JP2020507621A - ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびクロピドグレルを含む複合製剤 - Google Patents

ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびクロピドグレルを含む複合製剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、クロピドグレル、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤および疎水性化合物を含有した分離膜を含む複合製剤に関する。より具体的には、本発明の目的は、クロピドグレルおよびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む複合製剤において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の安定性の低下を防いで保管安定性に優れた心血管系疾患の予防または治療用の複合製剤を提供することにある。

Description

本発明は、クロピドグレル、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤および疎水性化合物を含有した分離膜を含む複合製剤に関する。具体的には、本発明は、疎水性化合物を含有する分離膜を用いて、保管安定性に優れた、クロピドグレルおよびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む心血管系疾患の予防または治療用の複合製剤に関する。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、数十年間高脂血症を治療する薬物として用いられてきた。その活性成分は、人体内の総コレステロールおよびＬＤＬ（Ｌｏｗ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ）コレステロールを低下させ、ＨＤＬ（Ｈｉｇｈ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ）コレステロール数値を上昇させる効果を有する。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、コレステロール生合成中、ＨＭＧ−ＣｏＡがメバロナート（ｍｅｖａｌｏｎａｔｅ）に転換される初期段階でＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の活性を阻害することによりコレステロールの生成を低下させ、それを補うためにＬＤＬ受容体数を増加させて血液からより多くのＬＤＬを持ってきて血液内ＬＤＬ濃度を低下させることにより薬効を発揮する。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤には、シンバスタチン（米国特許第４，４４８，７８４号）、ロバスタチン（米国特許第４，２３１，９３８号）、メバスタチン（米国特許第３，９８３，１４０号）、プロバスタチン（米国特許第４，４５０，１７１号）、フルバスタチン（米国特許第５，２６０，４４０号）、セリバスタチン（米国特許第６，２１８，４０３号）、アトルバスタチン（米国特許第５，６２７，１７６号）、ロスバスタチン（米国特許第７，８４２，８０７号）、ピタバスタチン（米国特許第５，８５６，３３６号）、ベルバスタチン（米国特許第５，０８２，８５９号）、ダルバスタチン（米国特許第４，８６３，９５７）、グレンバスタチン（米国特許第４，９２５，８５２号）などがある。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の問題点は、特定環境、特に酸性環境内で容易に分解されるということである。その結果、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、他の酸性の活性成分または酸性塩置換体との複合製剤化が容易ではないため、複合製剤への製造および保管安定性を低下させる。代表的な酸分解生成物としては（３Ｒ，５Ｓ）ラクトン（以下、「ラクトン」と称する）があり、前記ラクトンは酸性環境で炭素−炭素二重結合に隣接したヒドロキシル基がケトン官能基に酸化されて生成される。
一方、動脈硬化症を誘発するメカニズムとしては血栓の形成がある。血栓とは損傷した血管に血小板と血漿凝固因子が相互作用により形成されて動脈硬化を誘発する。クロピドグレル（５−メチル−α−（４，５，６，７−テトラヒドロ［２，３−ｃ］チエノピリジル）（２−クロロフェニル）アセテート）（米国特許第６，５０４，０３０号）は、血栓の形成に重要な役割をするものとして知られたアデノシン二リン酸（Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ
Ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ、以下、「ＡＤＰ」と称する）受容体にＡＤＰが結合するのを直接阻害し、糖タンパク質ＧＰＩＩｂ／ＩＩａ複合体のＡＤＰ活性化を直接阻害して、血小板凝集を特異的に阻害する。したがって、クロピドグレルは、脳卒中または心筋梗塞のような血栓塞栓症の予防および治療に用いられる。
クロピドグレル自由塩基は、溶解度が低く、固形製剤化が難しいオイル成分で高純度を維持し難く、安定性が低いため、一般に製薬製剤に用いられるクロピドグレルは、硫酸水素塩、塩酸塩、ナパジシル酸塩、ベシル酸塩、酢酸塩、ナフタレンスルホン酸塩などの酸性塩に置換された形態で用いられる。代表的な酸性塩であるクロピドグレル硫酸水素塩は、酸性塩置換のために製造過程中に濃縮された強酸を用いて製造される。この時に用いら
れた酸性物質により強い酸性を帯びるという特徴を有する。このような酸性特性は、複合製剤に製造する時、他の活性成分との相互作用により複合製剤の安定性に否定的な影響を及ぼして複合製剤化を難しくする。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とクロピドグレルの同時服用は、各々の薬物効果を同時に得ることができるため、様々な原因の心血管系疾患を効果的に治療することができ、個別製剤より服用の便宜性が増大し、複合投与によるシナジー効果が期待できるが、酸性環境で安定性が急激に低下するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の特性上、クロピドグレルとの複合製剤化に限界を有する。
したがって、クロピドグレルとＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の複合製剤は、安定性を向上させるための特別な形態の剤形が求められる。
米国特許第４，４４８，７８４号 米国特許第４，２３１，９３８号 米国特許第３，９８３，１４０号 米国特許第４，４５０，１７１号 米国特許第５，２６０，４４０号 米国特許第６，２１８，４０３号 米国特許第５，６２７，１７６号 米国特許第７，８４２，８０７号 米国特許第５，８５６，３３６号 米国特許第６，５０４，０３０号 米国特許第５，０８２，８５９号 米国特許第４，８６３，９５７号 米国特許第４，９２５，８５２号
本発明の目的は、有効成分としてクロピドグレルおよびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含み、疎水性化合物を含有する分離膜を含む複合製剤を提供することにある。
本発明の他の目的は、有効成分としてクロピドグレルおよびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含み、疎水性化合物を含有する分離膜を含む複合製剤の製造方法を提供することにある。
本発明は、クロピドグレルの薬剤学的に許容し得る酸性塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物またはその混合物；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、その薬剤学的に許容し得る塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物またはその混合物；および疎水性化合物を含有した分離膜を含む複合製剤を提供する。
本発明の複合製剤において、前記クロピドグレルの薬剤学的に許容し得る酸性塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物またはその混合物；およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、その薬剤学的に許容し得る塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物またはその混合物は前記分離膜により物理的に分離されており、互いに接触しなくてもよい。
本発明に係る前記複合製剤は、クロピドグレル酸性塩に由来するプロトン（Ｈ＋）によ
るＨＭＧ−ＣｏＡの安定性の低下を防いで保管安定性に優れ、心血管系疾患の予防または治療用途の有用な複合製剤として用いられることができる。
本発明の複合製剤は、第１活性成分を含む第１活性成分区画；疎水性化合物を含有する分離膜；および第２活性成分を含む第２活性成分区画を含む。
前記分離膜は、前記第１活性成分区画および第２活性成分区画を分離し、前記第１活性成分および第２活性成分が互いに接触するのを防いでクロピドグレルの酸性塩によるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の安定性の低下を抑制する役割をすることができる。
前記第１および第２活性成分は互いに異なり、前記第１および第２活性成分はｉ）クロピドグレルの薬剤学的に許容し得る酸性塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物またはその混合物、またはｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、その薬剤学的に許容し得る塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物またはその混合物のうちの一つであってもよい。
本発明の複合製剤は第１活性成分を含む第１活性成分含有層；疎水性化合物を含有した分離膜層；および第２活性成分を含有する第２活性成分含有層を含み、前記第１および第２活性成分は互いに異なり、前記第１および第２活性成分はｉ）クロピドグレルの薬剤学的に許容し得る酸性塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物またはその混合物、またはｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、その薬剤学的に許容し得る塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物またはその混合物のうちいずれか一つである複合製剤に関するものである。
本発明の実施例によれば、本発明は、第１活性成分含有層；第２活性成分含有層；および前記第１活性成分含有層と第２活性成分含有層との間に存在する疎水性分離膜を含有する分離膜層を含む複合製剤であってもよい。具体的には、本発明は、ａ）第１活性成分を含む第１層；ｂ）前記第１層上に形成された疎水性化合物を含有する分離膜を含む第２層；およびｃ）第２活性成分を含む第３層を含み、前記第１層および第３層の第１活性成分および第２活性成分は互いに異なってもよい。
本発明の複合製剤において、前記第１活性成分および第２活性成分は前記分離膜により物理的に分離されて互いに接触しなくてもよい。本発明において、「物理的に分離されている」とは、製剤の保管時、複数の活性成分が互いに相互作用が発生しないように分離された状態をいう。本発明の複合製剤は、各活性成分が物理的に分離され、クロピドグレル酸性塩に由来するプロトンによるＨＭＧ−ＣｏＡの安定性の低下を防いで保管安定性に優れる。
本発明の複合製剤は、前記活性成分層および分離膜層の間にコーティング層をさらに含むことができる。例えば、前記コーティング層は第１または第２活性成分層のうちいずれか一つの層上に形成されてもよく、第１および第２活性成分層上の両方に形成されてもよい。前記さらに含まれるコーティング層は、当業界で一般的に用いられるコーティング基剤を含むことができ、具体的にはポビドン、コポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ゼラチン、ガムのうち一つ以上の物質を含むことができ、これらに制限されない。
前記第１および第２活性成分は、ｉ）クロピドグレルの薬剤学的に許容し得る酸性塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物またはその混合物、またはｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、その薬剤学的に許容し得る塩、その光学異性体、その水和物または
溶媒和物またはその混合物のうちいずれか一つであってもよい。
本発明の複合製剤は第１活性成分を含む裸錠形態の第１層；前記第１層上にコーティングされた疎水性化合物を含有した分離膜の第２層；および前記分離膜層上にコーティングされた第２活性成分を含む第３層からなる錠剤であってもよく、前記第１層は第１活性成分および薬剤学的に許容し得る担体が混合された形態であってもよい。
本発明の実施例において、前記裸錠形態の第１層は、薬剤学的に許容し得る担体を含む不活性コア；前記不活性コア上に形成された第１活性成分含有層を含むことができる。
本発明の他の実施例において、前記裸錠形態の第１層は、薬剤学的に許容し得る担体と第１活性成分が混合されて形成されたものであってもよい。
本発明の実施例によれば、前記錠剤は多層錠であってもよい。
本発明の他の実施例によれば、疎水性化合物を含有した分離膜を含む本発明の錠剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の酸分解産物であるラクトン類縁物質および総類縁物質の量が大変低くて保管安定性に非常に優れる（表７、図１および図２）。
本発明において、前記薬剤学的に許容し得る担体は、当業界で一般的に用いられる薬剤学的に許容し得る賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤を指し示すものであり、例えば、賦形剤は乳糖、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、無水ケイ酸、リン酸カルシウム、デキストリン、デキストロース、デキストレート、マンニトール、マルトース、ソルビトール、スクロースまたはその混合物；結合剤はポビドン、コポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ゼラチン、ガムまたはその混合物；崩壊剤はクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、予備ゼラチン化デンプン、穀物デンプンまたはその混合物；滑沢剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ステアリルフマル酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマーまたはその混合物のうちいずれか一つ以上の物質を含むことができ、これらに制限されない。
具体的には、本発明の複合製剤は薬剤学的に許容し得る担体を含む不活性コア；前記不活性コア上に形成された第１活性成分含有層；前記第１活性成分含有層上に形成された疎水性化合物を含有した分離膜層；および前記分離膜層上に形成された第２活性成分を含む第２活性成分層を含むことができ、前記不活性コアおよび第１活性成分は共に混合された形態であってもよい。
より具体的には、第１活性成分がクロピドグレルの薬剤学的に許容し得る酸性塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物またはその混合物であれば、第２活性成分はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、その薬剤学的に許容し得る塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物またはその混合物であってもよい。または、第１活性成分がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、その薬剤学的に許容し得る塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物またはその混合物であれば、第２活性成分はクロピドグレルの薬剤学的に許容し得る酸性塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物またはその混合物であってもよい。例えば、前記第１活性成分はクロピドグレルの酸性塩であってもよく、第２活性成分はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはその薬剤学的に許容し得る塩として、ロスバスタチンまたはその薬剤学的に許容し得る塩であってもよい。
本発明の複合製剤は第１活性成分を含む第１粒子；疎水性化合物を含有した分離膜；および第２活性成分を含む第２粒子を含み、前記第１および第２活性成分は互いに異なり、
前記第１および第２活性成分はｉ）クロピドグレルの薬剤学的に許容し得る酸性塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物またはその混合物、またはｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、その薬剤学的に許容し得る塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物またはその混合物のうちいずれか一つである複合製剤に関するものである。
本発明において、前記疎水性物質を含有する分離膜は、前記第１粒子および第２粒子を分離して、前記第１活性成分と第２活性成分の接触と透過を防ぐ役割をすることができる。
本発明において、前記第１および第２粒子は粉末、ペレット、顆粒または錠剤などの形態であってもよく、これらは互いに同一であるかまたは異なる粒子形態であってもよい。例えば、前記第１および第２粒子はいずれも粉末であるか、いずれもペレットであるか、いずれも顆粒であるか、いずれも錠剤であってもよく、一つはペレットであり、残りは顆粒、粉末または錠剤であってもよいが、これらに制限されず、必要に応じて適切に調節することができる。
本発明の実施例によれば、複合製剤は、第１活性成分を含む第１粒子；疎水性化合物を含有した分離膜；および第２活性成分を含む第２粒子を含むカプセル剤であってもよい。
前記カプセル剤は、分離膜を含むことにより、第１粒子および第２粒子が互いに混入される現象が発生せず、カプセル内で互いに分離された状態で存在することができる。前記分離膜は、第１または第２粒子のうちいずれか一つの粒子上に形成されてもよく、第１および第２粒子上の両方に形成されてもよい。
本発明の実施例において、前記粒子はペレットであってもよく、前記ペレットは不活性ペレット上に活性成分がコーティングされて形成されたものであってもよい。
具体的には、本発明の複合製剤は、薬剤学的に許容し得る担体を含む不活性ペレット；前記ペレット上に形成された第１活性成分を含む第１粒子；前記第１粒子上に形成された疎水性化合物を含有した分離膜；および第１粒子と物理的に分離され、第２活性成分を含む第２粒子を含むカプセル剤であってもよい。この場合、前記第２粒子は前記第２活性成分の粉末そのものであるか、または第２粒子は第２活性成分と薬剤学的に許容し得る担体を含むものであってもよい。
本発明の実施例によれば、前記カプセル剤は、第１および第２粒子と共に薬剤学的に許容し得る担体をさらに含むことができる。前記薬剤学的に許容し得る担体は当業界で一般的に用いられる薬剤学的に許容し得る賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤を指し示し、その具体的な例は上記で説明した通りである。
また、本発明の複合製剤は、薬剤学的に許容し得る担体を含む不活性ペレット上に形成された第１活性成分を含む第１粒子；薬剤学的に許容し得る担体を含む不活性ペレット上に形成された第２活性成分を含む第２粒子；および前記第１または第２粒子のうちいずれか一つ以上の粒子上に形成された分離膜を含むものであってもよく、前記分離膜は、第１および第２粒子上の両方に形成されるか、または第１および第２粒子から選択された一つにのみ形成されてもよい。
また、本発明の複合製剤は、第１活性成分、第２活性成分、および前記第１活性成分と前記第２活性成分の接触を防ぎ、疎水性化合物を含む分離膜を含む粒子を含むことができる。具体的には、前記第１活性成分を含む第１層；前記第２活性成分を含む第２層；および前記第１層と前記第２層との間に存在する分離膜を含む粒子を含むことができる。より
具体的には、本発明の複合製剤は、薬剤学的に許容し得る担体を含む不活性ペレット上に形成された第１活性成分を含む第１層；薬剤学的に許容し得る担体を含む不活性ペレット上に形成された第２活性成分を含む第２層；および前記第１層と前記第２層との間に存在する分離膜を含む粒子を含むカプセル剤であってもよい。
より具体的には、第１活性成分がクロピドグレルの薬剤学的に許容し得る酸性塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物またはその混合物であれば、第２活性成分はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、その薬剤学的に許容し得る塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物またはその混合物であってもよい。または、第１活性成分がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、その薬剤学的に許容し得る塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物またはその混合物であれば、第２活性成分はクロピドグレルの薬剤学的に許容し得る酸性塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物またはその混合物であってもよい。例えば、前記第１活性成分はクロピドグレルの酸性塩であってもよく、第２活性成分はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはその薬剤学的に許容し得る塩として、ロスバスタチンまたはその薬剤学的に許容し得る塩であってもよい。
本発明の実施例によれば、疎水性化合物を含有した分離膜を含む本発明のカプセル剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の酸分解産物であるラクトン類縁物質および総類縁物質の量が大変低くて保管安定性が非常に優れる（表８、図３および図４）。
本発明において、前記第１粒子および第２粒子は薬剤学的に許容し得る担体を一つ以上含むことができ、前記担体は第１および第２粒子と混合されるかまたは第１および第２活性成分のコアとして存在してもよい。前記担体はその種類が特に制限されるものではなく、互いに同一であるかまたは異なってもよい。例えば、薬剤学的に許容し得る賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤を指し示すものとして、具体的には、賦形剤は乳糖、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、無水ケイ酸、リン酸カルシウム、デキストリン、デキストロース、デキストレート、マンニトール、マルトース、ソルビトール、スクロースまたはその混合物；結合剤はポビドン、コポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ゼラチン、ガムまたはその混合物；崩壊剤はクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、予備ゼラチン化デンプン、穀物デンプンまたはその混合物；滑沢剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ステアリルフマル酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマーまたはその混合物のうちいずれか一つ以上の物質であってもよいが、これらに制限されない。
本発明で用いられる薬理学的活性成分であるクロピドグレル（Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）は、脳卒中、心筋梗塞、動脈硬化症などの心血管系疾患の予防および治療に用いられる薬物であって、ＡＤＰ受容体に対するＡＤＰ結合の直接的な阻害および糖タンパク質ＧＰＩＩｂ／ＩＩａ複合体のＡＤＰ活性化の直接的な阻害によって血小板凝集を特異的に阻害する。
本発明の有効成分として使用可能なクロピドグレルは、クロピドグレルの薬剤学的に許容し得る酸性塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物またはその混合物を指し示すものであって、具体的には、クロピドグレル硫酸水素塩、塩酸塩、ナパジシル酸塩、ベシル酸塩、臭素酸塩、タウロコール酸塩または酢酸塩の酸性塩、その光学異性体およびその水和物または溶媒和物からなる群より選択された少なくとも一つであってもよいが、これらに制限されない。
本発明において、前記クロピドグレルの薬剤学的に許容し得る酸性塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物またはその混合物はクロピドグレルとして製剤当たり７５ｍ
ｇ〜３００ｍｇで含まれることができ、顆粒、ペレット、錠剤、フィルムなどの薬剤学的に許容し得る形態に製造されて用いられる。
本発明のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、血中リポタンパク質または脂質の濃度を低下させて高脂血症および動脈硬化症を治療および予防する薬物である。本発明において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、その薬剤学的に許容し得る塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物またはその混合物を指し示すものであって、具体的には、ロスバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、プロバスタチン、シンバスタチン、メバスタチン、ラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、ベルバスタチン、ダルバスタチン、グレンバスタチン、その薬剤学的に許容し得る塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物およびその混合物からなる群より選択された少なくとも一つであってもよく、より具体的にはロスバスタチン、アトルバスタチン、プロバスタチン、フルバスタチン、その薬剤学的に許容し得る塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物またはその混合物であってもよいが、これらに制限されない。
本発明において、前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、その薬剤学的に許容し得る塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物またはその混合物は一般に高脂血症治療剤として使用可能な含量で含まれてもよく、例えば、活性成分として１〜８０ｍｇで含まれてもよく、顆粒、ペレット、錠剤、フィルムなどの薬剤学的に使用可能な形態に製造されて用いられる。
本発明の疎水性化合物を含有する分離膜は、クロピドグレルの酸性塩に起因したプロトンなどの酸性物質がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤に影響を与えられないかまたは最小化されるようにする。前記分離膜は、ｐＨに依存的な腸溶性分離膜とは異なり、ｐＨに非依存的な膜であって、ｐＨが分離膜の性能に影響を及ぼさない。具体的には、前記分離膜は、酸性環境で容易に溶解または分解されることができる。したがって、前記疎水性化合物を含有する分離膜は、クロピドグレルの酸性塩に起因した酸性物質がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と相互作用して安定性を低下させるのを阻害すると共に、体内投与時、ｐＨによる影響を受けず、クロピドグレルおよびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が胃腸管で容易に崩壊および溶出されるようにすることができる。
本発明の実施例によれば、疎水性化合物を含有した分離膜を含む本発明の複合製剤は、胃腸管と類似したｐＨ条件で短い時間内に崩壊され（表６）、活性成分であるクロピドグレルおよびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が短い時間内に溶出される（表９、図５および図６）。
また、本発明の他の実施例よれば、疎水性化合物を含有した分離膜を含む本発明の複合製剤は、市販中の活性成分の単一製剤（比較例７および８）と比較して体内ＰＫパラメータ値に有意な差はなく、優れた心血管系疾患の治療剤として活用することができる（表１１、図７および図８）。
本発明の複合製剤に含まれる分離膜は疎水性化合物を含む。具体的には、前記分離膜は疎水性化合物に加えて親水性化合物をさらに含むことができ、前記分離膜は前記疎水性化合物および親水性化合物を１：１０〜３：１の重量比で含むことができ、より具体的には１：２〜２：１の重量比で含むことができる。
本発明において、前記疎水性化合物は、分離膜１重量部に対して、約０．０１〜０．８重量部で含まれ、具体的には約０．１〜０．５重量部で含まれることができる。疎水性化合物が０．０１重量部未満の場合には、クロピドグレルの酸性塩に起因した酸性物質がＨ
ＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と相互作用して安定性が低下するおそれがあり、０．８重量部超過の場合には、分離膜の崩壊および溶解が円滑でないため、薬物の放出が起こらないかまたは過度に遅れて体内での放出が大きく遅れる。
本発明において、前記疎水性化合物は、クロピドグレル酸性塩に起因したプロトン（Ｈ＋）などの酸性物質がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と相互作用するのを阻害する役割をするものであり、水に溶解されないかまたは非常に少ない量で溶解される物質、例えば、疎水性化合物１ｇまたは１ｍｌを溶かすのに１０００ｍｌ以上の水が必要な物質であり、薬剤学的に許容し得る物質である。具体的には、前記疎水性化合物は、脂肪酸および脂肪酸エステル類、脂肪酸アルコール類、ワックス類およびその混合物からなる群より選択された一つ以上の化合物であってもよい。より具体的には、疎水性化合物は、脂肪酸エステル類、脂肪酸アルコール類、ワックス類またはその混合物であってもよく、より具体的には脂肪酸エステル類、ワックス類またはその混合物であってもよい。例えば、前記疎水性化合物は、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、パルミチン酸セチル、レシチン、グリセリルモノオレエートまたはステアリン酸のような脂肪酸および脂肪酸エステル類；セトステアリルアルコール、セチルアルコールまたはステアリルアルコールなどの脂肪酸アルコール類；カルナウバワックス、蜜ろう、微結晶性ワックスなどのワックス類またはその混合物であってもよく、具体的にはベヘン酸グリセリル、ステアリルフマル酸ナトリウム、カルナウバワックス、レシチンまたはその混合物であってもよいが、これらに限定されない。
本発明において、前記親水性化合物は、疎水性化合物の付着を容易にする役割をするものであって、薬物の放出を制御（調節）する水に溶解される化合物質であり、薬剤学的に許容し得る物質をいう。前記親水性化合物は、分離膜１重量部に対して約０．２〜０．９９重量部を含み、具体的には、約０．５〜０．９重量部を含むことができる。本発明の親水性化合物は、例えば、セルロース誘導体、ガム類、タンパク質類、ポリビニル誘導体、ポリメタクリレート共重合体、ポリエチレン誘導体、カルボキシビニルポリマー、またはその混合物であってもよい。具体的には、前記親水性化合物は、セルロース誘導体、ポリビニル誘導体、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレン誘導体またはその混合物であってもよく、より具体的にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、カルボマー、ポリエチレンオキシドまたはその混合物であってもよく、さらに具体的にはコポビドンであってもよいが、これらに制限されない。例えば、前記親水性化合物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、またはヒドロキシエチルメチルセルロースなどのセルロース誘導体；グアガム、ローカストビーンガム、トラガカント、カラギーナン、アカシアガム、アラビアガム、ジェランガム、またはキサンタンガムなどのガム類；ゼラチン、カゼイン、またはゼインなどのタンパク質類；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、コポリビドンまたはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートなどのポリビニル誘導体；ポリ（ブチルメタクリレート−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート−メチルメタクリレート）共重合体、ポリ（メタクリル酸−メチルメタクリレート）共重合体、またはポリ（メタクリル酸−エチルアクリレート）共重合体などのポリメタクリレート共重合体；ポリエチレングリコール、またはポリエチレンオキシドなどのポリエチレン誘導体；カルボキシビニルポリマーとしてカルボマー；およびその混合物であってもよく、これらに制限されない。
本発明の複合製剤は、必要に応じて薬学的に許容される添加剤をさらに含むことができ、例えば、本発明の効果を害しない範囲内で薬学的に許容される安定化剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、コーティング剤、ｐＨ調節剤、溶解補助剤、界面活性剤などの添加
剤を含めて製剤化することができる。
本発明に係る複合製剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の安定性を改善するために安定化剤をさらに含むことができ、前記安定化剤は、酸に不安定なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を安定化させる成分であって、当業界で通常用いられる薬剤学的に許容し得る物質が用いられる。例えば、前記安定化剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含有する層に共に含まれてもよい。
具体的には、抗酸化剤、アルカリ金属塩、有機物塩またはその混合物であってもよく、より具体的には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、クエン酸ナトリウム、酢酸カルシウム、メグルミン、トリエタノールアミン、アルギニングリシン、ブチレートヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ジブチルヒドロキシトルエン（ＤＨＴ）、ブチレートヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、没食子酸プロピル、リン酸カルシウムまたはその混合物であってもよいが、これらに制限されない。
前記結合剤は、製薬業界で通常用いられる結合剤であればいずれも使用可能であり、例えば、デンプン、微結晶性セルロース、高分散性シリカ、マンニトール、蔗糖、乳糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、前ゼラチン化デンプン、天然ガム、合成ガム、ポリビニルピロリドン共重合体、ポビドン、コポビドン、ゼラチン、またはその混合物などが用いられるが、これらに制限されない。結合剤の含量は当業者が適切に選択することができ、例えば、活性成分１重量部に対して０．０００１〜２００重量部の範囲内で適切に採択することができる。
前記崩壊剤は、製薬業界で通常用いられる崩壊剤であればいずれも使用可能であり、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたは前ゼラチン化デンプン（アルファー化デンプン）などのデンプンまたは変性デンプン；ベントナイト、モンモリロナイト、またはビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）などのクレー（ｃｌａｙ）；微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースなどのセルロース類；アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸などのアルギン類；クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウムなどの架橋セルロース類；グアガム、キサンタンガムなどのガム類；架橋ポリビニルピロリドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）などの架橋重合体；重炭酸ナトリウム、クエン酸などの沸騰性製剤、またはその混合物が用いられるが、これらに制限されない。崩壊剤の含量は、当業者が適切に選択することができ、例えば、活性成分１重量部に対して０．０００１〜２００重量部の範囲内で適切に採択することができる。
前記滑沢剤は、製薬業界で通常用いられる滑沢剤であればいずれも使用可能であり、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物性オイル、ナトリウムベンゾエート、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、グリセリルモノオレエート、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ポリエチレングリコール類またはその混合物、ラウリル硫酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、ポリオキシエチレンモノステアレート、グリセリルトリアセテート、スクロースモノラウレート、ステアリン酸亜鉛、硬化植物油、軽質流動パラフィン、パラフィン類、鉛類などが用いられるが、これらに制限されない。滑沢剤の含量は、当業者が適切に選択することができ、例えば、活性成分１重量部に対して０．０００１〜１００重量部の範囲内で適切に採択することができる。
前記希釈剤は、製薬業界で通常用いられる希釈剤であればいずれも使用可能であり、例えば、乳糖、微結晶性セルロース、デンプン、マンニトールなどが代表的であり、その他にも白糖、ソルビトールと二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、アルミニウムシリケート、硫酸カルシウムなどのような無機塩などが用いられるが、これらに制限されない。希釈剤の含量は、当業者が適切に選択することができ、例えば、活性成分１重量部に対して０．０００１〜２００重量部の範囲内で適切に採択することができる。
本発明に係る複合製剤は、裸錠、コーティング錠、多層錠、または有核錠などの錠剤、粉末剤、顆粒剤、ペレット剤またはカプセル剤などの経口投与用製剤に剤形化することができる。
前記粉末、顆粒またはペレットは１５００μｍ以下、具体的には１０００μｍ以下であってもよい。粉末、顆粒またはペレットの大きさが１５００μｍより大きい場合には、二つの薬理活性成分間の混合度が落ちるため、含量均一性が低下しうる。
本発明の複合製剤は、心血管系疾患の予防または治療のためのものであって、心血管系疾患は、高血圧、または糖尿病、肥満症、高脂血症、冠状動脈疾患などが複合的に現れる、いわゆる代謝性症候群を有した者の高血圧と合併症などを全て含み、狭心症、高血圧、動脈攣縮、心不整脈、脳梗塞、心肥大、鬱血性心不全および心筋梗塞などを含む。
本発明は、（ａ）第１活性成分を含む第１活性成分区画を製造するステップ；（ｂ）疎水性化合物を含む分離膜を製造するステップ；および（ｃ）第２活性成分を含む第２活性成分区画を製造するステップを含む複合製剤の製造方法を提供する。
本発明の製造方法は、第１活性成分を含む第１活性成分層を製造するステップ；前記第１活性成分層上に疎水性化合物を含む分離膜を形成するステップ；および前記分離膜上に第２活性成分を含む第２活性成分層を製造するステップを含むことができる。
具体的には、本発明は、（ａ）第１活性成分を含む裸錠を製造するステップ；（ｂ）前記裸錠の表面に疎水性化合物を含む組成物をコーティングして分離膜を形成するステップ；および（ｃ）前記分離膜上に第２活性成分を含む膜を形成するステップを含むことができる。
本発明において、前記製造方法は、コーティング膜を形成するステップをさらに含むことができる。例えば、前記コーティング膜は第１活性成分層または第２活性成分層のうちいずれか一つの層上に形成されてもよく、第１および第２活性成分層の両方にコーティング膜が形成されてもよい。前記コーティング膜は、当業界で一般的に用いられるコーティング基剤、例えば、ポビドン、コポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ゼラチン、ガムのうちいずれか一つ以上を含むことができるが、これらに制限されない。
本発明の製造方法において、前記第１活性成分層は、薬剤学的に許容し得る担体と第１活性成分を混合して形成されるか、または担体からなる不活性コア上に第１活性成分を含む組成物をコーティングして製造されてもよく、前記担体は、当業界で一般的に用いられる薬剤学的に許容し得る担体であってもよい。
本発明の製造方法において、前記第１活性成分および第２活性成分はｉ）クロピドグレルの薬剤学的に許容し得る酸性塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物またはその混合物；、またはｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、その薬剤学的に許容し得る塩
、その光学異性体、その水和物または溶媒和物またはその混合物であってもよく、前記第１活性成分および第２活性成分は互いに異なってもよい。
本発明に係る複合剤の製造工程は、製薬分野の通常の工程に基づいて行うことができる。本製造方法に係るコーティングは、当業界の一般的なコーティング方法により行うことができ、具体的には流動層顆粒機を用いてコーティングすることができる。例えば、前記疎水性化合物を含む分離膜は、疎水性化合物を含むコーティング液を、流動層顆粒機を用いて前記第１活性成分を含有する担体（コア）上にコーティングして形成されることができる。また、前記第２活性成分を含むコーティング膜は、第２活性成分を含むコーティング液を、流動層顆粒機を用いて前記疎水性分離膜上にコーティングして形成されることができる。
または、本発明に係る複合製剤は錠剤コーティング機を用いてコーティングされることができ、例えば、前記疎水性化合物を含む分離膜は疎水性化合物を含むコーティング液を、錠剤コーティング機を用いて前記第１活性成分を含有する裸錠上にコーティングして形成されることができる。また、前記第２活性成分を含むコーティング膜は、第２活性成分を含むコーティング液を、錠剤コーティング機を用いて前記疎水性分離膜上にコーティングして形成されることができる。
本発明の製造方法は、（ａ）第１活性成分を含む第１粒子を製造するステップ；（ｂ）第２活性成分を含む第２粒子を製造するステップ；および（ｃ）疎水性化合物を含有した分離膜を形成するステップを含むことができる。
具体的には、本発明の製造方法は、（ａ）第１活性成分を含む第１粒子を製造するステップ；（ｂ）第２活性成分を含む第２粒子を製造するステップ；および（ｃ）前記第１粒子および第２粒子のうちいずれか一つ以上を、疎水性化合物を含有した分離膜でコーティングするステップを含むことができる。
本発明の実施例において、前記製造方法は、（ａ）第１活性成分を含む第１粒子を製造するステップ；（ｂ）前記第１粒子の表面に疎水性化合物を含有した分離膜でコーティングするステップ；および（ｃ）前記分離膜でコーティングされた第１粒子を、第２活性成分を含む第２粒子と混合するステップを含むことができる。
本発明の製造方法において、前記第１または第２粒子は薬剤学的に許容し得る担体を用いて形成されることができ、前記担体は前述した通りである。
本発明の製造方法において、前記第１活性成分および第２活性成分は前述した通りである。
本発明の製剤において言及された事項は、互いに矛盾しない限り、製造方法に同様に適用されることができる。
本発明に係る複合製剤は、クロピドグレルおよびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を同時に含めて様々な原因の心血管系疾患を効果的に治療することができ、クロピドグレル酸性塩に由来するプロトン（Ｈ＋）によるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の安定性の低下を防いで保管安定性に優れるため、心血管系疾患の予防または治療用途の有用な複合製剤として用いられる。
本発明の複合製剤（錠剤）の加速条件で４ヶ月間の安定性試験結果として、ロスバスタチンのラクトン類縁物質の含量を示したものである。 本発明の複合製剤（錠剤）の加速条件で４ヶ月間の安定性試験結果として、ロスバスタチンの総類縁物質の含量を示したものである。 本発明の複合製剤（カプセル剤）の加速条件で１ヶ月間の安定性試験結果として、ロスバスタチンのラクトン類縁物質の含量を示したものである。 本発明の複合製剤（カプセル剤）の加速条件で１ヶ月間の安定性試験結果として、ロスバスタチンの総類縁物質の含量を示したものである。 本発明の複合製剤とクレストール錠１０ｍｇに対するｐＨ１．２でのロスバスタチンの比較溶出率を示したものである。 本発明の複合製剤とプラビックス錠７５ｍｇに対するｐＨ１．２でのクロピドグレルの比較溶出率を示したものである。 本発明の複合製剤とクレストール錠１０ｍｇの経口投与後のビーグル犬におけるロスバスタチンの血中濃度変化を示したものである。 本発明の複合製剤とプラビックス錠７５ｍｇの経口投与後のビーグル犬におけるクロピドグレルの血中濃度変化を示したものである。
本発明の利点および特徴、そしてそれらを達成する方法は詳細に後述されている実施例を参照すれば明らかになるであろう。但し、本発明は以下にて開示される実施例に限定されるものではなく、互いに異なる様々な形態に実現されるものであり、本実施例は単に本発明の開示が完全になるようにし、本発明が属する技術分野で通常の知識を有する者に発明の範疇を完全に知らせるために提供されるものであって、本発明は請求項の範疇によって定義されるのみである。
＜実施例１＞クロピドグレル裸錠の製造
下記の表１に示す成分および含量のように、クロピドグレル、Ｌ−ＨＰＣ、乳糖、コポビドン、コロイド性二酸化ケイ素、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し圧縮打錠して裸錠に製造した。この時、裸錠は打錠機（ＥＲＷＥＫＡ ＡＰＰＡＲＡＴＥＢＡＵ）を用いて行った。
Figure 2020507621
＜実施例２〜５＞疎水性化合物を含有する分離膜を含む錠剤
下記の表２に示す成分および含量のように、（２）疎水性化合物を含有する疎水性分離膜用コーティング液と（３）ロスバスタチンを含有するコーティング液を各々製造し、実施例１の（１）クロピドグレル裸錠に（２）疎水性分離膜コーティング液と（３）ロスバスタチンを含有するコーティング液を順次コーティングしてコーティング層を製造した。この時、コーティングは、錠剤コーティング機（ＦＲＥＵＮＤ ＨＣＴ−３０）を用いて、噴霧速度２０ｇ／分で流入口の温度５８〜７２℃で１８０分間行った。
Figure 2020507621
＜比較例１〜３＞非分離膜の錠剤またはｐＨ依存性分離膜を含む錠剤
下記の表３に示す成分および含量のように、（４）ｐＨ依存性分離膜用コーティング液と（３）ロスバスタチンを含有するコーティング液を各々製造し、実施例１の（１）クロピドグレル裸錠に（４）ｐＨ依存性分離膜コーティング液と（３）ロスバスタチンコーティング液を順次コーティングして製造した。但し、比較例１の非分離膜複合剤は、分離膜コーティングを省略し、（３）ロスバスタチンを含有するコーティング液でコーティングした。この時、コーティングは、錠剤コーティング機（ＦＲＥＵＮＤ ＨＣＴ−３０）を用いて、噴霧速度２０ｇ／分で流入口の温度５８〜７２℃で１８０分間行った。
Figure 2020507621
＜比較例４〜６＞親水性分離膜を含む錠剤
下記の表４に示す成分および含量のように、（５）疎水性化合物を含有しない親水性分離膜用コーティング液と（３）ロスバスタチンを含有するコーティング液を各々製造し、実施例１の（１）クロピドグレル裸錠に（５）親水性分離膜コーティング液と（３）ロス
バスタチンを含有するコーティング液を順次コーティングして製造した。この時、コーティングは、錠剤コーティング機（ＦＲＥＵＮＤ ＨＣＴ−３０）を用いて、噴霧速度２０ｇ／分で流入口の温度５８〜７２℃で１８０分間行った。
Figure 2020507621
＜比較例７および８＞単一錠剤
市販中のロスバスタチン製剤（クレストール錠１０ｍｇ、アストラゼネカ、比較例７）とクロピドグレル製剤（プラビックス錠７５ｍｇ、サノフィアベンティス、比較例８）を購入して用いた。
＜実施例６＞疎水性分離膜を含むカプセル剤
下記の表５に示す成分および含量のように、（３）ロスバスタチンを含有するコーティング液と（２）疎水性化合物を含有する疎水性分離膜用コーティング液を各々製造し、不活性ペレット（シードペレット）に（３）ロスバスタチンを含有するコーティング液と（２）疎水性分離膜コーティング液を順次コーティングし、それをクロピドグレル硫酸水素塩粉末と混合した後にカプセルに充填した。この時、ペレットコーティングは、流動層コ
ーティング機（ＦＲＥＵＮＤ ＧＰＣ−Ｇ１）をボトム方式で噴霧速度２０〜５０ｍｇ／分で流入口の温度３５〜６５℃で１０時間行った。
＜比較例９＞非分離膜のカプセル剤
下記の表５に示す成分および含量のように、疎水性分離膜コーティングを省略し、不活性ペレット（シードペレット）に（３）ロスバスタチンを含有するコーティング液をコーティングし、それをクロピドグレル硫酸水素塩粉末と混合した後にカプセルに充填した。この時、ペレットコーティングは、流動層コーティング機（ＦＲＥＵＮＤ ＧＰＣ−Ｇ１）をボトム方式で噴霧速度２０〜５０ｍｇ／分で流入口の温度３５〜６５℃で１０時間行った。
Figure 2020507621
＜実験例１＞崩壊試験
前記実施例２〜５と比較例１〜６はｐＨ１．２で崩壊試験を実施し、大韓薬典崩壊試験法第１液試験液を用いて行った。崩壊試験方法は下記の通りであり、その結果を表６のように示した。
［試験方法］
１．崩壊試験の根拠：大韓民国薬典第１０改正のうち一般試験法の崩壊試験
２．試験方法：各々の検体６個を試験器ガラス管に１個ずつを入れて３７±２℃の試験液において試験器を２時間作動させる。
３．試験液：大韓民国薬典崩壊試験法の第１液（ｐＨ１．２）
４．分析方法：６個の全ての検体の性状が完全に無くなった時点の時間を測定する。
［試験結果］
Figure 2020507621
表６に示すように、本発明の実施例２〜５と比較例１、比較例２と比較例４〜６は、胃腸管と類似したｐＨ１．２で３０分内外の崩壊時間を有しているため、薬物が胃腸管で容易に溶解されるのを確認した。
一方、比較例３は、ｐＨ１．２で２時間内に崩壊が行われておらず活性成分の溶出を遅らせた。前記比較例３の分離膜基剤であるユードラジットＬ１００はｐＨ６．０以上で溶解が可能であるため、胃腸管放出が必要なクロピドグレルとＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤の分離膜としては好ましくないのを確認することができる。
＜実験例２＞安定性試験
実施例２〜４と比較例１〜６は、ＨＤＰＥ瓶にシリカゲルと共に各々包装し、加速条件で０ヶ月（初期）、２ヶ月、４ヶ月後に取り出して、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤中のロスバスタチンの代表的な酸分解産物であるラクトン（Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎｅ Ｌ
ａｃｔｏｎｅ）類縁物質と総類縁物質の量を測定して評価した。安定性試験方法は下記の通りであり、その結果を下記の表７および図１、図２のように示した。
［試験方法］
１．安定性試験の根拠：食品医薬品安全処告示第２０１４−５９号の加速試験項目
２．試験方法：１００ｍＬのＨＤＰＥ瓶に各々の錠剤３０錠とシリカゲルを共に包装して加速条件（４０±２℃、相対湿度７５±５％）下の安定性チャンバーに保管し、０ヶ月（初期）、２ヶ月および４ヶ月後に開封して分析する。この時、総類縁物質の量が５％を超過する場合には試験を終了する。
３．分析方法：ロスバスタチンの類縁物質分析方法に従い、代表的な酸分解産物であるラクトン類縁物質と総類縁物質の量を分析する。
［試験結果］
Figure 2020507621
表７および図１に示すように、本発明の実施例２〜４は、加速条件で４ヶ月間ラクトン類縁物質の増加率が１％未満として非常に低いのを確認した。
それに対し、比較例１〜６は、加速条件下で２ヶ月ぶりにラクトン類縁物質が３％以上に大きく増加するのを確認した。
特に比較例２〜５はラクトン類縁物質がより大きく増加し、これは、ｐＨ依存性分離膜および疎水性化合物を含有していない親水性である水溶性分離膜内にプロトン（Ｈ＋）が蓄積され、酸において安定性の低いラクトン類縁物質が大きく増加したためである。
＜実験例３＞カプセル剤の安定性試験
実施例６と比較例９は、Ａｌｕ−Ａｌｕブリスターで各々個別包装し、加速条件で０ヶ月（初期）と１ヶ月後に取り出して、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤中のロスバスタチンの代表的な酸分解産物であるラクトン（Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎｅ Ｌａｃｔｏｎｅ）類縁物質と総類縁物質の量を測定して評価した。安定性試験方法は下記の通りであり、その結果を下記の表８および図３、図４のように示した。
［試験方法］
１．安定性試験の根拠：食品医薬品安全処告示第２０１４−５９号の加速試験項目
２．試験方法：各々のカプセル剤をＡｌｕ−Ａｌｕブリスターで包装して加速条件（４０±２℃、相対湿度７５±５％）下の安定性チャンバーに保管し、０ヶ月（初期）および１ヶ月後に開封して分析する。
３．分析方法：ロスバスタチンの類縁物質分析方法に従い、代表的な酸分解産物であるラクトン類縁物質と総類縁物質の量を分析する。
［試験結果］
Figure 2020507621
表８および図３に示すように、本発明の実施例６は、加速条件で１ヶ月間ラクトン類縁物質の増加量が０．０８％未満として非常に低いのを確認した。
それに対し、比較例９は、加速条件下で１ヶ月ぶりにラクトン類縁物質の増加量が０．３６％以上に実施例６より４．５倍以上大きく増加するのを確認し、それにより、疎水性分離膜でコーティングされたペレットが充填されたカプセル剤においてもラクトン類縁物質の増加を阻害できるのを確認した。
＜実験例４＞溶出試験
前記実施例２、比較例７および比較例８の各々４錠で比較溶出試験を実施した。比較溶出試験方法は下記の通りであり、その結果を表９および図５、図６のように示した。
［試験方法］
１．溶出試験の根拠：大韓民国薬典第１０改正のうち一般試験法の溶出試験法
２．試験方法：パドル法（Ｐａｄｄｌｅ ｍｅｔｈｏｄ）、３７±０．５℃、５０回転／分、ｎ＝４
３．試験液：大韓民国薬典崩壊試験法の第１液９００ｍｌ（ｐＨ１．２）
４．分析方法：ロスバスタチンおよびクロピドグレルの溶出（含量）分析方法
［試験結果］
Figure 2020507621
表９および図５に示すように、本発明の実施例２および比較例７はいずれもロスバスタチンは３０分内に薬物が溶出され、二つの製剤とも一般的な胃腸管滞留時間である約２時間より短い３０分以内に８０％以上溶出された。ただ、本発明の実施例２のロスバスタチン溶出率は前記条件で比較例７より速く溶出されたが、これは、実施例２のコーティングされたロスバスタチンが比較例７の錠剤のロスバスタチンより速く溶出液に放出されたためであると見られる。
一方、表９と図６に示すように、本発明の実施例２および比較例８はいずれもクロピドグレルが薬物の一般的な胃腸管滞留時間である約２時間より短い６０分以内に８０％以上溶出された。ただ、実施例２のクロピドグレルの溶出率は前記条件で比較例８より遅く溶出されたが、これは、実施例２の製剤構造的な特性上、ロスバスタチンコーティング層と分離膜が全て溶解された後にクロピドグレルが溶出されるためである。
＜実験例５＞血中濃度試験
前記実施例２（試験群）と比較例７および８（対照群）をビーグル犬に経口投与して本発明による試験群と対照群の血中濃度試験を実施した。
一方、試験群と対照群に対して各群当たりにビーグル犬は４匹にし、２回にかけて２週間の休薬期間を置いて交差試験を実施（２×２）し、具体的な実験条件を下記の表１０に示した。また、対照群および試験群に対するロスバスタチンおよびクロピドグレルの血中濃度試験の結果は表１１、図７および図８のように示した。
Figure 2020507621
［試験結果］
Figure 2020507621
表１１、図７および図８によれば、本発明の試験群（実施例２）と対照群（比較例７および８）は、ロスバスタチンおよびクロピドグレルのＡＵＣ、Ｃｍａｘ、ＴｍａｘおよびＴ１／２値に有意な差はなかった。
前記実験例３においては実施例２と比較例７および８の溶出率に微細な差があったが、ビーグル犬のＰＫ試験においてはＡＵＣ、Ｃｍａｘ、ＴｍａｘおよびＴ１／２値に有意的な差がなく、生体内実験を通じて薬物の薬動学的パラメータには大きな変化がないのを確認することができた。
本発明のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびクロピドグレルを含有した複合製剤において、本発明の疎水性物質を含有する分離膜でコーティングされた製剤は、活性成分の体内ＰＫ変化なしに保管安定性に優れた複合製剤を提供することができるため、安定性に優れた心血管系疾患の治療剤として活用することができる。

Claims (27)

  1. クロピドグレルの薬剤学的に許容し得る酸性塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物またはその混合物；
    ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、その薬剤学的に許容し得る塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物またはその混合物；および
    疎水性化合物を含有する分離膜を含む複合製剤。
  2. 前記複合製剤は第１活性成分を含む第１活性成分含有層；疎水性化合物を含有する分離膜層；および第２活性成分を含む第２活性成分含有層を含み、
    前記第１および２活性成分は互いに異なり、
    前記第１および第２活性成分はｉ）クロピドグレルの薬剤学的に許容し得る酸性塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物またはその混合物、またはｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、その薬剤学的に許容し得る塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物またはその混合物のうちいずれか一つである、請求項１に記載の複合製剤。
  3. 前記複合製剤は、
    ａ）前記第１活性成分を含有する第１層；
    ｂ）前記第１層上に形成され、疎水性化合物を含有する分離膜である第２層；および
    ｃ）前記第２層上に形成され、前記第２活性成分を含む第３層を含む、請求項２に記載の複合製剤。
  4. 前記分離膜は、前記第１活性成分と第２活性成分の接触を防ぐ、請求項２または３に記載の複合製剤。
  5. 前記複合製剤は第１活性成分を含む第１粒子、第２活性成分を含む第２粒子および疎水性化合物を含有する分離膜を含み、
    疎水性化合物を含有する分離膜は第１粒子および第２粒子を互いに分離して前記第１活性成分と第２活性成分の接触を防ぎ、
    前記第１および第２活性成分はｉ）クロピドグレルの薬剤学的に許容し得る酸性塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物またはその混合物、またはｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、その薬剤学的に許容し得る塩、その光学異性体、その水和物または溶媒和物またはその混合物のうちいずれか一つである、請求項１に記載の複合製剤。
  6. 前記分離膜は、第１または第２粒子のうちいずれか一つ以上の粒子上に形成される、請求項５に記載の複合製剤。
  7. 前記複合製剤は、
    ａ）薬剤学的に許容し得る担体を含む不活性ペレット；
    ｂ）前記ペレット上に形成された第１活性成分を含む第１粒子；
    ｃ）前記第１粒子上に形成された疎水性化合物を含有した分離膜；および
    ｄ）第１粒子と物理的に分離され、第２活性成分を含む第２粒子を含む、請求項５に記載の複合製剤。
  8. 前記第２粒子は活性成分のみからなる、請求項７に記載の複合製剤。
  9. 前記第２粒子は活性成分および薬剤学的に許容し得る担体を含む、請求項７に記載の複合製剤。
  10. 前記複合製剤は、前記第１活性成分、前記第２活性成分および前記第１活性成分と前記
    第２活性成分の接触を防ぐ疎水性化合物を含有した分離膜を含む粒子を含み、
    前記粒子は、
    前記第１活性成分を含む第１層；
    前記第２活性成分を含む第２層；および
    前記第１層と第２層との間に存在する分離膜を含む、請求項１に記載の複合製剤。
  11. 前記クロピドグレルの薬剤学的に許容し得る塩は、硫酸水素塩、塩酸塩、ナパジシル酸塩、ベシル酸塩、臭素酸塩、タウロコール酸塩および酢酸塩からなる群より選択されるいずれか一つ以上である、請求項１または５に記載の複合製剤。
  12. 前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ロスバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、プロバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、ベルバスタチン、ダルバスタチン、グレンバスタチン、その塩およびその異性体からなる群より選択されるいずれか一つ以上である、請求項１または５に記載の複合製剤。
  13. 前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ロスバスタチン、アトルバスタチン、プロバスタチンおよびフルバスタチン、その塩およびその異性体からなる群より選択されるいずれか一つ以上である、請求項１または５に記載の複合製剤。
  14. 前記クロピドグレル、その薬剤学的に許容し得る塩、その水和物または溶媒和物、その光学異性体またはその混合物は７５〜３００ｍｇの量で含まれる、請求項１または５に記載の複合製剤。
  15. 前記分離膜は疎水性化合物を含む、請求項１または５に記載の複合製剤。
  16. 前記分離膜は、分離膜１重量部に対して０．０１〜０．８重量部の疎水性化合物を含む、請求項１または５に記載の複合製剤。
  17. 前記疎水性化合物は、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、パルミチン酸セチル、レシチン、グリセリルモノオレエート、ステアリン酸、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、カルナウバワックス、蜜ろうおよび微結晶性ワックスからなる群より選択されるいずれか一つ以上である、請求項１６に記載の複合製剤。
  18. 前記疎水性化合物は、ベヘン酸グリセリル、ステアリルフマル酸ナトリウム、カルナウバワックスおよびレシチンからなる群より選択されるいずれか一つ以上である、請求項１６に記載の複合製剤。
  19. 前記分離膜は、分離膜１重量部に対して０．２〜０．９９重量部の親水性化合物を含む、請求項１または５に記載の複合製剤。
  20. 前記親水性化合物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロース、グアガム、ローカストビーンガム、トラガカント、カラギーナン、アカシアガム、アラビアガム、ジェランガム、キサンタンガム、ゼラチン、カゼイン、ゼイン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリ（ブチルメタクリレート−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート−メチルメタクリレート）共重
    合体、ポリ（メタクリル酸−メチルメタクリレート）共重合体、ポリ（メタクリル酸−エチルアクリレート）共重合体、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドおよびカルボマーからなる群より選択されるいずれか一つ以上である、請求項１９に記載の複合製剤。
  21. 前記分離膜は、疎水性化合物および親水性化合物が１：１０〜３：１の重量比で含まれる、請求項１または５に記載の複合製剤。
  22. 前記複合製剤は、安定化剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、コーティング剤、ｐＨ調節剤、溶解補助剤および界面活性剤からなる群より選択される一つ以上の添加剤をさらに含む、請求項１または５に記載の複合製剤。
  23. 前記安定化剤は、抗酸化剤、アルカリ金属塩、有機物塩またはその混合物である、請求項２２に記載の複合製剤。
  24. 前記安定化剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、クエン酸ナトリウム、メグルミン、トリエタノールアミン、アルギニン、グリシン、ブチレートヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ジブチルヒドロキシトルエン（ＤＨＴ）ブチレートヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、没食子酸プロピル、リン酸カルシウムまたはその混合物である、請求項２３に記載の複合製剤。
  25. 前記製剤は、裸錠、コーティング錠、多層錠、有核錠、粉末剤、顆粒剤、ペレット剤またはカプセル剤である、請求項１または５に記載の複合製剤。
  26. 前記複合製剤は、狭心症、高血圧、動脈攣縮、心不整脈、脳梗塞、心肥大、鬱血性心不全および心筋梗塞からなる群より選択される心血管系疾患の予防または治療のためのものである、請求項１または５に記載の複合製剤。
  27. （ａ）第１活性成分を含む裸錠を製造するステップ；
    （ｂ）前記裸錠の表面に疎水性化合物を含む組成物をコーティングして分離膜を形成するステップ；および
    （ｃ）前記分離莫上に第２活性成分を含む膜を形成するステップを含み、
    前記第１および２活性成分は互いに異なり、
    前記第１および第２活性成分は各々ｉ）クロピドグレル、その薬剤学的に許容し得る塩、その水和物または溶媒和物、その光学異性体またはその混合物、またはｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、その薬剤学的に許容し得る塩、その水和物または溶媒和物、その光学異性体またはその混合物のうちいずれか一つである複合製剤の製造方法。
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