BR112019015107A2 - Formulação de complexo compreendendo inibidor de hmg-coa redutase e clopidogrel - Google Patents

Formulação de complexo compreendendo inibidor de hmg-coa redutase e clopidogrel Download PDF

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complex preparation
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complex
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Hyun Baek Nam
soo choi Min
Young Kim Ja
Young Woo Ji
Kyoo Seong Seung
Jun Song Young
Soo Seo Ki
Heo Woon
Jung Taeseong
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Dong Wha Pharm. Co., Ltd.
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Abstract

a presente invenção se refere a uma formulação de complexo compreendendo clopidogrel, um inibidor de hmg-coa redutase e uma membrana contendo um composto hidrofóbico. mais especificamente, a objetivo da presente invenção é fornecer uma formulação de complexo compreendendo clopidogrel e um inibidor de hmg-coa redutase, a formulação de complexo para a prevenção ou tratamento de doenças cardiovasculares, a qual é excelente em estabilidade de armazenamento, evitando-se a degradação da estabilidade de um inibidor de hmg-coa redutase.

Description

FORMULAÇÃO DE COMPLEXO COMPREENDENDO INIBIDOR DE HMG-COA REDUTASE E CLOPIDOGREL
Campo Técnico [0001] A presente invenção se refere a uma preparação de complexo incluindo clopidogrel, um inibidor de HMG-CoA redutase, e uma membrana de separação contendo um composto hidrofóbico. Particularmente, a presente invenção se refere a uma preparação de complexo para a prevenção ou o tratamento de uma doença cardiovascular, incluindo clopidogrel e um inibidor de HMG-CoA redutase, que tem estabilidade de armazenamento excelente usando uma membrana de separação contendo um composto hidrofóbico.
[0002] Antecedentes [0003] Um inibidor de HMG-CoA redutase foi usado como um fármaco para o tratamento de hiperlipidemia por várias décadas. Os compostos ativos do mesmo têm um efeito de diminuir o colesterol total e colesterol de lipoproteina de baixa densidade (LDL) e aumentar um nível de colesterol de lipoproteina de alta densidade (HDL) em um corpo humano. 0 inibidor de HMG-CoA redutase exerce um efeito corretor de modo que esse inibidor iniba uma atividade de HMG-CoA redutase em um estágio precoce de conversão de HMG-CoA em mevalonato durante um biossintese de colesterol, diminuindo através disso, uma produção de colesterol e, que em comparação por tal perda, esse inibidor aumente o número de receptores de LDL e, então, traga um maior número de LDLs do sangue, diminuindo, através disso, uma concentração de LDL no sangue. Como o inibidor de HMG-CoA redutase, há sinvastatina (Patente US n° 4.448.784), lovastatina
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2/53 (Patente US n° 4.231.938), mevastatina (Patente US n° 3.983.140), pravastatina (Patente US n° 4.450.171), fluvastatina (Patente US n° 5.260.440), cerivastatina (Patente US n° 6.218.403), atorvastatina (Patente US n° 5.627.176), rosuvastatina (Patente US n° 7.842.807), pitavastatina (Patente US n° 5.856.336), bervastatina (Patente US n° 5.082.859), dalvastatina (Patente US n° 4.863.957), glenvastatina (Patente US n° 4.925.852), etc. [0004] O inibidor de HMG-CoA redutase tem um problema em que esse inibidor é facilmente decomposto em um certo ambiente, em particular, em um ambiente ácido. Em resultado, o inibidor de HMG-CoA redutase não é facilmente formulado em uma preparação de complexo com outros componentes ativos ácidos ou substitutos de sal ácido, diminuindo, então, a estabilidade de serem produzidos em e armazenados como uma preparação de complexo. Como um produto de decomposição de ácido representativo, há (3R, 5S) lactona (doravante no presente documento, chamada de lactona), e a dita lactona é produzida de modo que um grupo hidroxila adjacente a um ligação dupla de carbono-carbono seja oxidado em um grupo funcional cetona em um ambiente ácido.
[0005] Ademais, como um mecanismo para causar arteriosclerose, há trombogênese. Um coágulo sanguíneo é formado em um vaso sanguíneo lesionado por meio de uma interação entre plaquetas sanguíneas e fatores de coagulação de plasma, causando, então, arteriosclerose. [0006] Clopidogrel(5-metil-a-(4,5,6,7,-tetra-hidro[2,3c]tienopiridil)(2-clorofenil)acetato) (Patente US n° 6.504.030) inibe diretamente difosfato de adenosina (doravante no presente documento, chamado de ADP) de se
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3/53 ligar a um receptor de ADP, que é conhecido por desempenhar uma importante função em trombogênese e inibe diretamente a ativação de ADP de um complexo de glicoproteina GPIIb/IIa, inibindo, então, especificamente uma aglutinação de plaqueta. Então, clopidogrel é usado na prevenção e no tratamento de tromboembolismo, como derrame ou infarto do miocárdio.
[0007] Uma base livre de clopidogrel é um componente oleoso, que tem uma baixa solubilidade e é difícil de ser formulado em uma preparação sólido e, então, essa base livre é difícil de manter alta pureza e tem baixa estabilidade. Em resultado, clopidogrel comumente usado em uma preparação farmacêutica é usado de modo que seja substituído com um sal de ácido, como hidrogenossulfato, cloridrato, napadisilato, besilato, acetato, naf talenossulfonato, etc. Como um sal de ácido representativo, hidrogenossulfato de clopidogrel é preparado pelo uso de um ácido forte, que é concentrado durante um processo de preparação, para substituição com o sal de ácido. Devido a uma substância ácida usada nesse momento, o hidrogenossulfato de clopidogrel é caracterizado por ter uma forte acidez. Ao preparar uma preparação de complexo, tal propriedade ácida tem uma influência negativa na estabilidade de uma preparação de complexo devido a sua interação com outros componentes ativos, tornando, então, difícil formular a preparação de complexo.
[0008] Uma admissão concomitante do inibidor de HMG-CoA redutase e clopidogrel pode alcançar respectivos efeitos de fármaco ao mesmo tempo, de modo que uma doença cardiovascular de várias causas possa ser tratada de modo
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4/53 eficaz; uma conveniência para admissão possa ser aumentada mais que uma preparação individual; e um efeito de sinergia possa ser esperado devido a uma administração combinada. No entanto, o inibidor de HMG-CoA redutase é caracterizado por ter estabilidade do mesmo drasticamente diminuída em um ambiente ácido e, então, o mesmo tem um limite em relação a ser formulado em uma preparação de complexo com clopidogrel [0009] Então, a preparação de complexo de clopidogrel e o inibidor de HMG-CoA redutase exige um tipo especial de forma de dosagem de modo a aumentar a estabilidade do mesmo Referências da Técnica Anterior
Documentos Patentários
Patente US n° 4.448.784 (Documento Patentário D
Patente US n° 4.231.938 (Documento Patentário 2)
Patente US n° 3.983.140 (Documento Patentário 3)
Patente US n° 4.450.171 (Documento Patentário 4)
Patente US n° 5.260.440 (Documento Patentário 5)
Patente US n° 6.218.403 (Documento Patentário 6)
Patente US n° 5.627.176 (Documento Patentário 7)
Patente US n° 7.842.807 (Documento Patentário 8)
Patente US n° 5.856.336 (Documento Patentário 9)
Patente US n° 6.504.030 (Documento Patentário 10
Patente US n° 5.082.859 (Documento Patentário 11
Patente US n° 4.863.957 (Documento Patentário 12
Patente US n° 4.925.852 (Documento Patentário 13
Descrição Detalhada da Invenção
Problema Técnico [0010] Um objetivo da presente invenção consiste em fornecer uma preparação de complexo incluindo clopidogrel e um inibidor de HMG-CoA redutase como um componente eficaz,
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5/53 e incluindo uma membrana de separação contendo um composto hidrofóbico.
[0011] Outro objetivo da presente invenção consiste em fornecer um método para preparar uma preparação de complexo incluindo clopidogrel e um inibidor de HMG-CoA redutase como um componente eficaz, e incluindo uma membrana de separação contendo um composto hidrofóbico.
Solução Técnica [0012] A presente invenção fornece uma preparação de complexo incluindo um sal de ácido farmaceuticamente aceitável de clopidogrel, isômeros ópticos do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, ou misturas do mesmo; um inibidor de HMG-CoA redutase, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, isômeros ópticos do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, ou misturas do mesmo; e uma membrana de separação contendo um composto hidrofóbico.
[0013] Na preparação de complexo da presente invenção, o dito sal de ácido farmaceuticamente aceitável de clopidogrel, isômeros ópticos do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, ou misturas do mesmo; e o inibidor de HMG-CoA redutase, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, isômeros ópticos do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, ou misturas do mesmo podem ser fisicamente separados um do outro por meio da dita membrana de separação e não podem estar em contato um com o outro.
[0014] A dita preparação de complexo de acordo com a presente invenção tem estabilidade de armazenamento excelente pela prevenção de uma diminuição na estabilidade de HMG-CoA causada por um próton (H+) derivado do sal de ácido de clopidogrel, e pode ser usada como uma preparação
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6/53 de complexo valiosa para um uso na prevenção ou no tratamento de uma doença cardiovascular.
[0015] A preparação de complexo da presente invenção envolve um primeiro compartimento de componente ativo incluindo um primeiro componente ativo; uma membrana de separação contendo um composto hidrofóbico; e um segundo compartimento de componente ativo incluindo um segundo componente ativo.
[0016] A dita membrana de separação separa o dito primeiro compartimento de componente ativo e segundo compartimento de componente ativo e, então, previne o dito primeiro componente ativo e segundo componente ativo de entrar em contato um com o outro, de modo que essa membrana de separação possa desempenhar uma função na inibição de uma diminuição na estabilidade do inibidor de HMG-CoA redutase causada pelo sal de ácido de clopidogrel.
[0017] Os ditos primeiro e segundo componentes ativos são diferentes um do outro, e os ditos primeiro e segundo componentes ativos podem ser um dentre i) um sal de ácido farmaceuticamente aceitável de clopidogrel, isômeros ópticos do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, ou misturas do mesmo, ou ii) um inibidor de HMG-CoA redutase, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, isômeros ópticos do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, ou misturas do mesmo.
[0018] A preparação de complexo da presente invenção se refere a uma preparação de complexo, em que a mesma envolve: uma primeira camada contendo componente ativo incluindo um primeiro componente ativo; uma camada de membrana de separação contendo um composto hidrofóbico; e
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7/53 uma segunda camada contendo componente ativo contendo um segundo componente ativo, em que os ditos primeiro e segundo componentes ativos são diferentes um do outro, e em que os ditos primeiro e segundo componentes ativos são um dentre i) um sal de ácido farmaceuticamente aceitável de clopidogrel, isômeros ópticos do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, ou misturas do mesmo; ou ii) um inibidor de HMG-CoA redutase, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, isômeros ópticos do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, ou misturas do mesmo.
[0019] De acordo com as modalidades exemplificativas da presente invenção, a presente invenção pode ser uma preparação de complexo incluindo uma primeira camada contendo componente ativo; uma segunda camada contendo componente ativo; e uma camada de membrana de separação contendo uma membrana de separação hidrofóbica presente entre a dita primeira camada contendo componente ativo e a dita segunda camada contendo componente ativo. Particularmente, a presente invenção envolve: a) uma primeira camada incluindo um primeiro componente ativo; b) uma segunda camada formada na dita primeira camada e incluindo uma membrana de separação contendo um composto hidrofóbico; e c) uma terceira camada incluindo um segundo componente ativo, em que o primeiro componente ativo e o segundo componente ativo da dita primeira camada e da dita terceira camada podem ser diferentes um do outro.
[0020] Na preparação de complexo da presente invenção, o dito primeiro componente ativo e o dito segundo componente ativo podem ser fisicamente separados por meio da dita membrana de separação e, então, não podem estar em contato
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8/53 um com o outro. Na presente invenção, ser fisicamente separado se refere a um estado em que diversos componentes ativos são separados um do outro de modo a não causar qualquer interação um com o outro enquanto uma preparação dos mesmos é armazenada. A preparação de complexo da presente invenção tem estabilidade de armazenamento excelente devido ao fato de que cada componente ativo é fisicamente separado para prevenir uma diminuição na estabilidade de HMG-CoA causada por um próton (H+) derivado de um sal de ácido de clopidogrel.
[0021] A preparação de complexo da presente invenção pode incluir adicionalmente uma camada de revestimento entre a dita camada de componente ativo e a dita camada de membrana de separação. Por exemplo, a dita camada de revestimento pode ser formada em uma dentre a primeira ou a segunda camada de componente ativo, e pode ser formada tanto na primeira camada de componente ativo quanto na segunda camada de componente ativo. A dita camada de revestimento adicionalmente incluída pode ter uma base de revestimento geralmente usada na técnica e pode incluir particularmente uma ou mais substâncias dentre povidona, copovidona, metil celulose, hidroximetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropil etilcelulose, gelatina e goma, porém sem limitação.
[0022] Os ditos primeiro e segundo componentes ativos podem ser um dentre i) um sal de ácido farmaceuticamente aceitável de clopidogrel, isômeros ópticos do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, ou misturas do mesmo; ou ii) um inibidor de HMG-CoA redutase, sais farmaceuticamente
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9/53 aceitáveis do mesmo, isômeros ópticos do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, ou misturas do mesmo.
[0023] A preparação de complexo da presente invenção pode ser um comprimido consistindo em: uma primeira camada incluindo um primeiro componente ativo em uma forma de comprimido simples; uma segunda camada de uma membrana de separação contendo um composto hidrofóbico revestido na dita primeira camada; e uma terceira camada incluindo um segundo componente ativo revestido na dita camada de membrana de separação, em que a dita primeira camada pode assumir tal forma de modo que o primeiro componente ativo e um carreador farmaceuticamente aceitável sejam misturados.
[0024] Nas modalidades exemplificativas da presente invenção, a dita primeira camada na forma de comprimido simples pode envolver: um núcleo inativo incluindo um carreador farmaceuticamente aceitável; e uma primeira camada contendo componente ativo formado sobre o dito núcleo inativo.
[0025] Em outras modalidades exemplificativas da presente invenção, a dita primeira camada na forma de comprimido simples pode ser aquela formada de modo que o carreador farmaceuticamente aceitável seja misturado com o primeiro componente ativo.
[0026] De acordo com modalidades exemplificativas da presente invenção, o dito comprimido pode ser um comprimido multicamadas.
[0027] De acordo com outras modalidades exemplificativas da presente invenção, o comprimido da presente invenção, incluindo uma membrana de separação contendo um composto hidrofóbico, tem estabilidade de armazenamento muito
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10/53 excelente devido ao fato de que esse comprimido tem uma quantidade muito baixa de substâncias relacionadas à lactona e substâncias relacionadas totais, que são produtos de decomposição de ácido do inibidor de HMG-CoA redutase (Tabela 7 e Figuras 1 e 2).
[0028] Na presente invenção, o dito carreador farmaceuticamente aceitável se refere a um excipiente, aglutinante, desintegrante e lubrificante farmaceuticamente aceitável, que são geralmente usados na técnica. Por exemplo, tal excipiente pode incluir uma ou mais substâncias de lactose, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicifiçada, anidrido ácido silicíco, fosfato de cálcio, dextrina, dextrose, dextrato, manitol, maltose, sorbitol, sacarose ou misturas do mesmo; tal aglutinante pode incluir uma ou mais substâncias dentre povidona, copovidona, metil celulose, hidroximetil celulose hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, gelatina, goma ou misturas dos mesmos; tal desintegrante pode incluir uma ou mais substâncias dentre crospovidona, croscarmelose sódica, glicolato de amido sódico, amido pré-gelatinizado, amido de grão ou misturas dos mesmos; e tal lubrificante pode incluir uma ou mais substâncias dentre estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, estearilfumarato de sódio lauril sulfato de sódio, poloxâmero ou misturas dos mesmos, porém sem limitação.
[0029] Particularmente, a preparação de complexo da presente invenção pode envolver: um núcleo inativo incluindo um carreador farmaceuticamente aceitável; uma primeira camada contendo componente ativo formado sobre o dito núcleo inativo; uma camada de membrana de separação
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11/53 contendo um composto hidrofóbico formado sobre a dita primeira camada contendo componente ativo; e uma segunda camada contendo componente ativo incluindo um segundo componente ativo formado sobre a dita camada de membrana de separação, e sua preparação de complexo pode assumir tal forma de modo que o dito núcleo inativo e o primeiro componente ativo sejam juntamente misturados.
[0030] Mais particularmente, se o primeiro componente ativo for um sal de ácido farmaceuticamente aceitável de clopidogrel, isômeros ópticos do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, ou misturas do mesmo, o segundo componente ativo pode ser um inibidor de HMG-CoA redutase, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, isômeros
ópticos do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, ou
misturas do mesmo. Além disso, se o primeiro componente
ativo for o inibidor de HMG-CoA redut ase, sais
farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, isômeros ópticos do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, ou misturas do mesmo, o segundo componente ativo pode ser o sal de ácido farmaceuticamente aceitável de clopidogrel, isômeros ópticos do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, ou misturas do mesmo. Por exemplo, o dito primeiro componente ativo pode ser um sal de ácido de clopidogrel, e o segundo componente ativo é o inibidor de HMG-CoA redutase ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, que podem ser rosuvastatina ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo [0031] A preparação de complexo da presente invenção se refere a uma preparação de complexo, em que a mesma envolve: uma primeira partícula incluindo um primeiro componente ativo; uma membrana de separação contendo um
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12/53 composto hidrofóbico; e uma segunda partícula incluindo um segundo componente ativo, em que os ditos primeiro e segundo componentes ativos são diferentes um do outro, e em que os ditos primeiro e segundo componentes ativos são um dentre i) um sal de ácido farmaceuticamente aceitável de clopidogrel, isômeros ópticos do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, ou misturas do mesmo; ou ii) um inibidor de HMG-CoA redutase, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, isômeros ópticos do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, ou misturas do mesmo.
[0032] Na presente invenção, a dita membrana de separação contendo a substância hidrofóbica separa a dita primeira partícula e segunda partícula e, então, pode desempenhar uma função na prevenção de o dito primeiro componente ativo e segundo componente ativo estarem em contato um com o outro e penetrarem mutuamente.
[0033] Na presente invenção, as ditas primeira e segunda partículas podem assumir uma forma de pó, pélete, grânulo, comprimido ou similares, que podem assumir uma forma de partícula, igual ou diferente entre si. Por exemplo, as ditas primeira e segunda partículas podem ser integralmente pó, integralmente pélete, integralmente grânulo ou integralmente comprimido, e uma pode ser o pélete, e a outra pode ser o grânulo, pó ou comprimido, porém sem limitação, e podem ser ajustadas adequadamente, se necessário.
[0034] De acordo com as modalidades exemplificativas da presente invenção, a preparação de complexo pode ser uma preparação de cápsula: envolver uma primeira partícula incluindo um primeiro componente ativo; uma membrana de
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13/53 separação contendo um composto hidrofóbico; e uma segunda partícula incluindo um segundo componente ativo.
[0035] A dita preparação de cápsula inclui a membrana de separação, não causando, através disso, um fenômeno, em que a primeira partícula e a segunda partícula são misturadas uma com a outra e, então, a primeira partícula e a segunda partícula podem estar presentes em um estado de separação uma da outra dentro da cápsula. A dita membrana de separação pode ser formada em uma dentre a primeira ou segunda partícula, e pode ser formada tanto sobre a primeira partícula quanto sobre a segunda partícula.
[0036] Nas modalidades exemplificativas da presente invenção, a dita partícula pode ser um pélete, e o dito pélete pode ser aquele formado de modo que um componente ativo seja revestido em um pélete inativo.
[0037] Particularmente, a preparação de complexo da presente invenção pode ser a preparação de cápsula que envolve: um pélete inativo incluindo um carreador farmaceuticamente aceitável; uma primeira partícula incluindo um primeiro componente ativo formado sobre o dito pélete; uma membrana de separação contendo um composto hidrofóbico formado sobre a dita primeira partícula; e uma segunda partícula fisicamente separado da primeira partícula e incluindo um segundo componente ativo. Em tal caso, a dita segunda partícula pode ser um pó de dito segundo componente ativo ou a segunda partícula pode incluir o segundo componente ativo e o carreador farmaceuticamente aceitável.
[0038] De acordo com modalidades exemplificativas da presente invenção, a dita preparação de cápsula pode
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14/53 incluir adicionalmente o carreador farmaceuticamente aceitável juntamente com a primeira e a segunda partículas. 0 dito carreador farmaceuticamente aceitável se refere a um excipiente, aglutinante, desintegrante e lubrificante farmaceuticamente aceitável, que são geralmente usados na técnica e exemplos específicos do mesmo são como descrito acima.
[0039] Além disso, a preparação de complexo da presente invenção pode ser aquela que envolve: uma primeira partícula incluindo um primeiro componente ativo formado em um pélete inativo incluindo um carreador farmaceuticamente aceitável; uma segunda partícula incluindo um segundo componente ativo formado em um pélete inativo incluindo um carreador farmaceuticamente aceitável; e uma membrana de separação formada em uma ou mais dentre a dita primeira ou segunda partícula, em que a dita membrana de separação pode ser formada tanto na primeira quanto na segunda partículas ou pode ser formada em apenas uma selecionada dentre a primeira e a segunda partículas.
[0040] Além disso, a preparação de complexo da presente invenção pode incluir um primeiro componente ativo, um segundo componente ativo e uma partícula incluindo uma membrana de separação, que previne o dito primeiro componente ativo e dito segundo componente ativo de estarem em contato um com o outro e inclui um composto hidrofóbico. Particularmente, a preparação de complexo da presente invenção pode envolver uma primeira camada incluindo o dito primeiro componente ativo; uma segunda camada incluindo o dito segundo componente ativo; e uma partícula incluindo uma membrana de separação presente entre a dita primeira
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15/53 camada e a dita segunda camada. Mais particularmente, a preparação de complexo da presente invenção pode ser uma preparação de cápsula que envolve: uma primeira camada incluindo um primeiro componente ativo formado em um pélete inativo incluindo um carreador farmaceuticamente aceitável; uma segunda camada incluindo um segundo componente ativo formado em um pélete inativo incluindo um carreador farmaceuticamente aceitável; e uma partícula incluindo uma membrana de separação presente entre a dita primeira camada e segunda camada.
[0041] Mais particularmente, se o primeiro componente ativo for um sal de ácido farmaceuticamente aceitável de clopidogrel, isômeros ópticos do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, ou misturas do mesmo, o segundo componente ativo pode ser um inibidor de HMG-CoA redutase, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, isômeros
ópticos do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, ou
misturas do mesmo. Além disso, se o primeiro componente
ativo for o inibidor de HMG-CoA redut ase, sais
farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, isômeros ópticos do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, ou misturas do mesmo, o segundo componente ativo pode ser o sal de ácido farmaceuticamente aceitável de clopidogrel, isômeros ópticos do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, ou misturas do mesmo. Por exemplo, o dito primeiro componente ativo pode ser o sal de ácido de clopidogrel, e o segundo componente ativo pode ser o inibidor de HMG-CoA redutase ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, que pode ser rosuvastatina ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo [0042] De acordo com modalidades exemplificativas da
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16/53 presente invenção, a preparação de cápsula da presente invenção incluindo uma membrana de separação contendo um composto hidrofóbico tem estabilidade de armazenamento muito excelente devido ao fato de que sua preparação de cápsula tem uma quantidade muito baixa de substâncias relacionadas à lactona e substâncias relacionadas totais, que são produtos de decomposição de ácido do inibidor de HMG-CoA redutase (Tabela 8 e Figuras 3 e 4).
[0043] Na presente invenção, a dita primeira partícula e segunda partícula podem incluir um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, e o dito carreador pode ser misturado com a primeira e a segunda partículas ou pode estar presente como um núcleo dos primeiro e segundo componentes ativos. Um tipo do dito carreador não é particularmente limitado, e pode ser igual a ou diferentes entre si. Por exemplo, o carreador se refere a um excipiente, aglutinante, desintegrante e lubrificante farmaceuticamente aceitável. Particularmente, tal excipiente pode ser uma ou mais substâncias dentre lactose, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicifiçada, anidrido ácido silicíco, fosfato de cálcio, dextrina, dextrose, dextrato, manitol, maltose, sorbitol, sacarose, ou misturas do mesmo; tal aglutinante pode ser uma ou mais substâncias dentre povidona, copovidona, metil celulose, hidroximetil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, gelatina, goma ou misturas dos mesmos; tal desintegrante pode ser uma ou mais substâncias dentre crospovidona, croscarmelose sódica, glicolato de amido sódico, amido pré-gelatinizado, amido de grão ou misturas dos mesmos; tal lubrificante pode ser uma ou mais
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17/53 substâncias dentre estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, estearilfumarato de sódio, lauril sulfato de sódio, poloxâmero ou misturas dos mesmos, porém sem limitação.
[0044] Clopidogrel, que é um componente farmaceuticamente ativo usado na presente invenção, é um fármaco usado na prevenção e no tratamento de uma doença cardiovascular como um derrame, infarto do miocárdio, arteriosclerose, etc., e clopidogrel também inibe especificamente uma aglutinação de plaqueta inibindo-se diretamente ADP de se ligar a um receptor de ADP, e inibindo-se diretamente uma ativação de ADP de um complexo de glicoproteína GPIIb/IIa.
[0045] Clopidogrel, que pode ser usado como um componente eficaz da presente invenção, se refere a um sal de ácido farmaceuticamente aceitável de clopidogrel, isômeros ópticos do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, ou misturas do mesmo, e particularmente pode ser pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em sais de ácido de hidrogenossulfato de clopidogrel, cloridrato, napadisilato, besilato, bromato, taurocolato ou acetato, isômeros ópticos do mesmo e hidratos ou solvatos do mesmo, porém sem limitação.
[0046] De acordo com a presente invenção, o dito sal de ácido farmaceuticamente aceitável de clopidogrel, isômeros ópticos do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, ou misturas do mesmo pode ser incluído como clopidogrel em uma quantidade de 75 a 300 mg por preparação, e pode ser usado sendo preparado em uma forma farmaceuticamente aceitável de grânulo, pélete, comprimido, filme, etc.
[0047] Um inibidor de HMG-CoA redutase da presente
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18/53 invenção é um fármaco para o tratamento e a prevenção de hiperlipidemia e arteriosclerose diminuindo-se uma concentração de lipoproteína ou lipideo no sangue. De acordo com a presente invenção, o inibidor de HMG-CoA redutase se refere ao inibidor de HMG-CoA redutase, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, isômeros ópticos do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, ou misturas do mesmo, e pode ser particularmente pelo menos um selecionado dentre o grupo consistindo em rosuvastatina, atorvastatina, lovastatina, pravastatina, sinvastatina, mevastatina, lavastatina, fluvastatina, cerivastatina, pitavastatina, bervastatina, dalvastatina, glenvastatina, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, isômeros ópticos do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, e misturas do mesmo e mais particularmente, pode ser rosuvastatina, atorvastatina pravastatina, fluvastatina, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, isômeros ópticos do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, ou misturas do mesmo, porém sem limitação.
[0048] De acordo com a presente invenção, o dito inibidor de HMG-CoA redutase, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, isômeros ópticos do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, ou misturas do mesmo pode ser incluído em um teor, que é geralmente útil como um agente terapêutico para hiperlipidemia; pode ser incluído como um componente ativo, por exemplo, em uma quantidade de 1 a 80 mg; e pode ser usado sendo preparado em uma forma farmaceuticamente útil de grânulo, pélete, comprimido, filme, etc.
[0049] Uma membrana de separação contendo um composto
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19/53 hidrofóbico da presente invenção previne ou minimiza um efeito de uma substância ácida, como um próton, etc., derivada de um sal de ácido de clopidogrel no inibidor de HMG-CoA redutase. A dita membrana de separação é uma membrana independente de pH diferente de uma membrana de separação entérica dependente de pH, em que pH não influencia em um desempenho da membrana de separação. Particularmente, a dita membrana de separação pode ser facilmente dissolvida ou decomposta em um ambiente ácido. Então, a dita membrana de separação contendo o composto hidrofóbico inibe uma substância ácida derivada de um sal de ácido de clopidogrel da interação com o inibidor de HMGCoA redutase e diminuição de estabilidade, e também permite que o clopidogrel e o inibidor de HMG-CoA redutase sejam facilmente desintegrados e eluidos em um trato gastrointestinal ao mesmo tempo sem uma influência de pH, ao ser administrado ín vivo.
[0050] De acordo com as modalidades exemplificativas da presente invenção, a preparação de complexo inventiva incluindo a membrana de separação contendo o composto hidrofóbico é desintegrada em um curto período de tempo (Tabela 6) e permite que os componentes ativos, isto é, clopidogrel e o inibidor de HMG-CoA redutase sejam eluidos em um curto período de tempo sob uma condição de pH similar ao trato gastrointestinal (Tabela 9 e Figuras 5 e 6).
[0051] Além disso, de acordo com outras modalidades exemplificativas da presente invenção, a preparação de complexo inventiva incluindo a membrana de separação contendo o composto hidrofóbico não tem qualquer diferença significativa nos parâmetros de PK em um corpo em
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20/53 comparação a um preparação simples comercialmente disponível de um componente ativo (Exemplos Comparativos 7 e 8) e, então, pode ser utilizada como um agente terapêutico excelente para uma doença cardiovascular (Tabela 11 e Figuras 7 e 8) .
[0052] A membrana de separação incluída na preparação de complexo da presente invenção tem um composto hidrofóbico. Particularmente, a dita membrana de separação pode incluir adicionalmente um composto hidrofílico além do composto hidrofóbico, e a dita membrana de separação pode incluir o dito composto hidrofóbico e composto hidrofílico em uma razão em peso de 1 : 10 a 3 : 1 e, mais particularmente, em um razão em peso de 1 : 2 a 2 : 1.
[0053] Na presente invenção, o dito composto hidrofóbico pode ser incluído em uma quantidade de cerca de 0,01 a 0,8 partes em peso, particularmente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 0,5 partes em peso por 1 parte em peso da membrana de separação. Se o composto hidrofóbico for menor que 0,01 partes em peso, uma substância ácida derivada de um sal de ácido de clopidogrel interage com o inibidor de HMG-CoA redutase e, então, causa um preocupação em relação a uma diminuição na estabilidade. Se o composto hidrofóbico for maior que 0,8 partes em peso, a membrana de separação não é cuidadosamente desintegrada e dissolvida e, então, uma liberação de fármaco não ocorre ou é excessivamente atrasada, de modo que tal liberação também possa ser muito atrasada em um corpo.
[0054] Na presente invenção, o dito composto hidrofóbico é aquele, que desempenha uma função na inibição de uma substância ácida como um próton (H+), etc., derivada de um
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21/53 sal de ácido de clopidogrel da interação com o inibidor de HMG-CoA redutase; se refere a uma substância, que não é dissolvida integralmente em ou dissolvida em uma quantidade muito pequena em água, por exemplo, a substância, que exige que 1000 ml ou mais de água dissolva 1 g ou 1 ml do composto hidrofóbico; e também se refere a uma substância farmaceuticamente aceitável. Particularmente, o dito composto hidrofóbico pode ser um ou mais compostos selecionados a partir do grupo consistindo em ácido graxo e ésteres de ácido graxo, álcoois de ácido graxo, ceras e misturas dos mesmos. Mais particularmente, o composto hidrofóbico pode ser ésteres de ácido graxo, álcoois de ácido graxo, ceras ou misturas do mesmo, mais particularmente, ésteres de ácido graxo, ceras ou misturas dos mesmos. Por exemplo, o dito composto hidrofóbico pode ser: ácido graxo e ésteres de ácido graxo, como palmitoestearato de glicerila, estearato de glicerila, beenato de glicerila, palmitato de cetila, lecitina, monooleato de glicerila ou ácido esteárico; álcoois de ácido graxo, como álcool de cetoestearila, álcool de cetila, álcool de estearila ou similares; ceras, como cera de carnaúba, cera, cera microcristalina, etc.; ou misturas das mesmas, e pode ser particularmente beenato de glicerila, estearilfumarato de sódio, cera de carnaúba, lecitina ou misturas dos mesmos, porém sem limitação.
[0055] Na presente invenção, o dito composto hidrofilico é aquele, que desempenha uma função para facilitar uma fixação de um composto hidrofóbico, e se refere a um composto solúvel em água e substância farmaceuticamente aceitável, que controla (ajusta) uma liberação de fármaco.
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22/53 dito composto hidrofilico pode ser incluído em uma quantidade de cerca de 0,2 a 0,99 partes em peso, particularmente em uma quantidade de cerca de 0,5 a 0,9 partes em peso por 1 parte em peso da membrana de separação. 0 composto hidrofilico da presente invenção pode ser, por exemplo, um derivado de celulose, gomas, proteínas, derivado de polivinila, copolímero de polimetacrilato, derivado de polietileno, polímero de carboxivinila ou misturas do mesmo. Particularmente, o dito composto hidrofilico pode ser o derivado de celulose, derivado de polivinila, polímero de carboxivinila, derivado de polietileno ou misturas do mesmo, mais particularmente, hidroxipropil metilcelulose, polivinil pirrolidona, copolividona, carbômero, óxido de polietileno ou misturas do mesmo e, muito mais particularmente, copovidona, porém sem limitação. Por exemplo, o dito composto hidrofilico pode ser o derivado de celulose, como hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropil celulose, hidroximetil celulose, hidroxietil celulose, metil celulose, carboximetil celulose de sódio, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietil metilcelulose ou similares; gomas, como goma guar, goma de alfarroba, goma tragacanto, goma carragena, goma acácia, goma arábica, goma gelana, goma xantana ou similares; proteínas, como gelatina, caseina, zeina ou similares; o derivado de polivinila, como álcool polivinilico, polivinil pirrolidona, copolividona, acetal dietilamino acetato de polivinila ou similares; o copolímero de polimetacrilato, como copolímero de poli(butilmetacrilato-(2-dimetilaminoetil)metacrilatometacrilato de metila), copolímero de poli(ácido
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23/53 metacrilico-metacrilato de metila), copolímero de poli(ácido metacrilico-acrilato de etila) ou similares; o derivado de polietileno, como polietileno glicol, óxido de polietileno ou similares; o carbômero como polímero de carboxivinila; e misturas do mesmo, porém sem limitação.
[0056] A preparação de complexo da presente invenção pode incluir adicionalmente um aditivo farmaceuticamente aceitável, se necessário. Por exemplo, tal preparação de complexo pode ser formulada em uma preparação incluindo um aditivo, como um estabilizante farmaceuticamente aceitável, aglutinante, desintegrante, lubrificante, diluente, agente de revestimento, agente de ajuste de pH, auxiliar de dissolução, tensoativo, etc., dentro da faixa que não compromete um efeito da presente invenção.
[0057] A preparação de complexo de acordo com a presente invenção pode incluir adicionalmente o estabilizante para aprimorar a estabilidade do inibidor de HMG-CoA redutase, e o dito estabilizante é um componente com capacidade para estabilizar o inibidor de HMG-CoA redutase, que é instável à ácido, em que uma substância farmaceuticamente aceitável convencionalmente usada na técnica pode ser usada. Por exemplo, o dito estabilizante pode ser incluído juntamente em uma camada contendo o inibidor de HMG-CoA redutase.
[0058] Particularmente, tal estabilizante pode ser um antioxidante, sal de metal alcalino, sal orgânico, ou misturas do mesmo e, mais particularmente, pode ser carbonato de cálcio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, hidróxido de sódio, óxido de magnésio, carbonato de magnésio, citrato de sódio, acetato de cálcio, meglumina trietanolamina, arginina-glicina, hidroxitolueno butilado
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24/53 (ΒΗΤ), dibutil hidroxitolueno (DHT), hidroxianisol butilado (BHA), sulfito de sódio, pirossulfito de sódio, hidrogenossulfito de sódio, gaiato de propila, fosfato de cálcio, ou misturas do mesmo, porém sem limitação.
[0059] Como o dito aglutinante, os aglutinantes convencionalmente usados em uma indústria farmacêutica podem ser integralmente úteis. Por exemplo, os seguintes podem ser usados como o aglutinante: amido, celulose microcristalina, silica de alta dispersão, manitol, sacarose, lactose, polietileno glicol, polivinil pirrolidona, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropil celulose, carboximetil celulose de sódio, amido prégelatinizado, goma natural, goma sintética, copolímero de polivinil pirrolidona, povidona, copovidona, gelatina, misturas dos mesmos ou similares, porém sem limitação. Um teor do aglutinante pode ser apropriadamente selecionado por aquele versado na técnica. Por exemplo, tal teor pode ser apropriadamente escolhido em uma faixa de 0,0001 a 200 partes em peso por 1 parte em peso de um componente ativo.
[0060] Como o dito desintegrante, os desintegrantes convencionalmente usados na indústria farmacêutica podem ser integralmente úteis. Por exemplo, os seguintes podem ser usados como o desintegrante: amido ou amido modificado, como glicolato de amido sódico, amido de mais, amido de batata, amido pré-gelatinizado ou similares; argila, como bentonita, montmorilonita, veegum ou similares; celuloses, como celulose microcristalina, hidroxipropil celulose, carboximetil celulose ou similares; alinhamentos, como alginato de sódio, ácido alginico ou similares; celuloses reticuladas, como croscarmelose sódica, etc.; gomas, como
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25/53 goma guar, goma xantana, etc.; polímeros reticulados, como polivinil pirrolidona reticulada (crospovidona), etc.; e agentes efervescentes, como bicarbonato de sódio, ácido cítrico, etc. ou misturas dos mesmos, porém sem limitação. Um teor do desintegrante pode ser apropriadamente selecionado por aquele versado na técnica. Por exemplo, tal teor pode ser apropriadamente escolhido em uma faixa de 0, 0001 a 200 partes em peso por 1 parte em peso de um componente ativo.
[0061] Como tal lubrificante, os lubrificantes convencionalmente usados na indústria farmacêutica podem ser integralmente úteis. Os seguintes podem ser usados como o lubrificante: talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, lauril sulfato de sódio, óleo vegetal hidrogenado, benzoato de sódio, estearilfumarato de sódio, beenato de glicerila, monooleato de glicerila, monoestearato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, polietileno glicóis ou misturas dos mesmos, lauril sulfato de magnésio, benzoato de sódio, monoestearato de polioxietileno, triacetato de glicerila, monolaurato de sacarose, estearato de zinco, óleo vegetal endurecido, parafina líquida leve, parafinas, chumbo, etc., porém sem limitação. Um teor do lubrificante pode ser apropriadamente selecionado por aquele versado na técnica. Por exemplo, tal teor pode ser apropriadamente escolhido em uma faixa de 0,0001 a 100 partes em peso por 1 parte em peso de um componente ativo.
[0062] Como o dito diluente, os diluentes convencionalmente usados na indústria farmacêutica podem ser integralmente úteis. Por exemplo, os seguintes podem
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26/53 ser representativamente usados como o diluente: lactose, celulose microcristalina, amido, manitol, etc. Além disso, os seguintes podem ser usados como o diluente: açúcar branco, sorbitol e sais inorgânicos, como fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, silicato de alumínio sulfato de cálcio, etc., porém sem limitação. Um teor do diluente pode ser apropriadamente selecionado por aquele versado na técnica. Por exemplo, tal teor pode ser apropriadamente escolhido em uma faixa de 0,0001 a 200 partes em peso por 1 parte em peso de um componente ativo.
[0063] A preparação de complexo de acordo com a presente invenção pode ser formulada em uma preparação para administração oral, como um comprimido, como um comprimido simples, comprimido revestido, comprimido multicamadas, comprimido com núcleo ou similares, uma preparação de pó, uma preparação de grânulo, uma preparação de pélete, uma preparação de cápsula ou similares.
[0064] 0 dito pó, grânulo ou pélete pode ter 1500 pm ou menos, particularmente 1000 pm ou menos. Se um tamanho de pó, grânulo ou pélete for maior que 1500 pm, um grau de mistura entre dois componentes farmacologicamente ativos pode ser diminuído e, então, a uniformidade de teor pode ser diminuída.
[0065] A preparação de complexo da presente invenção é destinada para a prevenção ou o tratamento de uma doença cardiovascular, em que a doença cardiovascular inclui hipertensão; ou integralmente a hipertensão, complicações e similares daqueles que sofrem de uma denominada síndrome metabólica, que desenvolve diabetes, obesidade, hiperlipidemia, doença arterial coronariana, etc. de uma
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27/53 maneira complexa e a doença cardiovascular também inclui angina, hipertensão, arteriospasmo, veia profunda, infarto cerebral, cardiomegalia, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio e similares.
[0066] A presente invenção fornece um método para preparar uma preparação de complexo, que envolve as etapas de: (a) preparar um primeiro compartimento de componente ativo incluindo um primeiro componente ativo; (b) preparar uma membrana de separação incluindo um composto hidrofóbico; e (c) preparar um segundo compartimento de componente ativo incluindo um segundo componente ativo.
[0067] Um método de preparação da presente invenção pode envolver as etapas de: preparar uma primeira camada de componente ativo incluindo um primeiro componente ativo; formar uma membrana de separação incluindo um composto hidrofóbico na dita primeira camada de componente ativo; e preparar uma segunda camada de componente ativo incluindo um segundo componente ativo na dita membrana de separação.
[0068] Particularmente, a presente invenção pode envolver as etapas de: (a) preparar um comprimido simples incluindo um primeiro componente ativo; (b) formar uma membrana de separação revestindo-se uma superfície do dito comprimido simples com uma composição incluindo um composto hidrofóbico; e (c) formar uma membrana incluindo um segundo componente ativo sobre a dita membrana de separação.
[0069] Na presente invenção, o dito método de preparação pode envolver adicionalmente uma etapa de formar uma membrana de revestimento. Por exemplo, a dita membrana de revestimento pode ser formada em uma dentre a primeira camada de componente ativo ou a segunda camada de
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28/53 componente ativo, e pode ser formada tanto na primeira quanto na segunda camadas de componente ativo. A dita membrana de revestimento pode incluir uma ou mais bases de revestimento geralmente usadas na técnica, por exemplo, povidona, copovidona, metil celulose, hidroximetil celulose hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropil etilcelulose, gelatina e goma, porém sem limitação.
[0070] No método de preparação da presente invenção, a dita primeira camada de componente ativo pode ser formada pela mistura de um carreador farmaceuticamente aceitável e o primeiro componente ativo, ou pode ser preparada pelo revestimento de um núcleo inativo feito do carreador com uma composição incluindo o primeiro componente ativo, e o dito carreador pode ser um carreador farmaceuticamente aceitável geralmente usado na técnica.
[0071] No método de preparação da presente invenção, o dito primeiro componente ativo e segundo componente ativo podem ser i) um sal de ácido farmaceuticamente aceitável de clopidogrel, isômeros ópticos do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, ou misturas do mesmo; ou ii) um inibidor de HMG-CoA redutase, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, isômeros ópticos do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, ou misturas do mesmo, em que o dito primeiro componente ativo e segundo componente ativo podem ser diferentes um do outro.
[0072] Um processo para preparar a preparação de complexo de acordo com a presente invenção pode ser realizado com base em um processo convencional de uma indústria farmacêutica. De acordo com o presente método de
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29/53 preparação, o revestimento pode ser realizado por meio de um método de revestimento geral na técnica e, particularmente, tal revestimento pode ser feito por meio de um granulador de leito fluidizado. Por exemplo, a dita membrana de separação incluindo o composto hidrofóbico pode ser formada pelo revestimento de um carreador (núcleo) contendo o dito primeiro componente ativo com uma solução de revestimento incluindo o composto hidrofóbico por meio do granulador de leito fluidizado. Além disso, uma membrana de revestimento incluindo o dito segundo componente ativo pode ser formada pelo revestimento da dita membrana de separação hidrofóbica com uma solução de revestimento incluindo o segundo componente ativo por meio do granulador de leito fluidizado.
[0073] Al ém disso, a preparação de complexo de acordo com a presente invenção pode ser revestida por meio de uma máquina de revestimento de comprimido. Por exemplo, a dita membrana de separação incluindo o composto hidrofóbico pode ser formada pelo revestimento de um comprimido simples contendo o dito primeiro componente ativo com a solução de revestimento incluindo o composto hidrofóbico por meio da máquina de revestimento de comprimido. Além disso, a dita membrana de revestimento incluindo o segundo componente ativo pode ser formada pelo revestimento da dita membrana de separação hidrofóbica com a solução de revestimento incluindo o segundo componente ativo por meio da máquina de revestimento de comprimido.
[0074] 0 método de preparação da presente invenção pode envolver as etapas de: (a) preparar uma primeira partícula incluindo um primeiro componente ativo; (b) preparar uma
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30/53 segunda partícula incluindo um segundo componente ativo; e (c) formar uma membrana de separação contendo um composto hidrofóbico.
[0075] Particularmente, o método de preparação da presente invenção pode envolver as etapas de: (a) preparar uma primeira partícula incluindo um primeiro componente ativo; (b) preparar uma segunda partícula incluindo um segundo componente ativo; e (c) revestir uma ou mais dentre a dita primeira partícula e a segunda partícula com uma membrana de separação contendo um composto hidrofóbico.
[0076] Nas modalidades exemplificativas da presente invenção, o dito método de preparação pode envolver as etapas de: (a) preparar uma primeira partícula incluindo um primeiro componente ativo; (b) revestir uma superfície da dita primeira partícula com uma membrana de separação contendo um composto hidrofóbico; e (c) misturar a dita primeira partícula revestida com a membrana de separação e a segunda partícula incluindo o segundo componente ativo.
[0077] No método de preparação da presente invenção, a dita primeira ou segunda partícula pode ser formada pelo uso de um carreador farmaceuticamente aceitável, em que o dito carreador é como descrito acima.
[0078] No método de preparação da presente invenção, o dito primeiro componente ativo e segundo componente ativo são como descrito acima.
[0079] Questões mencionadas na preparação da presente invenção também podem ser igualmente aplicadas ao método de preparação, se não forem contraditórias entre si.
Efeitos Vantajosos [0080] Uma preparação de complexo de acordo com a
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31/53 presente invenção pode tratar de modo eficaz uma doença cardiovascular de várias causas incluindo clopidogrel e um inibidor de HMG-CoA redutase ao mesmo tempo; tem estabilidade de armazenamento excelente pela prevenção de uma diminuição na estabilidade do inibidor de HMG-CoA redutase causada por um próton (H+) derivado de um sal de ácido de clopidogrel; e, então, pode ser usada como uma preparação de complexo valiosa para um uso na prevenção ou no tratamento da doença cardiovascular.
Breve Descrição dos Desenhos [0081] A Fig. 1 mostra um teor de substâncias relacionadas à lactona de rosuvastatina como resultado do teste de estabilidade na preparação de complexo inventiva (comprimido) sob uma condição acelerada por quatro meses.
[0082] A Fig. 2 mostra um teor de substâncias relacionadas totais de rosuvastatina como resultado do teste de estabilidade na preparação de complexo inventiva (comprimido) sob a condição acelerada por quatro meses.
[0083] A Fig. 3 mostra um teor de substâncias relacionadas à lactona de rosuvastatina como resultado do teste de estabilidade na preparação de complexo inventiva (preparação de cápsula) sob a condição acelerada por um mês [0084] A Fig. 4 mostra um teor de substâncias relacionadas totais de rosuvastatina como resultado do teste de estabilidade na preparação de complexo inventiva (preparação de cápsula) sob a condição acelerada por um mês [0085] A Fig. 5 mostra uma taxa de eluição comparativa de rosuvastatina entre a preparação de complexo inventiva e Comprimido de Crestor 10 mg em pH 1,2.
[0086] A Fig. 6 mostra uma taxa de eluição comparativa
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32/53 de clopidogrel entre a preparação de complexo inventiva e
Comprimido de Plavix 75 mg em pH 1,2.
[0087] A Fig. 7 mostra uma alteração de concentração de rosuvastatina no sangue com um cachorro da raça beagle após uma administração oral da preparação de complexo inventiva e Comprimido de Crestor 10 mg.
[0088] A Fig. 8 mostra uma alteração de concentração de clopidogrel no sangue com um cachorro da raça beagle após uma administração oral da preparação de complexo inventiva e Comprimido de Plavix 75 mg.
Modo para a Invenção [0089] Os recursos e as vantagens da presente invenção bem como os métodos para alcançar os mesmos estarão evidentes em referência às modalidades exemplificativas descritas em detalhes doravante no presente documento. No entanto, a presente invenção não é limitada às modalidades exemplificativas reveladas doravante no presente documento, mas serão implementadas em várias formas diferentes. Doravante no presente documento, as seguintes modalidades exemplificativas serão sugeridas para melhor entendimento da presente invenção e serão fornecidas apenas para o propósito de ilustrar completamente o escopo da presente invenção àguele versado na técnica e, então, a presente
invenção será definida apenas pelo escopo das
reivindicações às mesmas.
<Exemplo 1> Preparação de um comprimido simples de
clopidogrel
[0090] De acordo com os componentes e teores como
mostrado em uma seguinte tabela 1, clopidogrel, L- HPC,
lactose, copovidona, dióxido de silício coloidal, tal co e
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33/53 estearato de magnésio foram preparados em um comprimido comprimido simples foi feito misturados, comprimidos e simples. Nesse momento, o por meio de uma prensa de comprimido (ERWEKA APPARATEBAU).
[Tabela 11
Compartimento Componente Quantidade de Componentes (mg/Comprimido)
(1) Comprimido simples de clopidogrel Hidrogenossulfato de clopidogrel 97,9
L-HPC 25, 0
Lactose 110, 1
Copovidona 12,0
Dióxido de silício coloidal 2,5
Talco 4, 0
Estearato de magnésio 3,5
Quantidade de teor sólido 255, 0
<Exemplos 2 a 5> Comprimido incluindo uma membranade separação contendo um composto hidrofóbico [0091] De acordo com os componentes e os teores como mostrado em uma seguinte tabela 2, (2) uma soluçãode revestimento para uma membrana de separação hidrofóbica contendo um composto hidrofóbico e (3) uma soluçãode revestimento contendo rosuvastatina foram, respectivamente, preparadas, após (1) um comprimido simples de clopidogrel de Exemplo 1 ter sido sequencialmente revestido com (2) a
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34/53 solução de revestimento para a membrana de separação hidrofóbica e (3) a solução de revestimento contendo rosuvastatina, de modo que uma camada de revestimento fosse preparada. Nesse momento, o revestimento foi realizado em uma velocidade de aspersão de 20 g/min em uma temperatura de entrada de 58-72 °C por 180 minutos pelo uso de uma máquina de revestimento de comprimido (FREUND HCT-30).
[Tabela 2]
Compartimento Componente Quantidade de Componentes (mg/Comprimido)
Exemplo 2 Exemplo 3 Exemplo 4 Exemplo 5
(1) Comprimido simples de clopidogrel Exemplo 1 255, 0 255, 0 255, 0 255, 0
(2) Solução de revestimento para membrana de separação hidrofóbica Behenato de glicerila 10, 0
Estearilfumarato de sódio 10, 0
Cera de carnaúba 10, 0
Lecitina 10, 0
Copovidona 10, 0 10, 0 10, 0 10, 0
Óxido de titânio 0,5 0,5 0,5 0,5
Talco 0,5 0,5 0,5 0,5
Água purificada (volátil) 75, 0 75, 0 75, 0 75, 0
Etanol (volátil) 300, 0 300, 0 300, 0 300, 0
(3) Solução de Rosuvastatina 10,4 10,4 10,4 10,4
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35/53
Compartimento Componente Quantidade de Componentes (mg/Comprimido)
Exemplo 2 Exemplo 3 Exemplo 4 Exemplo 5
revestimento de rosuvastatina cálcio
Copovidona 59, 6 59, 6 59, 6 59, 6
Talco 1, 0 1, 0 1, 0 1,0
Água purificada (volátil) 70, 0 70, 0 70, 0 70, 0
Etanol (volátil) 200, 0 200, 0 200, 0 200, 0
Quantidade de teor sólido 347,0 347,0 347,0 347, 0
<Exemplos Comparativos 1 a 3> Comprimido sem uma membrana de separação ou comprimido incluindo uma membrana de separação dependente de pH [0092] De acordo com os componentes e os teores como mostrado em uma seguinte tabela 3, (4) uma solução de revestimento para uma membrana de separação dependente de pH e (3) uma solução de revestimento contendo rosuvastatina foram, respectivamente, preparadas, após (1) o comprimido simples de clopidogrel de Exemplo 1 ter sido sequencialmente revestido com (4) a solução de revestimento para a membrana de separação dependente de pH e (3) a solução de revestimento de rosuvastatina. No entanto, no caso de uma preparação de complexo sem uma membrana de separação no Exemplo Comparativo 1, o revestimento para a membrana de separação foi omitido e o revestimento foi realizado com (3) a solução de revestimento contendo rosuvastatina. Nesse momento, o revestimento foi realizado
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36/53 em uma velocidade de aspersão de 20 g/min em uma temperatura de entrada de 58-72 °C por 180 minutos pelo uso de uma máquina de revestimento de comprimido (FREUND HCT30) .
[Tabela 3]
Compartimento Componente Quantidade de Componentes (mg/Comprimido)
Exemplo Comparativo 1 Exemplo Comparativo 2 Exemplo Comparativo 3
d) Comprimido simples de clopidogrel Exemplo 1 255,0 255,0 255,0
(4) Solução de revestimento para nenhuma membrana de separação e membrana de separação dependente de pH Eudragit EPO 15,0
Eudragit L100 17,0
Lauril sulfato de sódio 1,5
Trietilacetato 1,5
Ácido esteárico 2,0
Talco 7,5 7,5
Água purificada (volátil) 150,0 150, 0
(3) Solução de revestimento de rosuvastatina Rosuvastatina cálcio 10, 4 10, 4 10,4
Copovidona 59,6 59,6 59, 6
Talco 1, 0 1, 0 1,0
Água 70, 0 70, 0 70,0
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37/53
Compartimento Componente Quantidade de Componentes (mg/Comprimido)
Exemplo Comparativo 1 Exemplo Comparativo 2 Exemplo Comparativo 3
purificada (volátil)
Etanol (volátil) 200,0 200,0 200, 0
Quantidade de teor sólido 321,0 347,0 347,0
<Exemplos Comparativos 4 a 6> Comprimido incluindo uma membrana de separação hidrofilica
[0093] De acordo com os componentes e os teores como
mostrado em uma seguinte tabela 4, (5) uma solução de
revestimento para uma membrana de separação hidrofilica sem
conter um composto hidrofóbico e (3) uma solução de
revestimento contendo rosuvastatina foram, respectivamente, preparadas, após (1) o comprimido simples de clopidogrel de Exemplo 1 ter sido sequencialmente revestido com (5) a solução de revestimento para a membrana de separação hidrofilica e (3) a solução de revestimento contendo rosuvastatina. Nesse momento, o revestimento foi realizado em uma velocidade de aspersão de 20 g/min em uma temperatura de entrada de 58-72 °C por 180 minutos pelo uso de uma máquina de revestimento de comprimido (FREUND HCT30) .
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38/53 [Tabela 4]
Compartimento Componente Quantidade de Componentes (mg/Comprimido)
Exemplo Comparativo 4 Exemplo Comparativo 5 Exemplo Comparativo 6
(1) Comprimido simples de clopidogrel Exemplo 1 255,0 255,0 255,0
(5) Camada de revestimento para membrana de separação hidrofílica Povidona 20, 0
Copovidona 20, 0
PVA 20,0
Óxido de titânio 0,5 0,5 0,5
Talco 0,5 0,5 0,5
Água purificada (volátil) 75,0 75,0 75,0
Etanol (volátil) 300,0 300,0 300, 0
(3) Camada de revestimento de rosuvastatina Rosuvastatina cálcio 10, 4 10, 4 10,4
Copovidona 59,6 59,6 59, 6
Talco 1, 0 1, 0 1,0
Água purificada (volátil) 70, 0 70, 0 70,0
Etanol (volátil) 200,0 200,0 200, 0
Quantidade de teor sólido 347,0 347,0 347,0
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39/53 <Exemplos Comparativos 7 e 8> Comprimido único [0094] A preparação de rosuvastatina comercialmente disponível (Comprimido de Crestor 10 mg, AstraZeneca, Exemplo Comparativo 7) e uma preparação de clopidogrel (Comprimido de Plavix 75 mg, Sanofi-Aventis, Exemplo Comparativo 8) foram adquiridas e usadas.
<Exemplo 6> Preparação de cápsula incluindo uma membrana de separação hidrofóbica [0095] De acordo com os componentes e os teores como mostrado em uma seguinte tabela 5, (3) uma solução de revestimento contendo rosuvastatina e (2) uma solução de revestimento para uma membrana de separação hidrofóbica contendo um composto hidrofóbico foram, respectivamente, preparadas, após um pélete inativo (pélete de semente) ter sido sequencialmente revestido com (3) a solução de revestimento contendo rosuvastatina e (2) a solução de revestimento para a membrana de separação hidrofóbica, então, misturadas com hidrogenossulfato de clopidogrel pó e então, preenchidas em uma cápsula. Nesse momento, o revestimento de pélete foi realizado em uma velocidade de aspersão de 20-50 mg/min em uma temperatura de entrada de
35-65 °C por 10 horas pelo uso de uma máquina de
revestimento de leito fluidizado (FREUND GPC-G1 ) em um modo
inferior.
<Exemplo Comparativo 9> Preparação de cápsula sem uma
membrana de separação
[0096] De acordo com os componentes e os teores como
mostrado em uma seguinte tabela 5, o revestimento para a membrana de separação hidrofóbica foi omitido e um pélete inativo (pélete de semente) foi revestido com (3) uma
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40/53 solução de revestimento contendo rosuvastatina, então, misturada com pó de hidrogenossulfato de clopidogrel e, então, preenchida em uma cápsula. Nesse momento, o revestimento de pélete foi realizado em uma velocidade de aspersão de 20-50 mg/min em uma temperatura de entrada de 35-65 °C por 10 horas pelo uso de uma máquina de revestimento de leito fluidizado (FREUND GPC-G1) em um modo inferior.
[Tabela 51
Compartimento Componente Quantidade de Componente (mg/Cap.)
Exemplo 6 Exemplo Comparativo 9
Pélete inativo Pélete de celulose microcristalina 150,0 150,0
(3) Solução de revestimento de rosuvastatina Rosuvastatina cálcio 10,4 10,4
Copovidona 20,6 20,6
Talco 4,0 4,0
Água purificada (volátil) 80,0 80,0
Etanol (volátil) 170,0 170,0
(2) Solução de revestimento para membrana de separação hidrofóbica Opaglos (Lecitina=6,1 % p/p) 50,0 (Lecitina=3,05 mg/Comprimido) -
Povidona K30 50,0 -
Água purificada (volátil) 900,0 -
Etanol (volátil) 100,0 -
Clopidogrel Hidrogenossulfato de clopidogrel 97,9 97,9
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41/53
Compartimento Componente Quantidade de Componente (mg/Cap.)
Exemplo 6 Exemplo Comparativo 9
Cápsula Cápsula n° 1 Cápsula n° 1
Quantidade de teor sólido (excluindo a cápsula) 382,9 282,9
<Exemplo Experimental 1> Teste de desintegração [0097] No caso dos Exemplos 2 a 5 e Exemplos Comparativos 1 a 6 acima, um teste de desintegração foi realizado em pH 1,2 com uma Io solução de teste para os métodos de teste de desintegração da Farmacopeia coreana. 0 método de teste de desintegração é da seguinte forma e os resultados do mesmo são como mostrado em uma seguinte tabela 6.
[Método de Teste]
1. Base para teste de desintegração: Teste de desintegração de métodos de teste geral na 10a revisão da Farmacopeia coreana
2. Método de teste: Cada uma das seis amostras foi inserida em um tubo de vidro de uma máquina de testagem, e a máquina de testagem foi colocada em operação por duas horas com uma solução de teste definida a 37 ± 2 °C.
3. Solução de teste: Uma Ia solução de teste (pH 1,2) para métodos de teste de desintegração da Farmacopeia coreana
4. Método de análise: Um ponto no tempo, em que as propriedades de todas as seis amostras desapareceram completamente, foi medido.
[Resultados de Teste]
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42/53 [Tabela 61
Tempo de desintegração
Exemplo 2 15 min 17 segundos
Exemplo 3 13 min 48 segundos
Exemplo 4 25 min 12 segundos
Exemplo 5 21 min 30 segundos
Exemplo Comparativo 1 10 min 26 segundos
Exemplo Comparativo 2 23 min 31 segundos
Exemplo Comparativo 3 Tempo esgotado
Exemplo Comparativo 4 10 min 15 segundos
Exemplo Comparativo 5 10 min 21 segundos
Exemplo Comparativo 6 10 min 50 segundos
[0098] Como mostrado na tabela 6 acima, no caso de Exemplos 2 a 5 e Exemplos Comparativos 1, 2 e 4 a 6 de acordo com a presente invenção, um tempo de desintegração foi 30 minutos ou assim em pH 1,2 similar a um trato gastrointestinal e, então, identificou-se que um fármaco pode ser facilmente dissolvido no trato gastrointestinal.
[0099] Por outro lado, no caso de Exemplo Comparativo 3, a desintegração não foi feita em pH 1,2 em duas horas e, então, uma eluição de um componente ativo foi atrasada. Eudragit L100, que foi uma base de membrana de separação de Exemplo Comparativo 3 acima, pode ser dissolvida em pH 6,0 ou mais e, então, pode-se identificar que Eudragit L100 não é desejável como uma membrana de separação de clopidogrel e o inibidor de HMG-CoA, que exige uma liberação no trato gastrointestinal.
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43/53 <Exemplos Experimentais 2> Teste de estabilidade [0100] No caso de Exemplos 2 a 4 e Exemplos Comparativos 1 a 6, cada um dos comprimidos foi embalado em uma garrafa de HDPE juntamente com silica gel, então, armazenado sob uma condição acelerada, então, retirado em zero (inicial), dois e quatro meses depois e, então, avaliado pela medição de uma quantidade de substâncias relacionadas à lactona de rosuvastatina e substâncias relacionadas totais, que foram produtos de decomposição de ácido representativos de rosuvastatina fora do inibidor de HMG-CoA redutase. 0 método de teste de estabilidade é da seguinte forma e
resultados do mesmo são como mostrado em uma seguinte
tabela 7 e Figuras 1 e 2 .
[Método de Teste]
1. Base para teste de estabilidade: Itens do teste
acelerado no Ministério da Notificação de Segurança de
Alimentos e Medicamentos n° 2014-59
2. Método de teste: Cada um dos 30 comprimidos foi embalado em uma garrafa de HDPE de 100 ml juntamente com silica gel, então, armazenado em uma câmara de estabilidade sob uma condição acelerada (40±2 °C, umidade relativa de 75±5 %), então, aberto em zero (inicial), dois e quatro meses depois e, então, analisado. Nesse momento, o teste foi finalizado, se uma quantidade de substâncias relacionadas totais exceder 5 %.
3. Método de análise: Uma quantidade de substâncias relacionadas à lactona e substâncias relacionadas totais, que foram produtos de decomposição de ácido representativos foi analisada de acordo com um método para analisar substâncias relacionadas de rosuvastatina.
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44/53 [Resultados de Teste] [Tabela 7]
Período de teste acelerado (mês) Substância relacionada à lactona Substância relacionada total Considerações (Forma de membrana de separação)
Exemplo Comparativo 1 0 (inicial) 0, 050 0,304 Nenhuma membrana de separação
2 4,970 5, 130
Exemplo Comparativo 2 0 (inicial) 0, 050 0,304 Membrana de separação dependente de pH
2 7,723 7,923
Exemplo Comparativo 3 0 (inicial) 0, 051 0,385
2 6, 180 6, 378
Exemplo Comparativo 4 0 (inicial) 0, 051 0,307 Membrana de separação hidrofílica sem conter um composto hidrofóbico
2 5, 841 6, 115
Exemplo Comparativo 5 0 (inicial) 0, 055 0,366
2 3, 007 3, 661
4 7, 858 8,994
Exemplo Comparativo 6 0 (inicial) 0, 062 0,491
2 9, 139 10,168
Exemplo 2 0 (inicial) 0, 050 0,377 Membrana de separação contendo um
2 0, 000 0,555
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45/53
Período de teste acelerado (mês) Substância relacionada à lactona Substância relacionada total Considerações (Forma de membrana de separação)
4 0, 013 0, 688 composto hidrofóbico
Exemplo 3 0 (inicial) 0, 050 0,377
2 0, 000 0,475
4 0,249 0, 914
Exemplo 4 0 (inicial) 0, 050 0,377
2 0, 000 0,460
4 0, 166 0, 864
[0101] Como mostrado na tabela 7 acima e Fig. 1, foi identificado para os Exemplos 2 a 4 da presente invenção que uma taxa de crescimento de substâncias relacionadas à lactona foi tão baixo quanto menos de 1 % por quatro meses sob a condição acelerada.
[0102] Ao contrário, foi identificado para os Exemplos Comparativos 1 a 6 que as substâncias relacionadas à lactona foram consideravelmente aumentadas por 3 % ou mais em dois meses sob a condição acelerada.
[0103] Em particular, no caso dos Exemplos Comparativos 2 a 5, as substâncias relacionadas à lactona foram consideravelmente aumentadas. Isso se deve ao fato de que os prótons (H+) foram acumulados em uma membrana de separação dependente de pH e uma membrana de separação solúvel em água hidrofilica sem conter um composto
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46/53 hidrofóbico e, então, as substâncias relacionadas à lactona com baixa estabilidade em ácido foram consideravelmente aumentadas.
<Exemplo Experimental 3> Teste de estabilidade em uma preparação de cápsula [0104] No caso de Exemplo 6 e Exemplo Comparativo 9, cada uma das preparações de cápsula foi individualmente embalada com embalagens blistes Alu-Alu, então, armazenada sob uma condição acelerada, então, retirada em zero (inicial) e um mês depois e, então, avaliada pela medição de uma quantidade de substâncias relacionadas à lactona de rosuvastatina e substâncias relacionadas totais, que foram produtos de decomposição de ácido representativos de rosuvastatina fora do inibidor de HMG-CoA redutase. 0 método de teste de estabilidade é da seguinte forma e
resultados do mesmo são como mostrado em uma seguinte
tabela 8 e Figuras 3 e 4 .
[Método de Teste]
1. Base para teste de estabilidade: Itens do teste
acelerado no Ministério da Notificação de Segurança de
Alimentos e Medicamentos n° 2014-59
2. Método de teste: Cada uma das preparações de cápsula foi embalada com embalagens blister Alu-Alu, então, armazenada em uma câmara de estabilidade sob uma condição acelerada (40±2 °C, umidade relativa de 75±5 %), então, aberta em zero (inicial) e um mês depois e, então, analisadas.
3. Método de análise: Uma quantidade de substâncias relacionadas à lactona e substâncias relacionadas totais, que foram produtos de decomposição de ácido representativos foi analisada de acordo com um método para analisar
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47/53 substâncias relacionadas de rosuvastatina.
[Resultados de Teste] [Tabela 81
Período de teste acelerado (mês) Substância relacionada à lactona Substância relacionada total Considerações (Forma de membrana de separação)
Exemplo 6 0 (inicial) 0, 113 0,332 Membrana de separação hidrofóbica
1 0, 192 0,309
Exemplo Comparativo 9 0 (inicial) 0, 145 0,368 Nenhuma membrana de separação
1 0,512 0,710
[0105] Como mostrado na tabela 8 acima e Fig. 3, foi identificado para o Exemplo 6 da presente invenção que uma quantidade de aumento em substâncias relacionadas à lactona foi tão baixo quanto menos de 0,08 % sob a condição acelerada por um mês.
[0106] Ao contrário, foi identificado para o Exemplo Comparativo 9 que uma quantidade de aumento em substâncias relacionadas à lactona foi 0,36 % ou mais sob a condição acelerada tão precoce quanto um mês e tal grande aumento foi pelo menos 4,5 vezes mais que o Exemplo 6. Consequentemente, também foi identificado que um aumento em substâncias relacionadas à lactona deve ser inibido mesmo em uma preparação de cápsula preenchida com um pélete revestido com uma membrana de separação hidrofóbica.
<Exemplo Experimental 4> Teste de eluição
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48/53 [0107] Um teste de eluição comparativo foi realizado com cada de quatro comprimidos de Exemplo 2 e Exemplos Comparativos 7 e 8 acima. Um método para o teste de eluição comparativo é da seguinte forma e os resultados do mesmo são como mostrado em uma seguinte tabela 9 e Figuras 5 e 6. [Método de Teste]
1. Base para teste de eluição: Método de teste de eluição de métodos de teste geral na 10a revisão da Farmacopeia coreana
2. Método de teste: Método Paddle, 37±0,5 °C, 50 revoluções/min, n=4
3. Solução de teste: 900 ml de Ia solução de teste para métodos de teste de desintegração da Farmacopeia coreana (pH 1,2)
4. Método de análise: Método para analisar uma eluição (teor) de rosuvastatina e clopidogrel [Resultados de Teste] [Tabela 9]
0 min 5 min 10 min 15 min 30 min 45 min 60 min 90 min 120 min
Taxa de eluição de rosuvastatina (%) Exemplo 2 Média 0,0 16, 5 47,3 71,3 87,2 90,9 93,2 96, 0 96, 3
D. P. 0,0 5,5 9,5 7,3 4,9 4,0 4,8 3,5 3,1
Exemplo Comparativo 7 Média 0,0 49,9 77,5 90,1 97,2 98,7 98,5 99,3 99,1
D. P. 0,0 2,3 3,0 3,1 2,7 2,2 1,8 1,3 1,3
Taxa de eluição de clopidogrel (%) Exemplo 2 Média 0,0 0,0 2,1 7,8 46, 8 80,7 95,3 98,1 98,7
D. P. 0,0 0,0 0,5 2,3 8,4 7,6 5,1 2,0 1,1
Exemplo Comparativo 8 Média 0,0 22,4 46, 4 67,9 86, 1 91,6 93,9 94,5 95,4
D. P. 0,0 6,2 8,5 9,9 8,9 6, 1 5,4 5,2 2,9
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49/53 [0108] Como mostrado na tabela 9 e Fig. 5, no caso tanto do Exemplo 2 quanto do Exemplo Comparativo 7 da presente invenção, um fármaco de rosuvastatina foi eluido em 30 minutos e ambas as preparações foram eluidas 80 % ou mais em 30 minutos, que foi menor que cerca de duas horas, ou seja, um tempo de retenção de fármaco geral no trato gastrointestinal. No entanto, no caso de Exemplo 2 da presente invenção, uma taxa de eluição de rosuvastatina foi mais rápida que o Exemplo Comparativo 7 sob a condição acima, aparentemente devido ao fato de que uma rosuvastatina revestida de Exemplo 2 pode ser liberada mais rapidamente que a rosuvastatina do comprimido de Exemplo Comparativo 7 .
[0109] Ademais, como mostrado na tabela 9 e Fig. 6, no caso tanto do Exemplo 2 quanto do Exemplo Comparativo 8 da presente invenção, clopidogrel foi eluido 80 % ou mais em 60 minutos, que foi menor que cerca de duas horas, ou seja, um tempo de retenção de fármaco geral no trato gastrointestinal. No entanto, no caso de Exemplo 2, uma taxa de eluição de clopidogrel foi mais lenta que o Exemplo Comparativo 8 sob a condição acima, devido ao fato de que clopidogrel é eluido após um dissolução completa de uma camada de revestimento de rosuvastatina e a membrana de separação devido às propriedades estruturais da preparação do Exemplo 2.
<Exemplo Experimental 5> Teste de concentração de sangue [0110] Em relação ao Exemplo 2 (grupo de teste) e Exemplos Comparativos 7 e 8 (grupo de controle) acima, cada uma das preparações foi oralmente administrada em um cachorro da raça beagle e, então, um teste de concentração
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50/53 de sangue foi realizado no grupo de teste e no grupo de controle de acordo com a presente invenção.
[0111] Ademais, em relação ao grupo de teste e ao grupo de controle, cada grupo de quatro cachorros da raça beagle foi submetido a um teste de correspondência (2x2) duas vezes em um intervalo sem fármaco de duas semanas. Uma condição experimental detalhada é como mostrado em uma seguinte tabela 10. Além disso, em relação ao grupo de controle e ao grupo de teste, os resultados do teste de concentração de sangue em rosuvastatina e clopidogrel são como mostrado em uma tabela 11 e Figuras 7 e 8.
[Tabela 101
Titulo Teste de PK oral em um cachorro da raça beagle para uma base de membrana de separação hidrofóbica e uma preparação única/combinada com rosuvastatina/clopidogrel
Projeto de teste 0 presente teste foi designado da seguinte forma. Grupo de controle: Dois comprimidos de rosuvastatina 10 mg (Comprimido de Crestor 10 mg) + Dois comprimidos de clopidogrel 75 mg (Comprimido de Plavix 75 mg) - Grupo de teste: Dois comprimidos da membrana de separação hidrofóbica preparada no Exemplo 2 Cada um dentre o grupo de controle e o grupo de teste foi submetido a um teste de correspondência duas vezes em um intervalo sem
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fármaco de duas semanas.
Método de avaliação Avaliação de concentração de fármaco no sangue: Após a administração de um fármaco de teste, uma concentração de rosuvastatina e clopidogrel no sangue foi medida por meio de LC/MS/MS, e uma diferença entre grupos foi comparada e avaliada com os seguintes itens definidos como parâmetros. - Área sob a curva de concentração de sanguetempo até um último ponto mensurável de coleta de sangue: AUCúitimo - Área sob a curva de concentração de sanguetempo calculada por meio de extrapolação de um último ponto mensurável de coleta de sangue para tempo infinito: AUCinf - Concentração de sangue máxima: Cmax - Tempo para alcançar Concentração de sangue máxima: Tmax - Meia-vida de fármaco: ti/2
[Resultados de Teste] [Tabela 111
Parâmetro de PK Rosuvastatina Clopidogrel
Grupo de controle Grupo de teste Grupo de controle Grupo de teste
Cmax (ng/ml) 138,563 ±24,745 121,908 ±47,555 249,14 ±90,056 223,618 ±107,886
Tmax (h) 1,6±0,3 1,4±0,8 1,4±0,5 1,4±0,6
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52/53
Parâmetro de PK Rosuvastatina Clopidogrel
Grupo de controle Grupo de teste Grupo de controle Grupo de teste
AUCúltimo 462,246 422,990 435,725 364,373
(ng/ml) ±106,647 ±213,641 ±196,644 ±137,952
AUCxnf 552,449 513,212 448,219 381,545
(ng/ml) ±138,648 ±244,548 ±200,370 ±142,895
tl/2 (h) 2,3±0,6 2,5±0,5 1,2±0,5 1,6±0,8
[0112] De acordo com a tabela 11 e Figuras 7 e 8, no caso do grupo de teste (Exemplo 2) e do grupo de controle (Exemplos Comparativos 7 e 8) da presente invenção, não houve diferença significativa nos valores de AUC, Cmax, Tmax e T1/2 de rosuvastatina e clopidogrel.
[0113] No caso do Exemplo Experimental 3 acima, houve uma ligeira diferença em taxas de eluição do Exemplo 2 e dos Exemplos Comparativos 7 e 8. No entanto, no caso do teste de PK no cachorro da raça beagle, não houve diferença significativa nos valores de AUC, Cmax, Tmax e T1/2. Então, deve ser identificado que não há grande diferença em parâmetros farmacocinéticos do fármaco através de um experimento ín vivo.
[0114] Na preparação de complexo contendo um inibidor de HMG-CoA redutase e clopidogrel da presente invenção, a preparação revestida com uma membrana de separação contendo uma substância hidrofóbica da presente invenção pode fornecer a preparação de complexo com estabilidade de armazenamento excelente sem qualquer alteração de PK de um componente ativo ín vivo e, então, pode ser utilizada como
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53/53 um agente terapêutico para uma doença cardiovascular com excelente estabilidade.

Claims (8)

REIVINDICAÇÕES
1. Preparação de complexo caracterizada por compreender:
um sal de ácido farmaceuticamente aceitável de clopidogrel, isômeros ópticos do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, ou misturas do mesmo;
um inibidor de HMG-CoA redutase, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, isômeros ópticos do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, ou misturas do mesmo; e uma membrana de separação contendo um composto hidrofóbico.
2/8 reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a dita preparação de complexo compreende:
a) uma primeira camada contendo o dito primeiro componente ativo;
b) uma segunda camada, isto é, uma membrana de separação, formada sobre a dita primeira camada e contendo um composto hidrofóbico; e
c) uma terceira camada formada sobre a dita segunda camada e incluindo o dito segundo componente ativo.
2. Preparação de complexo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita preparação de complexo compreende uma primeira camada contendo componente ativo incluindo um primeiro componente ativo, uma camada de membrana de separação contendo um composto hidrofóbico, e uma segunda camada contendo componente ativo incluindo um segundo componente ativo;
em que os ditos primeiro e segundo componentes ativos são diferentes um do outro; e em que os ditos primeiro e segundo componentes ativos são um de i) um sal de ácido farmaceuticamente aceitável de clopidogrel, isômeros ópticos do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, ou misturas do mesmo; ou ii) um inibidor de HMG-CoA redutase, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, isômeros ópticos do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, ou misturas do mesmo.
3/8 mesmo, isômeros ópticos do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, ou misturas do mesmo.
3. Preparação de complexo, de acordo com a
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4/8 componente ativo e o dito segundo componente ativo estejam em contato um com o outro; e em que a dita partícula compreende:
uma primeira camada incluindo o dito primeiro componente ativo;
uma segunda camada incluindo o dito segundo componente ativo; e uma membrana de separação presente entre a dita primeira camada e segunda camada.
11. Preparação de complexo, de acordo com a reivindicação 1 ou 5, caracterizada pelo fato de que o dito sal farmaceuticamente aceitável de clopidogrel é um ou mais selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogenossulfato, cloridrato, napadisilato, besilato, bromato, taurocolato e acetato.
12. Preparação de complexo, de acordo com a reivindicação 1 ou 5, caracterizada pelo fato de que o dito inibidor de HMG-CoA redutase é um ou mais selecionados a partir do grupo consistindo em rosuvastatina, atorvastatina sinvastatina, lovastatina, mevastatina, pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, pitavastatina, bervastatina, dalvastatina, glenvastatina, sais das mesmas e isômeros das mesmas.
13. Preparação de complexo, de acordo com a reivindicação 1 ou 5, caracterizada pelo fato de que o dito inibidor de HMG-CoA redutase é um ou mais selecionados a partir do grupo consistindo em rosuvastatina, atorvastatina pravastatina e fluvastatina, sais das mesmas e isômeros das mesmas.
14. Preparação de complexo, de acordo com a
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4. Preparação de complexo, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizada pelo fato de que a dita membrana de separação evita que o dito primeiro componente ativo e segundo componente ativo estejam em contato um com o outro.
5/8 reivindicação 1 ou 5, caracterizada pelo fato de que o dito clopidogrel, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, isômeros ópticos do mesmo, ou misturas do mesmo são incluídos em uma quantidade de 75 a 300 mg.
15. Preparação de complexo, de acordo com a reivindicação 1 ou 5, caracterizada pelo fato de que a dita membrana de separação compreende um composto hidrofóbico.
16. Preparação de complexo, de acordo com a reivindicação 1 ou 5, caracterizada pelo fato de que a dita membrana de separação compreende um composto hidrofóbico em uma quantidade de 0,01 a 0,8 partes em peso por 1 parte em peso da membrana de separação.
17. Preparação de complexo, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o dito composto hidrofóbico é um ou mais selecionados a partir do grupo consistindo em palmitoestearato de glicerlla, estearato de glicerlla, beenato de glicerlla, palmitato de cetila, lecitina, monooleato de glicerlla, ácido esteárico, álcool cetoestearilico, álcool cetílico, álcool estearilico cera de carnaúba, cera e cera microcristalina.
18. Preparação de complexo, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o dito composto hidrofóbico é um ou mais selecionados a partir do grupo consistindo em beenato de glicerlla, fumarato de estearila sódica, cera de carnaúba e lecitina.
19. Preparação de complexo, de acordo com a reivindicação 1 ou 5, caracterizada pelo fato de que a dita membrana de separação compreende um composto hidrofílico em uma quantidade de 0,2 a 0,99 partes em peso por 1 parte em
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5. Preparação de complexo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita preparação de complexo compreende uma primeira partícula incluindo um primeiro componente ativo, uma segunda partícula incluindo um segundo componente ativo, e uma membrana de separação contendo um composto hidrofóbico;
em que a membrana de separação contendo o composto hidrofóbico separa a primeira partícula e a segunda partícula uma da outra, e assim evita que o dito primeiro componente ativo e segundo componente ativo estejam em contato um com o outro; e em que os ditos primeiro e segundo componentes ativos são um de i) um sal de ácido farmaceuticamente aceitável de clopidogrel, isômeros ópticos do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, ou misturas do mesmo; ou ii) um inibidor de HMG-CoA redutase, sais farmaceuticamente aceitáveis do
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6/8 peso da membrana de separação.
20. Preparação de complexo, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o dito composto hidrofilico é um ou mais selecionados a partir do grupo consistindo em hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropil celulose, hidroximetil celulose, hidroxietil celulose, metil celulose, carboximetil celulose de sódio, succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose, hidroxietil metilcelulose, goma guar, goma locusta, tragacanto, carragenina, goma acácia, goma arábica, goma gelana, goma xantana, gelatina, caseina, zeina, álcool polivinilico, polivinil pirrolidona, copolividona, polivinil acetal dietilamino acetato, copolímero de poli(butilmetacrilato-(2-dimetilaminoetil)metacrilatometilmetacrilato) , copolímero de poli(ácido metacrílicometilmetacrilato), copolímero poli(ácido metacrílicoetilacrilato), polietilenoglicol, óxido de polietileno e carbômero.
21. Preparação de complexo, de acordo com a reivindicação 1 ou 5, caracterizada pelo fato de que a dita membrana de separação compreende um composto hidrofóbico e um composto hidrofilico em uma quantidade de 1 : 10 a 3 : 1 partes em peso.
22. Preparação de complexo, de acordo com a reivindicação 1 ou 5, caracterizada pelo fato de que a dita preparação de complexo compreende ainda um ou mais aditivos selecionados a partir do grupo consistindo em um estabilizante, aglutinante, desintegrante, lubrificante, diluente, agente de revestimento, agente de ajuste de pH, auxiliar de dissolução e tensoativo.
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6. Preparação de complexo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a dita membrana de separação é formada sobre uma ou mais de uma primeira ou segunda partícula.
7/8
23. Preparação de complexo, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que o dito estabilizante é um antioxidante, sal de metal alcalino, sal orgânico ou misturas dos mesmos.
24. Preparação de complexo, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o dito estabilizante é carbonato de cálcio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, óxido de magnésio, carbonato de magnésio, citrato de sódio, meglumina, trietanolamina, arginina, glicina, hidroxitolueno butilado (BHT), dibutil hidroxitolueno (DHT), hidroxilanisol butilado (BHA), sulfito de sódio, pirossulfito de sódio, hidrogenossulfito de sódio, gaiato de propila, fosfato de cálcio ou suas misturas.
25. Preparação de complexo, de acordo com a reivindicação 1 ou 5, caracterizada pelo fato de que a dita preparação é um comprimido simples, comprimido revestido, comprimido multicamadas, comprimido com núcleo, preparação de pó, preparação de grânulos, preparação de péletes ou preparação de cápsulas.
26. Preparação de complexo, de acordo com a reivindicação 1 ou 5, caracterizada pelo fato de que a dita preparação de complexo é destinada a prevenir ou tratar uma doença cardiovascular selecionada a partir do grupo consistindo em angina, hipertensão, arteriospasmo, veia profunda, infarto cerebral, cardiomegalia, insuficiência cardíaca congestiva e infarto do miocárdio.
27. Método para preparar uma preparação de complexo, em que o método é caracterizado por compreender as etapas de:
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7. Preparação de complexo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a dita preparação de complexo compreende:
a) um pélete inativo incluindo um carreador farmaceuticamente aceitável;
b) uma primeira partícula incluindo um primeiro componente ativo formado sobre o dito pélete;
c) uma membrana de separação contendo um composto hidrofóbico formado sobre a dita primeira partícula; e
d) uma segunda partícula fisicamente separada da primeira partícula e incluindo um segundo componente ativo.
8. Preparação de complexo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a dita segunda partícula consiste em um componente ativo somente.
9. Preparação de complexo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a dita segunda partícula compreende um componente ativo e um
carreador farmaceuticamente aceitável. 10 . Preparação de complexo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita preparação de complexo compreende o dito primeiro
componente ativo, o dito segundo componente ativo e uma partícula incluindo uma membrana de separação contendo um composto hidrofóbico, que evita que o dito primeiro
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8/8 (a) preparar um comprimido simples incluindo um primeiro componente ativo;
(b) formar uma membrana de separação revestindo-se uma superfície do dito comprimido simples com uma composição incluindo um composto hidrofóbico; e (c) formar uma membrana incluindo um segundo componente ativo sobre a dita membrana de separação, em que os ditos primeiro e segundo componentes ativos são diferentes um do outro; e em que os ditos primeiro e segundo componentes ativos são um de i) clopidogrel, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, isômeros ópticos do mesmo, ou misturas do mesmo; ou ii) um inibidor de HMGCoA redutase, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, hidratos ou solvatos do mesmo, isômeros ópticos do mesmo, ou misturas do mesmo.
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