FI96953C - Tetratsolijohdannaisia ja menetelmä niiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

96953

Tetrasolijohdannaisia ja menetelmä niiden valmistamiseksi Jakamalla erotettu hakemuksesta 880868 5 Tämä keksintö koskee uusia tetrasolijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa uusia 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyymi-A(HMG-CoA)-reduktaasientsyymin inhibiittoreita, jotka ovat käyttökelpoisia hoidettaessa veren liiallista kolestero-10 lipitoisuutta, veren runsasta lipoproteiinipitoisuutta ja ateroskleroosia. Tämä keksintö koskee myös menetelmää mainittujen tetratsolijohdannaisten valmistamiseksi.

Luonnolliset käymistuotteet kompaktiini (R=H), jonka ovat esittäneet A. Endo et ai. julkaisussa Journal 15 of Antibiotics, 29, 1346-1348 (1976), ja mevinoliini (R= CH3), jonka ovat esittäneet A.W. Alberts, et ai. julkaisussa J. Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 77, 3957 (1980), ovat erittäin aktiivisia veren liiallista kolesterolipitoisuutta alentavia aineita, jotka rajoittavat kolestero-20 Iin biosynteesiä estämällä HMG-CoA-reduktaasientsyymiä, joka on reaktionopeutta rajoittava entsyymi, ja luonnollinen kohde kolesterogenesiksen säätelyyn nisäkkäillä ihminen mukaan lukien. Kompaktiinilla (R=H) ja mevinolii-nilla (R=CH3) , tunentaan myös lovastatiinina) on alla . 25 esitetyt rakenteet:

o V

30 < ΓΥΥ*3 kompaktiini, R=H mevinoliini, R=CH3 35 Patenteissa ja muissa julkaisuissa on esitetty myös lukuisia rakenteellisesti samankaltaisia synteetti- 96953 2 siä yhdisteitä, jotka ovat hyödyllisiä veren liiallisen kolesterolipitoisuuden hoidossa. Tähän läheisimmin liittyvää synteesitekniikkaa on esitetty seuraavissa julkaisuissa : 5 US-patenttijulkaisussa 4 198 425, joka on julkais tu 15. huhtikuuta 1980 (S. Mistui et ai.) esitetään uusia mevalonolaktonijohdoksia, jotka ovat hyödyllisiä hoidettaessa veren runsasrasvaisuutta ja joilla on yleinen kaa-

A

R*3 jossa A on suora sidos, metyleeni, etyleeni, trimetyleeni tai vinyleeniryhmä ja R3, R4 ja R5 ovat erilaisia substi-20 tuentteja.

EP-patenttihakemuksessa 24 348, joka on julkaistu 4. maaliskuuta 1981, esitetään uusia veren kolesterolia ja rasvoja vähentäviä yhdisteitä, joiden rakenne on X3 jossa A on H tai metyyli; E on suora sidos, -CH2-, 35 -(CH2)2-, -(CH2)3- tai -CH=CH-; R1, R2 ja R3 kukin on eri lainen substituentti, ja vastaavia dihydroksihappoja, 96953 3 jotka saadaan laktonirenkaan hydrolyyttisellä avaamisella.

US-patenttijulkaisussa 4 375 475, joka on julkaistu 1. maaliskuuta 1983 (A.K. Willard et ai.), esitetään 5 oleellisesti samoja rakenteita, ja se on yhdenmukainen edellä mainitun EP-patenttihakemuksen 24 348 kanssa.

EP-patenttihakemuksessa 68 038, joka on julkaistu 5. tammikuuta 1983, esitetään ja sen patenttivaatimuksen kohteena on erotettu transenantiomeeri, jolla on rakenne 10 H.

_ U

, X1 *

15 I

20 *3 sen valmistusmenetelmä ja sen farmaseuttisia koostumuksia ja vastaavaa dihydroksihappoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.

Kansainvälisessä patenttihakemuksessa WO 84/02131, 25 joka on julkaistu 7. kesäkuuta 1984, esitetään mevalono- « · * laktonianalogeja, joilla on rakenne 2 i

X

30 X-XVrO

R2 *3 35

jossa toinen ryhmistä R ja R° on R^^-C : R

4 96953 ja toinen on primaarinen tai sekundaarinen C1.6-alkyyli, C3.6-sykloalkyyli tai fenyyli-(CH2)n-; X on -(CH2)n- tai -CH=CH-; n on 0, 1, 2 tai 3; 5 R6

Z on -CH-CH,-C-CH,-COOH ja I 2 I 2 OH OH

R4, R5, R5a ja R6 ovat erilaisia substituentteja.

Kansanvälisessä patenttihakemuksessa WO 84/02903, 10 joka on julkaistu 2. elokuuta 1984, esitetään mevalono-laktonianalogeja, joilla on rakenteet r3 x.z R5a X-2 R5a

IA IB

20 ^^'(CH2)q-joissa X on -(CH2)n-, ^-0=0 ; -(cH2)r^^ " ^ h n on 0, 1, 2 tai 3 ja kumpikin q on 0 tai toinen on 0 ja toinen on 1 ja 25 R6

. I

Z on -CH-CH,-C-CH,-COOH I 2 I 2 OH OH

EP-patenttihakemuksessa 142 146, joka on julkaistu 22. toukokuuta 1985, esitetään mevinoliinin kaltaisten 30 veren liiallista kolesterolipitoisuutta alentavien aineiden okso-analogeja, joilla on rakenne HO 0 O'

E

z

il : .. . Ul<e MH lii -i-em ·. I

96953 5 jossa E on -CH^-CH--, -CH=CH- tai -(CH_),-, ja 0 Z on AAr"53 *io-/Y^ sv r3 0 r12 ^1 = “ 00-ew· “ ccrai «“>» joissa pisteviiva tarkoittaa mahdollisia kaksoissidoksia, 15 joita on 0, 1 tai 2.

Julkaisussa J. Med. Chem., 28, 347-358 (1985) G.E. Stokker et ai. raportoivat 5-substituoitujen 3,5-dihydrok-sivaleriaanahappojen sarjan ja niiden johdannaisten valmistusta ja testausta.

20 Julkaisussa J. Med. Chem., 29, 159-169 (1986) W.F. Hoffman et ai. esittävät 7-(substituoitu aryyli)-3,5-dihydroksi-6-hepteenihapposarjän ja niiden laktonijohdannaisten valmistusta ja testausta. Yhdellä raportoidun sarjan edullisista yhdisteistä on rakenne HV^° xy r~Cy c‘2°']^yc'

Cl 96953 6

Julkaisussa J. Med. Chem., 29, 170-181 (1986) G.E. Stokker et ai. raportoivat 7-/5,5-disubstituoitu-(1,1'-difenyl)-2-yyli7~3,5-dihydroksi-6-hepteenihapposarjän ja niiden laktonien synteesiä. Kahdella tässä artikkelissa 5 raportoiduista edullisista yhdisteistä on rakenteet V ”tx F ) T j 10 \ ja Yj f L JL 1 ci JL 1 CH- cn3^YY 3 ci ra3 15 US-patenttijulkaisussa 4 613 610, joka on julkais tu 23. syyskuuta 1986 (J.R. Wareing), esitetään mevalono-laktonin pyratsolianalogeja ja sen johdannaisia, jotka ovat hyödyllisiä hoidettaessa veren runsasta lipoproteii-nimäärää ja ateroskleroosia ja joilla on yleinen kaava 20 R6,^.

RsH-*7 ; „ - R2 R1 jossa X on -(CH2)n-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2~ tai -CH2-CH=CH-; 30 n on 0, 1, 2 tai 3 ja r\ R2, R3, R^, R3, r^, r^ ja Z ovat erilaisia substituentteja.

Missään edellä mainituista patenteista tai artikkeleista ei esitetä tai ehdoteta mahdollisuutta valmistaa tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä. Ainutlaatuinen raken- 35 teellinen ominaispiirre, jonka mukaan kyseisiin yhdistei- 7 96953 siin sisältyy tetratsoliosa, eroaa oleellisesti julkaisuista tunnetusta tekniikasta.

Tämä keksintö koskee uusia tetratsolivälituottei-ta, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistet-5 taessa uusia 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyymi- A-reduktaasin estäjiä, jotka ovat hyödyllisiä hoidettaessa veren liiallista kolesterolipitoisuutta, veren suurta lipoproteiinimäärää ja ateroskleroosia, sekä menetelmää näiden välituotteiden valmistamiseksi.

10 Keksinnön mukaisilla uusilla tetratsolivälituot- teilla on kaava (I") R3 R\L?j]--R6 15 r3 ΊΓ

r2-K IJ jT CH

R1 \ _ / 20 jossa R1 ja R4 kumpikin erikseen on vety, halogeeni, C,.4-alkyyli, C^-alkoksi tai trifluorimetyyli; R2, R3, R5 ja R6 kukin erikseen on vety, halogeeni, C^-alkyyli tai C^-alkoksi; ja

25 Z on _|_(0R10) tai-?^RU P

V1 joissa X on bromi, kloori tai jodi; R10 on C^-alkyyli; ja 30 R11 on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella C.,_4-alkyyli tai kloorisubstituentil- la.

Kaavan I" mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää välituotteina valmistettaessa sellaisia veren liiallista 35 kolesterolipitoisuutta alentavia aineita, joilla on kaava • 96953 8 R»

5 cHa Rl W Rl W

joissa R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat edellä määritellyt; n on 0, 1 tai 2; R7 on vety, hydrolysoituva esteriryhmä tai 10 kationi, joka muodostaa myrkyttömän farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan. Kaavojen Ha ja Hb mukaisten yhdisteiden terapeuttista aktiivisuutta on selostettu patenttihakemuksessa 931 580.

Termeillä "C^-alkyyli, "C^-alkoksikarbonyyli” ja 15 "C1.4-alkoksi" tästä eteenpäin ja patenttivaatimuksissa käytettäessä (ellei lauseyhteydessä toisin ilmoiteta) tarkoitetaan suoraketjuisia tai haaroittuneita alkyyli-tai alkoksiryhmiä kuten metyyli, etyyli, propyyli, iso-propyyli, butyyli, isobutyyli, t-butyyli, amyyli, heksyy-20 li jne. Edullisesti nämä ryhmät sisältävät 1-4 hiiliatomia ja edullisimmin ne sisältävät 1 tai 2 hiiliatomia. Ellei yksittäisissä tapauksissa toisin määritellä, termi "halogeeni" käytettäessä tästä eteenpäin ja patenttivaatimuksissa on tarkoitettu käsittämään kloorin, fluorin, 25 bromin ja jodin, kun taas termi "halogenidi" käytettäessä tästä eteenpäin ja patenttivaatimuksissa on tarkoitettu käsittämään klooridi-, bromidi- ja jodidianionit. Termillä "kationi, joka muodostaa myrkyttömän farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan", käytettäessä tästä eteenpäin 30 ja patenttivaatimuksissa on tarkoitettu käsittämään myrkyttömät alkalimetallisuolat kuten natrium-, kalium-, kalsium- ja magnesium-, ammoniumsuolan ja suolat myrkyttömien amiinien kuten trialkyyliamiinien, dibentsyyli-amiinin, pyridiinin, N-metyylimorfoliinin, N-metyylipi-35 peridiinin ja muiden amiinien kanssa, joita on käytetty 96953 9 suolanmuodostukseen karboksyylihappojen kanssa. Ellei toisin määritellä, termillä "hydrolysoituva esteriryhmä" tarkoitetaan tästä eteenpäin ja patenttivaatimuksissa ester iryhmää, joka on fysiologisesti hyväksyttävä ja hydro-5 lysoitava fysiologisissa olosuhteissa kuten C1.6-alkyy- li, fenyylimetyyli- ja pivaloyylioksimetyyliesteriryhmät.

Kaavojen Ha ja Hb mukaisissa yhdisteissä on tarkoitettu, että kaikki kaksoissidokset ovat trans-konfi-guraatiossa, eli (E), kuten tässä käytetyissä rakennekaa-10 voissa on osoitettu.

Kaavan I" mukaisissa yhdisteissä R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 kukin erikseen on edullisesti vety, halogeeni, C1-4-alkyyli tai C1.4-alkoksi. Edullisemmin R1 ja R4 ovat vetyjä ja R2, R3, R5 ja R6 kukin erikseen on vety, fluori, kloo-15 ri, metyyli tai metoksi, ja edullisimmin R1 ja R4 ovat vetyjä ja R2, R3, R5 ja R6 kukin erikseen on vety, fluori, metyyli tai metoksi. Z on edullisesti trifenyylifosfo-niumbromidi tai C^-alkyylifosfonaatti.

Kaavan I" mukaisia yhdisteitä valmistetaan kek-20 sinnön mukaisesti siten, että a) bentsofenoniyhdiste, jolla on kaava ** ^1« rz-P jl (T^-r5 jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan 5-etyyli-l-metyyli-lH-tetratsolin kanssa, yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava (Vila) 30 R3 □ 3 TJO H Vila 35

: Rl W

10 96953 jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat edellä määritellyt; b) kaavan Vila mukainen alkoholi dehydratoidaan yhdisteeksi, jolla on kaava (Id) R5 5 R2-U X,CH3 Id io rv jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat edellä määritellyt; c) kaavan Id mukainen olefiini halogenoidaan yhdisteeksi, jolla on kaava (Ie) 15 R3

Ie p2 XX Π 'l 20 JJ A. ^ch3 R1 \ _ /

N—N

jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat edellä määritellyt; ja 25 d) kaavan Ie mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen P(OR10)3 tai P(R11)3 kanssa, joissa R10 on C^-alyyli, ja R11 on fenyyli, joka on subs-tituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella C^-al-kyyli- tai kloorisubstituentilla, yhdisteen saamiseksi, 30 jolla on kaava (IH) V R5 r4-P" +-r6 R3 | T"

r2 -k Π T

R1 \ _ /

N—N

:i m i luu l i i κι 96953 11 jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat edellä määritellyt.

Keksinnön mukaisen menetelmän alkuosaa havainnollistaa seuraava reaktiokaavio 1.

12 96953

Reaktiokaavio 1 XCH-, 3 + N\ »-«s

r1 0 R

VI

10 V

R5 15 7^, OH CH3 r2_Γ j| Vila 20 ?-ch3 R W 3 25 R5 1 RA-|^j}-R6 30 R3\^ X CH3 2 Id irVcH, W 3 96953 13

Reaktiokaaviossa 1 R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat kuten aikaisemmain on määritelty. Kaavan V mukaiset, mahdollisesti substituoidut bentsofenonit voidaan valmistaa yleisellä ja hyvin tunnetulla substituoidun fenolin Frie-5 del-Crafts-reaktiolla käyttäen katalysaattorina Lewis- happoja, esim. alumiinikloridia hiilitetrakloridissa noin 0°C:ssa. Tunnetaan lukuisia substituoituja bentsofenone-ja, ja niiden valmistusta selitetään alan kirjallisuudessa, kun taas monia muita on kaupallisesti saatavina. Esi-10 merkiksi G. Olah on esittänyt monia kaavan V mukaisia lähtöaineita teoksessa Friedel-Crafts and Related Reactions, Voi 3, osat 1 ja 2, Interscience Publishers, New York, 1964 ja sen viitteissä. Friedel-Crafts-reaktio voi tuottaa bentsofenonien seoksen, ja jos näin tapahtuu, 15 seos voidaan erottaa tavanomaisilla alalla tunnetuilla tekniikoilla.

Kaavan VI mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa antamalla 1,5-dimetyylitetratsolin reagoida vahvan emäksen kuten butyylilitiumin kanssa lämpötilassa noin -70° 20 C:sta noin 0°C:seen, ja siitä saatu anioni lisätään, edullisesti etyyliklorofomiaattiin tai metyylijodidiin tai sitä käsitellään jommalla kummalla näistä, kuten tässä hakemuksessa on selitetty.

Kaavan VI mukaista 5-substituoitua 1-metyylitet-25 ratsolia voidaan käsitellä vahvalla emäksellä kuten n-bu-tyylilitiumilla alhaisissa lämpötiloissa noin -20°C:sta noin -78°C:seen, ja edullisesti noin -40°C:sta -78°C:-seen, inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. tetra-hydrofuraanissa, dietyylieetterissä, 1,2-dimetoksietaa-30 nissa tai muussa sellaisessa. Saatua kaavan VI mukaisen yhdisteen anionia voidaan sitten käsitellä halutulla kaavan V mukaisella bentsofenonilla vastaavien kaavan Vila mukaisten tertiääristen alkoholien valmistamiseksi.

Kaavan Id mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa 35 kaavan Vila mukaisista yhdsiteistä tavanomaisilla dehyd- 14 96953 rataatiomenettelyillä. Dehydrataatio voidaan suorittaa kuumentamalla kaavan Vila mukaista alkoholia sopivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. tolueenissa, bentseenissä tai ksyleenissä siten, että mukana on pieni 5 määrä orgaanista happoa tai mineraalihappoa kuten p-tolu-eenisulfonihappoa tai rikkihappoa kuivausaineen esim. Na2S04:n, MgS04:n, molekyyliseulojen jne. läsnä ollessa, tai edullisesti muodostunut vesi poistetaan atseotrooppi-sesti Dean-Starkin loukulla tai sen kaltaisella laitteelle) la. Vaihtoehtoisesti kaavan Vila mukaista alkoholia voidaan kuumentaa yksinkertaisesti kaliumvetysulfaatin kanssa lämpötilassa noin 190°C.

Kaavan Ie mukaisia yhdisteitä valmistetaan kaavan Id mukaisista yhdisteistä halogenoimalla. Esimerkiksi yh-15 disteitä, joissa Z on bromi saadaan käsittelemällä kaavan Id mukaisia yhdisteitä N-bromisukkinimidillä katalysaattorin kuten atsobisisobutyronitriilin tai bentsoyyliper-oksidin läsnä ollessa hiilitetrakloridissa.

Kaavan Ie mukaisten yhdisteiden muuttamista kaavan 20 I" mukaisiksi yhdisteiksi havainnollistetaan seuraavan reaktiokaavion 2 avulla tapauksessa, jossa kaavan Ie Z on bromi. Reaktiokaaviossa 2 on kaavan I” mukaisia yhdisteitä esitetty kaavoilla If ja Ig.

t * 96953 15

Reaktiokaavio 2 R5 " r'-PX-*6

.·>P

R2-hy|J 1^CH3 io R ^3^"" Rl V=-n If R^Jk/CH*Br *!eT X ,ch3 R5 r4-£0H‘

Ie , ΊΓ 0 p3 II 10 p—< or10 )

R2j? II

V J^s»* 20 Rl IXn 19

Reaktiokaaviossa 2 R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat kuten aikaisemmin on määritelty. Kaavan Ie mukaisen allyy-libromidin voidaan antaa reagoida tavanomaisella tavalla fosfiinien kuten trifenyylifosfiinin kanssa inertissä : 25 orgaanisessa liuottimessa kuten sykloheksaanissa, jolloin muodostuu fosfoniumsuolaa, jolla on kaava If, jossa R^ on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella _^-alkyyli- tai kloorisubstituen-tilla, ja X on bromi, kloori tai jodi. Vaihtoehtoisesti 30 kaavan Ie mukaisen allyylibromidin voidaan antaa reagoida tavanomaisella tavalla fosfiittien kuten trimetyyli-fosfiitin tai trietyylifosfiitin kanssa joko laimenta-mattomana tai inertissä orgaanisessa liuottimessa, ja edullisesti laimentamattomana, jolloin muodostuu kaavan 1 o 35 ig mukaista fosfonaattia, jossa R on C -alkyyli.

1-4 16 96953

Kaavojen If tai Ig mukaiset välituotteet voidaan sitten muuntaa kaavojen Ha ja Hb mukaisiksi veren liiallista kolesterolipitoisuutta alentaviksi yhdisteiksi reak- tiokaaviossa 3 esitetyn reaktiosarjän mukaisesti.

5

Reaktiokaavio 3 R3^ 10 r4-PJ}-r6

R W A -CHZ

ί- Jj 1 lf 19 15 ^ en OR12 OR12 0- 20 ^ 0 5 3:1 3 OR12 of2 0 25 OR9 !· s2-tJ Α ΠΙ Τ» S-ch, \ / 3 , ι *, R5 ^ 3 0Η' 0Η 0 OR9 χ N^N-CH,

R W

96953 17

Reaktlokaaviossa 3, R1, R2, R3, R4, R5, R6 ja Z ovat kuten aikaisemmin on määritelty, R9 on hydrolysoituva es-teriryhmä ja R12 on t-butyylidifenyylisilyyli. Kaavan If mukaisen fosfoniumsuolan tai kaavan Ig mukaisen fosfonaa-5 tin voidaan antaa reagoida kaavan XI mukaisen silyylillä suojatun aldehydin kanssa, joka itse on valmistettu menetelmillä, jotka on esitetty julkaisussa Tetrahydron Letters, 25, 2435 (1984) ja myös US-patenttijulkaisussa 4 571 428, jolloin muodostuu kaavan XII mukaista, silyy-10 Iillä suojattua yhdistettä. Reaktio voidaan suorittaa inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten tetrahydrofu-raanissa tai Ν,Ν-dimetyyliformamidissa vahvan emäksen esimerkiksi litiumdi-isopropyyliamidin, kalium-t-butok-sidin ja n-butyylilitiumin läsnä ollessa lämpötilassa 15 noin -78°C:sta noin 0°C:seen. Kaavan XII mukainen yhdiste voidaan sitten desilyoida hyvin tunnetuilla menetelmillä kuten 48-%:isella vetyfluoridihapolla ja edullisesti tet-rabutyyliammoniumfluoridilla inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa ja asetonitrii-20 Iissä siten, että läsnä on pieni määrä orgaanista happoa, jolloin muodostuu kaavan X mukaisia erytroyhdisteitä. Saatu kaavan X mukainen yhdiste voidaan sitten muuntaa yleisten kaavojen Ha ja Hb mukaisiksi yhdisteiksi tavanomaisella, alan asiantuntijoiden hyvin tuntemalla ta-25 valla.

: Seuraavissa esimerkeissä, jotka valaisevat keksin töä lähemmin, kaikki lämpötilat on annettu Celsius-asteina. Sulamispisteet rekisteröitiin Thomas-Hoover kapillaa-risulamispistelaitteella ja kiehumispisteet määritettiin 30 annetuissa paineissa (mmHg) ja molemmat lämpötilat ovat korjaamattomia. Protoniresonanssispektrit (’h-NMR) rekisteröitiin Bruker AM 300, Bruker WM 360 tai Varian T-60 CW spektrometreillä. Kaikki spektrit määritettiin CDCl3:ssa, DMSO-d6:ssa tai D20:ssa ellei toisin mainita, ja kemial-35 liset siirtymät on ilmoitettu 5-arvoina alempaan kenttään 96953 18 päin sisäisestä standardista tetrametyylisilaanista (TMS), ja protonien väliset kytkeytymisvakiot on ilmoitettu hertseinä (Hz). Jakautumistapoja on merkitty seuraavasti: s on singletti, d on dupletti, t on tripletti, 5 q on kvartetti, m on multipletti, leveä on leveä piikki, ja dd on dupletin dupletti. Hiili-13-ydinmagneettiset re-sonanssispektrit (13C-NMR) rekisteröitiin Bruker AM 300 tai Bruker WM 360 -spektrometreillä, ja spektrit olivat leveävöisiä, joista kaikki protonit oli dekoplattu. Kaik-10 ki spektrit määritettiin CDCl3:ssa, DMSO-d6:ssa tai D20:s-sa ellei toisin mainita käyttäen sisäistä deuteriumluk-koa, ja kemialliset siirtymät on ilmoitettu 5-arvoina alempaan kenttään päin tetrametyylisilaanista. Infrapuna-spektrit (IR) määritettiin Nicolet MX-1 FT spektrometri1-15 lä 4000 cm*1:stä 400 cm*1:iin, jolloin laite oli kalibroitu polystyreenikalvon kohdalla 1601 cm*1:n olevan absorption avulla, ja ne on ilmoitettu käänteissenttimetreinä (cm*1). Suhteelliset intensiteetit on ilmoitettu seuraavasti: s (voimakas), m (keskimääräinen) ja w (heikko).

20 Kaasukromatografia-massaspektrit (GC-MS) määritet tiin Finnigan 4500 -kaasukromatografilla-kvadrupolimassa-spektrometrillä ionisaatiopotentiaalilla 70 eV. Massa-spektrejä rekisteröitiin myös Kratos MS-50-laitteella käyttäen nopeilla atomeilla pommittavaa tekniikkaa (FAB). 25 Massaspektritiedot on ilmoitettu muodossa: alkuperäinen ! ioni (M+) tai protonoitu ioni (M+H)+.

Analyyttinen ohutkerroskromatografia (TLC) suoritettiin ennalta päällystetyillä silikageelilevyillä (60F-254) ja ne saatiin näkyviin käyttäen UV-valoa, jodihöyry-30 jä ja/tai värjäämällä yhdellä seuraavista reagensseista: a) fosfomolybdeenihapon metanoliliuoksella (2 %) kuumentaen; b) reagenssilla a) ja sen jälkeen 2 % kobolttisul-faatilla 5-M H2S04:ssa kuumentaen. Pylväskromatografia, johon viitataan myös flashpylväskromatografiana, suori-35 tettiin lasipylväässä käyttäen hienojakoista silikageeliä 96953 19 (32-63 μιη silikageeli-H) ja hieman ilmanpainetta suurempia paineita ja ilmoitettuja liuottimia. Kaikki liuottimien haihduttamiset suoritettiin alipaineessa. Tässä hakemuksessa käytettynä termi heksaanit tarkoittaa isomee-5 risten C6-hiilivetyjen seosta kuten American Chemical Society on spesifioinut, ja termillä "inertti" kaasukehä tarkoitetaan argon- tai typpikehää ellei toisin ilmoiteta.

Esimerkki 1 10 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-l-bromi-2-(1-metyyli-lH- tetratsol-5-yyli)-2-propeeni A. 5-etyy1i-1-metyy1i-ΙΗ-tetratso1i Lietteeseen, jossa oli 1,5-dimetyylitetratsolia (4,9 g, 0,05 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml), 15 lisättiin 2,5-M n-butyylilitiumin heksaaniliuosta (20 ml, 0,05 mol) 15 minuutin aikana -78°C:ssa inertissä kaasukehässä. Tätä seosta sekoitettiin 30 minuuttia, ja tänä aikana muodostui keltainen saostuma. Sitten lisättiin metyyli jodidia (3,7 ml, 0,06 mol) 15 minuutin aikana. Sen 20 jälkeen, kun oli sekoitettu vielä 30 minuuttiia, kirkasta reaktioseosta laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Vesikerros pestiin kloroformilla (2 x 25 ml), ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, 1 20 9695 3 jolloin saatiin öljymäistä ainetta, öljy puhdistettiin tislaamalla, jolloin saatiin 5,2 g (92 %) otsikon yhdistettä; kp. = 89-90°C paineessa 6,67 Pa (0,05 mmHg).

1H-NMR (CDC13) S : 4,05 (s, 3H), 2,86 (q, 2H), 5 1,41 (t, 3H) 13C-NMR (CDC13) <$ : 156,0, 33,24, 16,75, 11,20 B. 1,1-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)propanoli

Liuokseen, jossa oli 5-etyyli-1-metyyli-1H-tet-10 ratsolia (5,6 g, 0,05 mol) /valmistettu kohdassa A/ 60 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin 2,5-M n-butyylilitiumia (20 ml, 0,05 mol) heksaanissa 5 minuutin aikana -78°C:ssa (hauteen lämpötila) inertissä kaasukehässä. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, ja lisät-15 tiin viiden minuutin aikana liuosta, jossa oli 4,4'-di-fluoribentsofenonia (10,8 g, 0,5 mol) 25 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Tätä seosta sekoitettiin vielä kaksi tuntia samalla, kun hauteen lämpötila nousi hitaasti -20°C:een. Reaktio lopetettiin 1-M HCl:lla, ja seosta 20 uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml) ja kloroformilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta. Kiinteä aine puhdistettiin kiteyttämällä etanoli/heksaaniseoksesta, 25 jolloin saatiin 10,8 g (65 %) otsikon yhdistettä; sp. = 160-161°C.

IR (KBr) v : 3400 cm-1; max 1H NMR (CDC13) 5 : 7,8-7,02 (m, 8H), 5^5 (s, 30 1H), 4,65 (q, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,29 (d, 2H).

13C NMR (CDCI3) δ : 162,57, 162,37, 159,14, 156,71, 142,48, 140;54, 128,25, 128,13, 127,52, 127,42, 114,67, 114,41, 114,38, 78,56, 36,99, 33,43, 14,52.

96953 21

Analyysi C1gF2N40:lie

Laskettu: C, 61,81; H, 4,88; N, 16,96

Havaittu: C, 61,79; H, 4,90; N, 17,09 C. 1,1-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tet-5 ratsol-5-yyli)-1-propeeni

Lietettä, jossa oli 1,1-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)propanolia (8,25 g, 0,025 mol) Valmistettu kohdassa B7 ja 100 mg p-toluee-nisulfonihappomonohydraattia ksyleenissä (60 ml), kuumen-10 nettiin palautusjäähdyttäen 12 tunnin ajan käyttäen

Deanin & Starkin vedenkeräyslaitetta. Reaktioseosta pestiin 1-M NaOH:lla (10 ml), kun se oli vielä lämmin, ja vedellä (100 ml). Orgaanisen kerroksen väkevöinti antoi tuotteen likaisen valkoisina kiteinä. Ne puhdistettiin 15 uudelleenkiteyttämällä etanoli/heksaaniseoksesta, jol loin saatiin 7,1 g (91 %) otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä; sp.= 146-147°C.

IR (KBr) υ · 1575; 1500 cm'1.

luaX

20 1H NMR (CDC13) 6 : 7,42-6,85 (m, 8H), 3,53 - (s, 3H), 2,14 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) 5 : 163,37, 163,08, 160,13, 155,61, 144,60, 145,34, 136,47, 136,42, 136,24, 136,19, 25 131,65, 131,54, 131,11, 131,01, 119,53, 115,51, 115,27, : 115,22, 33,50, 21,20.

Analyysi C.,?H14F2N4:lie Laskettu: C, 65,37; H, 4,51; N, 17,94 Havaittu: C, 65,64; H, 4,61; N, 18,09 30 D. 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-1-bromi-2-(1-metyyli- lH-tetratsol-5-yyli)-2-propeeni

Lietettä, jossa oli 1,1-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-1-propeenia (61,46 g, 0,197 mol) Valmistettu kohdassa CJ, N-bromisukkinimidiä 35 (35,06 g, 0,197 mol) ja katalyyttinen määrä atsobisiso- 96953 22 butyronitriiliä tai bentsoyyliperoksidia hiilitetraklori-dissa (1/2 litraa), kuumennettiin palautusjäähdyttäen iner-tissä kaasukehässä kahden tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, ja kiinteä aine reaktio-5 seoksesta suodatettiin. Suodos väkevöitiin alipaineessa, ja saatu kiinteä aine uudelleenkiteytettiin tolueeni/hek-saaniseoksesta, jolloin saatiin 72 g (93 %) otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä; sp. = 159-160°C.

IR (KBr) vm : 1600 cm'1.

10 max ^ NMR (CDC13) S : 7.5-7,1 (m, SH), 4.44 (s, 2H) 3,53 (s, 3H).

13C NMR (CDC13) δ : 163,-94, 16-3,74, 160,-60, 160,45, 143r42, 149,68, 135,20, 135,15, 134;69, 131,43, 15 131,3i; 130,90, 130,80, 119,57, 115f94, 115,77, 115,65, 115,50.

Analyysi 7H,3F2BrN4:lie Laskettu; C, 52,19; H, 3,34; N, 14,32 Havaittu; C, 52,58; H, 3,47; N, 14,49 20 Esimerkki 2 £i,1-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-1H-tetrat-sol-5-yyli)-1-propen-3-yyliJtrifenyylifosfoniumbromidi Lietettä, jossa oli 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-1-bromi-2-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-2-propeenia 25 (1,95 g, 0,005 mol) ^valmistettu esimerkissä 1 kohdas sa DJ jä trifenyylifosfiinia (1,3 g, 0,005 mol) syklohek-saanissa (25 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen. Reaktioseos tuli kirkkaaksi 30 minuutin kuluttua, ja valkoinen saostuma ilmeistyi tunnin kuluttua. Seosta kuumen-30 nettiin kahdeksan tuntia lisää, jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, ja kiinteä aine kerättiin suodattamalla ja pestiin dietyylieetterillä. Tämä valkoinen jauhe kuivattiin vakuumissa 50°C;ssa, jolloin saatiin 3,0 g (92 %) otsikon yhdistettä; sp. = 254-255°C.

96953 23 IR (ΚΒτ) v : 3450, 1600, 1500, 1425 cm'1.

ΠΙαΧ XH NMR (DMSO-dg) δ : 7,92-6,80 (m, 23H), 4,94 (6d, 2H), 3,83 (s, 3H); 5 13C NMR (DMSO-dg) δ : 163,53, 163,36, 160,28, 160,87, 154,04, 153,89, 152,76, 135,11, 134,79, 134,16, 133,68, 133,54, 130?53, 130,45, 130,35, 130^.21, 130,07, 118,02, 116,89, 116,18, 115,89, 115,62, 115,32, 111,43, 10 111,39, 34,22, 28,88, 28,22.

Analyysi C35H2gBrF2N4P:lle

Laskettu: C, 64,3 1 ; H , 4,3 2; N, 8,57 Havaittu: C, 64,02; H, 4,37; N, 8,89 Esimerkki 3 15 Metyyli-(+)-erytro-9,9-bis(4-fluorifenyyli)- 3,5-dihydroksi-8-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yyli)-6,8-nonadienoaatti

Lietteeseen, jossa oli fosfoniumbromidia (0,326 g, 0,5 mmol) /valistettu esimerkissä Z7 ja metyylierytro-20 3,5-bis(difenyyli-t-butyylisilyylioksi)-6-oksoheksanoaat- tia /valmistettu yleisten menetelmien mukaan, jotka on esittänyt P. Kapa, et ai. julkaisussa Tetrahedron Letters, 2435-2438 (1984) ja US-patenttijulkaisussa 4 571 428, joka on julkaistu 18. helmikuuta 1986, P.K. KapaJ (0,26 g, 25 0,4 mmol) kuivassa dimetyyliformamidissa (1 ml), lisät tiin kalium-t-butoksidia (0,067 g, 0,6 mmol) -20°C:ssa (hauteen lämpötila) inertissä kaasukehässä. Liete muuttui punaiseksi liuokseksi·, ja sitä sekoitettiin 18 tuntia -10°C:ssa. Reaktio täydennettiin lisäämällä ammonium-30 kloridiliuosta (10 ml) ja uuttamalla metyleenikloridilla (2 x 30 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaa-tilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin öljymäinen aine. öljy puhdistettiin laskemalla se silikageelityynyn läpi, ja pääfraktio eristettiin öljynä (160 mg), öljyä (160 mg) 35 sekoitettiin.1-M tetra-n-butyyliammoniumfluoridin tetra- 96953 24 hydrofuraaniliuoksen kanssa (2 ml) ja muutaman pisaran kanssa jääetikkaa 18 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin veteen (10 ml), ja sitä uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 20 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla 5 ja väkevöitiin, jolloin saatiin öljyä. Öljy puhdistettiin silikageeliflashpylväskromatografisesti eluoiden etyyli-asetaatti/heksaaniseoksella (2:1), jolloin saatiin 0,08 g (75 %) otsikon yhdistettä öljynä. MS (CI): m/e = 471 (M+H) + : lie; 10 ’H-NMR (CDC13) S : 7,26-6,6 (m, 9H), 5,37 (dd, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,56 (S, 3H), 2,47 (d, 2H), 1,58 (m, 2H).

Polaarisempi fraktio eristettiin myös (20 mg), ja se identifioitiin vastaavaksi trans-laktoniksi.

15 Esimerkki 4

Dimetyyli-[3,3-bis-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-2-propen-l-yyli]fosfonaatti

Lietettä, jossa oli 3,3-bis-(4-fluorifenyyli)-1-bromi-2-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-2-propeenia (1,17 20 g, 3,0 mmol) ja trimetyylifosfiittia (0,41 g, 3,3 mmol), kuumennettiin 100°C:ssa 5 minuuttia. Kun seos oli jäähdytetty ympäristön lämpötilaan, ylimääräinen trimetyylifos-fiitti poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin vaalea keltainen kiinteä aine, Tämä kiinteä aine uudelleenkitey-25 tettiin etyyliasetaatti/heksaaniseoksesta, jolloin saa- « · * tiin otsikon yhdiste puhtaana valkoisena kiinteänä ainee na; sp. = 140—141°C.

IR (KBr) v 1604, 1511 cm'1 1H-NMR (CDClj) S: 7,7-6,8 (8H, m), 3,6 (3H, s), 30 3,5 (3H, S), 3,42 (3H, s), 3,2 (2H, d)

Analyysi C19H1903NAP: lie

Laskettu: C, 54,29; H, 4,56; N, 13,33

Havaittu: C, 53,83; H, 4,48; N, 13,50.

25 96953

Esimerkki 5

Metyyli-(±)-erytro-9,9-bis-(4-fluorifenyyli)-3,5-dihydroksi-8-(1-metyyli)-lH-tetratsol-5-yyli)-6,8-nona-dienoaatti 5 Liuokseen, jossa oli fosfonaattia (0,84 g, 2,0 mmol) [valmistettu esimerkissä 5], lisättiin yksi ekvivalentti n-BuLi (2,0 mmol) -78°C:ssa (hiilihappojää/aseto-ni), ja saatua syvän punaisen väristä liuosta sekoitettiin -78°C:ssa 15 minuuttia. Lisättiin metyylierytro-3,5-10 bis(difenyyli-t-butyylisilyylioksi)-6-oksoheksanoaattia [valmistettu yleisten menetelmien mukaan, jotka on esittänyt P. Kapa et ai., julkaisussa Tetrahedron Letters, 2435-2438 (1984) ja US-patenttijulkaisussa 4 571 428, joka on julkaistu 18. helmikuuta 1986, P. Kapa] (1,30 g, 15 2,0 mmol) THF:ssa (2 ml), ja seosta sekoitettiin 24 tun tia. Reaktioseoksen annettiin lämmitä huoneen lämpötilaan tämän ajan kuluessa. Reaktio lopetettiin lisäämällä 5 ml NH4Cl:a ja sitten sitä uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 20 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin (Na2S04) ja haihdu-20 tettiin alipaineessa keltaiseksi öljyksi. Öljyä sekoitet tiin 1-M tetra-n-butyyliammoniumfluoridin tetrahydrofu-raaniliuoksen (4 ml) kanssa, joka sisälsi muutaman pisaran jääetikkaa, 24 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin veteen (20 ml), ja sitä uutettiin metyleenikloridilla (3 25 x 20 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin (Na2S04) ja väke-• vöitiin, ja öljy puhdistettiin silikageeliflashpylväskro- matografiällä eluoiden etyyliasetaatti heksaaniseoksella (2:1), jolloin saatiin 0,284 g (41 %) otsikon yhdistettä öljynä. MS (CI): m/e = 471 (M+H)+:lle 30 ’h-NMR (CDCIj) 5: 7,26-6,6 (9H, m), 5,29 (1H, dd) , 4.42 (1H, m), 4,28 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,54 (3H, s), 2.42 (2H, d), 1,5 (2H, m).

Claims (12)

96953 26 Patentt ivaat imuks et

1. Yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava (I") 5 R4-L? jj-R* I- r2-k il T R1 \_/ N—N jossa R1 ja R4 kumpikin erikseen on vety, halogeeni, C,,_4-alkyyli, C1.4-alkoksi tai trifluorimetyyli;

15 R2, R3, R5 ja R6 kukin erikseen on vety, halogeeni, C^-al- kyyli tai C^-alkoksi; ja

0 R11 Z on _p_(OR10) tai -P-R11 ΐβ V1 20 joissa X on bromi, kloori tai jodi; R10 on C.,_4-alkyyli; ja R11 on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella C1.4-alkyyli tai kloorisubstituentil-.. 25 la. ‘ 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tun nettu siitä, että Z on trifenyylifosfoniumbromidi.

2. R 2 / M i ^CH3 R1 \ _ / N—N jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat edellä määritellyt; ja 25 d) kaavan Ie mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen P(OR10)3 tai P(Rn)3 kanssa, joissa R10 on C^-alkyyli, ja R11 on fenyyli, joka on subs-tituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella C^-al-kyyli- tai kloorisubstituentilla, yhdisteen saamiseksi, 30 jolla on kaava (I") : RS r4-Pj-r6 o 3 I T" Jk ^CHp-Z R1 \ _ / N—N 96953 29 jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat edellä määritellyt.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat kukin 30 ryhmästä vety, fluori, metyyli ja metoksi.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että Z on dimetyylifosfonaatti.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat kukin 35 ryhmästä vety, fluori, metyyli ja metoksi. 96953 27

6. Menetelmä yhdisteen valmistaroiseki, jolla on kaava (I") R3 R4-L?jJ-R6 R3 T I" r2-K l| I R1 \ _ / N—N 10 jossa R1 ja R4 kumpikin erikseen on vety, halogeeni, C,_4-alkyyli, C^-alkoksi tai tr if luor ime tyyli; R2, R3, R5 ja R6 kukin erikseen on vety, halogeeni, C^-alkyyli tai C.,.4-al-koksi, ja Z on J_(0R1°), ui jp joissa R10 on C1.4-alkyyli, R11 on fenyyli, joka on substi-20 tuoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella C^-alkyy-li- tai kloorisubstituentilla, ja X on bromi, kloori tai jodi, tunnettu siitä, että a) bentsofenoniyhdiste, jolla on kaava jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat edellä määritellyt, 30 saatetaan reagoimaan 5-etyyli-l-metyyli-lH-tetratsolin kanssa, yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava (Vila) R3 R4-U/j)--R6 35 r3 Tj3H Vila rzA- Il T Rl w 96953 28 jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat edellä määritellyt; b) kaavan Vila mukainen alkoholi dehydratoidaan yhdisteeksi, jolla on kaava (Id) R5 X^CH 3 Id 10 M "N jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat edellä määritellyt; c) kaavan Id mukainen olefiini halogenoidaan yhdisteeksi, jolla on kaava (Ie) 15 r3 r4-P +“r6 Ie

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat kukin ryhmästä vety, fluori, metyyli ja metoksi.

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on trifenyylifosfoniumbro-midi.

9. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on dimetyylifosfonaatti. 96953 30