JP2008526732A - ３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素ａ還元酵素阻害剤と高血圧治療剤との複合製剤、及びその製造方法 - Google Patents

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Abstract

ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の徐放性製剤および高血圧治療剤速放性フィルム層を含む経口投与のための複合製剤であって、フイルム層は徐放性製剤上にコートされており、その複合製剤は迅速に高血圧治療剤を放出することによって高血圧治療剤の改良された効果を達成しながら、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の血液中の一定の薬剤レベルを徐放により保つ。従ってその複合製剤は高脂脂質血症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心臓血管疾患等の病気を防止し治療するのに有用である。

Description

本発明は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤の徐放性製剤及び高血圧治療剤の速放性フィルム層を含む複合製剤及びその製造方法に関する。
高脂血症の代表的な例である高コレステロール血症は、血清内ＬＤＬ（ｌｏｗ−ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ）−コレステロール及び総コレステロールのレベルの上昇により発病し、これを治療するために血清内脂質、特にＬＤＬ−コレステロール値を低くすると、心血管疾患の発病リスク性が低下して動脈硬化症への進行を遅延させる（Ａｍｅｒｉｃａｎ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｄｉａｂｅｔｉ ｃｃａｒｅ，２３（ｓｕｐｐｌ．）Ｓ５７−Ｓ６５，２０００）。従って、高脂血症または高コレステロール血症であると診断された患者の心血管疾患、特に冠状動脈性心臓病のリスクを減少させるために動脈硬化症の進行を遅延させるか、または動脈硬化症の遅延を誘導する脂質低下治療法が研究されている。
高コレステロール血症などの高脂血症に用いられてきた３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤は、コレステロール生合成経路の初期段階であるＨＭＧ−ＣｏＡがメバロン酸塩に転換されることを妨害して人体内の総コレステロール及び低比重リポたんぱく質ＬＤＬ−コレステロールを低下させるか、高比重リポタンパク質（ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ；ＨＤＬ）−コレステロールのレベルを上昇させると知られている（Ｓ．Ｍ．Ｇｒｕｎｄｙ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３１９（１），２４−３２，１９８８）。しかし、このようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、肝毒性、筋疾患及び横紋筋融解症などの副作用を起こす（Ｇａｒｎｅｔｔ Ｗ．Ｒ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，７８，２０−２５，１９９６；Ｄｕｊｏｖｎｅ Ｃ．Ａ．ｅｔ．ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．，９１，２５Ｓ−３０Ｓ，１９９１;及びＭａｎｔｅｌｌ Ｇ．ｅｔ．ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，６６，１１Ｂ−１５Ｂ，１９９０）。
従って、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の速放出による副作用を防止または低減させるために、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の徐放性製剤の開発のためのいろいろな研究が行われている。
上記研究の多くは、体内に吸収されたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の大部分（８５％以上）が肝で代謝され、５％以下のみが全身循環系へ移送されるので、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の徐放性製剤は速放性製剤に比べて全身循環系への生体利用率が低いと報告している。しかし、徐放性製剤の標的部位への薬物伝達は、速放性製剤よりさらに高いことが報告され（Ｊｏｈｎ Ｒ．，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏ．，８９，１５，２００２）、その結果、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の徐放性製剤は速放性製剤に比べてＬＤＬコレステロールのレベルを低下させるにさらに効果的であると報告されている（Ｍｏｎｉｑｕｅ Ｐ，Ａｍ．Ｊ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．，１（４），２８７−２９０，２００３）。
高血圧は高脂血症を伴う場合が多く、これにより狭心症のような心臓疾患を引き起こし得る。従って、心血管疾患による死亡のリスクを減少させるためには投与対象が冠状動脈心臓疾患をわずらっているか否かにかかわらず高血圧の調整とともにコレステロール合成抑制剤を投与することが非常に重要である。
例えば、Ｋｒａｍｓｃｈらは、高血圧治療剤であるアムロジピンのようなカルシウムチャネル遮断薬が動脈硬化症に対する治療効果を高めるために脂質降下薬とともに投与することができるということを開示し（Ｋｒａｍｓｃｈ ｅｔ．ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ，Ｓｕｐｐｌ．１，５３−５９，１９９５）、Ｌｉｃｈｔｌｅｎ Ｐ．Ｒ．らは、人の初期動脈硬化性疾患をカルシウムチャネル遮断薬の投与によって効果的に治療できると報告した（Ｌｉｃｈｔｌｅｎ Ｐ．Ｒ．ｅｔ．ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３３５，１１０９−１１３９，１９９０；及びＷａｔｅｒｓ Ｄ．ｅｔ．ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，８２，１９４０−１９５３，１９９０）。
また、米国特許第４，６８１，８９３号は、アトロバスタチンなどの一部スタチン系の薬物が動脈硬化症の治療にも有用であるということを開示しており、スタチン系薬物（プラバスタチンまたはロバスタチン）をカルシウムチャネル遮断薬（アムロジピン）とともに投与する場合、このような二つの薬剤の相乗効果（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓ）を通じて動脈硬化性疾患の治療効果を更に高められることが報告されている（Ｊｕｋｅｍａ ｅｔ．ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，Ｓｕｐｐｌ．１，１−１９７，１９９５；及びＯｒｅｋｈｏｖ ｅｔ．ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖｅｓｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｈｙ，１１，３５０，１９９７）。しかし、現在市販されているアトルバスタチン−アムロジピン複合製剤であるカデュエット（登録商標）（Ｃａｄｕｅｔ（登録商標），Ｐｆｉｚｅｒ）の場合、二つの薬剤が速放的に放出されて肝毒性などを引き起こすという問題があり、治療効果も長期間持続させることができないという問題がある。
本発明者らは、このような副作用がないＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及び高血圧治療剤の経口投与用複合製剤を開発するために鋭意研究を重ねた結果、高血圧治療剤の速放性フィルム層でコートされたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の徐放性製剤を含む経口投与用複合製剤が、副作用を最小化しながらも二つの薬剤の優れた相乗效果を実現させることを見出して本発明を完成するに至った。
米国特許第４，６８１，８９３号 Ａｍｅｒｉｃａｎ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｄｉａｂｅｔｉｃｃａｒｅ，２３（ｓｕｐｐｌ．）Ｓ５７−Ｓ６５，２０００ Ｓ．Ｍ．Ｇｒｕｎｄｙ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３１９（１），２４−３２，１９８８ Ｇａｒｎｅｔｔ Ｗ．Ｒ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，７８，２０−２５，１９９６ Ｄｕｊｏｖｎｅ Ｃ．Ａ．ｅｔ．ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．，９１，２５Ｓ−３０Ｓ，１９９１ Ｍａｎｔｅｌｌ Ｇ．ｅｔ．ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，６６，１１Ｂ−１５Ｂ，１９９０ Ｊｏｈｎ Ｒ．，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏ．，８９，１５，２００２ Ｍｏｎｉｑｕｅ Ｐ，Ａｍ．Ｊ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．，１（４），２８７−２９０，２００３ Ｋｒａｍｓｃｈ ｅｔ．ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ，Ｓｕｐｐｌ．１，５３−５９，１９９ Ｌｉｃｈｔｌｅｎ Ｐ．Ｒ．ｅｔ．ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３３５，１１０９−１１３９，１９９０ Ｗａｔｅｒｓ Ｄ．ｅｔ．ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，８２，１９４０−１９５３，１９９０ Ｊｕｋｅｍａ ｅｔ．ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，Ｓｕｐｐｌ．１，１−１９７，１９９５ Ｏｒｅｋｈｏｖ ｅｔ．ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖｅｓｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｈｙ，１１，３５０，１９９７
本発明の目的は、副作用を最小化しながらも二つの薬剤の優れた相乗效果を示すＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及び高血圧治療剤の複合製剤を提供するものである。
本発明の他の目的は、前記複合製剤の製造方法を提供するものである。
前記目的を達成するための本発明の一様態によれば、本発明はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の徐放性製剤及び高血圧治療剤の速放性フィルム層を含み、前記速放性フィルム層が前記徐放性製剤上にコートされていることを特徴とする複合製剤を提供する。
前記本発明の他の様態によれば、本発明は１）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、可溶化（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ）担体及び安定化剤の混合物を乾燥させて固体分散体を得る段階；２）前記段階１で得られた固体分散体を徐放性担体及びゲル水和促進剤とともに乾式混合した後、製剤化して徐放性製剤を得る段階；及び３）前記段階２で得られた徐放性製剤を、高血圧治療剤を含む速放性フィルム層でコートして複合製剤を得る段階を含む、前記複合製剤の製造方法を提供する。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及び高血圧治療剤を含む本発明の経口投与用複合製剤は、高血圧治療剤を速かに放出させて治療効果を高め、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を一定の速度で徐々に放出してその血中濃度を一定に維持させるので、薬物の副作用を最小化させながら、薬物間の相乗效果によって治療効果を最大化させることができる。
以下、本発明の複合製剤が含有された各成分の特性及び種類によって説明する。
１．徐放性製剤（Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）
本発明の複合製剤の中核（ｎｕｃｌｅｕｓ）に当る徐放性製剤は、活性成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、可溶化担体及び安定化剤を含む固体分散体；徐放性担体；及びゲル水和促進剤が含まれることを特徴とする。
１）薬理学的活性成分（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、血中のリポタンパク質または脂質の濃度を低下させて高脂血症及び動脈硬化症の治療に用いられる公知のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤のうち一つである。この代表的な例としては、メバスタチン（米国特許第３，９８３，１４０号）、ロバスタチン（米国特許第４，２３１，９３８号）、プラバスタチン（米国特許第４，３４６，２２７号及び第４，４１０，６２９号）、プラバスタチンのラクトン（米国特許第４，４４８，９７９号）、ベロスタチン、シンバスタチン（米国特許第４，４４８，７８４号及び第４，４５０，１７１号）、リバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びセリバスタチンなどが挙げられる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、複合製剤の組成物の総重量に対して１〜５０重量％の量で用いることができ、ここで２〜３０重量％が好ましい。このとき、１重量％未満であれば薬物の治療効果を期待することができず、５０重量％を超えると薬物の１日量を超え、安全性の問題が発生し得る。
２）可溶化担体（Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ ｃａｒｒｉｅｒ）
大部分のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は水難溶性化合物であるので、本発明では前記薬物の溶解度を向上させるために可溶化担体が用いられる。前記可溶化担体の代表的な例としては、ビタミンＥ ＴＰＧＳ（ｄ−α−ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ １０００ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｔｅａｒａｔｅ ｅｓｔｅｒ）、ポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、粘度：３〜１５ｃｐｓ）、ポリオキシプロピレン−ポリオキシプロピレン（ｐｏｌｙｏｘｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ−ｐｏｌｙｏｘｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）ブロック共重合体などが挙げられる。可溶化担体はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の１重量部に対して０．０５〜２０重量部の量で用いることができ、ここで０．１〜１０重量部が好ましい。この時、０．０５重量部未満であれば前記薬物の可溶化が困難であり、１０重量部を超過すると徐放性溶出を制御できない。
３）安定化剤（Ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔ）
本発明に用いられる安定化剤は、可溶化担体を含む固体分散体を製造するか、高血圧治療剤を含むフィルム層を形成する際、薬物の酸化を防止する公知の安定化剤のうち一つである。前記安定化剤の例としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、エリソルビン酸塩（ｅｒｙｔｈｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）、アスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）及びトコフェロール（ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ）などがある。本発明の徐放性製剤は、前記安定化剤をＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の１重量部に対し０．００１〜３重量部の量で含むことができ、ここで０．００２〜２重量部が好ましい。この時、０．００１重量部未満であれば安全性を確保することが困難であり、３重量部を超えると安定化剤自体の安全性が低下し得る。また、高血圧治療剤を含むフィルム層は、前記安定化剤を高血圧治療剤の１重量部に対し０．００４〜６重量部の量で含むことができ、ここで０．００８〜４重量部が好ましい。この時、０．００４重量部未満であれば安全性を確保することが困難であり、６重量部を超えると薬物フィルム層を形成できない。
４）徐放性担体（Ｃａｒｒｉｅｒ ｆｏｒ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）
本発明において、徐放性担体はヒドロゲルの形成のために用いられ、キサンタンガムとローカストビーンガムとの混合物が好ましい。一般的に、キサンタンガムは製剤の構造的安定性に寄与して胃腸の運動（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｏｔｉｌｉｔｙ）のような物理的な力によって溶出速度が変化することを最小化し、ローカストビーンガムはキサンタンガムとともに構造的な安定性を向上させる。前記担体が特定の割合で混合された場合には、初期放出の増加及び物理的な力による溶出率の変化を減少させることができる。
徐放性担体は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の１重量部に対して０．５〜２０重量部を用いることができ、１〜１０重量部が好ましい。この時、０．５重量部未満であれば徐放性効果を期待することができず、２０重量部を超えると薬物の放出が遅くなるので所望の溶出速度を得ることができない。また、徐放性担体としてキサンタンゴムとローカストビーンガムとの混合物を用いる場合には、ローカストビーンガムをキサンタンガムの１重量部に対し０．０１〜５重量部の量で用いることができ、ここで０．０５〜２重量部が好ましい。
５）ゲル水和促進剤（Ｇｅｌ ｈｙｄｒａｔｉｏｎ ａｃｃｅｌｅｒａｔｏｒ）
本発明の徐放性製剤が生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）の水液媒質と接触すると、ゲル水和促進剤は急速な水和を通じて水分を製剤の内部コアへ速かに侵透させて単一均質のゲル化コア（ｓｉｎｇｌｅ ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ ｇｅｌａｔｅｄ ｃｏｒｅ）を形成させる役割をする。本発明において、前記ゲル水和促進剤としては、アルギン酸プロピレングリコール（ＰＧＡ）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）との混合物を使用することができ、前記ＨＰＭＣは４，０００〜１００，０００ｃｐｓ範囲の粘度を有することが好ましい。
前記ゲル水和促進剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の１重量部に対し０．１〜２０重量部の量で用いることができ、０．５〜１０重量部が好ましい。この時、０．１重量部未満であればゲルの水和能を期待できず、２０重量部を超えると徐放性溶出の制御が困難になる。また、アルギン酸プロピレングリコールはＨＰＭＣの１重量部に対し０．０５〜２０重量部の量で用いることができ、ここで０．１〜１０重量部が好ましい。
６）薬学的に許容可能な添加剤（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅａｄｄｉｔｉｖｅ）
本発明の徐放性製剤は、経口投与用固形製剤への製剤化のために分散剤、結合剤、滑沢剤、甘味制、賦形剤などのような薬学的に許容可能な公知の添加剤のうち少なくとも一種以上をさらに含むことができる。前記薬学的に許容可能な添加剤の代表的な例には、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、蔗糖脂肪酸エステル、タルク、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸の亜鉛及びマグネシウム塩などが含まれる。
２．速放性フィルム層（Ｒａｐｉｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｉｌｍ ｌａｙｅｒ）
本発明の速放性フィルム層は、活性成分として高血圧治療剤を含み、このような高血圧治療剤はアムロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、フェロジピン、ニソルジピン、ベラパミル、ジルチアゼム及びミベフラジルなどのカルシウムチンネル遮断薬；アテノロール、メトプロロール、ブシドロール（ｂｕｃｉｄｏｌｏｌ）及びカルベジロールなどのβ遮断薬；エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、トランドルラプリル、ロサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエポロサルタンなどのＡＣＥ（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ）阻害薬；またはアミロリド及びベンドロフルメチアザジドなどのカリウム保持性利尿薬からなる群から選択することができる。この高血圧治療剤は、本発明の複合製剤の総重量に対し０．５〜３０重量％の量で用いることができ、ここで１〜２０重量％が好ましい。この時、０．５重量％未満であれば治療効果を期待することができず、３０重量％を超えるとフィルム層形成が困難になる。
本発明の速放性フィルム層は、高血圧治療剤の酸化を防止するために前記徐放性製剤を製造するに用いられる安定化剤を含むことができる。前記速放性フィルム層における前記安定化剤は、高血圧治療剤の重量に対し０．０４〜６重量部の量で用いることができる。
また、前記速放性フィルム層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ポリメタクリル酸塩、コリコート（登録商標）（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標），Ｂａｓｆ社製）及びオパドライ（登録商標）（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標），Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社製）などの公知されたフィルム形成物質（ｆｉｌｍ−ｆｏｒｍｉｎｇｍａｔｅｒｉａｌｓ）のうち少なくとも一つ以上を含むことができる。また、速放性フィルム層はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、トリアセチン（ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ，Ｔｒｉａｃｅｔｉｎ）、アセチル化モノグリセリド（ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ ｍｏｎｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅ，Ｍｙｖａｃｅｔ）のような可塑剤（ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｒ）、及び精製水またはエタノールなどのように前記フィルム形成物質を溶解させることができる通常的な溶媒をさらに含むことができる。
３．水溶性フィルム層（Ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ ｆｉｌｍ ｌａｙｅｒ）
本発明の複合製剤は、徐放性製剤と速放性フィルム層との間に位置する水溶性フィルム層をさらに含むことができ、このような水溶性フィルム層は徐放性核のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と速放性フィルム層の高血圧治療剤との間の相互接触を遮断する役割を果たす。前記水溶性フィルム層は、本発明の複合製剤の総重量比に対し０．５〜２０重量％の量で用いることができ、ここで１〜１０重量％が好ましい。この時、０．５重量％未満であれば十分な接触遮断効果を期待することが困難であり、２０重量％を超えると薬物の溶出に逆效果をもたらし得る。
また、前記水溶性フィルム層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ポリメタクリル酸、コリコート（登録商標）（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標），Ｂａｓｆ社製）及びオパドライ（登録商標）（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標），Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社製）などの公知のフィルム形成物質のうち少なくとも一つを含むことができる。また、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、トリアセチン（ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ，Ｔｒｉａｃｅｔｉｎ）、アセチル化モノグリセリド（ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ ｍｏｎｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅ，Ｍｙｖａｃｅｔ）のような可塑剤（ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｒ）、及び精製水またはエタノールなどのように前記フィルム形成物質を溶解させることができる通常的な溶媒をさらに含むことができる。
４．追加的なフィルム層（Ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ ｆｉｌｍ ｌａｙｅｒ）
本発明の複合製剤は、光や水分などの安定性の阻害要因を遮断し、服用の便宜性を増大（例えば、苦味の遮蔽）させるために速放性フィルム層の外部にコートされる追加的なフィルム層をさらに含むことができる。前記追加フィルム層は、本発明の複合製剤の総重量に対し０．５〜２０重量％の量で用いることができ、ここで１〜１０重量％が好ましい。この時、０．５重量％未満であれば上述の保護効果を期待することができず、２０重量％を超えると薬物の溶出に逆效果をもたらし得る。
また、前記追加フィルム層はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ポリメタクリル酸、コリコート（登録商標）（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標），Ｂａｓｆトリアセチン社製）及びオパドライ（登録商標）（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標），Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社製）などの公知のフィルム形成物質のうち少なくとも一つを含むことができる。また、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、トリアセチン（ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ，Ｔｒｉａｃｅｔｉｎ）、アセチル化モノグリセリド（ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ ｍｏｎｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅ，Ｍｙｖａｃｅｔ）のような可塑剤（ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｒ）、及び精製水またはエタノールなどのように前記フィルム形成物質を溶解させることができる通常的な溶媒をさらに含むことができる。
本発明によるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及び高血圧治療剤の経口投与用複合製剤は、
１）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、可溶化担体及び安定化剤の混合物を乾燥させて固体分散体を得る段階；
２）前記段階１で得られた固体分散体を徐放性担体及びゲル水和促進剤とともに乾式混合した後、製剤化して徐放性製剤を得る段階；及び
３）前記段階２で得られた徐放性製剤を、高血圧治療剤を含む速放性フィルム層でコートして複合製剤を得る段階を含む工程によって製造することができる。
段階１において、固体分散体は噴霧乾燥法、溶媒蒸発法、微粉砕湿式法、溶融法及び凍結乾燥法などのように通常的な方法によって製造することができ、製造された固体分散体は直径が５〜２００μｍである粒径を有することが好ましい。また、前記固体分散体の製剤化を容易にするために、前述したような薬学的に許容可能な添加剤を前記混合物に加えることができる。
段階２において、前記徐放性製剤は乾式混合物を直接打錠法を用いて圧縮するか、乾式混合物を圧縮した後で粉砕及び打錠して製造することができる。また、製剤化を容易にするために前述した薬学的に許容可能な添加剤を前記混合物に追加することができる。
本発明の方法は、段階２で得られた徐放性製剤を段階３で得られた速放性フィルム層でコートする前に水溶性フィルム層でコートする段階をさらに含むことができる。
また、前記方法は光や水分などの安定性阻害要因の遮断及び患者の便宜性増大（例えば、苦味の遮蔽）のために、最終的に得られた複合製剤を追加的なフィルム層でコートする段階をさらに含むことができる。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及び高血圧治療剤を含む本発明の経口投与用複合製剤は、高血圧治療剤を速かに放出させて治療効果を高め、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を一定の速度で徐々に放出させてその血中濃度を一定に維持させるので、それぞれの放出パターンが異なるか、容量が異なる二つの薬物を含みながらも、薬物間の相乗效果を通じて治療効果を最大化させることができる。また、本発明の複合製剤は二つの不安定な構成薬物間の接触を最小化させるための分離層をさらに含むことができる。従って、本発明の製剤は、１日１回投与することによって高脂血症、動脈硬化症、高血圧、心血管系疾患及びこれらの複合疾患に対する予防及び治療に有用に用いられる。
次に、本発明を下記の実施例によってさらに説明及び例示されるが、これらの実施例は本発明の範囲を制限することではない。
実施例１〜３及び比較例１：
固体分散体の製造
シンバスタチン（韓美精密化学株式会社製、韓国）、ＭＹＲＪ（ＩＣＩ社製，米国）、ＨＰＭＣ２９１０（信越化学株式会社社、日本，粘度：３〜１５ｃｐｓ）、ＢＨＴ（ＵＥＮＯ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製，米国）及び軽質無水ケイ酸（分散剤）をそれぞれ表１の組成に該当する量でエタノールとジクロロメタンとの混合物に溶解させた後、その混合物を噴霧乾燥させて平均粒径が１００μｍ以下の固体分散体を製造した。このように製造された実施例１〜実施例３、及び比較例１の固体分散体を表１に示した。
Figure 2008526732
実施例４〜実施例８：
経口用徐放性製剤の製造
シンバスタチン、ロバスタチンまたはフルバスタチンを活性成分として用いて、それぞれＭＹＲＪ、ＨＰＭＣ２９１０、ＢＨＴ及び軽質無水ケイ酸とともに表２〜表４に示した組成に該当する量を用いて前記実施例１と同一の工程で固体分散体を製造した。その後、各個体分散体をキサンタンガム（Ｋｅｌｃｏ社製，米国）、ローカストビーンガム（Ｃｅｓａｌｐｉｎｉａ社製，イタリア）、アルギン酸プロピレングリコール（ＩＳＰ社製，米国）、ＨＰＭＣ２２０８（粘度：４０００〜１００，０００ｃｐｓ，信越化学株式会社社、日本）及びエリソルビン酸塩と３０分間混合させた後、蔗糖脂肪酸エステル及び軽質無水ケイ酸粉末（第４０号メッシュ体に通過）を加えて５分間混合させた。各結果混合物を、成形組立機（ｓｈａｐｉｎｇ ａｓｓｅｍｂｌｅｒ）を用いて混合物の塊（ｍａｓｓ）にした後、得られた塊を２０〜８０範囲のメッシュサイズを有する顆粒に細かく粉砕した。これらの粒子を打錠機で圧縮打錠することによって徐放性製剤を製造した。このように得られた実施例４〜実施例８の徐放性製剤を表２〜４に示した。
Figure 2008526732
Figure 2008526732
Figure 2008526732
実施例９〜実施例１１：
経口用複合製剤の製造
前記実施例５、７及び８で得られた徐放性製剤をそれぞれオパドライ（登録商標）ＡＭＢ（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＡＭＢ，Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社製）フィルムでコートした。カンシル酸アムロジピン（韓美精密化学株式会社製、韓国）、ＨＰＭＣ２９１０（粘度：３〜１５ｃｐｓ）及びアセチル化モノグリセリド（ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ ｍｏｎｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅ，Ｍｙｖａｃｅｔ）をそれぞれ表５の組成に該当する量でエタノールとジクロロメタンとの混合液に溶解させた後、これを前記フィルムでコートされた徐放性製剤上にコートした。
Figure 2008526732
アムロジピンを光から保護するために、このように得られた製剤をそれぞれ下記の表６に示した組成を有する混合物で更にコートして複合製剤を製造した。このように得られた実施例９〜実施例１１の複合製剤の組成を表５に示した。下記の表６における二酸化チタン及びＨＰＭＣ２９１０は、遮光の目的で用いられ、ポリエチレングリコール６０００（ＰＥＧ ６０００）及びタルクは、可塑剤として用いられた。
Figure 2008526732
試験例１
固体分散体の溶解度試験
前記比較例１及び実施例１〜実施例３の固体分散体、及び対照群であるシンバスタチン粉末を対象として大韓薬典の一般試験法のうち溶出試験法第１法（バスケット法；ｂａｓｋｅｔ）による溶出試験装置を用いて下記の条件で精製水に対する溶解度試験を行った。
−溶出試験装置：Ｅｒｗｅｋａ ＤＴ ８０（Ｅｒｗｅｋａ社製，ドイツ）
−溶出液：精製水９００ｍｌ
−溶出液の温度：３７±０．５℃
−回転速度：５０、１００及び１５０ｒｐｍ
−分析法：液体クロマトグラフィー法
−コラム：コスモシル（Ｃｏｓｍｏｓｉｌ）Ｃ１８（ｎａｃａｌａｉ ｔｅｓｑｕｅ）
−移動相：アセトニトリル／ｐＨ４．０緩衝液
−流速：１．５ｍｌ／分
−検出器：紫外分光光度計（２３８ｎｍ）
−注入量：２０μｌ
この時、ｐＨ４．０緩衝液は、３mlの氷酢酸を１Lの精製水と混合した後、ＮａＯＨを用いて該混合物のｐＨを４．０に調節して製造した。
上記測定の結果、図２に示したように、実施例１〜実施例３の固体分散体は比較例１の固体分散体またはシンバスタチンの粉末に比べてより高い溶解度を示し、このような固体分散体の溶解度はＨＰＭＣの量よりはＭＹＲＪの量によって増加することを確認した。
試験例２
活性成分の含量による薬物溶出試験
前記実施例４〜６から得られた徐放性製剤を対象として大韓薬典の一般試験法のうち溶出試験法第２法（パドル法：Ｐａｄｄｌｅ）に従って次のような条件で薬物溶出試験を行った。この時、製剤から溶出されたシンバスタチンの量を試験開始後１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０及び２４時間後に液体クロマトグラフィを用いて測定した。
−溶出試験装置：Ｅｒｗｅｋａ ＤＴ ８０
−溶出液：０．５％ラウリル硫酸ナトリウムを含む０．０１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．０）
−溶出液の温度：３７±０．５℃
−回転速度：１００ｒｐｍ
−分析法：紫外分光光度法（２４７ｎｍ及び２５７ｎｍ）
−放出量の計算：累積放出量（ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ ｒｅｌｅａｓｅ ａｍｏｕｎｔ）
前記それぞれの時間後に得られた試料を前洗浄されたＭｎＯ２（ＵＳＰシンバスタチン錠剤１項参照）４０ｍｇと３０分間反応させた後、３，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。その後、各試料の２４７ｎｍ及び２５７ｎｍにおける吸光度を紫外分光光度計で測定して、測定された前記二つの吸光度の差で実際の吸光度の値を計算した。
上記測定の結果、図３に示したように、実施例４〜６で得られた徐放性製剤は活性成分の含量の差異に関係なく類似した薬物の溶出速度を示した。
試験例３
活性成分の種類による薬物溶出試験
前記実施例７及び８で製造された徐放性製剤を対象として、シンバスタチンの代わりにロバスタチンまたはフルバスタチンの量を測定することを除いて、試験例２と同一の方法で溶出試験を行った。
その結果、図４に示したように、前記実施例７及び８の徐放性製剤は含有されているＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の種類を問わず互いに類似した徐放型溶出速度を示した。
試験例４
本発明による複合製剤の薬物溶出試験
実施例９〜１１で製造された複合製剤を対象として、紫外分光光度計の代わりに下記の条件下で液体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ）を用いて分析することを除いては、前記試験例２と同一の方法により薬物溶出試験を行った。
−溶出試験装置：Ｅｒｗｅｋａ ＤＴ ８０（Ｅｒｗｅｋａ，ドイツ）
−溶出液：０．５％ラウリル硫酸ナトリウムを含む０．０１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．０）
−溶出液の温度：３７±０．５℃
−回転速度：１００ｒｐｍ
−分析法：液体クロマトグラフィー法
−コラム：コスモシル（Ｃｏｓｍｏｓｉｌ）Ｃ１８（ｎａｃａｌａｉ ｔｅｓｑｕｅ）
−移動相：アセトニトリル／ｐＨ４．０緩衝液
−流速：１．５ｍｌ／分
−検出器：紫外分光光度計（２３８ｎｍ）
−注入量：２０μｌ
この時、ｐＨ４．０の緩衝液は、３ｍｌの氷酢酸を１Lの精製水と混合した後、ＮａＯＨを用いて該混合物のＰＨを４．０に調節して製造した。
上記測定の結果、図５に示したように、前記実施例９〜１１の複合製剤は、前記実施例４〜８の徐放性製剤と類似した溶出速度を示した。これはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の溶出速度がコート層によりあまり大きく影響を受けないということを意味する。
試験例５
本発明の複合製剤の回転速度による薬物溶出試験
前記実施例９で製造した複合製剤を対象として、回転速度をそれぞれ５０、１００または１５０ｒｐｍとすることを除いて、前記試験例４と同一の方法で溶出試験を行った。
その結果、図６に示したように、本発明の複合製剤は回転速度が変わってもＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の溶出速度にいかなる変化も現れなかった。これは本発明の複合製剤を患者に投与したとき、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の初期濃度相乗效果（ｉｎｉｔｉａｌ ｂｕｒｓｔ ｅｆｆｅｃｔ）による副作用が非常に減少されることを立証する。
試験例６
本発明による複合製剤の高血圧治療剤の溶出試験
前記実施例９〜１１の複合製剤及び比較製剤として市販中であるノルバスク（登録商標）（Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ社製）を対象として大韓薬典の一般試験法のうち溶出試験法第２法（パドル法：Ｐａｄｄｌｅ）に従って下記の条件下で薬物溶出試験を行った。この時、各試験製剤から溶出されたアムロジピンの量は溶出試験後にそれぞれ１５、３０、４５及び６０分後に液体クロマトグラフィー法によって測定された。
−溶出試験装置：Ｅｒｗｅｋａ ＤＴ ８０
−溶出液：０．０１Ｎ塩酸液５００ｍｌ
−溶液の温度：３７±０．５℃
−回転速度：７５ｒｐｍ
−分析法：紫外分光光度法（２３７ｎｍ）
−放出量計算：累積放出量（Ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ ｒｅｌｅａｓｅ ａｍｏｕｎｔ）で計算
上記測定の結果、図７に示したように、前記実施例９〜１１の複合製剤は比較製剤と同様に優れたアムロジピンの速放性溶出速度（３０分に９０％）を示した。
本発明の複合製剤の代表的な例の断面図である。 実施例１〜３及び比較例１で製造された固体分散体の溶解度を示す図である。 実施例４〜６で製造された徐放性製剤の薬物溶出試験結果を示す図である。 実施例７及び８で製造された徐放性製剤の薬物溶出試験結果を示す図である。 実施例９〜１１で製造された複合製剤のシンバスタチンの溶出試験結果を示す図である。 実施例９で製造された複合製剤の回転速度５０、１００または１５０ｒｐｍにおけるシンバスタチン溶出試験結果を示す図である。 実施例９〜１１で製造された複合製剤及びノルバスク（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ社製）のアムロジピンの溶出試験結果を示す図である。

Claims (32)

  1. ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の徐放性製剤及び高血圧治療剤を含有する速放性フィルム層を含み、前記速放性フィルム層が前記徐放性製剤上にコートされていることを特徴とする複合製剤。
  2. 前記徐放性製剤が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、可溶化担体及び安定化剤を含む固体分散体；徐放化担体；及びゲル水和促進剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の複合製剤。
  3. 前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、プラバスタチンのラクトン、ベロスタチン、シンバスタチン、リバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びセリバスタチンからなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の複合製剤。
  4. 前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が複合製剤の総重量に対して１〜５０重量％の量で含まれることを特徴とする請求項１に記載の複合製剤。
  5. 前記可溶化担体が、ビタミンＥ ＴＰＧＳ（ｄ−α−ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ １０００ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール及びポリオキシプロピレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体からなる群から選ばれることを特徴とする請求項２に記載の複合製剤。
  6. 前記可溶化担体がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の１重量部に対して０．０５〜２０重量部の量で含まれることを特徴とする請求項２に複合製剤。
  7. 前記安定化剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、エリソルビン酸、アスコルビン酸及びトコフェロールからなる群から選ばれることを特徴とする請求項２に記載の複合製剤。
  8. 前記安定化剤がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の１重量部に対して０．００１〜３重量部の量で含まれることを特徴とする請求項２に記載の複合製剤。
  9. 前記徐放性担体がキサンタンガムとローカストビーンガムとの混合物であることを特徴とする請求項２に記載の複合製剤。
  10. 前記ローカストビーンガムがキサンタンガムの１重量部に対して０．０１〜５重量部の量で含まれることを特徴とする請求項９に記載の複合製剤。
  11. 前記徐放性担体がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の１重量部に対して０．５〜２０重量部の量で含まれることを特徴とする請求項２に記載の複合製剤。
  12. 前記ゲル水和促進剤がアルギン酸プロピレングリコールエステル及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）との混合物であることを特徴とする請求項２に記載の複合製剤。
  13. 前記ＨＰＭＣが４，０００〜１００，０００ｃｐｓ範囲の粘度を有することを特徴とする請求項１２に記載の複合製剤。
  14. 前記アルギン酸プロピレングリコールエステルがＨＰＭＣの１重量部に対して０．０５〜２０重量部の量で含まれることを特徴とする請求項１２に記載の複合製剤。
  15. 前記ゲル水和促進剤がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の１重量部に対して０．１〜２０重量部の量で含まれることを特徴とする請求項２に記載の複合製剤。
  16. 前記徐放性製剤が薬学的に許容可能な添加剤をさらに含むことを特徴とする請求項２に記載の複合製剤。
  17. 前記薬学的に許容可能な添加剤が、軽質無水ケイ酸、蔗糖脂肪酸エステル、タルク、ステアリン酸の亜鉛及びマグネシウム塩、及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１６に記載の複合製剤。
  18. 前記高血圧治療剤が、アムロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、フェロジピン、ニソルジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ミベフラジル、アテノロール、メトプロロール、ブシドロール（ｂｕｃｉｄｏｌｏｌ）、カルベジロール、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、トランドルラプリル、ロサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、アミロリド及びベンドロフルメチアジドを含む群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の複合製剤。
  19. 前記高血圧治療剤が複合製剤重量に対して０．５〜３０重量％の量で含まれることを特徴とする請求項１に記載の複合製剤。
  20. 前記速放性フィルム層が安定化剤をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の複合製剤。
  21. 前記安定化剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、エリソルビン酸、アスコルビン酸及びトコフェロールからなる群から選ばれることを特徴とする請求項２０に記載の複合製剤。
  22. 前記安定化剤が高血圧治療剤の１重量部に対して０．００４〜６重量部の量で含まれることを特徴とする請求項２０に記載の複合製剤。
  23. 前記徐放性製剤と前記速放性フィルム層との間に位置する水溶性フィルム層をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の複合製剤。
  24. 前記水溶性フィルム層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ポリメタクリル酸、コリコート（登録商標）（Ｂａｓｆ社製）及びオパドライ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社製）からなる群から選ばれた少なくとも一つ以上を含むことを特徴とする請求項２３に記載の複合製剤。
  25. １）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、可溶化担体及び安定化剤の混合物を乾燥させて固体分散体を得る段階；
    ２）前記段階１で得られた固体分散体を徐放性担体及びゲル水和促進剤とともに乾式混合した後、製剤化して徐放性製剤を得る段階；及び
    ３）前記段階２で得られた徐放性製剤を、高血圧治療剤を含む速放性フィルム層でコートして複合製剤を得る段階を含む、請求項１に記載の複合製剤の製造方法。
  26. 前記段階１の乾燥工程が噴霧乾燥法、溶媒蒸発法、微粉砕湿式法、溶融法または凍結乾燥法を用いて行われることを特徴とする請求項２５に記載の製造方法。
  27. 前記段階１から得られた固体分散体が直径５〜２００μｍ範囲の粒子のサイズを有することを特徴とする請求項２５に記載の製造方法。
  28. 前記段階２の製剤化工程が前記乾式混合物を直接打錠して錠剤を収得するか、前記乾式混合物を圧縮した後、粉砕及び打錠して錠剤を収得する工程によって行われることを特徴とする請求項２５に記載の製造方法。
  29. 前記段階１が前記乾式混合物に薬学的に許容可能な添加剤を加える段階をさらに含むことを特徴とする請求項２５に記載の製造方法。
  30. 前記段階２が前記徐放性製剤を水溶性フィルム層でコートする段階をさらに含むことを特徴とする請求項２５に記載の製造方法。
  31. 前記段階３で得られた複合製剤を追加的なフィルム層でコートする段階をさらに含むことを特徴とする請求項２５に記載の製造方法。
  32. 前記追加的なフィルム層が遮光フィルム層、防湿フィルム層または糖フィルム層であることを特徴とする請求項３１に記載の製造方法。
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