi -20 °C.
K suspenzi 1,2 g (0,05 molu) hydridu sodného ve 300 cm3 tetrahydrofuranu se přidá 5,6 g (0,043 molu) acetylacetátu ethylnatého ve formě roztoku ve 25 cm3 tetrahydrofuranu. Získaná směs se potom míchá po dobu 20 minut, načež se k ní přidá v rozpětí o až 20 minut 27 cm 1,6 N roztoku butyllithia v hexanu (t.j. 0,043 molu butyllithia). V míchání se potom pokračuje ještě po dobu 20 minut, načež se ke směsi po kapkách přidá roztok 8,7 g
O (0,026 molu) aldehydu ze stupně 3 ve 140 cm tetrahydrofuranu. V míchání reakční směsi se pokračuje po dobu 3 hodin, načež se k ní po kapkách přidá při teplotě -20 °C a 10 °C 40 cm3 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se potom extrahuje octanem ethylnatým, extrakt se promyje vodou až k dosažení pH = 7, vysuší nad síranem sodným a odpaří k suchu. Tímto způsobem se získá olejoví tý produkt, který po rozetření v hexanu vykrystalizuje.
Výtěžek produktu: 90,9 % (110 g);
teplota tání: 87-90 ’C (octan ethylnatý).
Chromatografie na tenké vrstvě: silikagel; jako eluční chromatografické soustavy bylo použito směsi octanu ethylnatého a hexanu v objemovém poměru 1:2, přičemž na získaném chromatogramu byla indikována jediná skvrna.
Elementární analýza ^28^29Ρθ5 (m.h. = 464,51)
c(%) H(%) F(%)
vypočteno 72,40 6,29 4,09
nalezeno 72,33 6,31 4,05
Infračervené spektrum
VOH: 3 420 cm x
Vco: 1 740 a 1 710 cm'1
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13) 1,32 (t,3H);
1,5-2,35 (m,8H)· 2,52 (d,2H); 3,92-4,65 (m,3H); 5,30 (dd,lH J=15,8 Hz a 5,5 Hz);
6,00 (d,lH J=15,8 Hz) ;
6,25-7,50 (m,8H).
-49CZ 278567 B6
Stupeň 5 ( + ,-)-6E-Erythro-7-[4-(4-fluorfenyl)spiro(l-2H-benzopyran-2,1' -cyklopentan-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát ethylnatý (sloučenina 1)
Pracuje se pod atmosférou dusíku v reaktoru, chráněném před vlhkostí. Pokud není výslovně uvedeno jinak, udržuje se teplota reakční směsi po dobu následujících operací na -70 °C.
K roztoku 3,25 g (0,007 molu) ketoesteru ze stupně 4 ve směsi 65 cm3 tetrahydrofuranu a 15 cm3 methanolu se v rozpětí 5 o minut přidá za míchání 7,7 cm 1N roztoku diethylmethoxyboranu v tetrahydrofuranu (tj. 0,007 molu + 10 % boranu). V míchání směsi se potom pokračuje po dobu 40 minut, načež se ke směsi přidá 0,29 g (0,007 molu + 10 %) borohydridu sodného. V míchání získané reakční směsi se pokračuje ještě po dobu 5 hodin, načež se směs okyselí přídavkem 6,5 cm3 kyseliny octové, načež se k ní přidá
O cm octanu ethylnatého.
Teplota reakční směsi se potom nechá vystoupit na teplotu okolí, načež se reakční směs promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 200 cm3) a potom vodou. Organická fáze se potom dekantuje a vysuší nad síranem sodným, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Získaný olejovitý zbytek se rozpustí v 60 cm3 methanolu. Tento roztok se potom míchá po dobu 20 minut při teplotě 35 ’C, načež se odpaří k suchu. Tato operace se opakuje až po dosažení konstantní hmotnosti. V tomto případě se tato operace musela opakovat 4krát.
Tímto způsobem se získá 3,1 g pevného produktu, který se disperguje v diisopropyletheru.
Výtěžek produktu: 76 % (2,48 g); teplota tání: 112-114 °C (octan ethylnatý).
Chromatografie na tenké vrstvě: silikagel; jako eluční chromatografické soustavy bylo použito směsi octanu ethylnatého a hexanu v objemovém poměru 1:1, přičemž na získaném chromatogramu byla indikována jediná skvrna.
Elementární analýza
^28^31^θ5 (in·h· = 466,55) C(%) H(%) F(%)
vypočteno 72,08 6,70 4,07
nalezeno 71,82 6,83 3,90
Infračervené spektrum
Vqh : 3 390 cm”1 VOH : 1 715 cm_1
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDClg) - 200 MHZ 1,27 (t,3H); 1,20-1,58 (m,2H); 1,60-2,29 (m,8H); 2,36-2,44 (m,2H); 4,17 (q,2H); 4,00-4,29 (m,2H); 5,34 (dd,lH J=16,l Hz •a 6,3) Hz; 5,94 (dd,lH J=16,l Hz a 1,2 Hz); 6,54 (dd,lH J=7,7 Hz a 1,5 Hz); 6,70-6,85 (m,2H); 7,00-7,20 (m,5H).
Vysokotlaká chromatoqrafie
-sloupec silikagelu (5 μ sférosyl): 25 cm
-detekce ultrafialovým světlem: 254 nm
-mobilní fáze: směs octanu ethylnatého, hexanu a kyseliny octové v objemovém poměru 35:65:0,01
-chromatogram: 1 pík (11,1 nm).
Příklad 2 (+,-)-6E-Erythro-7-(1,2-dihydro-2,2-dimethyl-4-fenyl-3-naftyl)-3,5-dihydroxy-6-heptenoát methylnatý (sloučenina 2)
Obecný vzorec 1: X = CH2, R1 — R2 — CHg, R3=R4~R5=R6=R9=R10=H'
Ry a Rg = vazba,
Rxx = OCHg·
Stupeň 1
2-(2,2-dimethyl-3-fenylpropyl)kyanacetát ethylnatý (reakční schéma VII, obecný vzorec 15)
K suspenzi 19,2 g (0,79 gramatomu) hořečnatých třísek ve 100 cm3 etheru se přidá takovou rychlostí, aby se udržel mírný zpětný tok etheru, roztok 100 g (0,79 molu) benzylchloridu ve 400 cm3 etheru.
Směs se potom zahřívá na teplotu zpět.:-V.o toku po dobu 15 minut, načež se k ní přidá takovou rychlostí, aby se udržel mírný zpětný tok, roztok 101,1 g (0,66 molu) isopropylidenkyanacetátu ethylnatého ve 130 cm3 etheru. Směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku ještě po dobu 2 hodin, načež se ochladí a přidá se k ní pozvolna 400 cm3 vody a potom ještě 100 cm3 20% kyseliny sírové. Reakční směs se potom míchá po dobu 30 minut, načež se
-51CZ 278567 B6 dekantuje organická fáze. Vodná fáze se extrahuje etherem, načež se sloučené etherové extrakty vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a destilují.
Výtěžek produktu: 90 % (147 g); teplota varu 30 p&: 115-121°C.
Infračervené spektrum vCQ: 1 740 cm'3;
vCN: 2 250 cm“1.
Nukleární maqnetickorezonanční spektrum:
(CDC13) 1-1,5 (m,9H);
2,75 (s,2H);
3,25 (s,lH);
4.2 (q,2H);
. 6,7-7,6 (m,5H).
Stupeň 2
Kyselina 3,3-dimethyl-4-fenylbutanová (reakční schéma VII, obecný vzorec 16)
K 70g (0,285 molu) sloučeniny ze stupně 1 se bez chlazení
O přidá roztok 70 g hydroxidu draselného ve 230cm ethylenglykolu. Takto získaná směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku (140 °C) po dobu 3 hodin a 15 minut. Potom se za tlaku 1,99 kPa odpaří těkavá rozpouštědla a zbytek se zahřívá na teplotu zpětného toku (197 °C) po dobu 6 hodin.
Reakční směs se potom ochladí, načež se k ní přidá 500 cm3 vody a směs se extrahuje etherem. Vodná fáze se okyselí přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové a extrahuje benzenem. Benzenová fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Tímto způsobem se izoluje
48,7 g olejovitého produktu, který se jako takový použije v následujícím stupni syntézy.
Výtěžek produktu: 89 %.
Infračervené spektrum vco 1 700 cm“1
Nukleární maqnetickorezonanční spektrum:
(CDC13 1 (s,6H);
2.2 (s,2H);
2,65 (s,2H);
6,8-7,5 (m,5H).
Stupeň 3
1,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimethyl-l-oxonaftalen (reakční schéma VII, obecný vzorec 12)
Směs 292 g kyseliny polyfosforečné a 860 cm3 xylenu se zahřeje na teplotu mezi 70 a 80 °C, načež se k této směsi při
-52CZ 278567 B6 uvedené teplotě přidá 48,7 g (0,253 molu) sloučeniny ze stupně 2 ve .formě roztoku v 550 cm3 xylenu. Tato směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 6 hodin a 30 minut, načež se směs ochladí a xylenová fáze se dekantuje; ke zbylé minerální fázi se • o přidá 2 000 cm vody a směs se extrahuje xylenem. Organické fáze se sloučí a promyjí 10% vodným roztokem hydroxidu sodného a potom vodou, načež se vysuší nad síranem sodným a zfiltrují. Z filtrátu se odpaří rozpouštědlo a zbylý olej se destiluje.
Výtěžek produktu: 87,5 %;
teplota varu 2o Pa: 72-90 °C.
Infračervené spektrum vco: 1 680 cm-1
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13) 0,8-1,2 (m,6H);
2,5 (s,2H);
2,8 (s,2H);
7-7,7 (m,3H);
(dd,lH).
Stupeň 4
1,2,3,4-tetrahydro-l-hydroxy-3,3-dimethyl-l-fenylnaftalen (reakční schéma VI, obecný vzorec 14)
K 8,07 g (1,16 gramatomu) lithia, suspendovaného ve 200 cm3 etheru se přidá takovou rychlostí, aby se udržel mírný zpětný tok etheru, roztok 86,95 g (0,55 molu) brombenzenu ve 150 cm3 etheru. Takto získaná rekreační směs se potom zahřívá na teplotu zpětného —toku po dobu 45 minut, načež se ochladí a k ochlazené směsi se při teplotě v rozmezí 5 až 10 °C přidá 38,6 g (0,19 molu) sloučeniny ze stupně 3 ve formě roztoku ve 150 cm3 etheru.
Reakční směs se potom míchá po dobu 4 hodin při teplotě okolí, načež se k ní přidá 150 cm3 vody, přičemž se udržuje teplota v rozmezí mezi 5 až 10 °C. Směs se potom míchá ještě po dobu 15 minut, načež se organická fáze dekantuje. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zfiltruje. Z filtrátu se potom odpaří rozpouštědlo. Tímto způsobem se získá tuhý žlutý produkt, který se disperguje v hexanu, odstředí a vysuší.
Výtěžek produktu: 85 %;
teplota tání: 107-110 °C.
Stupeň 5
1,2-dihydro-2,2-dimethyl-4-fenylnaftalen (reakční schéma VI, obecný vzorec 5)
Tento produkt se připraví ze sloučeniny ze stupně 4 postupem podle stupně 2 přikladu 1.
Výtěžek produktu: 89 %;
-53CZ 278567 B6 teplota tání: 82-84 °C; teplota varu 1Q pa: 103-105 °C.
Elementární analýza
C18H18 (m.h. 234,34)
C(%) H(%) vypočteno 92,26 7,74 nalezeno 92,42 7,64
Nukleární maqnetickorezonanční spektrum:
(CDC13) 1,05 (s,6H);
2.7 (s,2H);
5.7 (s,lH);
6,75-7,4 (m,9H).
Stupeň 6
3-brom-l,2-dihydro-2,2-dimethyl-4-fenylnaftalen (reakční schéma III, obecný vzorec 6)
Ke vhodně míchané suspenzi 27,3 g (0,117 molu) sloučeniny ze stupně 5 ve 120 cm3 tetrahydrofuranu se přidá takovou rychlostí, aby teplota směsi nepřestoupila 30 ’C, 25 g (0,14 molu)
N-bromsukcinimidu ve formě roztoku ve 120 cm3 dimethylformamidu.
V míchání reakční směsi se potom pokračuje při teplotě okolí po dobu 24 hodin, načež se směs nechá v klidu po dobu 48 hodin. Potom se vlije do 800 cm3 ledové vody a směs se extrahuje 400 cm3 etheru (2 x 200 cm3), načež se sloučené etherové extrakty promyjí vodou, vysuší nad síranem sodným a z takto vysušeného extraktu se odpaří ether. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční chromatografické soustavy použije hexanu. Po' odpaření hexanu se získá olejovitý produkt, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni syntézy.
Výtěžek produktu: 89 % (32,4 g).
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13) 1,2 (s,6H);
2,95 (s,2H);
6,3-7,5 (m,9H).
Stupeň 7
3E-3-(1,2-dihydro-2,2-dimethyl-4-fenyl-3-naftyl)-2-propenal (reakční schéma III, obecný vzorec 2)
Pokud to výslovně nebude uvedeno jinak, probíhají následující operace při teplotě -50 °C. K roztoku 6,26 g (0,02 molu) sloučeniny ze stupně 6 ve 100 cm etheru, ochlazenému na teplotu -50 °C a vhodně míchanému, se přidá 13,8 cm3 roztoku (1,6 N) butyllithia v hexanu (t.j. 0,022 molu butyllithia). Potom se nechá teplota reakční směsi vystoupit na teplotu okolí, načež se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny a 20 minut.
C /1
Směs se potom ochladí na teplotu 50 až 60 °C a k takto ochlazené směsi se přidají 2 g N,N-dimethylamino-3-akroleinu ve formě roztoku ve 30 cm3 etheru.
V míchání reakčni směsi se potom pokračuje při teplotě -50 °C po dobu 1 hodiny a 30 minut, načež se teplota reakčni směsi nechá vystoupit na teplotu okolí a v míchání směsi se potom pokračuje ještě po dobu 30 minut a tato směs se potom nalije do 300 cm3 10%kyseliny chlorovodíkové za míchání. Organická fáze se dekantuje a promyje vodou. Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem a extrakt se promyje vodou. Všechny organické fáze se sloučí, načež se promyjí a vysuší nad síranem sodným. Odpaři se z nich rozpouštědlo a rezultující olej se nechá vykrystalizovat z pentanu.
Výtěžek produktu: 45 % .(2,6 g); teplota tání: 105-108 °C.
Infračervené spektrum
Vqq: 1 680 cm-3-
Nukleární maqnetickorezonanční spektrum:
(CDC13) 1,2 (s,6H);
2,8 (s,2H);
6,05 (dd: J=16,5 a 7,5, 1H);
6,4-7,5 (m,10H);
9,5 (d: J=7,5, 1H).
Stupeň 8 (+,-)-6E-7-(1,2-Dihydro-2,2-dimethyl-4-fenyl-3-naftyl)-5-hydroxy-3-oxo-6-heptenoát methylnatý (reakčni schéma I, obecný vzorec 4)
Tento produkt se připraví ze sloučeniny ze stupně 7 postupem podle stupně 4 příkladu 1. Produkt má formu oleje.
Výtěžek produktu: 87 %
Nukleární maqnetickorezonanční spektrum:
(CDC13) 1,1 (s,6H);
1,9-2,6 (m,3H);
2,72 (s,2H);
3,3 (s,2H); 3,65 (s,3H); 3,45-4,5 (m,2H); 4,8-5,35 (m,lH);
(d: J=15,75,1H); 6,35-7,5 (m,5H).
Stupeň 9 (+,-)-6E-Erythro-7-(1,2-dihydro-2,2-dimethyl-4-fenyl-3-naftyl)-3,5-dihydroxy-6-heptenoát methylnatý (sloučenina 2)
-55CZ 278567 B6
Tento produkt se připraví ze sloučeniny ze stupně 8 postupem podle stupně 5 příkladu 1. Produkt má formu pevného produktu žluté barvy. . .
Výtěžek produktu: 67 % (2,2 g); teplota tání: 101-103 °C
Elementární analýza ^26^30^4' (m·h· — 406,52) . C(%) vypočteno 76,82 nalezeno 76,57
N(%)
7,44
7,43
Příklad 3 (+,-)-6E-Erythro-7-[4-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-2H-benzothiapyran-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát methylnatý (sloučenina 3)
Obecný vzorec L: X = S,
R^ > 1^2 = CH3 t
R3 = R Cl,
R4=R5=R6=RgR10=H,
R7 a Rg = vazba, ri:l = och3.
Stupeň 1
4-(4-Chlorfenyl)-3,4-dihydro-4-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-benzothiapyran (reakční schéma VI, obecný vzorec 14)
Tento produkt se připraví z 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-4-4H-benzothiapyranonu postupem podle stupně 4 příkladu 2; použije se v surovém stavu v následujícím reakčním stupni syntézy.
Stupeň 2
4-(4-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-2H-benzothiapyran (reakční schéma VI, obecný vzorec 5)
Tento produkt se připraví ze sloučeniny ze stupně 1 postupem podle stupně 2 příkladu 1.
Výtěžek produktu: 50 %; teplota tání: 100-102 °C.
Elementární analýza
C^H^CIS (m. h. — 286,81)
C(%)
71,19
70,94
H(%) Cl(%) S(%)
5,27 12,36 11,18
5,42 12,60 10,90
vypočteno nalezeno
-56CZ 278567 B6
Nukleární maqnetickorezonanční spektrum:
(CDC13) 2 (s,6H);
5,75 (s,lH);
6,75-7,5 (m,8H);
Stupeň 3
3-brom-4-(4-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-2H-benzothiapyran (reakční schéma III, obecný vzorec 6)
Tento produkt se připraví ze sloučeniny ze stupně 2 postupem podle stupně 6 příkladu 2. Po odpaření etheru se získá pevný produkt, který se disperguje v dostatečném množsví methanolu, ochlazeného na teplotu -20 °C. Disperze se potom odstředí a oddělený pevný podíl se vysuší.
Výtěžek produktu: 88 %; teplota tání: 150-156 °C.
Nukleární maqnetickorezonanční spektrum:
(CDC13) 1,6 (s,6H);
6,2-7,8 (m,8H).
Stupeň 4
2E-3[4-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-2H-benzothiapyran-3-yl]-2-propenoát ethylnatý (reakční schéma IV, obecný vzorec 8)
Pracuje se pod atmosférou dusíku v reaktoru, chráněném před okolní vlhkostí. Směs 20,1 g (0,055 molu) sloučeniny ze stupně 3, 27,5 cm3 (0,254 molu) ethylakrylátu, 130 cm3 N,N-dimethylformamidu, 130 cm3 triethylaminu, 1 g triorthotolylfosfinu a 0,25 g octanu palladnatého se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin. Rezultující reakční směs se potom vlije do směsi ledu a vody a takto získaná směs se extrahuje dostatečným množstvím etheru. Tento etherový extrakt se střídavě promývá kyselinou chlorovodíkovou a vodou až k dosažení pH = 7, načež se etherový extrakt vysuší nad síranem sodným a zfiltruje. Z filtrátu se odpaří ether a získaný zbytek se disperguje v hexanu, ochlazeném na teplotu -20 °C, načež se pevný podíl odstředí a vysuší.
Výtěžek produktu: 91 %; teplota tání: 97-99 °C.
Elementární analýza C22H21C102S (m-h· = 384,91)
C(%) H(%) Cl(%) s(%)
vypočteno 68,65 5,50 9,21 8,33
nalezeno 68,58 5,79 9,45 8,30
Nukleární maqnetickorezonanční spektrum:
(CDC13) 1-1,75 (m,9H);
3,75-4,5 (9,2H);
5,3-5,75 (d,lH);
6,5-7,5 (m,9H).
-57CZ 278567 B6
Stupeň 5
2E-3-[4-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-2H-benzothiapyran-3-yl]-2-propenol (reakční schéma IV, obecný vzorec 9)
Pracuje se pod atmosférou dusíku v reaktoru, chráněném před okolní vlhkostí. K roztoku 18,9 g (0,049 molu) sloučeniny ze stupně 4 ve 180 cm3 tetrahydrofuranu, ochlazeného na teplotu -20- 'C, se přidá 196 cm3 IN roztoku diisobutylaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (t.j. 0,049 x 4 moly diisobutylaluminiumhydridu). Takto získaná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 1 hodiny, načež se ke směsi přidá 200 cm2 vody. Tento přídavek je exotermní a rychlost přidávání vody se reguluje tak, aby teplota reakční směsi byla nižší než 30 °C. Směs se potom okyselí až k dosažení pH = 1 přidáním dostatečného množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové, načež se extrahuje etherem.
Etherová fáze se potom promyje vodou až do neutrální reakce promývací vody a vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a odpaření etheru se získá olej ovitý produkt, který se potom disperguje v dostatečném množství hexanu, ochlazeného na teplotu 5 °C. Pevný podíl se potom odstředí a vysuší.
Výtěžek produktu: 87 %; teplota tání: 105-108°C.
Elementární analýza
CgQlí^gClOS (m.h. = 342,87)
C(%) H(%) Cl(%) S(%)
vypočteno 70,06 5,59 10,34 9,35
nalezeno 69,91 5,78 10,52 9,30
Stupeň 6
2E-3-[4-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-2H-benzothiapyran-3-yl]-2-propenal (reakční schéma IV, obecný vzorec 2)
Pracuje se v reaktoru, chráněném před okolní vlhkostí. Směs 14,63 g (0,0427 molu) sloučeniny ze stupně 5, 22,26 g (0,0427 x 6 molů) oxidu manganičitého a 300 cm3 dichlormethanu se míchá při teplotě okolí po dobu 48 hodin. Směs se potom zfiltruje a ze získaného filtrátu se odpaří dichlormethan. Pevný zbytek se disperguje v dostatečném množství diisopropyletheru, načež se pevný podíl opět odstředí a vysuší.
Výtěžek produktu: 82 %; teplota tání: 132-134 °C (CH3CO2C2H5).
Elementární analýza C20H17C1OS = 340,86)
c(%) H(%) Cl(%) s(%)
vypočteno 70,47 5,03 10,40 9,41
nalezeno 70,27 4,98 10,51 9,85
Nukleární maqnetickorezonanční spektrum:
(cdci3)
1,5 (s,6H);
5.75- 6,25 (9,1H);
6.75- 7,5 (m,9H);
9,25-9,5 (d,lH).
Stupeň 7 (+,-)-6E-7-[4-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-2H-benzothiapyran-3-yl]-5-hydroxy-3-oxo~7-heptenoát methylnatý (reakční schéma I, obecný vzorec 4)
Tento produkt se připraví ze sloučeniny ze stupně 6 postupem podle stupně 4 příkladu 1.
Výtěžek produktu: 94 %; teplota tání: 86-88 °C (CH3OH).
Infračervené spektrum vco: 1 740 a 1 700 cm3·
Nukleární maqnetickorezonanční spektrum:
(CDC13) 1,5 (s,6H);
2.25- 2,75 (m,3H);
3,3 (s,2H);
3,75 (s;3H);
4.25- 4,5 (m,lH);
5-5,55 (dd,lH);
5,75-6,25 (d,lH);
6,5-7,5 (m,8H).
Stupeň 8 (+,-)-6E-Erythro-7-[4-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-2H-benzothiapyran-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát methylnatý (reakční schéma I, obecný vzorec 1)
Tento produkt se připraví ze sloučeniny ze stupně 7 postupem, popsaným ve stupni 5 příkladu 1.
Výtěžek produktu: 58 %;
teplota tání: 115-117 °C (diisopropylether).
Elementární analýza C25H27C10S4S (m-h· = 458,99)
C(%) H(%) ci(%) s(%)
vypočteno 65,42 5,93 7,72 6,98
nalezeno 65,52 6,02 7,80 7,09
Infračervené spektrum vco: 1 720 cm-1 VOH: 3 400 cm~1
Nukleární maqnetickorezonanční spektrum:
(CDC13) 1,5 (S,6H);
2,5 (d,2H);
3- 3,75 (m,2H);
3,75 (s,3H);
4- 4,5 (m,2H); -5-5,5 (dd,lH);
5,75-6,25 (d,lH);
6,5-7,5 (m,8H).
Příklad 4 (+,-)-Erythro-7-[4-fluorfenyl)spiro(l-2H-benzopyran-2,1'-cyklopentan)-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoát ethylnatý (sloučenina 4)
Obecný vzorec L: X = O, ri-r2 = -(ch2)4-,
R3 = 4'F, R4=R5=R6=R7==R8==R9=R10= H' R11 = OC2H5·
Stupeň 1
3E-3-[4-(4-fluorfenyl)spiro(l-2H-benzopyran-2-l'-cyklopentan)—3-yl]-2-propenal, dimethylacetal (reakční schéma V, obecný vzorec 10)
Pracuje se pod atmosférou dusíku v reaktoru, chráněném před okolní vlhkostí. Směs 16,75 g (0,05 molu) 3E-3-[4-(4-fluorfenyl)spiro(l-2H-benzopyran-2,1'-cyklopentan)-3-yl]-2-propenalu (který byl připraven ze spiro-(l-2H-benzopyran-2,l'-cyklopentan-4-onu) postupem podle stupňů 1,2a 3 příkladu 1) a 2,25 g pryskyřice
Amberlit 15 v 625 cm3 orthomravenčanu methylnatého se míchá po dobu 7 hodin při teplotě okolí.
Ke směsi se potom znovu přidá 2,25 g pryskyřice Amberlit a tato směs se opět míchá při teplotě okolí po dobu 12 hodin. Toto zpracování se opakuje 4krát za sebou, načež se směs zfiltruje a z filtrátu se odpaří přebytek orthomravenčanu methylnatého. Izoluje se bílý pevný produkt, který se disperguje v hexanu, načež se pevný podíl opět oddělí odstředěním a vysuší.
Výtěžek produktu: 88 % (16,3 g); teplota tání: 112-114 ’C.
-60CZ 278567 B6
Nukleární macrnetickorezonanční spektrum:
(CDC13) 2,1-2,2 (m,8H);
3,07 (S,6H);
6,05 (d,lH J=5Hz);
5,3 (dd,lH J=5Hz a
Hz);
6,05 (d,lH J=16 Hz);
6.3- 7,2 (m,8H).
Stupeň 2
3-(4-(4-fluorfenyl)spiro(l-2H-benzopyran-2,1'-cyklopentan)-3-yl:]propanaldimethylacetal (reakční schéma V, obecný vzorec 11)
3,8 g (0,01 molu) sloučeniny ze stupně 1 ve formě roztoku ve 100 cm3 tetrahydrofuranu se hydrogenuje za normálního tlaku při teplotě okolí a v přítomnosti 0,5 g palladia na aktivním uhlí. Když se dosáhne teoretické spotřeby vodíku, reakční směs se filtruje za účelem odstranění hydrogenačního katalyzátoru a z filtrátu se odpaří tetrahydrofuran. Získá se olejovitý produkt, který po delší době vykrystalizuje. Získaný pevný podíl se disperguje v hexanu, načež se pevný podíl opětovně oddělí odstředěním a vysuší.
Výtěžek produktu: 84 % (3,2 g); teplota tání: 83-85 °C.
Chromatografie na tenké vrstvě: silikagel; jako eluční chromatograf ické soustavy bylo použito směsi octanu ethylnatého a hexanu v objemovém poměru 1:9, přičemž na získaném chromátogramu byla identifikována jediná skvrna.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13) 1,9-2,5 (m,12H);
3,2 (s,6H);
4,15 (t,lH,J=5 Hz);
6.3- 7,25 (m,8H).
Stupeň 3
3-(4-(4-fluorfenyl)spiro(l-2H-benzopyran-2,1'-cyklopentan)-3-yl] propanal (reakční schéma V, obecný vzorec 2)
Směs 2 g (0,0052'molu) sloučeniny ze stupně 2 a 2 g pryskyřice Amberlit 15 se míchá při teplotě okolí po dobu 96 hodin. Pryskyřice se potom odfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Rezultující zbytek se potom vyjme 40 cm3 methylenchloridu, získaný extrakt se promyje vodou a vysuší nad síranem sodným, načež se odpaří k suchu. Tímto způsobem se získá 0,8 g olejovitého produktu .
Teplota tání: 118-120 ’C (diisopropylether)
-61CZ 278567 B6
Infračervené.spektrum vCQ: 1 720 cm“1
Nukleární maqnetickorezonanční spektrum:
(CDC13) 1-2,5 (m,10H);
6,2-7,2 (m,8H);
------:___ 9,55 (s,lH).
Elementární analýza
C22H21FO2 .h. = 336,39)
C(%) . H(%) F(%)
vypočteno 78,55 6,29 5,65
nalezeno 78,33 6,04 5,57
Stupeň 4
/+,—/—7 —[4-/4-fluorfenyl/spiro/l-2H-benzopyran-2,1'-cyklopentan/-3-yl}-5-hydroxy-3-oxoheptanoát ethylnatý (reakční schéma I, obecný vzorec 4, kde R7=Rg=H)
Tento produkt se připraví ze sloučeniny ze stupně 3 postupem podle stupně 4 příkladu 1. Produkt se získá ve formě oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Výtěžek produktu: 51 %
Stupeň 5 /+,-/-Erythro-7-[4-/4-fluorfenyl/spiro/l-2H-benzopyran-2,1'-cyklopentan/-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoát ethylnatý /sloučenina 4/
Tento produkt se připraví redukcí sloučeniny ze stupně 4 postupem podle stupně 5 příkladu 1. Produkt má bílou barvu.
Výtěžek produktu: 65 %;
teplota tání: 103-105 °C /diisopropylether/
Elementární analýza
C28H33FO5 .h. = 468,54)
c(%) H(%) F(%)
vypočteno 71,77 7,10 4,05
nalezeno 71,63 7,11 3,98
Nukleární macnetickorezonanční spektrum:
(CDC13) 0,9-2,25 (m,17H);
2,35 (d,2H,J=6 Hz); 3-3,5 (m,2H);
3,5-3,9 (m,lH); 3,9-4,4 (m,3H); 6,2-7,2 (m,8H);
-62CZ 278567 B6
Příklad 5 (+, -)-6E-Erythro-7-[4-(4-fluorfenyl)spiro(l-2H-benzopyran-2,1'-cyklopentan)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát sodný (sloučenina 5)
Obecný vzorec 1: X = 0,
Rj — Rj == — '
R3 = 4 F,
R4=R5=Rg=Rg=R10 = H'
Ry a Rg = vazba, R11 = “°~Na+
2,14 g (0,0046 molu) sloučeniny 4 ve 30 cm ethanolu se zahřívá na teplotu 60 °C tak dlouho, až se získá čirý roztok, načež se takto získaný roztok ochladí na teplotu okolí a k takto ochlazenému roztoku se přidá vodný roztok hydroxidu sodného, připravený rozpuštěním 0,18 g (0,0046 molu) pecičkovitého hydroxidu sodného ve 100 cm3 vody. Získaná směs se míchá po dobu 30 minut, načež se zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Zbytek se vysuší zahřátím na teplotu 60 °C za sníženého tlaku 66,5 Pa po dobu 1 hodiny.
Výtěžek produktu: 96 % (2,04 g); teplota tání: nedefinovaná.
Chromatografie na tenké vrstvě: silikagel; jako eluční chromá tografické soustavy bylo použito směsi octanu ethylnatého v objemovém poměru 1:1, obsahující 3 % kyseliny octové; na získaném chromátogramu byla identifikována jediná skvrna.
Elementární analýza C26H26FNaO5 (m-h· = 460,47)
c(%) H(%) • F(%) Na(%)
vypočteno 67,82 5,69 4,13 4,99
nalezeno 67,44 5,71 3,91 5,11
Příklad 6
Připraví se sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém:
X = 0
R^ a R2 tvoří methylenový řetězec -(CH2)n~,
R7 a R8 dohromady tvoří jednoduchou vazbu a
Rg a R10 každý znamená atom vodíku.
Uvedené sloučeniny jsou v následující tabulce 1 charakterizovány významy obecných substituentů R3, R4, R5, Rg a n, jakož i teplotou tání.
-63CZ 278567 B6
Tabulka 1
Sloučenina r3 R4 *5 R6 n . R11 Teplota tání (°c)
12 H H H H 4 EtO 119-121
13 4 '-Et H H H 4 EtO kapalina
14 H H 6-Me H 4 EtO 96-98
15 H H 7-F H 4 MeO 89-96
16 4 '-Me H H H 4 EtO 120-122
17 3 'F H H H 4 EtO 97-99
18 4'-MeO H H H 4 EtO 86-88
19 4 '-Cl H H H 4 EtO 128-130
20 2 ' ,3 -CH=CH- CH=CH H H 4 EtO 115-117
21 3 '-Me 5'Me H H 4 EtO kapalina
22 4 ' -F H 5-Me 7-Me 4 MeO 111-115
23 4'-EtO H H H 4 MeO kapalina
24 4'-iPrO H H H 4 MeO 78-80
25 4 '-F H 6-MeO H 4 MeO kapalina
26 4'-CF3 H H H 4 MeO 141-143
27 4'-PeO H H H 4 MeO 69-71
28 4 '-F H 7,8- -CH=CH- CH=CH 4 MeO 109-111
29 4'-MeS H H H 4 MeO 69-71
30 4 'tBu H H H 4 EtO kapalina
31 4 ' -F H H H 5 EtO 128-131
32 4 '-F H 7-iPrO H 4 MeO 90-91
33 4 >-F H H H 4 nh2 166-168
34 4 '-F H H H 4 iPrNH 118-120
35 4'-Phe H H H 4 Pyr 115-117
36 4 '-F H H H 4 c-CgH-^NH 104-106
37 4 '-F H H H 4 BzNH 90-92
38 4'-Et H H H -4 0Na+ nedefinovaná
39 H H 6-Me H 4 O~Na+ nedef inovaná
40 4'-iPr H H H 4 O~Na+ nedef inovaná
41 H H H H 4 ONa+ nedefinovaná
42 4 '-Cl H H H 4 0~Na+ nedefinovaná
Příklad 7
Připraví se sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém:
X = 0,
R4=R5-R6=R9=R10=H a
R7 a Rg tvoří vazbu.
Uvedené sloučeniny jsou v následující tabulce charakterizovány významy obecných substituentů Rq , R9, Rq, Rq1, jakož i teplotou tání.
-64CZ 278567 B6
Tabulka 2
Sloučenina R1 R2 R3 R11 Teplota tání (°C)
43 H H H EtO 124-125
44 Me Me 4 '-F MeO 97-100
45 H iPr 4 '-F EtO kapalina
Příklad 8
Připraví se sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém:
R4 = R6 = R10 = H a
R7 a Rg, resp. Rg a Ru_ dohromady tvoří jednoduchou vazbu.
Uvedené sloučeniny jsou v následující tabulce 3 charakterizovány významy zbývajících obecných substituentů X, Rlz R2, R3, R5 a teplotou tání.
Tabulka 3
Sloučenina X R1 R2 R3 R5 Teplota tání (°c)
46 0 -(ch2)4- H H 180-181
47 0 -(ch2)4- 4 ' -F 6-MeO 152-154
48 ch2 Me Me H H 156-158
49 S Me Me H H 135-137
Příklad 9
Připraví se sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém:
X = CH2 nebo Ξ,
R4 = Rg ~ Rg ~ Rio = R a
R7 a Rg dohromady tvoří vazbu.
Uvedené sloučeniny jsou v následující tabulce 4 charakterizovány významy zbývajících obecných substituentů X, R^, R2, Rg, r5 a R11 a teplotou tání.
-65CZ 278567 B6
Tabulka 4
Sloučenina X R1 R2 R3 R5 R11 Teplota tání
- (°c) .
50 ch2 -(ch2)4- H H MeO 110-112
51 ch2 Me Me 4 '-F H MeO 126-128
52 ch2 Me Me H H MeO 101-103
53 ch2 -(CH2)4- 4 ' -F H MeO 104-106
54 ch2 -<ch2)4- 4'-Cl H MeO 96-98
55 ch2 Me Me 4 '-Cl H MeO 105-106
56 ch2 -(ch2)4- 3 '-F H MeO kapalina
57 ch2 Η H 4 '-F H O“Na+ nedefinovaná
58 ch2 iPr H H H MeO 108-111
59 ch2 Me H H H MeO kapalina
60 ch2 -(ch2)4- 4 '-Me 8-Me MeO 113-116
61 ch2 -(ch2)4- 4 '-Cl 6-C1· MeO 93-96
62 ch2 -(ch2)4- 4'-MeO 8-Me MeO 103-106
63 ch2 -(ch2)4- 4 '-F 6-C1 MeO kapalina
64 ch2· Me Me H 7-MeO MeO kapalina
65 s -(ch2)4- H H O“Na+ nedefinovaná
66 s -(ch2)4- 4 '-Me H MeO kapalina
67 s Me Me H H MeO 75-77
68 . s Me Me H H O“Na+ nedefinovaná
Za použití postupů, uvedených ve stupních pro přípravu meziproduktů v příkladech 1 až 4, se připraví meziprodukty, uvedené v následujících příkladech, přičemž jde pouze o ilustrativní výběr specifických meziproduktů.
Příklad 10
Připraví se meziprodukty obecného vzorce 4, ve kterém: X = O,
R-|_ a R2 dohromady tvoří methylenový řetězec -(CH2)n- ,
R7 a Rg dohromady tvoří vazbu a
Rg znamená atom vodíku.
Uvedené meziprodukty jsou v následující tabulce 5 charakterizovány významy zbývajících obecných substituentů Rg, R4, R5,
Rg, Ru a n a teplotou tání.
-66CZ 278567 B6
Tabulka 5
Meziprodukt Rg R4 r5 R6 n R11 teplota tání (°C)
69 H H H H 4 ' EtO 84-88
70 4 '-Et H H H 4 EtO kapalina
71 H H 6-Me H 4 EtO kapalina
72 H H 7-F H 4 MeO 50-62
73 4 ' -Me H H H 4 EtO kapalina
74 3 ' -F H H H 4 EtO kapalina
75 4'-MeO H H H 4 EtO kapalina
76 4 '-Cl H H H 4 EtO kapalina
77 2',3'-CH=CH-CH=CH H H 4 EtO kapalina
78 3 'Me 5'-Me H H 4 EtO kapalina
79 4 '-F H 5-Me 7-Me 4 MeO kapalina
80 4'-EtO H H H 4 MeO kapalina
81 4'-ÍPrO H H H 4 MeO kapalina
82 4 '-F H 6-MeO H 4 MeO kapalina
83 4'-CF3 H H H 4 MeO kapalina
84 4'-PeO H H H 4 MeO kapalina
85 4 '-F H 7,8 -CH=CH- CH=CH- 4 MeO kapalina
86 4'-MeS H H H 4 MeO 105-107
87 4'-tBu H H H 4 EtO kapalina
88 4 '-F H H H 5 EtO 95-97
89 4 '-F H 7-iPrO H 4 MeO kapalina
90 4' -Phe H H H 4 EtO kapalina
91 4'-iPr H H H 4 MeO kapalina
Příklad 11
Připraví se meziprodukty obecného vzorce 4, ve kterém
X = 0,
R4 = Rg = Rg = Rg —Ha
R7 a R8 dohromady tvoří vazbu.
Uvedené meziprodukty jsou v následující tabulce 6 charakterizovány významy zbývajících obecných substituentů R^, R2, Rg a R-j-j a teplotou tání.
Tabulka 6
Meziprodukt R-]_ R2 R3 R11 Teplota tání (°c)
92 H H H EtO kapalina
93 Me Me 4 ' -F MeO 72-79
94 H iPr 4 '-F EtO kapalina
-67CZ 278567 B6
Příklad 12
Připraví se meziprodukty obecného vzorce 4, ve kterém:
X = CH2 nebo S,
R4 = Rg = Rg = H,
R7 a Rg dohromady tvoří vazbu a
R-^ = methoxylová skupina.
Tyto meziprodukty jsou v následující tabulce 7 charakterizovány významy zbývajících obecných substituentů X, R^, R2, Rg, R5 a teplotou tání.
Tabulka 7
Meziprodukt X R1 Rg R3 R5 Teplota tání (°C)
95 ch2 -<ch2)4- H H kapalina
96 ch2 Me Me 4 ’-F H 88-91
97 ch2 Me Me H H kapalina
98 ch2 -(ch2)4- 4 ' -F H kapalina
99 ch2 -(ch2)4- 4'-Cl H kapalina
100 ch2 Me Me 4 '-Cl H kapalina
101 ch2 -(ch2)4- 3 ' -F. H kapalina
102 ch2 Η H 4'-F H kapalina
103 ch2 iPr H H H kapalina
104 ch2 Me H H H kapalina
105 ch2 -(ch2)4- 4 '-Me 8-Me kapalina
106 ch2 -(ch2)4- 4 '-Cl 6-C1 kapalina
107 ch2 -(ch2)4- 4' -MeO 8-Me kapalina
108 ch2 -(ch2)4- 4 '-F 6-C1 kapalina
109 CH2 Me Me H 7-MeO kapalina
110 s -(ch2)4- H H kapalina
111 s -(ch2)4- 4 '-Me H kapalina
112 s Me Me H H kapalina
Příklad 13
Připraví se meziprodukty obecného vzorce 2, ve kterém:
X = 0,
R-jL-Rg dohromady tvoří methylenový řetězec -(CH2)n- a R? a Rg dohromady tvoří vazbu.
-68CZ 278567 B6
Pokračování tabulkv 9
140 ch2 Me Me 4 '-F H 92-95
141 ch2 Me Me H H 115-117
142 ch2 -(ch2)4- 4 '-F H -
143 ch2 -(ch2)4- 4 '-Cl H 139-141
144 ch2 Me Me 4 '-Cl H 131-133
145 ch2 -(CH2)4- 3 '-F H 100-102
146 ch2 Η H 4 '-F H kapalina
147 ch2 iPr H H H 110-115
148 ch2 Me H H H 140-145
149 ch2 -(ch2)4- 4 '-Me 8-Me 122-124
150 ch2 -(ch2)4- 4 '-Cl 6-C1 150-152
151 ch2 -(ch2)4- 4'-MeO 8-Me kapalina
152 ch2 -(ch2)4- 4 '-F 6-C1 118-120
153 ch2 Me Me H 7-MeO 112-114
154 s -(ch2)4- H H 100-111
155 s -(ch2)4- 4 '-Me H 117-119
156 s Me Me H H 110-112
Příklad 15
Připraví se meziprodukty obecného vzorce 6, ve kterém:
X = CH2 nebo S a R4 = R6 = H.
Uvedené meziprodukty jsou v následující tabulce 10 charakterizovány významy zbývajících obecných substituentů X, Rlz R2 R3 a Rg a teplotou tání.
Tabulka 10
Meziprodukt X R1 r2 R3 R5 Teplota tání (°C)
157 ch2 -<CH2 >4- H H 51-56
158 ch2 Me Me 4 ' -F H 128-131
159 ch2 Me Me H H kapalina
160 ch2 -(ch2 34“ 4 ' -F H 86-89
161 ch2 -(ch2 >4- 4 ' -Cl H 90-92
162 ch2 Me Me 4 ' -FC1 H 153-156
163 ch2 -(ch2 34“ 3 ' -F H 73-75
164 ch2 H H 4 ' -F H 89-90
-69CZ 278567 B6
Uvedené me-ziprodukty jsou v následující tabulce 8 charakterizovány významy zbývajících obecných substituentů R3, R4, R5, Rg a n a teplotou tání.
Tabulka 8
Me z iprodukt—R3 r4 - R5 R6 n Teplota tání (°c)
113 H H H H 4 108-110
114 4 '-Et H H H 4 164-166
115 H H 6-Me H 4 126-128
116 H H 7-F H 4 94-98
117 4 '-Me H H H 4 146-148
118 3 ’-F H H H 4 113-114
119 4'-MeO H H H 4 122-124
120 4 '-Cl H H H 4 144-145
121 2',3’-CH=CH- CH=CH H H 4 138-140
122 3 ' -Me 5'-Me H H 4 124-126
123 4 '-F H 5-Me 7-Me 4 152-156
124 4'-EtO H H H 4 134-136
125 4'-iPrO H H H 4 141-142
126 4 ’-F H 6-MeO H 4 126-130
127 4'-CF3 H H H 4 172-173
128 4'-PeO H H H 4 68-70
130 4'-MeS H H H 4 181-183
131 4'-tBu H H H 4 129-131
132 4 '-F H H H 5 125-127
133 4 ' -F H 7-oPeO H 4 134-136
134 4'-Phe H H H 4 147-149
135 4'-iPr H H H 4 172-174
Příklad 14
Připraví se meziprodukty obecného vzorce 2, ve kterém:
X = CH2, 0 nebo S,
R4 = Rg = H a
R7 a Rg dohromady tvoří vazbu.
Uvedené meziprodukty jsou v následující tabulce 9 charakterizovány významy zbývajících obecných substituentů X, Rj_, R2, R3, a R5 a teplotou tání.
Tabulka 9
Meziprodukt X R1 R2 R3 R5 Teplota tání (°c)
136 0 H H H H 121-123
137 0 Me Me 4 ' -F H 149-153
138 0 H iPr 4 ’-F H 149-160
139 ch2 -(CH2 4“ H H 98-103
-70CZ 278567 B6
Pokračování tabulky 10
165 ch2 iPr H H H kapalina
166 ch2 Me H H H kapalina
167 ch2 -(ch2)4- 4 '-Me 8-Me 135-137
168 ch2 -(ch2)4- 4 '-Cl 6-C1 147-149
169 CH2 -(ch2)4- 4.' -MeO 8-Me kapalina
170 ch2 -(ch2)4- 4 '-F 6-C1 117-119
171 ch2 Me Me H 7-MeO 71-73
172 s -(ch2)4- H H 95-97
173 s -(ch2)4- 4 ' -Me H 112-114
174 s Me Me H H 79-81
Příklad 16
Připraví se meziprodukty obecného vzorce 5, ve kterém:
X = O,
R·^ a R2 dohromady tvoří methylenový řetězec -(CH2)4~.
Uvedené meziprodukty jsou v následující tabulce 11 charakterizovány významy zbývajících obecných substituentů R3, R4, Rg a Rg a teplotou tání.
Tabulka 11
Meziprodukt r3 R4 R5 R6 Teplota tání (•c)
175 H H H H 68-71
176 4 '-Et H H H kapalina
177 H H 6-Me H 66-67
178 H H 7-F H kapalina
179 4 '-Me H H H 56-58
180 3 '-F H H H 76-78
181 4'-MeO H H H 58-60
182 4'-Cl H H H 81-83
183 2'3 -CH=CH- CH=CH- H H 121-123
184 3 '-Me 5'-Me H H 74-76
185 4 '-F H 5-Me 7-Me kapalina
186 4'-EtO H H H kapalina
187 4'-iPrO H H H 73-74
188 4 >-F H 6-MeO H 57-61
189 4'-CF3 H H H 92-94
190 4'-PeO H H H kapalina
191 4 ' -F H 7, 8-CH=CH- -CH=CH- kapalina
192 4'-MeS H H H 66-68
193 4'-tBu H H H 72-74
194 4 ' -F H H H 113-115
196 4'-iPr H H H kapalina
-71GZ 278567 B6
Příklad 17
Připraví se meziprodukty obecného vzorce 2, ve kterém R4 = R6 = H. Tyto meziprodukty jsou v následující tabulce 12 charakterizovány významy zbývajících obecných substituentu X, Rlz R2, R3 a R5 a teplotou tání.
Tabulka 12
Meziprodukt X R1 R2 . R3 R5 Teplota tání (°C)
197 0 -(ch2>5- 4 ' -F H 111-114
198 0 Η H H H kapalina
199 0 Me Me 4 ' -F H 48-50
200 0 H iPr 4 ' -F H 97-99
201 ch2 -(ch2)4- H H 135-145+
202 ch2 Me Me 4 ' -F H 70-73
203 ch2 Me Me H H kapalina
204 ch2 -<ch2)4- 4 ' -F H kapalina
205 ch2 -<ch2)4- 4 ' -Cl H 53-55
206 ch2 Me Me 4 ' -Cl H 92-94
207 ch2 -(CH2)4- 3 ' -F H kapalina
208 ch2 Η H 4 ' -F H kapalina
209 ch2 iPr H H H kapalina
210 ch2 Me . H H H kapalina
211 ch2 -<ch2)4- 4 ' -Me 8-Me kapalina
212 ch2 -(ch2)4- 4 ' -Cl 6-C1 127-129
213 ch2 -(ch2)4- 4 ' -MeO 8-Me kapalina
214 ch2 -(ch2)4- 4 ' -F 6-C1 109-111
215 ch2 Me Me H 7-MeO kapalina
216 s -(ch2)4- H H kapalina
217 s -(ch2)4- 4 ' -Me H kapalina
218 s Me Me H H kapalina
+ (teplota tání)
Příklad 18
Připraví se meziprodukty obecného vzorce 8, ve kterém:
X = S a
R4 = R6 = H.
Tyto meziprodukty jsou v následující tabulce 13 charakterizovány významy zbývajících obecných substituentů R·^, R2, R3, Rg a teplotou tání.
-72CZ 278567 B6
Tabulka 13
Meziprodukt R-^ R2 r3 R5 Teplota tání · (°C)
219 -(ch2)4- H H kapalina
220 . -(ch2)4- 4 '-Me H 125-126
221 Me Me H H kapalina
Příklad 19
Připraví se meziprodukty obecného vzorce 8, ve kterém X = S, R4 = Rg = H a R = C2Hg. Uvedené meziprodukty jsou v následující tabulce 14 charakterizovány významy zbývajících obecných substituentů R-^, R2, Rg a R5 a teplotou tání.
Tabulka 14
Meziprodukt R1 R2 R3 R5 Teplota tání (°c)
222 -(ch2)4- H H 127-129
223 -<ch2)4- 4 '-Me H 106-107
224 Me Me H H 125-127
V následující části popisu budou uvedeny výsledky elementárních analý produktů 12 až 68 obecného vzorce 1.
Tabulka 15
Produkt
Na Cl S (%)
12 Vypočteno Nalezeno 74.98 74.99 7,19 7,16
13 Vypočteno Nalezeno 75,60 75,58 7,61 7,40
14 Vypočteno Nalezeno 75,30 75,04 7,41 7,18
15 Vypočteno Nalezeno 75,66 71,87 6,46 6,31
*) počítáno s i molekuly vody
-73CZ 278567 B6
Pokračování tabulky 15
Produkt
Na
Cl S
16 Vypočteno Nalezeno 75,30 75,27 7/41 7,61
17 Vypočteno 72,08 6,70 4,07
Nalezeno 72,04 6,66 3,99
18 Vypočteno 72,78 7,10
Nalezeno 73,00 6,90 -
19 Vypočteno 69,63 6,47 7,34
Nalezeno 69,72 6,51 7,44
20 Vypočteno 77,08 6,87
Nalezeno 76,90 6,92
21 Vypočteno* 74,20 7,68
Nalezeno 74,45 7,65
22 Vypočteno 72,48 6,92 3,95
Nalezeno 72,72 6,91 3,94
23 Vypočteno 72,78 7,16
Nalezeno 72,51 7,11
24 Vypočteno 73,15 7,37
Nalezeno 73,41 7,20
25 Vypočteno 69,69 6,47 3,94
Nalezeno 69,81 6,49 4,17
26 Vypočteno 66,92 5,82 11,13
Nalezeno 66,96 5,94 11,48
27 Vypočteno 73,82 7,74
Nalezeno 74,10 7,73
28 Vypočteno 74,09 6,22 3,78
Nalezeno 73,95 6,35 3,78
29 Vypočteno 69,97 6,71 6,67
Nalezeno 70,04 6,77 6,79
30 Vypočteno 76,16 7,99
Nalezeno 76,21 7,94
31 Vypočteno 72,48 6,92 3,95
Nalezeno 72,23 6,99 3,86
*) počítáno s 1 molekuly vody
«74CZ 278567 B6
Pokračování tabulky 15
Produkt C H F N Na Cl S
(%)
32 Vypočteno 70,57 6,91 3,72
Nalezeno 70,70 6,82 3,70
33 Vypočteno 71,21 6,67 4,33 3,19
Nalezeno 71,03 6,47 4,26 3,04
34 Vypočteno 72,63 7,15 3,96 2,92
Nalezeno 72,37 7,04 3,87 2,79
35 Vypočteno 78,66 7,15 2,55
Nalezeno 78,47 7,10 2,49
36 Vypočteno 73,96 3,37 •3,66 2,70
Nalezeno 73,70 7,46 3,76 2,64
37 Vypočteno 73,96 7,37 3,66 2,70
Nalezeno 73,70 7,46 3,76 2,64
38 Vypočteno* 70,13 6,73 4,79
Nalezeno 70,00 6,78 5,05
40 Vypočteno* 70,57 6,94 4,66
Nalezeno 70,73 6,82 4,71.
43 Vypočteno 73,08 6,64
Nalezeno 72,84 6,60
44 Vypočteno 70,41 6,38 4,45
Nalezeno 70,23 6,25 4,42
45 Vypočteno 71,35 6,87 4,18
Nalezeno 70,90 6,92 4,05
46 Vypočteno 77,59 6,51
Nalezeno 77,55 6,52
47 Vypočteno 71,99 6,04 4,22
Nalezeno 72,10 6,15 4,18
48 Vypočteno 78,30 7,46
Nalezeno 78,40 7,30
49 Vypočteno 73,44 6,16
Nalezeno 73,75 6,05
50 Vypočteno 77,75 7,46
Nalezeno 77,86 7,30
*) : počítáno s | molekuly vody
-75CZ 278567 B6
Pokračováni tabulky 15
C H F N Na Cl S
Produkt (%)
51 Vypočteno Nalezeno 73,56 73,41 6,89 6,89 4,48 4,25
52 Vypočteno 76,82 7,44
Nalezeno 76,57 7,43
53 Vypočteno 74,64 6,93 4,22
Nalezeno 74,61 7,07 4,20
54 Vypočteno 72,01 6,69 7,59
Nalezeno 72,01 6,54 7,64
55 Vypočteno* 69,40 6,72 7,88
Nalezeno 69,24 6,55 7,88
56 Vypočteno 74,64 6,93 4,22
Nalezeno 74,36 7,19 4,13
57 Vypočteno '66,82 5,61 4,60
Nalezeno 66,99 5,58 4,45
58 Vypočteno 77,11 7,67
Nalezeno 77,11 7,58
59 Vypočteno 76,50 7,19
Nalezeno 76,72 7,25
60 Vypočteno 78,23 7,88
Nalezeno 78,42 7,80
61 Vypočteno 67,07 6,03 14,14
Nalezeno 66,90 5,83 14,04
62 Vypočteno 75,60 7,61
Nalezeno 75,90 7,45
63 Vypočteno 69,34 6,23 3,92 7,31
Nalezeno 69,11 6,15 4,16 7,16
64 Vypočteno* 73,29 7,44
Nalezeno 73,25 7,57
65 Vypočteno0 71,97 6,71 7,12
Nalezeno 71,76 6,89 7,05
66 Vypočteno 72,38 6,94 6,90
Nalezeno 71,42 6,66 6,92
67 Vypočteno 70,73 6,65 7,55
Nalezeno 70,38 6,77 7,33
-76CZ 278567 B6
Pokračování tabulky 15
Produkt C H F N Na Cl S
(%)
68 Vypočteno** 65,96 5,88 5,26 7,34
Nalezeno 65,89 6,10 5,17 7,19
*) počítáno s 1/3 molekuly vody
o) analýza odpovídajícího methylesteru **) počítáno s 3/4 molekuly vody
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (7)

1. Způsob přípravy derivátů kyseliny benzocykloalkenyldihydroxyalkanových obecného vzorce 1
CORn ve kterém
X znamená skupinu -CH2-, atom kyslíku nebo atom síry,
R^ a R2, které mohou být totožné nebo odlišné, znamenají atomy vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž Rx a R2 mohou také dohromady tvořit alkylenový řetězec ~(CH2)n~, kde ne je rovno 4 nebo 5, který může být případně symetricky substituován jidnou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku,
Rg a R4, které mohou být totožné nebo odlišné, znamenají atomy vodíku, atomy halogenů ze skupiny, zahrnující fluor, chlor nebo brom, trifluormethylové skupiny, Ν,Ν-dialkyl-amino-skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo fenylové skupiny, případné
-77CZ 278567 B6 substituované nejvýše dvěma substituenty, které mohou být totožné nebo odlišné a které zahrnují alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo atomy halogenů ze skupiny, zahrnující fluor nebo chlor, za předpokladu, že když jeden ze substituentů R3 nebo R4 znamená trifluormethylovou skupinu, N,N-dialkylamino-skupinu, fenylovou skupinu, nebo substituovanou fenylovou skupinu, nachází se v poloze 3', 4' nebo 5' fenylového zbytku, přičemž druhý z uvedených substituentů znamená atom vodíku,
Rg a Rg, které mohou být totožné nebo odlišné, znamenají atomy vodíku, atomy halogenů ze skupiny, zahrnující fluor, chlor nebo brom, trifluormethylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo fenylové skupiny, případně substituované nejvýše dvěma substituenty, které zahrnují alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo atomy halogenů ze skupiny, zahrnující chlor nebo fluor za předpokladu, že když jeden ze substituentů Rg nebo Rg znamená trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, nachází se v poloze 6 nebo 7 benzocykloalkenylového zbytku, přičemž druhý z uvedených substituentů znamená atom vodíku, přičemž za předpokladu, že se substituenty R3 a R4, resp. Rg a Rg nachází v sousedních polohách, potom mohou rovněž dohromady tvořit diethylenovou skupinu -CH=CH-CH=CH-, alkylenovou skupinu -(CH2)m-, kde m znamená 3 nebo 4, nebo alkylendioxy-skupinu -O(CH2)^0-, kde p znamená 1 nebo 2, přičemž za předpokladu, že R3 a R4, resp. Rg a Rg tvoří alkylendioxy-skupinu, je tato skupina připojena v polohách 3' a 4', nebo v polohách 4' a 5' fenylového zbytku, resp. v polohách 6 a 7 benzocykloalkenylového zbytku,
Ry a R8 každý znamená atom vodíku, nebo společně s existující vazbou C-C- tvoří dvojnou vazbu s konfigurací trans (E) ,
Rg a R10 každý znamená atom vodíku, nebo dohromady tvoří dialkylmethylenový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku znamená se skupinou CO, ke které je připojen, funkci volné karboxylové kyseliny, esterovou funkci, amidovou funkci, funkci soli karboxylové kyseliny, nebo společně s Rg tvoří δ-laktonový kruh, vyznačený tím, že se ketoester obecného vzorce 4
4’ ve kterém X, Rx až Rg mají výše uvedený význam a Rlx znamená se skupinou CO, ke které je připojen, esterovou funkci, redukuje v roztoku v inertním rozpouštědle 40minutovým až jednohodinovým působením komplexotvorného činidla, tvořeného derivátem boru, například trialkylboranem nebo alkoxydialkylboranem, při teplotě -80 až -20 °C a následným působením borohydridu alkalického kovu po dobu 5 až 8 hodin za vzniku esteru obecného vzorce 1, ve kterém Rg a Rxo znamenají každý atom vodíku.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se ester obecného vzorce 1, ve kterém Rg a R10 každý znamená atom vodíku, hydrolyzuje v roztoku v inertním rozpouštědle, například v alkoholu, bázickým činidlem, například hydroxidem sodným nebo draselným, při teplotě mezi okolní teplotou a refluxní teplotou použitého rozpouštědla, za vzniku kyseliny obecného vzorce 1.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že se kyselina obecného vzorce 1 nebo její sůl laktonizuje v inertním aromatickém rozpouštědle, například v benzenu, toluenu nebo xylenu, působením laktonizačního činidla, tvořeného například chlordiethylaminem, nebo dehydratačního činidla, tvořeného například kyselinou paratoluensulfonovou, za vzniku laktonové sloučeniny obecného vzorce 1.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že se získaná laktonová sloučenina obecného vzorce 1, ve kterém Rg a RX1 tvoří vazbu, aminolyzuje v roztoku v inertním rozpouštědle, například v hydroxylovaném inertním rozpouštědle, například v alkoholu, v přítomnosti přebytku aminu při okolní teplotě.
5. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že se získaná laktonová sloučenina obecného vzorce 1, ve kterém Rg a RX1 tvoří vazbu, alkoholyzuje v roztoku v přebytku alkoholu při teplotě mezi okolní teplotou a refluxní teplotou uvedeného alkoholu a případně v přítomnosti katalytického množství báze, například alkoholátu alkalického kovu, například methylátu sodného, nebo terciárního aminu.
6. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že se získaná laktonová sloučenina obecného vzorce 1, ve kterém Rg a R1X tvoří vazbu, podrobí v roztoku v inertním rozpouštědle, například v alkoholu, působení bázického činidla, například hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo draselného, nebo hydroxidu kovu alkalických zemin, při teplotě mezi okolní teplotou a refluxní teplotou použitého rozpouštědla .
-79CZ 278567 B6
7. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že se získaná laktonová sloučenina obecného vzorce 1, ve kterém Rg a Rpi tvoří vazbu a R7 a R8 tvoří také ' vazbu, hydrogenuje v roztoku v inertním rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu nebo nízkovroucím alkoholu, například v methanolu nebo ethanolu, v přítomnosti kovového katalyzátoru, například palladia, při okolní teplotě.
CS90341A 1989-01-24 1990-01-24 Process for preparing derivatives of benzocycloalkenyl dihydroxyalkanoic acids CZ278567B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8900790A FR2642065B1 (fr) 1989-01-24 1989-01-24 Derives d'acides benzocycloalcenyl dihydroxy alcanoiques, procede de preparation et medicaments les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ34190A3 CZ34190A3 (en) 1993-08-11
CZ278567B6 true CZ278567B6 (en) 1994-03-16

Family

ID=9378002

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS90341A CZ278567B6 (en) 1989-01-24 1990-01-24 Process for preparing derivatives of benzocycloalkenyl dihydroxyalkanoic acids

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5082859A (cs)
EP (1) EP0380392B1 (cs)
JP (1) JP2561354B2 (cs)
AR (1) AR247206A1 (cs)
AT (1) ATE104666T1 (cs)
AU (1) AU629602B2 (cs)
CA (1) CA2008341C (cs)
CZ (1) CZ278567B6 (cs)
DD (2) DD291749A5 (cs)
DE (1) DE69008205T2 (cs)
DK (1) DK0380392T3 (cs)
DZ (1) DZ1390A1 (cs)
ES (1) ES2055350T3 (cs)
FR (1) FR2642065B1 (cs)
GE (1) GEP19971017B (cs)
HU (1) HU206307B (cs)
IE (1) IE64243B1 (cs)
IL (1) IL93124A (cs)
MA (1) MA21737A1 (cs)
NO (1) NO173992C (cs)
NZ (1) NZ232226A (cs)
OA (1) OA09190A (cs)
PT (1) PT92945B (cs)
RU (1) RU2012554C1 (cs)
SK (1) SK278578B6 (cs)
TN (1) TNSN90008A1 (cs)
YU (1) YU48227B (cs)
ZA (1) ZA90511B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2630111B1 (fr) * 1988-04-13 1990-07-27 Adir Nouveaux derives trieniques de structure chromenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2630110B1 (fr) * 1988-04-13 1990-07-27 Adir Nouveaux derives heteroarotinoides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1994000424A1 (en) * 1992-06-25 1994-01-06 G.D. Searle & Co. Phenyl amidine alkanoic acids and lactones useful as platelet aggregation inhibitors
US6083497A (en) 1997-11-05 2000-07-04 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Method for treating hypercholesterolemia with unsubstituted polydiallylamine polymers
NZ504346A (en) * 1997-12-19 2001-11-30 Warner Lambert Exp Ltd Process for the synthesis of 1,3-diols characterised by either reconcentration step with either trialkylborane or dialkylalkoxyborane or a mixture of both trialkylborane and dialkylalkoxyborane
FR2772761B1 (fr) * 1997-12-23 2000-05-26 Lipha Nouveaux derives de n-phenylamide et n-pyridylamide, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2005007110A2 (en) * 2003-07-11 2005-01-27 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for hydrophobic drug delivery
US20050053664A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Eliezer Zomer Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer
WO2005079314A2 (en) * 2004-02-13 2005-09-01 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods used to treat acne and candida
WO2006017417A2 (en) * 2004-08-02 2006-02-16 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the enhancement of chemotherapy with microbial cytotoxins
EP1827448A1 (en) * 2004-12-15 2007-09-05 Solvay Pharmaceuticals GmbH Pharmaceutical compositions comprising nep-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and hmg coa reductase inhibitors
TWI316937B (en) * 2005-03-31 2009-11-11 Schering Corp Spirocyclic thrombin receptor antagonists
WO2007030302A2 (en) * 2005-09-01 2007-03-15 Prescient Medical, Inc. Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque
RS53461B (en) 2006-07-05 2014-12-31 Takeda Gmbh COMBINATION OF HMG-COA REDUCTASE INHIBITOR OR SIMVASTATIN WITH PHOSPHODIESTERASE 4 INHIBITOR AS A ROFLUMILAST FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY PULMONARY DISEASES
CN101570510B (zh) * 2008-04-30 2011-08-31 上海医药工业研究院 喹啉类化合物及其药物组合物、制备方法和应用
JP6224624B2 (ja) 2012-02-02 2017-11-01 ザ・ユニバーシティ・オブ・シドニー 涙膜安定性における改善
MY160723A (en) * 2013-12-30 2017-03-15 Univ Putra Malaysia An anticoagulant
BR112019015107A2 (pt) 2017-01-23 2020-03-10 Dong Wha Pharm. Co., Ltd. Formulação de complexo compreendendo inibidor de hmg-coa redutase e clopidogrel

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3063585D1 (en) * 1979-05-19 1983-07-07 Beecham Group Plc Chroman derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4556676A (en) * 1979-11-01 1985-12-03 Pfizer Inc. Antidepressant derivatives of trans-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
JPS62501009A (ja) * 1984-12-04 1987-04-23 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト メバロノラクトンのインデン同族体及びその誘導体
KR900007781B1 (ko) * 1986-01-16 1990-10-20 쉐링 코포레이션 융합된 벤즈아제핀
JPS62181276A (ja) * 1986-02-06 1987-08-08 Sagami Chem Res Center ２ｈ−クロメン誘導体
GB8611837D0 (en) * 1986-05-15 1986-06-25 Plessey Co Plc Photochromic spiropyran compounds
IL87019A (en) * 1987-07-10 1993-07-08 Hoffmann La Roche Substituted alkene carboxamides and derivatives, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
FR2642065B1 (fr) 1991-05-24
EP0380392A2 (fr) 1990-08-01
YU12490A (en) 1991-10-31
HU900239D0 (en) 1990-03-28
SK34190A3 (en) 1997-10-08
MA21737A1 (fr) 1990-10-01
JPH02258738A (ja) 1990-10-19
PT92945B (pt) 1995-12-29
NO900309D0 (no) 1990-01-23
YU48227B (sh) 1997-08-22
US5082859A (en) 1992-01-21
AU629602B2 (en) 1992-10-08
FR2642065A1 (fr) 1990-07-27
DE69008205T2 (de) 1994-10-06
ATE104666T1 (de) 1994-05-15
HUT53059A (en) 1990-09-28
CA2008341C (fr) 1997-03-18
PT92945A (pt) 1990-07-31
ZA90511B (en) 1990-10-31
DE69008205D1 (de) 1994-05-26
EP0380392B1 (fr) 1994-04-20
IL93124A0 (en) 1990-11-05
IE64243B1 (en) 1995-07-26
OA09190A (fr) 1992-06-30
NO173992C (no) 1994-03-02
ES2055350T3 (es) 1994-08-16
IE900260L (en) 1990-07-24
SK278578B6 (en) 1997-10-08
AU2061392A (en) 1992-10-15
IL93124A (en) 1995-01-24
DK0380392T3 (da) 1994-08-29
DZ1390A1 (fr) 2004-09-13
JP2561354B2 (ja) 1996-12-04
AU647642B2 (en) 1994-03-24
HU206307B (en) 1992-10-28
DD300422A5 (de) 1992-06-11
AR247206A1 (es) 1994-11-30
NO900309L (no) 1990-07-25
TNSN90008A1 (fr) 1991-03-05
NO173992B (no) 1993-11-22
NZ232226A (en) 1991-09-25
DD291749A5 (de) 1991-07-11
CA2008341A1 (fr) 1990-07-24
CZ34190A3 (en) 1993-08-11
EP0380392A3 (en) 1990-09-12
AU4879790A (en) 1990-09-13
RU2012554C1 (ru) 1994-05-15
GEP19971017B (en) 1997-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ278567B6 (en) Process for preparing derivatives of benzocycloalkenyl dihydroxyalkanoic acids
US4375475A (en) Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
JP2839805B2 (ja) リグナン類縁体及びその製造方法ならびに抗高脂血症剤
HUT77515A (hu) Hidrogénezett benzopirán- és naftalinszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és intermedierjeik
EP0024348B1 (en) Substituted 6-phenethyl-and phenylethenyl-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxytetraydropyran-2-ones in the4-r trans stereoisomeric forms and the corresponding dihydroxy acids, process for preparing and pharmaceutical composition comprising them
US5912244A (en) Benzopyrans
EP0201354B1 (en) 2,4-diphenyl-1,3-dioxanes
US4975457A (en) Trans 2,3-disubstituted-2,3-dihydro-5-hydroxy-benzofurans as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US4154743A (en) 3-Oxobenzofuranyl-2-idenyl, haloacetic acids
EP0038061B1 (en) Substituted biphenyl-2-carboxaldehydes and a process for preparing them
EP0202086B1 (en) Hexenoic acids
US5183924A (en) Derivatives of benzocycloalkenyldihydroxyalkanoic acids, processes of preparation and medications containing them
US5631208A (en) Herbicidal cyclohexane-1,3-dione derivatives and their preparation process
JP2622651B2 (ja) １，３−ジオキサン−４，６−ジオン誘導体の製造方法
JPS5943466B2 (ja) シス−ヘキサヒドロジベンゾピラノン類の製法
US5190971A (en) Substituted dibenz-oxa-thiocinones, -12-oxides and -12,12-dioxides, a process for their preparation and their use in medicaments
JP2000507600A (ja) ２，３―ジヒドロ―２―メチル―２―アルキルベンゾフラン誘導体の調製方法
FI96953C (fi) Tetratsolijohdannaisia ja menetelmä niiden valmistamiseksi
HRP920760A2 (en) Process for the preparation of benzocycloalkenyl dihydroxy alkane acid derivatives and medicaments containing them

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20000124