FI77228B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara indolderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara indolderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77228B FI77228B FI842615A FI842615A FI77228B FI 77228 B FI77228 B FI 77228B FI 842615 A FI842615 A FI 842615A FI 842615 A FI842615 A FI 842615A FI 77228 B FI77228 B FI 77228B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydrogen
- compound
- alkyl
- formula
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 180
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 101
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 55
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- -1 t-butoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 15
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 9
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 17
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 15
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 abstract description 10
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 121
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 33
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 17
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 8
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 8
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 8
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 7
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- RWNJOXUVHRXHSD-UHFFFAOYSA-N hept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC=C RWNJOXUVHRXHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 3
- ZDZJOIIBECYKAJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-1-propan-2-ylindole Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZDZJOIIBECYKAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N Compactin Natural products OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(CO)OC2Oc3cc(O)c4C(=O)C(=COc4c3)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C(O)C1O VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 3
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- FHSAZOGISLHXPK-SCSAIBSYSA-N (3r)-3-hydroxyoxan-2-one Chemical compound O[C@@H]1CCCOC1=O FHSAZOGISLHXPK-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M (R)-mevalonate Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC([O-])=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M 0.000 description 2
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKJQETNXCGTJGD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-1-methylindole-2-carbaldehyde Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C(C=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 IKJQETNXCGTJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910002090 carbon oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000006757 chemical reactions by type Methods 0.000 description 2
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLYXXMFPNIAWKQ-UHFFFAOYSA-N γ Benzene hexachloride Chemical compound ClC1C(Cl)C(Cl)C(Cl)C(Cl)C1Cl JLYXXMFPNIAWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N (+/-)-mevalonolactone Natural products CC1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGLVBYZCXLSAPH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2-(n-propan-2-ylanilino)ethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C)C)CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZGLVBYZCXLSAPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXHKSFBVIFUNBB-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-3-(4-fluorophenyl)-1-methylindole Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C(CCl)=C1C1=CC=C(F)C=C1 TXHKSFBVIFUNBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJZWJOQRSMOFMA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C=C1 UJZWJOQRSMOFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTRWEXJFNUSNMH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-indole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 QTRWEXJFNUSNMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KNWPWRNDBIYOJP-UHFFFAOYSA-N 2-tributylstannylbut-3-en-2-ol Chemical compound C(CCC)[Sn](CCCC)(CCCC)[C@](O)(C=C)C KNWPWRNDBIYOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUBVLQDEIIUIQG-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1C(OCC=2C=CC=CC=2)C(OCC=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1COCC1=CC=CC=C1 BUBVLQDEIIUIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWODPNVWAQYCLY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-1-methylindole Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C1=CC=C(F)C=C1 VWODPNVWAQYCLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- WAZPLXZGZWWXDQ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-oxidomorpholin-4-ium;hydrate Chemical compound O.C[N+]1([O-])CCOCC1 WAZPLXZGZWWXDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101710136377 Cold shock-like protein CspH Proteins 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N Digitonin Natural products CC1CCC2(OC1)OC3C(O)C4C5CCC6CC(OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OCC(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(OC%11OC(CO)C(O)C(O)C%11O)C%10O)C8O)C(O)C7O)C(O)CC6(C)C5CCC4(C)C3C2C QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DXUMCWGQUAWIBL-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1=C(NC2=CC=CC=C12)C(CCO)C Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=C(NC2=CC=CC=C12)C(CCO)C DXUMCWGQUAWIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 208000008892 Lipoid Proteinosis of Urbach and Wiethe Diseases 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- ZSXIWLKQXGPMMF-UHFFFAOYSA-N PPCPP Chemical compound PPCPP ZSXIWLKQXGPMMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N R-mevalonolactone, (-)- Chemical compound C[C@@]1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- LLPWGHLVUPBSLP-UTUOFQBUSA-N [(2r,3s,4r)-3,4-diacetyloxy-3,4-dihydro-2h-pyran-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1OC=C[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O LLPWGHLVUPBSLP-UTUOFQBUSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- KOEJLKDOKOYDSW-UHFFFAOYSA-N [3-(4-fluorophenyl)-1-methylindol-2-yl]methanol Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C(CO)=C1C1=CC=C(F)C=C1 KOEJLKDOKOYDSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 125000003180 beta-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008687 biosynthesis inhibition Effects 0.000 description 1
- PVYPHUYXKVVURH-UHFFFAOYSA-N boron;2-methylpropan-2-amine Chemical compound [B].CC(C)(C)N PVYPHUYXKVVURH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMOWTIHVNWZYFI-WAYWQWQTSA-N cis-2-coumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1O PMOWTIHVNWZYFI-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- WIWBLJMBLGWSIN-UHFFFAOYSA-L dichlorotris(triphenylphosphine)ruthenium(ii) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ru+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WIWBLJMBLGWSIN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N digitonin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO7)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@@H](CO)O5)O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2[C@@H]1O)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N digitonine Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CC(O)C(OC5C(C(O)C(OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)CO7)O)C(O)C(CO)O6)OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)C(CO)O7)O)C(O)C(CO)O6)O)C(CO)O5)O)CC4CCC3C2C2O)C)C2OC11CCC(C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- KUGSJJNCCNSRMM-UHFFFAOYSA-N ethoxyboronic acid Chemical compound CCOB(O)O KUGSJJNCCNSRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPMJENKZJUFOON-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-chloro-2-cyano-4,4,4-trifluorobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(\C#N)=C(/Cl)C(F)(F)F QPMJENKZJUFOON-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- QCGLHUHRKFCHJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-fluorophenyl)-1-methylindole-2-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C(C(=O)OCC)=C1C1=CC=C(F)C=C1 QCGLHUHRKFCHJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUQXATKVGLSICQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-fluorophenyl)-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 CUQXATKVGLSICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000012606 in vitro cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910001853 inorganic hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052743 krypton Inorganic materials 0.000 description 1
- DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N krypton atom Chemical compound [Kr] DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005604 lipoid proteinosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004335 litholrubine BK Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical compound COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057061 mevalonolactone Drugs 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- YLGYACDQVQQZSW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-2-enamide Chemical compound CN(C)C(=O)C=C YLGYACDQVQQZSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052756 noble gas Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010087204 oncoimmunin-M Proteins 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000003329 reductase reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMHHITPYCHHOGT-UHFFFAOYSA-N tributylborane Chemical compound CCCCB(CCCC)CCCC CMHHITPYCHHOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
- C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
77228
Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten indolijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää indolijohdannaisten val-5 mistamiseksi, jotka ovat mevalonolaktonin analogeja. Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää lääkkeinä, erityisesti veren lipoproteiinipitoisuutta alentavina ja antiateroskleroottisina aineina.
Keksintö koskee erityisesti menetelmää yhdisteiden 10 valmistamiseksi, joilla on kaava I
R- R
\ 4 3 15 5|l/72-X'Z 1 6 K3
R
O
20 jossa toinen ryhmistä R ja R on ja toinen on primaarinen tai sekundaarinen g-alkyyli, C.j_g-sykloalkyyli tai fenyyli- (CE^) -, joissa R4 on vety, C1_4~alkyyli, trifluorimetyyli, fluori, kloo-30 ri tai fenoksi, R5 on vety, C^^-alkyyli, trifluorimetyyli, fluori, kloori tai fenoksi, 2 f? Γ" o n n
S I S. Z O
R^a on vety, C1_2“alkyyli, fluori tai kloori, ja m on 1 tai 2, sillä edellytyksellä, että korkeintaan toinen ryhmistä ja Rg on trifluorimetyyli, ja korkeintaan toinen ryh-5 mistä R^ ja R^ on fenoksi, R2 on vety, C^_^-alkyyli, C3_g-sykloalkyyli, C1_^-alkoksi (paitsi t-butoksi), fluori, kloori tai bentsyylioksi, ja R^ on vety, C^^-alkyyli, C-^^-alkoksi, fluori, kloori tai bentsyylioksi, 10 sillä edellytyksellä, että korkeintaan toinen ryhmistä R2 ja R^ on bentsyylioksi, X on —CH=CH- tai ~(CH2) -, jossa n on 2 tai 3, ja Z on R, i 6
-CH-CH~-C-CH~-COOH II
15 Jh 6h jossa Rg on vety tai C^^-alkyyli, vapaina happoina tai niiden fysiologisesti hydrolysoituvina hyväksyttävinä estereinä tai <^-laktoneina tai suoloina.
20 Ilmauksella "fysiologisesti hydrolysoituva ja hyväk syttävä esteri" tarkoitetaan keksinnön mukaisen yhdisteen esteriä, jossa karboksyyliosa on esteröity ja joka hydrolysoituu fysiologisissa olosuhteissa muodostaen alkoholia, joka itse on fysiologisesti hyväksyttävä, esimerkiksi myr-25 kytön halutuilla annostustasoilla. Edullisia sellaisia, ryhmänä Z esiintyviä estereitä voidaan kuvata vapaan hapon kanssa yhteisesti kaavalla Ha
Rc I 6 -CH-CH--C-CH--COOR-, Ha (2,2 7
30 OH OH
jossa on vety, C^_^-alkyyli tai bentsyyli, edullisesti vety, C-^_2-alkyyli, n-butyyli, i-butyyli, t-butyyli tai bentsyyli ja
Rg on edellä määritelty ryhmä.
35 Z:n ollessa suolamuodossa R^ merkitsee kationia.
3 77228
Ollessaan laktonimuodossa Z muodostaa kaavaa Ilb 5 /¾
5 V \V0H
-CH C
Rg Hb l\ /CH2 C? 3 ir 10 0 vastaavan <5-laktonin ja tästä eteenpäin viittaukset "lak-toniin" koskevat tf-laktoneja.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen kaavan I
mukaisten yhdisteiden suoloihin kuuluvat erityisesti nii-15 den farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Sellaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat esimerkiksi alkali-metallisuolat, kuten natrium- ja kaliumsuolat sekä ammonium-suolat.
Viittausten kaavan I mukaisiin yhdisteisiin ja niiden 20 alalajeihin on tarkoitus kattaa kaikki muodot, ellei toisin ole mainittu.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan jakaa kahteen ryhmään, yhdisteisiin, joilla on kaava IA ja yhdisteisiin, joilla on kaava IB: 25 R5a
r«-CH
“hrv- » ΪΓϊ>— r/ i 3 (IA) Rl R4_0“R5 77228 joissa kaavoissa R.j on primaarinen tai sekundaarinen _g-alkyyli, g-syk-loalkyyli tai fenyyli-(CH )m~ ja X# Z ja m ovat edellä määriteltyjä.
5 Kaavan IA mukaiset yhdisteet voidaan jakaa kahteen alaryhmään, yhdisteisiin, joissa Z on kaavaa II vastaava ryhmä muissa muodoissaan kuin laktonimuodossa (ryhmä IAa) ja yhdisteisiin, joissa Z on kaavaa Hb vastaava ryhmä (ryhmä IAb). Vastaavasti kaavan IB mukaiset yhdisteet voidaan ja-10 kaa kahteen alaryhmään, yhdisteisiin, joissa Z on kaavaa II vastaava ryhmä muissa muodoissaan kuin laktonimuodossa (ryhmä IBa) ja yhdisteisiin, joissa Z on kaavaa Hb vastaava ryhmä (ryhmä IBb).
Kuten alan ihmisille on itsestään selvää, kukin kaa-15 van I mukainen yhdiste (ja niiden jokainen alaryhmä ja -laji) sisältää vähintään kaksi asymmetriakeskusta (esimerkiksi ne kaksi ryhmän Ha hiiliatomia, joihin on liittynyt hydrok-syyliryhmä ja se ryhmän Hb hiiliatomi, johon on liittynyt hydroksyyliryhmä sekä se ryhmän Hb hiiliatomi, joka sisäl-20 tää vapaan valenssin) ja nämä johtavat kunkin yhdisteen neljään stereoisomeeriseen muotoon (enantiomeeriin) (kaksi rasemaattia tai diastereoisomeeriparia). Näitä neljää ste-reoisomeeriä voidaan nimittää R,R-, R,S-, S,R- ja S,S-enan-tiomeereiksi kaikkien neljän stereoisomeerin kuuluessa tämän 25 keksinnön piiriin. Substituenttien luonteesta riippuen muitakin asymmetrisiä hiiliatomeja voi olla läsnä ja tuloksena olevat isomeerit sekä niiden seokset muodostavat myös osan keksintöä. Vain kaksi asymmetriakeskusta sisältävät yhdisteet (neljä mainittua stereoisomeeria) ovat edullisia.
30 R^ on edullisesti primaarinen tai sekundaarinen C^_g- alkyyli, joka ei sisällä asymmetristä hiiliatomia (esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, i-propyyli, n-butyyli, i-butyy-li, 1-etyylipropyyli, neopentyyli ja n-heksyyli), vielä edullisemmin C^^-alkyyli ja edullisimmin metyyli, etyyli tai 35 isopropyyli, erityisesti i-propyyli.
77228
Ryhmänä esiintyvä alkyyli on edullisesti alkyyli tai n-, i- tai t-butyyli ja alkoksi edullisesti C^_2-alkoksi tai n- tai i-butoksi. R2 on edullisesti vety, C^_2~alkyyli, metoksi, fluori, kloori tai 4-, 5- tai 6-5 bentsyylioksi; ja edullisimmin vety tai metyyli ja aivan erityisesti vety.
R^ on edullisesti Cj^-alkyyli/ Cj^-alkoksi, fluori tai kloori; ja edullisimmin vety tai metyyli, erityisesti vety.
10 Kun R2 on muu kuin vety ja R^ on vety, niin R2 sijaitsee edullisesti 4-, 5- tai 6-asemassa.
Kun sekä R2 R" ' ine·) että R^ (R^’, R3" , jne.) ovat muita kuin vetyjä, edullisesti ainakin toinen niistä sijaitsee 5- tai 6-asemassa eikä kumpikaan niistä 15 sijaitse 7-asemassa ja korkeintaan toinen niistä on bentsyylioksi; vielä edullisemmin ne eivät sijaitse ortoase-massa toisiinsa nähden silloin, kun kumpikaan niistä ei ole metyyli, metoksi, fluori eikä kloori. Edullisimmin toinen sijaitsee 4-asemassa ja toinen 6-asemassa.
20 Ellei toisin ole ilmoitettu: (a) Ryhmänä R2 tai R^ mahdollisesti esiintyvä alkyyli- tai sykloalkyyliryh-mä sijaitsee edullisemmin 4- tai 6-asemassa. (b) Ryhmänä R2 tai R^ mahdollisesti esiintyvä alkoksi-, fluori- tai kloorisubstituentti sijaitsee edullisemmin 5-asemassa.
25 (c) Ryhmänä R2 tai R^ mahdollisesti esiintyvä bentsyyli oksi sijaitsee edullisemmin 4-, 5- tai 6-asemassa ja edullisimmin 4- tai 6-asemassa, erityisesti 6-asemassa.
Ryhmänä R^ esiintyvä alkyyli on edullisesti alkyyli tai n- i- tai t-butyyli. Edullisesti R^ on vety, 30 metyyli, fluori tai kloori; ja edullisimmin vety, metyyli tai fluori; erityisesti vety, 3- tai 4-metyyli tai 4-fluo-ri ja aivan erityisesti 4-fluori.
R5 on edullisesti vety tai metyyli, erityisesti vety.
7 722 8 R^a on edullisesti metyyli, edullisimmin vety.
Kun on muu kuin vety ja sekä R^ että R,-a ovat vetyjä, R^ sijaitsee edullisesti meta- tai para-asemassa, edullisimmin para-asemassa. Edullisin monosubstituoitu fe-5 nyyliryhmä on 4-fluorifenyyli.
Kun sekä että R,. (R^', " , jne.) ovat muita kuin vetyjä ja R,-a on vety, edullisesti vähintään toinen ryhmistä R^ ja R,. sijaitsee meta- tai para-asemassa. Edullisimpia disubstituoituja fenyyliryhmiä ovat 3,4- ja 3,5-10 dimetyylifenyyli ja 4-fluori-3-metyylifenyyli, erityisesti 3,5-dimetyylifenyyli ja 4-fluori-3-metyylifenyyli.
Kun kukin ryhmistä R^, R^ ja R^a on muu kuin vety, edullisesti vähintään kaksi niistä sijaitsee meta- tai para-asemassa; vielä edullisemmin mitkään kaksi niistä eivät 15 sijaitse orto-asemassa toisiinsa nähden, ellei vähintään toinen substituentti kustakin orto-asemassa toisiinsa nähden sijaitsevasta substituenttiparista ole metyyli, fluori, tai kloori. Edullisin trisubstituoitu fenyyliryhmä on 3,5-dimetyyli-4-fluorifenyyli.
20 Rg on edullisesti vety tai metyyli; ja edullisimmin vety.
R7 on edullisesti vety tai Cj^-alkyyli; vielä edul-sisemmin vety tai C^_2~alkyyli. Sellaiset yhdisteet, joissa Z vastaa kaavaa II tai Ha, ovat edullisimmin suolamuo-25 dossa. Edullisia suolan muodostavia kationeja ovat asym-metriakeskuksista vapaat kationit, esimerkiksi natrium, kalium tai ammoniu, edullisin natrium.
X on edullisesti tai
\ H . H
30 ^ /
C=C , erityisesti C=C
H' \ H
7 77228
Sikäli kun kysymyksessä ovat ryhmiin IAa ja IBa kuuluvat yhdisteet, erytro-isomeerit ovat yleensä edullisempia kuin treo-isomeerit, jotka erytro ja treo viittaavat (kaavaa II tai Ha vastaavan ryhmän) 3- ja 5-asemassa sijaitse-5 vien hydroksyyliryhmien keskinäisiin asemiin.
Kaavan I mukaisista yhdisteistä, jotka sisältävät identtiset R-, Rq-, R3-' Rg“ 3a X-ryhmät, vapaat happo- muodot, suolamuodot ja esterimuodot ovat yleensä edullisempia kuin laktonimuodot.
10 Ainoastaan kaksi asymmetristä hiiliatomia sisältä
vien yhdisteiden, joissa X on -CH=CH- ja Z
on muussa muodossa kuin laktonimuodossa, edullisia stereo-isomeerejä ovat 3R,5S- ja 3R,5R-isomeeri sekä rasemaatti, jonka aineosana niistä jompikumpi on so. 3R,5S-3S,5R-rase-15 maatti (erytro) ja 3R,5R-3S,5S-rasemaatti (treo), 3R,5S-iso-meerin ja sen rasemaatin, jonka aineosana se on, ollessa vielä edullisempia ja 3R,5S-isomeerin ollessa edullisin.
Ainoastaan kaksi asymmetristä hiiliatomia sisältävien yhdisteiden, joissa X on -(Ο^^- ja Z on muussa muo-20 dossa kuin laktonimuodossa, edullisia stereoisomeerejä ovat 3R,5R- ja 3R,5S-isomeeri sekä rasemaatti, jonka aineosana niistä jompikumpi on, so. 3R,5R-3S,5S-rasemaatti (erytro) ja 3R,5S-3S,5R-rasemaatti (treo), 3R,5R-isomeerin ja sen rasemaatin, jonka aineosana se on, ollessa vielä edullisempia ja 25 3R,5R-isomeerin ollessa edullisin.
Ainoastaan kaksi asymmetristä hiiliatomia sisältävien yhdisteiden, joissa X on -CF=CH- ja Z on kaavaa Hb vastaava ryhmä, edullisia stereoisomeerejä ovat 4R,6S- ja 4R,6R-isomeeri sekä rasemaatti, jonka aineosana 30 niistä jompikumpi on, so. 4R,6S-4S,6R-rasemaatti (trans-laktoni) ja 4R,6R-4S,6S-rasemaatti (cis-laktoni), 4R,6S-isomeerin ja sen rasemaatin, jonka aineosana se on, ollessa vielä edullisempi ja 4R,6S-isomeerin ollessa edullisin.
Ainoastaan kaksi asymmetristä hiiliatomia sisältävien 35 yhdisteiden, joissa X on -(CH0) - ja Z on kaavaa Hb vastaa-
i n J
va ryhmä, edullisia stereoisomeerejä ovat 4R,6R- ja 4R,6S-isomeeri ja rasemaatti, jonka aineosana niistä jompikumpi on, 8 77228 so. 4R,6R-4S,6S-rasemaatti (translaktoni) ja 4R,6S-4S,6R-rasemaatti (cis-laktoni), 4R,6R-isomeerin ja sen rasemaatin, jonka aineosana se on, ollessa vielä edullisempia ja 4R,6R-isomeerin ollessa edullisin.
5 Kukin edellä esitetyistä edullisuusehdoista koskee, paitsi kaavan I mukaisia yhdisteitä, myös kaavojen IA ja IB mukaisia yhdisteitä sekä ryhmiin IAa, IAb, IBa ja IBb kuuluvia yhdisteitä.
Yhdisteitä, joilla on kaava I, valmistetaan keksin-10 nön mukaisesti a) kun Rg on vety, pelkistämällä yhdiste, jolla on
kaava V R
VA
L 1 >-x-ch-ch2-c-ch2-cooru v 15 /4/ '''ir OH ä o jossa R^ on fysiologisesti hydrolysoituvan ja hyväksyttävän esterin muodostava ryhmä ja X, R, Rq, R2 ja R^ ovat edellä 20 määriteltyjä ryhmiä,
b) kun Rg on C^_^-alkyyli, hydrolysoimalla yhdiste, jolla on kaava XII
25 Q^jV-X-CH-CH2-i-CH2-COORn χΙΙ R I C=0
Ro L
30 jossa Rga on C^g-alkyyli, R^^ on esterin muodostava ryhmä ja X, R, Rq, r3 ja R^ ovat edellä määriteltyjä ryhmiä,
c) kun X on -CH=CH-, poistamalla suojaus yhdisteestä, jolla on kaava XXVIII
9 77228
VA
CX>“WT
5 R3 V
jossa Pro on suojaryhmä ja R, Rq, R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä ryhmiä, d) hydrolysoimalla fysiologisesti hydrolysoituvan es-10 terin tai laktonin muodossa oleva kaavan I mukainen yhdiste tai e) muodostamalla vapaan hapon muodossa olevasta kaavan I mukaisesta yhdisteestä esteri tai laktoni, ja eristämällä saatu yhdiste, silloin kun se sisältää vapaan 15 karboksyyliryhmän, vapaana happona tai suolana. Menetelmissä a ja b R^ on edullisesti _2-alkyyli, erityisesti metyyli ja R^2 on edullisesti _3~alkyyli, erityisesti C^_2~alkyy-li, varsinkin metyyli.
On helppo havaita, että yhdisteiden, joilla on kaava 20 I, eri muodot voidaan muuttaa toisikseen, kuten edellä kohdissa d ja e on esitetty.
Samalla tavoin kohtien a, b ja c mukaisesti saadut yhdisteet voidaan hydrolysoida vapaiksi hapoiksi ja vapaat hapot voidaan esteröidä tai muuttaa laktoniksi halutun lop-25 putuotteen aikaansaamiseksi. Keksintö koskee siten myös sellaista menetelmää kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, joka käsittää esteri- tai laktonimuodossa olevan kaavan I mukaisen yhdisteen hydrolyysin tai vapaana happona olevan kaavan I mukaisen yhdisteen esteröinnin tai muuttamisen lak-30 toniksi ja saadun yhdisteen eristämisen, silloin kun se sisältää vapaan karboksyyliryhmän, vapaana happona tai suolana.
Mikäli toisin ei ole mainittu, reaktiot toteutetaan ko. reaktiotyypille tavanomaisella tavalla. Moolisuhteet ja reaktioajat ovat yleensä tavanomaisia eivätkä ratkaisevia 35 ja ne valitaan alalla tunnustettujen periaatteiden mukaisesti käytettävien reagoivien aineiden ja olosuhteiden pohjalta.
10 7722 8
Liuottimiksi, yksinään tai seoksina, valitaan yleensä sellaisia liuottimia, jotka pysyvät inertteinä ja nestemäisinä kyseisen reaktion aikana.
Esimerkkejä inerteistä atmosfääreistä ovat hiilidi-5 oksidi ja tavallisemmin typpi tai jalokaasu, typen ollessa edullinen. Useimmat reaktiot, mukaan luettuina ne, joissa inertin atmosfäärin käyttöä ei mainita, tehdään sellaisessa kätevyyssyistä.
Kohdan a mukainen pelkistys toteutetaan edullisesti 10 mietoa pelkistintä, kuten natriumboorihydridiä tai edullisesti t-butyyliamiinin ja boraanin kompleksia käyttäen inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten alemmassa alkanolissa, edullisesti etanolissa, kätevästi 10-30°C:n lämpötilassa ja inertissä atmosfäärissä.
15 Optisesti puhtaan lähtöaineen käyttö johtaa ainoas taan kahteen tulokseksi saatavan lopputuotteen optiseen isomeeriin (diastereoisomeeriin). Mikäli toivotaan stereospe-sifisyyttä, on kuitenkin edullista käyttää stereoselektii-vistä pelkistystä sellaisen erytro-stereoisomeerien seoksen 20 (rasemaatin), jonka aineosana on (edellä esitetty) edullinen stereoisomeeri, syntymisen maksimoimiseksi. Stereoselektii-vinen pelkistys suoritetaan edullisesti kolmessa vaiheessa. Esimerkiksi ensimmäisessä vaiheessa kaavan V mukaista keto-esteriä käsitellään tri(primaarinen tai sekundaarinen 25 alkyyli)boraanilla, edullisesti trietyyliboraanilla tai tri-n-butyyliboraanilla ja ilmalla kompleksin muodostamiseksi. Sopiva reaktiolämpötila on 0-50°C, edullisesti 20-30°C. Ensimmäinen vaihe toteutetaan vedettömässä inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti eetteriliuottimessa, kuten 30 tetrahydrofuraanissa, dietyylieetterissä, 1,2-dimetoksi-etaanissa tai 1,2-dietoksietaanissa tetrahydrofuraanin ollessa edullisin liuotin. Toisessa vaiheessa kompleksi esimerkiksi pelkistetään natriumboorihydridillä, edullisesti samassa liuottimessa, jota käytetään ensimmäisessä vaihees-35 sa, -100 - -40°C:ssa, edullisesti -90 - -70°C:ssa. Kolmannessa n 77228 vaiheessa toisen vaiheen tuotetta esimerkiksi käsitellään, edullisesti vedettömällä metanolilla 20-40°C:ssa, edullisesti 20-30°C:ssa. Metanolimäärä ei ole ratkaiseva. Tavallisesti kuitenkin käytetään suurta ylimäärää, esimerkiksi 5 50-500 moolia yhtä moolia kohden kaavan V mukaista ketoes- teriä.
Kohdan b tai d mukainen hydrolyysi toteutetaan sellaisille reaktioille tavanomaisella tavalla, esimerkiksi käyttäen epäorgaanista hydroksidia, kuten NaOH:a tai KOH:a 10 ja haluttaessa sitä seuraavaa hapotusta, jolloin saadaan vapaa happomuoto. Soveltuvia liuottimia ovat veden ja veteen sekoittuvien liuottimien, kuten alempien alkanolien, esimerkiksi metanolin tai etanolin seokset ja reaktio tapahtuu helposti lämpötiloissa, jotka ovat 20°C:n ja reflusoitumis-15 lämpötilan välillä, edullisesti korkeintaan 80°C. Mikäli yhdiste halutaan eristää käytettävän hydroksidin kationia vastaavana suolana, hydroksidia voidaan käyttää hieman ekvi-valenttisia määriä vähemmän. Kohdassa b R^2:n on kätevää olla sama kuin ^, esimerkiksi _3~alkyyli, erityisesti 20 _2~alkyyli, edullisesti metyyli.
Kohdan e mukainen laktonin muodostaminen toteutetaan tavanomaisella tavalla, esimerkiksi kuumentamalla vastaavaa happoa vedettömässä inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi hiilivedyssä, kuten bentseenissä, tolueenissa 25 tai ksyleenissä tai niiden seoksissa, edullisesti lämpötiloissa, jotka ovat 75°C:n ja refluksoitumislämpötilan välillä, vielä edullisemmin korkeintaan 150°C. Edullisesti käytetään jotakin laktonin muodostavaa ainetta, esimerkiksi kar-bodi-imidiä, edullisesti vesiliukoista karbodi-imidiä, kuten 30 N-sykloheksyyli-N'-/2-(N"-metyylimorfolinium)etyyli^karbodi-imidi-p-tolueenisulfonaattia, vedettömässä inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi halogenoidussa alemmassa alkaanissa, edullisesti metyleenikloridissa. Reaktiolämpö-tilat ovat silloin tavallisesti 10°C:n ja 35°C:n, erityises-35 ti 20°C:n ja 30° välillä.
2z 77228
Kuten alan ihmisille on selvää, raseeminen treo-3,5-dihydroksikarboksyylihappo antaa tuotteeksi raseemisen cis-laktonin ja raseeminen erytro-3,5-dihydroksikarboksyylihappo antaa tuotteeksi raseemisen trans-laktonin. Treo- ja erytro-5 3,5-dihydroksikarboksyylihapon seoksen käyttö antaa tulok seksi cis- ja trans-laktonin (kaikkien neljän mahdollisen diastereoisomeerin) seoksen. Vastaavasti, jos käytetään 3,5-dihydroksikarboksyylihapon yksittäistä enantiomeeriä, saadaan laktonin yksittäinen enantiomeeri. Esimerkiksi laktonin 10 muodostaminen 3R,5S-erytro-dihydroksikarboksyylihaposta antaa tuotteeksi 4R,6S-laktonin.
Kohdan e mukainen esteröinti on tavanomainen esteröin-ti, jossa käytetään esimerkiksi suurta ylimäärää yhdistettä R.j 10H, jossa R^ on edellä määritelty ryhmä, 20-40°C:ssa 15 katalyyttisen määrän happoa, kuten esimerkiksi p-tolueeni-sulfonihappoa, ollessa läsnä. Mikäli on tarpeen saada aikaan metyyliestereitä, näitä voidaan saada myös esimerkiksi käyttäen diatsometaania vedettömässä inertissä eetteriliuotti-messa, kuten tetrahydrofuraanissa, 1,2-dimetoksietaanissa 20 tai 1,2-dietoksietaanissa ja erityisesti dietyylieetterissä, esimerkiksi 0-30°C:ssa, edullisesti 20-30°C:ssa.
Esimerkkejä reaktiossa c esiintyvistä suojaryhmistä ovat difenyyli-t-butyylisilyyli, tri-isopropyylisilyyli tai dimetyyli-t-butyylisilyyli, _g-n-alkyyli, bentsyyli, tri-25 fenyylimetyyli, tetrahydrofuran-2-yyli, tetrahydropyran-2- yyli, 4-metoksitetrahydropyran-4-yyli, _g-n-alkanoyylioksi. Erityisen edullisia ovat trisubstituoidut silyyliryhmät, erityisesti difenyyli-t-butyylisilyyli.
Suojauksen poisto toteutetaan tavanomaisella tavalla, 30 esimerkiksi lohkaisemalla miedoissa olosuhteissa, kuten käyttämällä esimerkiksi silyylin sisältävän ryhmän, kuten dife-nyyli-t-butyylisilyylin, poistamiseksi fluoridireagenssia, esimerkiksi tetra-n-butyyliammoniumfluoridia, vedettömässä inertissä orgaanisessa väliaineessa, edullisesti jääetikkaa 35 sisältävässä tetrahydrofuraanissa, 20-60°C:n, erityisesti 20-30°C:n, lämpötilassa. Fluoridia käytetään edullisesti 13 77228 1-4 moolia yhtä silyyliryhmämoolia kohden jääetikan ja fluo-ridin moolisuhteen ollessa 1,2:1 - 1,8:1.
Tarvittavat lähtöaineet voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavissa reaktiokaavioissa kuvatulla tavalla seuraavasti: 5 R, Rq , R.j , R21 R31 R4, Rg, R^a, Rg, Rga > -j · R-] 2 / ^ = edel-lä määriteltyjä ryhmiä R1 2a = c-|-3-alkyy1;i·' edullisesti C1_2~alkyyli Y = halogeeni, erityisesti kloori tai bromi, edullisesti kloori 10 Ac = asetyyli 0 = fenyyli + = t-butyyli c6h5 5 UC - C6H5 on /on = OCH3 (XXVI), OH (XXVII) tai =0 (XXVIII)/ 14 77228
(N C
ö * as il ·* a» 2 a> tn a υ p 5 P U X X 3 4---
x M M C X
i υ x 3 x -
CC-z_a? m ' C * C
\ ? “ O II 3 - ® <N — \_/ ό x m p k <
/ \ - ω ·ΉΛ- X
/ \ C X X * Q
+Jf II 3 X X ' Il — 9 * Λί CM X o x
esT V-v^te. X c C — X Q X I
“ ·- a> a> 04 x ?· -h cxppkch -h ; ft 3H33U3X 1¾ cl Λ * X M x - X X 4-Qi JP >< 37——T -ac- >» «Λ fr
>1 x P
_ .-ti <_f _ ~ £ s @ + © X ♦ ~ «—
Lj X — x « il 5 ,H — S o a £ z + S c 1 (v -w <m x. >j X i fcr n ^ co \ / M 1 «——»? , ©ϋ I sf δ Ä * \ *,—
xXr5^--- L
qT1 @2
X
o
H
Λ δ
& X
g
H 4. J) S
o r,
Ή Csj CC
> QC
fd fd 0 _ •H Λ * 4J · rd © Φ ^ 01 ' esi P— Csj ac * m o a:
oc O O
5 1° ° VS v~\ / = 7- “—^ * “° ✓v /TS m @ " O n ** esi Oi OC (SI V v oc ac oc
C
3 λ; is 77228
•M = O
g o a li c · c —· — _ 0) H O — ~ ~ ~ 4J > * i T 5 ^" f.Z.s V-/ = v- o s ®1 I / \ 2 LO <-> tn —
tv» / \ 2 x I X II
x / \ ~ 10 ·<- ό <-> _ V\ - ./V 2 ο-ιλ-oc aa 1 O tM VT ÄL — X »O n x I» — 'T^P o ^ ° — o-o-u-oc '-' Λ x C - _ ' « \ J· dl H II S.
„_A t Ψ* \—/ (3 " © \ Xp ** o Li- 5 CN^X——y d; x o “ CM « " Ίμ V» =
1L x X O
n G o — G, u
i X
< o "« QC™ QC^ “ ae a. o i J L o —k o = o o m I I ^ x
CM CM k O O
5 (O) 5 _ 5° i O cm 'W' i 6¾ o Ί >
X H *- O S o ^ ^ K
o - © - o - oe -L ocK
~ 5 -L — cx—^-— *° 5 S-i 11 X ^ ΜΊ / \ w o a-^ 2—QC° · z"' ” a \ / ^
OtN Ή I i / ( g / \
Jj / ,\ ^ ^ °c z —a° _ JrT ySC x cm ^ oc \ / 2* (/^__^αΓ’ a: \/ C O O O A *(Ö / \ 2 ~ ~ a y1 u. />5 qT aF a ffk ai T 5 (g) §2 © / i ~ t “ « 5. ** / CM o _ 0*0 — / ro O 5^° © cm ]--r+5-°"
X O ^ W X
o x S o I o Ξ CM >- i-ό-' I' -ό- %“0':v--6-i ΐ 1 £λ: *_r_ Ä" I; α*··« ..ö-ί ω “ 2 a © OS i——► ie 77228
Reaktiokaavio III
Kaavan XXV mukaisen yhdisteen kaksi isomeeriä voidaan syntetisoida seuraavalla reaktiosarjalla: 5 H H HgOAc
Ac^^y^Ac (CU)
u u i H
H (CI)H OCH
AC I J
K'^f‘ t ^ ^ .™.
Ap °CH3 H (CIvfCH3 H 0CH3 /"^f 3 AG /\£5?C03ah /--^£b0H ,rv....
0H 0CH3 OCHj f»2S,*“ OCH, 15 (CVI) . +(CVII) J + 3
\ AI
AJ X ,^OC0, /CHO
(ex) λη/^/η° (CIX) ^ 0CH3 02Γ 0CH3
20 AK
Ί' -0¾ /^3 25 H 0CH3 3 AG1 t' y .OC03 (CXII) 02SiO-!^^^H AH' 02|lOy^^ (CXIII) AI1 4"
CHO
¥^°Όιί3 (CX1V) 35 n 77228
Ellei toisin ole mainittu, reaktiot toteutetaan ko. reaktiotyypille tavanomaisella tavalla. Moolisuhteet ja reaktioajat ovat yleensä tavanomaisia eivätkä ratkaisevia ja ne valitaan alalla tunnustettujen periaatteiden mukaisesti käy-5 tettävien reagoivien aineiden ja olosuhteiden pohjalta.
Liuottimiksi, yksinään tai seoksina, valitaan yleensä sellaisia liuottimia, jotka pysyvät inertteinä ja nestemäisinä kyseisen reaktion aikana.
Esimerkkejä inerteistä atmosfääreistä ovat hiilidi-10 oksidi ja, tavallisemmin, typpi, helium, neon, argon tai krypton typen ollessa edullinen. Useimmat reaktiot, mukaan luettuina ne, joissa inertin atmosfäärin käyttöä ei mainita, tehdään sellaisessa kätevyyssyistä.
Seuraavat taulukot antavat esimerkkejä tyypillisistä 15 reaktio-olosuhteista, joita käytetään kaavioissa I ja li esitetyissä reaktioissa; lämpötilat on ilmoitettu Celsiusasteina .
Lyhenteitä THF (tetrahydrofuraani) 20 DMF (dimetyyliformamidi) ie 77228
S ·Η M
Il «Ti M ίμ >,
>M M M ω P P
>i I Ό G OI M M
P ·Η l M μ μ fll Ό cn -H - 0) 01
Ή I - tJ cG
Ό CN H H -H ^ % L·
' G MM rö (0 G 33 -H
' h H Μ 01 >, 0) 0) 01 01 fi 01 ip g g oi cp p oi ui oi oi 4j 33 ' +J G ·· P ·· ·· · G > % p U I $ ® -SS! 0¾ 0 S + .2 G 0) M <D ^ M Vv p V'-/H v~/ 01 M lO +J 01 -H cG M fl Pm
7} P P ,¾ 01 G cG G G-H GM G 01 EO
o αι αι o λ: oi a p oi p aip oi > h
μ T3 01 P O P M \ |p P01 Poi P
.daiMoip g μ m k 301 g oi G · · ,q > m a oi x >i-np. j< n λ: ω x m
P G P 3 G
01 01 01 01 g
G G G G X
-μ (0 G G G
μ X XXX M
μ P
JS M M M M P
<P P P P P P
m P 4-1 P P 01 n P μ μ μ G p B ai oi ai oi m 01
G G G G
μ* M Ή -H M ^-h υ 1 „ o 1 · ' λ; · nu • U O .* CP U GPU 0o
-M O M o M o «a* M CJ G ao I m lOO ä I
O P O PO P O I PO H :nj O 0-1 CP O T
m O 01 υ o oi m ω οιομμγ'Ο tuaoo o j o ®o g· ai r~ »oi iiair^Qioivco μ n) v icd □ m 01 in toil u ω υ oiipmi m i
11 M M O MO O O M 3 * I M O
,Ο I >1 I I Εμ I O >1 O 00 CO >1 I O G H · P M 00-U
Q. P P m P ro IIPOPmPUUGm ΙΡΟ
s O M O O M O IMI -H O O M G MO O M 3 -PO
,Soopcm oo P ao opo · · μ oo cd o τ) P m o o Tl p t"
Jj i ai i i oi i μ ai cm h n ui i loioioirMCNoiai —< a> i μ i ' i i 4j I M I M I G ϊ>ι 1 a 03
H Εμ O G P 0] S >il «μ G I G
w ίμ ' G G Tl G oi CP > >iO ··· mo 0)
gi P C -n Q tl > -OH PC G ro P01 01 0 »D
c G 01 S p - dl M 01 M -μ M dl G
S oo p m ' (0 m ) cp tn as ω · mi h a m
Si I p Ό G —- M V-/ o > ' M G ·· P MM o cd P
«rt G (Ö M M G G 01 H M p M aM · Tl Tl O Λ icd ei >a<d<uo gm cpm (<) p a m a m -¾ μ * 13 > a» m aiiai m >, 'm' ai -μ ·μ μ g Β
\ Β G M 01 G pad M G >i 01 G Tl CO O
+j M M M G .* G M G P ,G TIOIP GH 0) P >i G Mild
«WCtPfllPOJjKiMG M PO) 0) X SI 0) MG
(U 01 O >4 C P G G ρω PGB P ·· 'MM μ G m 4J -μ (¾ M ω O CO 'Μ·μ >1Λ3Μ 3 < M T3 G G ωω r*'GO«dOaC01MM Oi d X H Tl M M G M -μ
•g w (0 P a Ό iidp - I X m μ m ω CP
« «o m a 1 o a c a m o ·μ^ ~ ptia <up OSOOMpcdOI 0) P Ϊ ac P01 fl >1 G CNiiO 0) ίμ m ™ n ie S Z n ω m -μ ' m m *ο >ii3 μ OG gSp
o Cd a m H P (0 01 · ·· CO M H G M pC G 3 Cl G>cO MM
M > G I >G G M M > 01 M 00 01 8 G M 01 G MC M SP Old
M Ä M M -n M P ω si M T3 G M M G ω MMM >cd P P
S-iflP’Q^-GOl ro M ·μ · - I M <0 0) M Μ M ρμ cG IcO
jj > m a οοι'>μΘροιρβμο'μ 10 a S aa ΛΑ!
m M G EC M 01 G G Id M 1(0 P 13 p cd O PGP MM
μ · H M G GM 01 •’ΌΜμθαίΜίμαίΟ 0) M G MM ·· MMrHPZcOMpp-iaiMaiaiPMaPS Β G £1 01>1 H cm
-K
I -μ I
B G M
jj > > h g ai i g oi oi h oiH ωχ ω moipp m CIO «o «d G P M G ai cd jo s g ac bg p m >1 p a > id
M 0) Cld 01 C(0 01 KO 0) M P P M G M
(rt «o KO M cG ω CP I 01 33 Q1 ω x M
μ + P + P p + P Εμ G *rt H O P 01 G
< cG cg G cg P ä i ω ω ω «o > M«loi m n m <oi ω oi^hm-oig
Q, > M > M O HM M :G M O I Θ S 01 P
Q, H M HM M XM X > O P CP M M M
S Εμ m αlαlGωQlG
C . . ·. ω ·· ai m · i · > ai ^ m
f-1 μ (M h (M G H (\| (¾ M rt (N OI C
o 3 © ©@©0 0© Q>
0C
19 77228 .-1 I · I I Γυ c • ·ρ Ό >, I s ι h a ft as tu I a C I -P S <U -P Ol S 3 <U S3 H +j 0) -ri φ 11 8 ii Ό G tn in »i fl h H 3 > tn tu > o) tu m 4 c m κι ϋ di « p x a)3 p a > >n) fl c , , · «
-Η Η Ή II ·Ρ G 8 * 03 -P 03 + g P -H
Λ > Ο β « D «3 ·Η s β ϋ 03·· -|H 03
4J >, .μ p 03 P 0) 0) -P Ρ ΡΉ in -P P
P Ρ -P >0) X H H G ΙΟ M 01 P
03 0) Ή 31 H P «Ö S 0) -Ρ -P 03 ffl <U (1) C
tn > o) tn s in s -p ri » « P · P ή tn μ p in >, a; -ρ -ρ ο >o3 p p in 2 ρ -p p p ,, .. r-1 ·· P tn Ό ιΗ H B) P Ή · 0) Ή (U >03 ni /^n-p -p s~\ ω ·ρ ·ρ >, h tn ·ρ ρ /-n >o3 o) o a) «g S (<)-h g (<)·η s a x <u g ρ (φιη c ρ -ρ a .
3 Ό· >3 o) ν·—/ o p 3 · x >0 ·ρ ·ρ ^—' tn ·ρ οι ρ h -p oi 7j tu -PP es χ: h c tu ρ x o S h tn 73 c c tn c c p tu >o3 >. >> o s '3 5 p fi S >> »
n 01 O P 0) O Jl * 0|p SP 0) P 0) 0) 03 P
5 PPCPP 0) 11 ppcn PO) .3 1 oi 11 3 ui ui ·ρ >o o) p tn 3 a; -ρ -p <0 -p >>(ft)
^ ΧΟΛ ϋ Ό ph <-1 Ρ P «3 «3 X Ρ H Q> Θ Ό U
3 3 3 3 tn tn tn tn nj o3 5 2
,_j flj fÖ ·Η *H flj fO
£ x x H ^ ~ x M
2 j jj 3 |JS -h -P p tn p m -ρ -p 5 p p tu 03 a) o) p p m ρ P G m c oi P ·** ^ nPP p -p p p 2 ä 0) 0) Q) 0) tn 3 β Ö c G tn
£ -H -H rH CS -H P . , S
• · I 0) £i
1 h · P -ph o tn · μ* ·* -P
X * U Ή H ·Ρ U PH^-iXHiHinH 03 3-uotorp PO cj o h 1 1 3 d υ ,7 -¾ d ·* H Ρ O O P 3 · αι-mo Ή *3 H 3 G 3 3 (4-1 >0 O 00 ΌΡ UO-lti tn -PO* Mh d G -Ρ h Ό :o3
Jj fl) Q> Ρ* I I (U -Ρ Ό rl O (N O G «-> p 11 11 3 Ρ ή ® tn flP&S p UOIO I Ρ0)|·Ρ p x «e <u tn
Ji :o3viu-a)OtNoino S' P - '3 p ' o IZ3 i (—i o· u m h co o· ri CJ U o C ai 1 · * ä · tn
p -H · O ΙΟ P O PII I O o Ρ Ρ n ηηΰ j fl n° M
o CJPr-ltNrHiOUO 10 · O · tn in id O · UiQOrP 'O O '03
2, 0U G P IIQOPdOtOPr-ip P1 m .G P U O ft O >1 U Λ O H
6 o -p 3 BO I ·Ρ·Ρ I i-PSOUOgmoSo I
,5 tsoO · · >ol 00 o · · ρ · ρ tn OP300 h m h c m m ·· -p 2 IM® HtNHVtN HNUntil I <N P g CS LA I H V O CS H V 10
M G
n tn 1 <u p 3 <0 O S 5 m d >o) tn 3 SI h ta m p tn p -p G -p ft h h
2 P · HP 0 H § X H
2q) g -ρ tn p >i il a f xx
S ρ (¾) O tn a) PS ΪΗ X
2, >, \y tuin H-P:aja H
S' itö -p > -P - 01 T) P Q H
2 x e ό h d 2 d ’2 +
Ϊ a) -P gh Ό ^ G S
<03 p p "3 -P O 0) a -P r* 4JW3 o DGO GtnG >> r1 : : S -ρ m os X b> o3 h g -p u =2
3o · HG - O P 03 <U *P HP
^ *H a tn ·· *p 03 h *p tn il ® äx) -Η jdffl id n nJ-P^QjO X'2 mx tn oh Pin ΛΌ ρ Β no) (U ·Ρ H ·· H -Ρ -P · -p H 0)
% 0) G3 Ρ X G P G fl Ό H O
OP -S O X ··© £ S> TS 43 fc a · tn 1 tn 2 p Cö w h j G 3 S h ^_i tri 103 tn· O POtDBC H n .; :*-p a· oh oJC^r oho> tu a p-p* <u p ft h 2<ua p 2 ° + p +in -h ρ ρ p 3 p « “-Cd d u -ρ >o3 · ρ ·Ό · 3 id O P o) -. P ffli MS>^h0) ·*η ο) n X 2 PHjG><P h ^ O '03 X·
I H I >03 Ρ X H
4JO XH-PPW d e -h tn o x a tn '2 h 3 φ P '03 03 X -P ·· a -p -P o fl
S^a 03 H tu P p BtU
5 15 S a++ c c 03 tu I te * tn -ρ -p tn * >p + pffl<HPS O O 1 d1 r-vl H -ΡΟΗΗΟΌ3Ρ G G ΤΠΛ hi tu-PHH3tntn <u <u a -h xh a p x x μ ·ρ ·ρ o» S' ·· SP x« m x X X a h x o o nm >,p h7o3h h h C -h · · -H 0) · · -p 0) 0) m Φ f s -((M >pTHtsctna Λ Ä *0
A
3 tn . - o * ·ρ
•P * H
^ ® (§) © © © © g " - « * 06 * 20 77228 •Η a o μ I (Ο α> Φ tn to ~ Φ tn id £μ —ι — td μ - >i /~\ ' m •H (U nd μ α) μ c (>) tn μ tn <d <d fi''-' tn μ -Η μ μ μ ·Η >0 ® Λ fi 3 m μ β /*\ g cu μ ja φ o> a> (pi) μ β Λ β > Ό μ ^ μ >0 φ cn tu 3 2 μ · ® + > ja c o a; a 3 m <u S Ό μ μ Ί-» ta — — μ .^Φΐηομ 2 id λ 3 _q > α) μ c -i P ^ “ λ; 3 3 3 3 tn tn tn tn id n) <d id μ id td id <d μ Ji ϋ ja ja μ μ μ μ S μ μ μ μ m μ μ μ μ ο Μ ^ Μ Μ g φ α) α) φ μ β β a α 2 μ μ μ μ • · Η · · · · ϋ) r-H 4-1 rH 4-> U Η Η * ' ja μ · ωμ μ ο μ-ι μ · · υ υ υ ο 3 3 μ M3- μ ΟΦ3μμ00-0 0 μ Ό μ Όμ Q) -m μ fl μ ιμ in in υ ιη Ό μ μ Φ μ ι φ μ ϋΐ φ μ φ οι ι o to υ η «jttJdJUU μ - ο ο ι φ μ ο ο ι ο ι
JjVi-oou^o) υ ο in ι rtoinmo
Η · * Ο ιηθ ·Ο0 3- U · ' I · I^HtOrftN
4J I μ U μ CM ο μ -O O I · Ο μ U μ O I I
ιο Ό ο μ ι μ <ο υ ο ο .σμο>οθϋΌμ·ο·ο· ή. CJ (¾ O I O I ΩΟ η μυ μ Ω,ΟΟΩιΐμομίΝμ g1 O a m o Soi ιο ^ s-' smo a μ μ μ κ3 o ι5 μ ο - -1(3 000 οο id Ό Λ «3 μ o m · μ · μι · μ J ομνμ μ(Ν μ ν (Ν >-ιμΟ μφμμνμμμαΐίΜΟΙίΊΟ) id υ tn ι id •η ι tn ι ι 3 tn a + tn id μ id - ja 3 μ 3 tn μ <n w id id -π wo30tn οι «μι C μ μ μ m φ μ μ κΰ φ α)Ό3 5 tn μ c ρ tn ,β φ β ω μ μ μ οι c ο — φ ι id s o ιη χ: «tn^-.
id e μ μ m μ ο ft μ α> 3 μ ja ft ηι μ ui ρ h ocMidQiKdiidtn— 0)Ογο· μ μ ιημ ηβ ηα μ φ νι μ c αι μ ^ a «d ^μ β φ φ ι ι nd μ ο α> μ e ομ μ U C ^OindC i»[i(id:ii)illNC ί^Βΐιιμ m μ id n id μ α> μ a m to s μ κ μ 3 μ ό ο μ ηιμ ιη ^ Ό <d aoptns >, ι μ tn μ υ μ μ μ m ιη μ a id I h O id »d μ O O — h h jC tn - μ o o Ό οι ιΰμβ^^Μ3μμ'-'ηΐμ 3 o -ν υ > c μ ä · ja μ id β h Ό o m tn μ φ m μ (3) ido>o a ja .* μ o φ ι φ o μ tn o μ v-μ c id > Qi >< μ μ id μ -n - id μ a n μ μ ιΰΛ!«3θιημα)<υ μ ja β nd μ μ h m o β φ o μ φ οα)κ>'θ^ο > μ μ m o /->.
tn >ι φ Ό τ-ι — μ <d nd id a μ o >in-u (ei) μβ u ie id * nd g μ μ ^ μ >i o a θ' v-/ φ 3Φ'ΐ3 3μο·Γ-ιιΰμιημ<ΐ)·^μμο3< μ μ ^ n n n id it o, tn ja μ ft nd ·· φ μ μ μ μ o m μ o a μ m Ή a a «ϊ in ^ s j< c μ μ μ - · αι nd β μ id id α> ο 3 <υ *μ ** π) ι μ α) X) μ Η μ ^ηιημ^Φ,βμω-μμμ'-'Ο'^ΖΌμ·^ >
Q
ι η ι id μ ja — Η μ μ a) id -O X S tn φ 3) μ r~ X μ — r; μ μ β σι -< β μ ι μ ^0--( + + nd id σ ιη '--μ'-'to id nd »d > μ ίμ Ό ι /-ν (0 rt! μ μ μ ^ μ tn S ιη φ tn ro (pa)t-t H o nd tn μ μ 0 ><d > μ 3ΛΜΟ '—'η η 3 « Ό α μ μ s χ ο μΐΰωσ χ χ tn μ a Οι κ μ φ χ μ φμμίΝ · χ X Β μ Φ ρμ ό Οι μ μ μ 3 Κ ·· >, Ιΰφφ- μ. .μ.
ft -HCN J3 X!E-Ii3tn > - Ν β Id
O
5 @ (§> ® Θ © φ ei 21 77228 μ § ϊ ® •3 ^ Μ 3 Θ «μ η 8 ΰ £ > μ id 3 © f *· a s 4J " Φ ϊ μ ϊ—ϊ il rn O O rH n S -H m fd (O >1
2 μ G K > JS
S M «d O Λ C
SL Ί3 :<d O n) :(Ö -H
21 ai μ i > »d to g μ a> «n μ >0 £ i μ K + «d <u Γ U>iÖ wc
μ :fd I ~ t£ -H C
ΐ μ Jk® < S H 2
ϊ μ Οι X H S
ij -ιΗ > ΠΗ X -H H
*r- S « - XX «1 O
•S tn ltiX m M ä μ m m ^ β li C
S a> ·* U3 -ι-i tn m id
Zt tn ^ u m -h -n e o h (S)— co Tl g «d'^-' οι μ «d -h
^ X Ή O
V M C · · * Ό 10 r? iidaia B tn >i >i S μ μ -h -h ttrt λ ή u oem n a oi o Q Ck Ji <d oi oi d n μ o S μ 5 1 > ? H ? CL -Γ1
S «P
s +J
g? is
| ®©<D
o 05 22 77228 CI on kaupallisesti saatavissa oleva yhdiste tri-O-asetyyli-D-glukaali.
Edulliset reaktio-olosuhteet reaktioille AB - AI ovat: AB: (1) natrium, metanoli, 20°C, 15 minuuttia; (2) elohopea- 5 (II)asetaatti, 25°C.
AC: natriumkloridi, natriumboorihydridi, metanoli + isopropa-noli, 20°C.
AD: trifenyylimetyylikloridi, pyridiini, 25°C.
AE: (1) natriumhydridi, tetrahydrofuraani, 20°C; (2) 1-(2', 10 4',6'-tri-isopropyylibentseenisulfonyyli)imidatsoli, -30 - 20°C.
AF: litiumalumiinihydridi, metyyli-t-butyylieetteriä, -10°C. AG: t-butyylidifenyylikloorisilaani, imidatsoli, N,N-dime-tyyliformamidi, 20°C.
15 AH: trifluorietikkahapon 70 % vesiliuos, metyleenikloridi, -80 - -50°C, josta lämpötila nostetaan tunnin aikana -10 - +10°C:seen, erityisesti -10 - 0°C:seen ja pidetään viimeksi mainitussa 3-5 tuntia. Epimeroituminen voidaan rajoittaa mahdollisimman pieneksi käyttämällä alhaisia 20 lämpötiloja ja/tai lyhyitä aikoja ja päättämällä reak tio ennen sen loppuunmenoa.
AI: pyridiniumkloorikromaatti tai, erityisesti, kromitriok-sidi (esim. kuten Collins-hapetus) moolisena ylimääränä (esim. 6 mol yhtä moolia kohden CVIII:a)/pyridiini, py-25 ridiini, metyleenikloridi, 20-30°C.
AJ: hapetus, vrt. AI.
AK: pelkistys, vrt. a ja S edellä, erityisesti NaBH^.
Tuloksena olevat yhdisteet voidaan eristää tavanomaisesti (esim. HPLC tai pylväskromatografia) tai niiden voi-30 daan antaa suoraan reagoida edelleen.
Kaavojen IVA, IVB, XA, XB, ΧΙΑ, XVII, XIXA, XXI, XXIIA - XXIID, XXIXA ja CI mukaiset yhdisteet roomalaisella numerolla merkitsemättömät reagenssit ovat tunnettuja tai, mikäli ne ovat tuntemattomia, ne voidaan syntetisoida mene-35 telmillä, jotka vastaavat kirjallisuudessa samankaltaisille tunnetuille yhdisteille esitettyjä menetelmiä. Mitä tulee 23 7 7 2 2 8 yhdisteeseen, jolla on kaava XXV, yksi isomeeri esitetään artikkelissa Yang et ai., Tetrahedron Letters 23 (1982) 4305-4308, toinen esitetään reaktiokaaviossa III ja kolmannen isomeerin synteesi esitetään reaktiokaaviossa III. Yangin 5 et ai. isomeeri sekä reaktiokaaviossa III esitetty isomeeri antavat tuotteeksi laktoneja, joilla on 4R,6S-konfiguraatio, ja reaktiossa X tapahtuvan epimeroitumisen seurauksena yhdisteitä, joilla on 4R,6R-konfiguraatio. Laktoneja, joilla on 4S,6R- tai 4S,6S-konfiguraatio, voidaan saada kolmannes-10 ta isomeeristä, jonka synteesi esitetään reaktiokaaviossa III.
Se, että näitä välituotteita on käytettävissä, tekee mahdolliseksi optisesti puhtaiden lopputuotteiden syntetisoinnin .
15 Reaktiotuotteet sekä väli- että lopputuotteet, voi daan eristää ja puhdistaa tavanomaisella tavalla, jonka ohella välituotteet voidaan, milloin se on tarkoituksenmukaista, käyttää suoraan seuraavassa reaktiossa.
Stereoisomeerien (cis-, trans- ja optisten isomee-20 rien) seokset voidaan jakaa komponenteiksi tavanomaisin keinoin missä tahansa sopivassa synteesin vaiheessa. Sellaisia menetelmiä ovat uudelleenkiteytys, kromatografia, este-reiden muodostaminen optisesti puhtaiden happojen ja alkoholien avulla tai amidien tai suolojen muodostaminen (vrt.
25 myös Sommer et ai., J. Am. Chem. Soc. 80 (1958) 3271) ja sitä seuraava takaisinmuuttaminen optinen puhtaus säilyttäen. Esimerkiksi kaavaa I vastaavan laktonityyppisen lopputuotteen diastereoisomeeristen (-)-oc-naftyylifenyylimetyylisi-lyyli johdannaiset voidaan erottaa silikapylväässä, joka si-30 sältää kovalenttisesti sitoutunutta L-fenyyliglysiiniä (eluenttina n-heksaani-etyyliasetaatti-seos, 1:1).
Suoloja voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla vapaista hapoista, laktoneista ja estereistä ja päinvastoin. Vaikka keksintö koskee kaikkia suoloja, farmaseuttisesti hy-;- 35 väksyttävät suolat, erityisesti natrium-, kalium- ja ammo- niumsuolat, varsinkin natriumsuolat, ovat edullisia.
24 7 7 2 2 8
Alla esitetyn käytön lisäksi kaavan I raukaisten yhdisteiden eri muodot ovat käyttökelpoisia välituotteina, koska ne voidaan muuttaa toisikseen.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on farmakologista ak-- tiivisuutta, erityisesti ne ovat 3-hydroksi-3-metyyligluta- ryylikoentsyymi A (HMG-CoA) -reduktaasin inhibiittoreita ja sen seurauksena kolesterolin biosynteesin inhibiittoreita, kuten seuraavat kolme testiä osoittavat.
Testi A: HMG-CoA-reduktaasi-inhibition mikrosomimää-10 ritys in vitro:
Yhtä suuria, 200 ^ul:n, määriä rotan maksan mikroso-misuspensioita (1,08 - 1,50 mg/ml), jotka on juuri valmistettu Sprague-Dawley-urosrotista (ruumiin paino 150-225 g), 10 mmol ditiotreitolia sisältävässä puskuri A:ssa inkuboi-15 daan 10 ^,ul:n kanssa testattavaa ainetta, joka on liuotettu dimetyyliasetamidiin ja niistä määritetään HMG-CoA-reduk-taasin aktiivisuus Ackermanin et ai., J. Lipid Res. 18 (1977) 408-413, esittämällä tavalla. Määrityksessä mikroso-mit ovat HMG-CoA:n pelkistymistä mevalonaatiksi katalysoi-20 van HMG-CoA-reduktaasientsyymin lähde. Määrityksessä käyte tään kloroformiuuttoa HMG-CoA-reduktaasireaktiolla muodos-tuneen tuotteen, [X^mevalonolaktonin, erottamiseksi subs- _14 _ traatista L CyHMG-CoA. Sisäiseksi standardiksi lisätään /^H7mevalonolaktonia. HMG-CoA-reduktaasin inhibitio laske-25 taan testiryhmien ominaisaktiivisuuden (f ^C/ H7mevalonaat- ti) alenemisesta vertailuryhmien ominaisaktiivisuuteen verrattuna .
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä tässä kokeessa saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulu-30 kossa.
25 77228
KESKIMÄÄRÄISET IC50 - ARVOT (mikromolaarisuutena) testissä A
, Yhdiste ie"*® Yhdiste I ie50 I j Yhdiste i IC50 I
n:o - n:o - n:o · I 1,7 60 0,12 98 13,1 4 1,66 61 0,096 105 0,74 5 1,87 62 1,24 106 0,64 6 2,1 63 0,07 107 0,23 9(=13) 0,007 64 0,012 108 0,11 II 0,03 65 0,74 109 0,03 12 0,05 66 0,12 110 0,13 14 0,002 67 0,019 115 0,73 16 0,12 69 24 116 0,72 17 1,7 72 50 117 0,45 18 0,82 74 0,0054 118 0,09 19 9,1 75 0,03 119 0,11 20 0,028 76 0,14 129 1,62 22 6,3 77 1,00 135 0,02 25 2,1 78 0,009 136 1,60 26 17,4 79 0,12 137 1,31 27 0,2 80 0,02 138 0,008 29 0,09 81 0,0026 139 0,88 34 10,6 82 3,14 140 0,245 38 0,013 83 3,84 141 0,04 41 7,9 84 3,06 142 0,004 44 1,62 86 9,35 143 0,004 47 0;63 87 12,4 144 0,47 48 7,19 88 6,2 49 12,32 89 0,25 52 11,85 90 0,22 53 0,62 93 5,62 55 42 94 3,12 57 34 95 18,4 58 83 96 10,3 59 49 97 15,35 26 77228
Testi B: Kolesterolin biosynteesin soluviljelmätut-kimus in vitro
Soluviljelmä valmistetaan seuraavasti: Rotan hepa-toomasolulinjän Fu5AH {saatu alunperin G. Rothblatilta; ks.
5 Rothblat, Lipids 9 (1974) 526-53STJ yksikerroksisia varas- toviljelmiä ylläpidetään rutiininomaisesti Eagle's Minimum
Medium (EMEM):ssa, johon on lisätty 10 % sikiökautista 2 naudan seerumia (FBS), 75 cm :n kudosviljelypulloissa. Näitä tutkimuksia varten viljelmät poistetaan niiden saavut-10 taessa yhtymisen/ lievällä entsymaattisella käsittelyllä käyttäen 0,25 % trypsiiniä Hanksin tasapainotetussa suolaliuoksessa (kalsiumiton ja magnesiumiton). Solususpension sentrifugoinnin ja entsyymiliuoksen poisimemisen jälkeen solupelletti suspendoidaan uudelleen sopivaan määrään väli-15 aineita 60 mm:n kudosviljelymaljoihin ymppäämistä varten.
Viljelmiä inkuboidaan 37°C:ssa atmosfäärissä, jonka kosteuspitoisuus on korkea ja joka sisältää 5 % hiilidioksidia. Viljelmien yhtyessä (noin 5 vrk) ne ovat valmiita käytettäviksi. Viljelmien väliaineet imetään pois maljoista ja kor-20 vataan 3 ml :11a EMEM:ä, johon on lisätty 5 mg/ml dilipidoi- tua seerumin proteiinia (DLSP), joka on valmistettu Rothblatin et ai., In Vitro 12 (1976) 554-557, menetelmällä. FBS:n korvaamisen DLSP :11a on osoitettu stimuloivan /"* ^C_7asetaatin liittymistä steroliin poistamalla FBS:n tarjoaman eksogee-25 nisen sterolin ja vaatimalla siten soluja syntetisoimaan sterolia. Lisääntynyt 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koent-syymi A-reduktaasin (HMG-CoA-reduktaasin) aktiivisuus on mitattavissa soluista reaktiona eksogeenisen sterolin puuttumiseen. Noin 24 tunnin, 37°C:ssa ja täydennetyissä DLSP-30 väliaineissa suoritetun inkuboinnin jälkeen määritys aloi-tetaan lisäämällä 3 ^uCi:ä [ 4C./asetaattia ja testattavia aineita dimetyylisulfoksidiin (DMSO) tai tislattuun veteen liuotettuina. Valmistetaan aina liuotinvertailunäyte ja kompaktiinikäsitelty vertailunäyte. Kutakin ryhmää kohden 35 käytetään kolme rinnakkaista 60 mm:n kudosviljelymaljaa. 37°C:ssa suoritetun kolmen tunnin inkuboinnin jälkeen 27 . 77228 viljelmät tutkitaan mikroskooppisesti käänteisfaasikontras-timikroskooppia käyttäen. Kaikki viljelmissä mahdollisesti tapahtuneet morfologiset muutokset pannaan merkille. Väliaineet imetään pois ja solukerros pestään varovasti kahdes-5 ti 0,9 % natriumkloridiliuoksella (fysiologisella suolaliuoksella) . Solukerros kerätään sitten 3 ml:aan 0,9 % suolaliuosta raaputtamalla kevyesti kumisauvalla ja siirretään puhtaaseen lasiputkeen, joka on varustettu teflon-vuoratulla korkilla. Maljat huuhdotaan 3 ml :11a 0,9 % suolaliuosta ja 10 raaputetaan uudelleen ja solut yhdistetään ensimmäiseen satoon. Putkia sentrifugoidaan IEC PR-J -sentrifugissa nopeudella 1 500 kierrosta/min 10 minuuttia ja supernatantti imetään pois.
Soluja uutetaan sen jälkeen seuraavasti: Solupellet-15 tiin lisätään 1 ml 100 % etanolia, jota seuraa 10 sekunnin ultraäänikäsittely Bronwell Biosonik IV -laitteella "LO"-säädön ollessa 50. Proteiinimääritystä varten erotetaan 100 ^ul. Lisätään 1 ml 15 % kaliumhydroksidia (KOH) ja näytteitä sekoitetaan perusteellisesti. Saippuointi toteutetaan 20 kuumentamalla etanolilla ja KOH:11a käsiteltyjä näytteitä vesihauteessa 60°C:ssa 60 minuutin ajan. Sen jälkeen kun näytteet on laimennettu 21 ml:11a tislattua vettä, ne uutetaan kolmesti 7 ml:11a petrolieetteriä. Petrolieetteriuut-toliuokset pestään sitten kolmesti 2 ml :11a tislattua vettä 25 ja haihdutetaan lopuksi kuiviin typpivirran alla.
Saatavat näytteet analysoidaan sitten ohutkerroskro-matografiaa (TLC) käyttäen seuraavasti: Petrolieetteriuu-tosta jäljelle jääneet jäännökset liuotetaan pieneen määrään heksaania ja laitetaan täpläksi silikageeli 60 TLC-levyille 30 (E. Merck). Levyjen kehitys suoritetaan kolmifaasista kehi- tysmenettelyä käyttäen liuotinseoksessa, joka sisältää 150 tilavuusosaa heksaania, 50 tilavuusosaa dietyylieette-riä ja 5 tilavuusosaa jääetikkaa. Näkyviin saattaminen suoritetaan jodihöyrykammiossa. Levyt jaetaan viiteen osaan 35 siten, että kukin osa sisältää molekyylejä, joilla on seu-raavat likimääräiset Rf-arvot: osa 1,0- 0,4; osa 2, 0,4 - i 28 7722 8 0,55; osa 3, 0,55 - 0,7; osa 4, 0,7 - 0,9; ja osa 5, 0,9 - 1,0. Osa 2 sisältää saippuoitumattomat sterolit. TLC-levy-jen viisi osaa raaputetaan tuikemäärityspulloihin. Valmistetaan myös sokeat kokeet kromatografisesti käsiteltyjen 5 merkitsemättömien standardien raaputteista. Lisätään ACS®-tuikeainesekoitusta ja määritetään radioaktiivisuus neste-tuikespektrometrillä. [ ^C/heksadekaanistandardeja käytetään laskentatehokkuuksien määrittämiseksi. Näytteiden sisältämä kokonaisproteiinimäärä määritetään Bio-Rad-proteii-10 nimäärityssysteemiä käyttäen.
Tulokset ilmoitetaan hajoamisina minuutissa mg kohden proteiinia (d.p.m./mg proteiinia) kullekin aktiiviselle TLC-osalle. Keskimääräistä d.p.m./mg proteiinia ± keskiarvon keskivirhe -arvoja verrataan prosentuaalisen muutoksen 15 (%Δ) ja tilastollisen merkityksen kannalta liuotinvertailu- näytteiden keskiarvoihin. TLC-osan 2 tietoja pidetään HMG-CoA-reduktaasin aktiivisuuden inhibition mittana.
Testi C; Kolesterolin biosynteesin inhibitiotestit in vivo: 20 In vivo -tutkimuksissa käytetään Wistar Royal Hart- urosrottia, jotka painavat 150 t 20 g ja joita on pidetty 7-10 vrk muutetussa valosyklissä (6.30 - 18.30 pimeää) ja sijoitettu kaksi kuhunkin häkkiin ja joille on annettu ravinnoksi jauhettu Purina Rat Chow:a ja vettä ad libitum.
25 Kolme tuntia ennen kolesterolisynteesin vuorokausihuippua pimeän jakson keskivaiheessa rotille annetaan testattavina aineina 0,5 % karboksimetyyliselluloosaan liuotettuina tai suspendoituina sellainen määrä, joka vastaa annosta 1 ml ruumiin painon 100 g:aa kohden. Vertailueläimet saavat pelkkää 30 väliainetta. Tunnin kuluttua testattavan aineen saamisesta rotille annetaan vatsakalvonsisäisinä ruiskeina natriun-[\-^C_7asetaattia (1-3 mCi/mmol) annos, joka vastaa suunnilleen 25 ^,uCi:n määrää ruumiin painon 100 g: aa kohden. Kaksi tuntia pimeän jakson keskivaiheen jälkeen otetaan verinäyt-35 teet natriumheksobarbitolinukutusta hyväksikäyttäen ja seerumi erotetaan sentrifugoimalla.
29 7 7 2 2 8
Seeruminäytteet saippuoidaan ja neutraloidaan ja 3/3-hydroksisterolit säestetään digitoniinilla periaatteessa Sperryn et ai., J. Biol. Chem. 187 (1950) 97, esittämäl- 14 lä tavalla. [ C_7digitonidien säteily määritetään sitten 5 nestetuikespektrometrin avulla. Tehokkuuskorjauksien jälkeen tulokset lasketaan käyttäen yksikkönä nCi (nanocurie) muodostunutta sterolia 100 ml kohden seerumia. Sterolisyn-teesin inhibitio lasketaan yksikkönä nCi ilmoitetun muodostuneen sterolimäärän, joka saadaan testiryhmistä, pienene-10 misestä vertailuryhmiin verrattuna.
Yhdisteitä esitetään siten käytettäviksi veren lipo-proteiinipitoisuutta alentavina ja antiateroskleroottisina aineina.
Indikoitu sopiva vuorokausiannos veren kohoneen li-15 poproteiinipitoisuuden ja ateroskleroosin hoidossa käytettäväksi on noin 1-2 000 mg, edullisesti 1,5 - 100 mg, joka annetaan edullisesti 0,25 - 1 000 mg:n, edullisesti 0,4 -50 mg:n, annoksiin jaettuna 2-4 kertaa vuorokaudessa tai hidastetussa muodossa.
20 Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan antaa samalla tavalla kuin tunnetut, sellaisiin oireisiin käytettäviksi ehdotetut yhdisteet, esimerkiksi kompaktiini. Kunkin nimenomaisen yhdisteen soveltuva vuorokausiannostus riippuu muutamista tekijöistä, kuten sen suhteellisesta vaikutusvoi-25 masta. On esimerkiksi määritetty, että edullinen yhdiste (yhdiste nro 13) sai testissä A IC^-arvon 9,6 nmol/1 kom-paktiinin IC^-arvoon 0,5 ^umol/l verrattuna. Sen vuoksi esitetään, että yhdisteitä voidaan antaa samanlaisina tai huomattavasti pienempinä annoksina kuin ne annokset, joita 30 on tavallisesti ehdotettu kompaktiinille.
Niitä voidaan antaa vapaan hapon muodossa tai sen fysiologisesti hydrolysoituvan ja hyväksyttävän esterin tai laktonin muodossa tai farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodossa, joiden eri muotojen aktiivisuudet ovat samaa luok-35 kaa.
30 7 7 2 2 8
Keksintö koskee siksi myös menetelmää veren kohonneen lipoproteiinipitoisuuden tai ateroskleroosin hoitamiseksi antamalla kaavan I mukaista yhdistettä vapaan hapon muodossa tai sen fysiologisesti hydrolysoituvan ja hyväk-5 syttävän esterin tai laktonin muodossa tai farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodossa samoin kuin sellaisia yhdisteitä lääkkeinä, esimerkiksi veren lipoproteiinipitoi-suutta alentavina ja antiateroskleroottisina aineina käytettäviksi .
10 Yhdisteet voidaan antaa pelkästään tai sekoitettuina farmaseuttisesti hyväksyttävään laimennus- tai kantaja-aineeseen ja mahdollisesti muihin täyteaineisiin ja antaa suun kautta sellaisissa muodoissa, kuten tabletit, eliksiirit, kapselit tai suspensiot tai parenteraalisesti sellai-15 sissa muodoissa, kuten ruiskeina annettaviksi soveltuvat liuokset tai suspensiot.
Valmistuksen ja antamisen helppouden kannalta edullisia farmaseuttisia koostumuksia ovat kiinteät koostumukset, erityisesti tabletit ja kiinteä- tai nestetäytteiset 20 kapselit.
Sellaiset koostumukset muodostavat myös osan keksintöä .
Seuraavat esimerkit, joissa kaikki lämpötilat ovat °C:ina, valaisevat keksintöä.
25 Esimerkki 1
Metyyli-(e)-3,5-dihydroksi-7-/3'-(4"-fluorifenyyli)-1'-metyyli-indol-2'-yyli/hept-6-enoaatti (Yhdiste nro 1) a) Etyyli-3-(41-fluorifenyyli)-1-metyyli-indoli-2- karboksylaatti (Reaktio Q; yhdiste XVIIa)_ 30 Liuokseen, joka sisältää 8,0 g (28 mmol) etyyli-3- (4'-fluorifenyyli)indoli-2-karboksylaattia 30 ml:ssa kuivaa dimetyyliasetamidia ja jota sekoitetaan -10°C:ssa typen alla, lisätään 1,6 g (33 mmol) natriumhydridiä. Reaktioseosta sekoitetaan -10°C:ssa typen alla 45 minuuttia, lisätään 35 -10°C:ssa 4,8 g (32 mmol) metyylijodidia, reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitetaan 31 77228 huoneen lämpötilassa typen alla kaksi tuntia. Reaktioseos kaadetaan 400 mlraan jäävettä, neutraloidaan 4 ml :11a 2 N suolahappoa ja uutetaan useaan kertaan dietyylieetterillä. Dietyylieetteriuuttoliuokset yhdistetään, pestään vedellä, 5 pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografiän avulla käyttäen silikageelipylvästä ja eluenttina kloroformia. Tuotetta sisältävät jakeet yhdistetään ja haihdutetaan 10 alipaineessa ja jäännös kiteytetään n-heksaani-petrolieette-ri-seoksesta, jolloin saadaan tuotetta, sp. 61-62°C.
b) 3-(4'-fluorifenyyli)-2-hydroksimtetyyli-1-raetyy- li-indoli (Reaktio M; yhdiste XVIIIa)_
Liuokseen, joka sisältää 20,0 g (67 mmol) yhdistettä 15 XVIIa 500 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja jota sekoitetaan -78°C:ssa typen alla, lisätään 80 ml 25 paino-% di-isobutyylialumiinihydridiä tolueenissa ja reaktioseosta sekoitetaan -78°C:ssa typen alla neljä tuntia. Reaktioseoksen annetaan lämmetä -10°C:seen, lisätään vielä 30 ml 25 paino-% 20 di-isobutyylialumiinihydridiä tolueenissa, reaktioseosta sekoitetaan 0°C:ssa typen alla vielä kolme tuntia, lisätään vielä 30 ml 25 paino-% di-isobutyylialumiinihydridiä tolueenissa ja reaktioseosta sekoitetaan 0°C:ssa typen alla vielä yksi tunti. Reaktioseos käsitellään kyllästetyllä ammonium-25 kloridiliuoksella ja suodatetaan ja orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännöstä trituroidaan n-heksaanin kanssa, jolloin saadaan tuotetta, sp. 99-104°C.
c) 3-(4'-fluorifenyyli)-1-metyyli-indoli-2-karboksal- 30 dehydi (Reaktio N; yhdiste IVa)_
Seosta, joka sisältää 17,0 g (67 mmol) yhdistettä XVIIIa, 90,0 g (1,03 mol) mangaanidioksidia ja 1,2 1 vedetöntä dietyylieetteriä, sekoitetaan huoneen lämpötilassa typen alla 14 tuntia. Reaktioseos suodatetaan ja dietyyli-35 eetteri haihdutetaan alipaineessa. Jäännös käsitellään pi-kakromatografiaa hyväksikäyttäen silikageelipylväässä 32 77228 käyttäen eluenttina metyleenikloridia, tuotetta sisältävät jakeet yhdistetään ja haihdutetaan alipaineessa ja jäännöstä trituroidaan n-pentaanin kanssa, jolloin saadaan tuotetta, sp. 75-79°C.
5 d) (E)-3-/31 -(4"-fluorifenyyli)-1'-metyyli-indol-21 - yyli7propenaldehydi (Reaktio 0; yhdiste IVb)_ 25 ml 1,7 M n-butyylilitiumia n-heksaanissa (42 mmol) lisätään pisaroittain liuokseen, joka sisältää 14,5 g (40 mmol) tri-n-butyylistannyylivinyylietoksidia 600 mlrssa kuivaa 10 tetrahydrofuraania ja jota sekoitetaan -78°C:ssa typen alla, sekoittamista jatketaan kaksi tuntia samoissa olosuhteissa ja lisätään nopeasti pisaroittain 9,0 g (35,6 mmol) yhdistettä IVa 60 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania liuotettuna. Reaktioseosta sekoitetaan -78°C:ssa typen alla 3,5 tuntia, 15 reaktio pysäytetään 60 ml :11a kyllästettyä ammoniumkloridi-liuosta ja seos uutetaan useaan kertaan dietyylieetterillä. Dietyylieetteriuuttoliuokset yhdistetään, pestään vedellä, pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdute-20 taan alipaineessa. Jäännöstä uutetaan n-heksaanin ja aseto-nitriilin seoksella (orgaanisten tinayhdisteiden poistamiseksi) ja asetonitriilikerros haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan öljy. öljy liuotetaan 300 mlraan tetrahydrofuraania, lisätään 50 ml vettä ja 30 mg p-tolueenisulfoni-25 happomonohydraattia, reaktioseosta sekoitetaan kaksi tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen se uutetaan useaan kertaan dietyylieetterillä. Dietyylieetteriuuttoliuokset yhdistetään, pestään vedellä, pestään kyllästetyllä natriumklo-ridiliuoksella, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatil-30 la, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Jäännöstä trituroidaan n-heksaani-dietyylieetteri-seoksen kanssa, jolloin saadaan tuotetta, sp. 110-112°C. Myöhempi erä suli 115-118°C:ssa.
33 77228 e) Metyyli-(E)-7-/3 '-(4"-fluorifenyyli)-1'-metyyli- indol-2'-yyli,7-5-hydroksi-3-oksohept-6-enoaatti (Reaktio A; yhdiste Va)_ 3,5 ml (32,4 mmol) metyyliasetoasetaattia lisätään 5 pisaroittain suspensioon, joka sisältää 1,6 g 50 paino-% natriumhydridiä (33,3 mmol) 400 ml:ssa kuivaa tetrahydrofu-raania ja jota sekoitetaan -15°C:ssa typen alla. Reaktio-seosta sekoitetaan -15°C:ssa typen alla 20 minuuttia, lisätään 19 ml 1,7 M n-butyylilitiumia heksaanissa (31,9 mmol), 10 reaktioseosta sekoitetaan -15°C:ssa typen alla 20 minuuttia, lisätään liuos, joka sisältää 5,3 g (19 mmol) yhdistettä iVb 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja reaktioseosta sekoitetaan -15°C:ssa typen alla 30 minuuttia. Reaktio pysäytetään lisäämällä seokseen laimeaa suolahappoa ja seos uutetaan 15 useaan kertaan dietyylieetterillä. Dietyyliuuttoliuokset yhdistetään, pestään vedellä, pestään kyllästetyllä natrium-kloridiliuoksella, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Jäännöstä trituroidaan n-pentaanin kanssa (ylimääräisen me-20 tyyliasetoasetaatin poistamiseksi), jolloin saadaan epäpuhdasta tuotetta öljynä.
Tuote on rasemaatti, joka voidaan jakaa D- ja L-kompo-nentikseen.
f) Metyyli-(E)-3,5-dihydroksi-7-/3'-(4"-fluorifenyy-25 li)-11-metyyli-indol-21-yyli7hept-6-enoaatti (menetelmä a); yhdiste nro 1)_ 2,0 g boraani-t-butyyliamiini-kompleksia lisätään liuokseen, joka sisältää 8,0 g (20,2 mmol) epäpuhdasta ra-seemista yhdistettä Va 200 ml:ssa absoluuttista etanolia 30 ja jota sekoitetaan 0°C:ssa typen alla. Reaktioseosta sekoitetaan 0°C:ssa typen alla kolme tuntia ja lisätään kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Reaktioseos tehdään happamaksi laimealla suolahapolla ja uutetaan useaan kertaan dietyylieetterillä. Dietyylieetteriuuttoliuokset yhdistetään, pes-35 tään vedellä, pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan 34 77228 ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Saatava öljy puhdistetaan pikakromatografiällä käyttäen silikageelipylvästä ja eluenttina etyyliasetaatti-kloroformi-seosta (1:1). Tuote, neljän stereoisomeerin seos, saadaan keltaisena öljynä.
5 Saatava stereoisomeerien (erytro ja treo) seos voi daan jakaa tavanomaisin keinoin kahdeksi raseemiseksi seokseksi, jotka kumpikin voidaan jakaa kahdeksi optisesti puhtaaksi enantiomeeriksi. Näitä neljää isomeeriä voidaan nimittää 3R,5R-, 3S,5S-, 3R,5S- ja 3S,5R-isomeereiksi. Edul-10 lisiä ovat 3R,5R- ja 3R,5S-isomeeri ja rasemaatti, jonka aineosana niistä jompikumpi on, nimittäin 3R,5R-3S,5S- ja 3R,5S-3S,5R-rasemaatti.
Esimerkki 2 (E) -3,5-dihydroksi-7-/*3 ' - (4 "-f luorifenyyli) -1 ' -metyy-15 li-indol-2'-yyli7hept-6-eenihappo (menetelmä d)/esterin hydrolyysi; yhdiste nro 3)_ 2,8 ml kaiiumhydroksidin 1 N vesiliuosta (2,8 mmol) lisätään liuokseen, joka sisältää 1,1 g (2,7 mmol) yhdistettä nro 1 100 ml:ssa metanolin 95w% vesiliuosta ja jota 20 sekoitetaan huoneen lämpötilassa ja reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa kolme tuntia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa, jäännös /epäpuhdas kaliumsuola (yhdiste nro 2), neljän stereoisomeerin seo§7 liuotetaan veteen ja vesiliuos uutetaan dietyylieetterillä. Vesikerros teh-25 dään happamaksi laimealla suolahapolla (pH 6,0) ja uutetaan useaan kertaan dietyylieetterillä. Dietyylieetteriuutto-liuokset yhdistetään, pestään vedellä, pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan alipaineessa, 30 jolloin saadaan epäpuhdasta tuotetta keltaisena öljynä. Se on neljän stereoisomeerin seos.
Haluttaessa kaliumsuola tai vapaa happo (yhdiste nro 3) voidaan jakaa kahdeksi raseemiseksi seokseksi (erytro, treo), jotka kumpikin voidaan jakaa kahdeksi optisesti 35 puhtaaksi enantiomeeriksi. Näitä neljää stereoisomeeriä voidaan nimittää 3R,5R-, 3S,5S-, 3R,5S- ja 3S,5R-isomeereiksx.
35 77228
Edullisia ovat 3R,5R- ja 3R,5S-isomeeri sekä rasemaatti, jonka aineosana niistä jompikumpi on, nimittäin 3R,5R- 3S,5S- ja 3R,5S-3S,5R-rasemaatti.
Esimerkki 3 5 (E)-6-/3 1-(4"-fluorifenyyli)-1'-metyyli-indol-2'-yyli- etenyyli.7-4-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni (menetelmä e)/laktonin muodostus; yhdiste nro 4) a) Liuosta, joka sisältää 1,1 g (2,87 mmol) epäpuhdasta yhdistettä nro 3 50 ml:ssa kuivaa bentseeniä, refluk- 10 soidaan kahdeksan tuntia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa ja jäännös käsitellään pikakromatografiaa hyväksikäyttäen silikageelipylväässä käyttäen eluenttina kloroformi-metano-seosta (19:1), jolloin saadaan tuotetta neljän diastereoiso-meerin (kahden cis- ja kahden trans-isomeerin) seoksena (yh-15 diste nro 4).
bi) Saatu isomeeriseos jaetaan suurpainenestekro-matografian avulla käyttäen silikageelipylvästä ja liuottimena metyyli-t-butyylieetterin, n-heksaanin ja asetonin seosta (7:2:1), jolloin saadaan raseemista trans-yhdistettä, 20 sp. 147-150°C (yhdiste nro 5). Myöhempi erä suli 150-154°C:ssa. bii) Saatu . trans-rasemaatti voidaan jakaa tavanomaisin keinoin kahdeksi optiseksi puhtaaksi enantiomeerik-si, 4R,6S- ja 4S,6R-isomeeriksi, esimerkiksi (i) antamalla sen reagoida (-)-Ofc-naftyylifenyylimetyylikloorisilaanin 25 kanssa, (ii) erottamalla saadut diastereoisomeeriset silyylioksiyhdisteet ja (iii) lohkaisemalla silyyliryhmät tetra-n-butyyliammoniumfluoridilla etikkahapon ja tetra-hydrofuraanin seoksessa, kuten edellä on esitetty. Amorfisen kiinteän 4R,6S-enantiomeerin = -18,5° (CHCl^, 30 c = 0,2 g) (yhdiste nro 17). 4S,6R-enantiomeeri oli myös amorfinen kiinteä aine.
c) Raseeminen cis-laktoni voidaan myös eristää sili-kageelipylväästä, sp. 48-62°C (hajoaa) (yhdiste nro 6). Sekin voidaan jakaa tavanomaisin keinoin kahdeksi optisesti 35 puhtaaksi enantiomeeriksi. Kyseisiä kahta stereoisomeeriä 36 77228 voidaan nimittää 4R,6R- ja 4S,6S-isomeereiksi ensin mainitun ollessa edullinen.
Esimerkki 4
Metyyli-(1)-erytro-(E)-3,5-dihydroksi-7-/3'-(4"-5 fluorifenyyli)-1 '-(1"-metyylietyyli)indol-2'-yyli/hept-6-enoaatti (yhdiste nro 7) a) (E)-3-/3'-(4"-fluorifenyyli)-1'-(1"-metyylietyyli)-indol-2'-yyli_/prop-2-enaali (Reaktio AA; yhdiste IVc)_
Liuos, joka sisältää 50 ml (49,6 g, 0,5 mol) 3-N,N-10 dimetyyliaminoakroleiinia 200 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä, lisätään hitaasti 30 minuutin ajanjakson aikana liuokseen, joka sisältää 50 ml, 82,5 g, 0,5392 mol) fosforioksiklori-dia 200 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä ja jota sekoitetaan -10 - 0°C:ssa typen alla. Reaktioseokseen, jota sekoite-15 taan 0-5°C:ssa, lisätään vähitellen kahden minuutin aikana 45,3 g (0,1788 mol) 3-(4'-fluorifenyyli)-1-(1'-metyylietyyli) indolia (XXIIAa). Reaktioseosta refluksoidaan typen alla 24 tuntia, se jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja kaadetaan hitaasti kylmään (10°C) seokseen, joka sisältää 2 1 toluee-20 nia ja 130 g natriumhydroksidia 2 l:aan vettä liuotettuna ja jota sekoitetaan siten, että lämpötila ei ylitä 26°C. Reaktioseos suodatetaan liukenemattomien aineiden poistamiseksi ja tolueenikerros erotetaan ja pestään kahdella 1 l:n erällä vettä. Uudet liukenemattomat aineet poistetaan suo-25 dattamalla ja tolueenikerros haihdutetaan alipaineessa ja 50-60°C:ssa. Saatu viskoosi öljy käsitellään kromatografi-sesti 550 g:lla silikageeliä (20-230 mesh ASTM) käyttäen eluenttina metyleenikloridia; kahden tunnin jakson aikana kerätään 20 100 ml:n jaetta. Haluttua tuotetta sisältävät 30 jakeet (jotka määritetään ohutkerroskromatografiän avulla) yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa ja 50-60° C:ssa, jolloin saadaan epäpuhdasta kiinteää tuotetta. Epäpuhdas tuote liuotetaan 70 mlraan refluksoituvaa absoluuttista etanolia, saatu liuos jäähdytetään 65°C:seen, lisä-35 tään 70 ml n-heptaania ja tuloksena oleva liuos jäähdytetään -5 - 0°C:seen 15 minuutin ajaksi. Saostuneet kiinteät aineet 37 7 7 2 2 8 kerätään suodattamalla, pestään 20 ml :11a jääkylmää n-hep-taania ja kuivataan alipaineessa 50-55°C:ssa, jolloin saadaan keltaista tuotetta, sp. 122-123°C. Myöhempi erä suli 129-132°C:ssa.
5 3-(4'-fluorifenyyli)—1 — (1'-metyylietyyli)indoli (sp.
94,5 - 95°C) valmistetaan 4-klooriasetyyli-1-fluoribentsee-nin ja N-(4—fluoribentsoyylimetyyli)-N-(1-metyylietyyli)-aniliinin (sp. 78-81°C) kautta tavanomaisella tavalla.
b) Metyyli-(1)-(E)-7-/3 '-(4"-fluorifenyyli)-1'-(1"-10 metyylietyyli) indol-2 ' -yyli..7-5-hydroksi-3-oksohept-6-enoaat- ti (Reaktio A; yhdiste Vb)_
Esimerkin 1e) mukaisesti, sp. 95-97°C.
Tuote on rasemaatti, joka voidaan erottaa R- ja S-kom-ponenteikseen.
15 c) Metyyli-(i)-erytro-(E)-3,5-dihydroksi-7-/3 '-(4"- fluorifenyyli)-1'-(1"-metyylietyyli)indol-2'-yyli./hept-6- enoaatti (menetelmä a)/stereospesifinen; yhdiste nro 7)_ (i) 30 ml 1 M trietyyliboraania tetrahydrofuraanissa (30 mmol) lisätään pisaroittain liuokseen, joka sisältää 20 12,2 g (26 mmol oletettaessa saanto 100 %:ksi) epäpuhdasta yhdistettä Vb 400 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania (tislattu litiumalumiinihydridin ollessa mukana) ja jota sekoitetaan huoneen lämpötilassa, johdetaan 55 ml ilmaa (760 mmHg:n paineessa ja 25°C:ssa) läpi viiden minuutin aikana ja reak-25 tioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa typen alla kaksi tuntia. Reaktioseos jäähdytetään -80°C:seen, lisätään 1,3 g (34 mmol) natriumboorihydridiä ja reaktioseosta sekoitetaan -80°C:ssa typen alla yön yli. Reaktioseoksen annetaan lämmetä -10 - 0°C:seen, reaktio pysäytetään lisäämällä seokseen 30 pisaroittain riittävästi 2 N suolahappoa, jotta pH laskee arvoon 2 ja seos uutetaan dietyylieetterillä. Dietyylieet-teriuuttoliuos pestään kahdesti kyllästetyllä natriumklori-diliuoksella, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alipaineessa keltaiseksi öljyksi, epäpuh-35 taaksi etyyliboraattiesteriksi. Lisätään 400 ml vedetöntä metanolia ja reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 38 7 7 2 2 8 2,5 tuntia. Metanoli haihdutetaan alipaineessa ja 40°C:ssa ja jäännös liuotetaan kloroformi-etyyliasetaatti-seokseen (tilavuussuhde 4:1) ja käsitellään kromatografisesti sili-kageelipylväässä käyttäen eluenttina samaa liuotinta. Suh-5 teellisen puhdasta tuotetta sisältävät jakeet yhdistetään ja haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan tuotetta öljynä .
(ii) Epäpuhdas kromatografiajae (joka sisältää jonkin verran tuotetta) haihdutetaan alipaineessa, jäännöstä 10 trituroidaan dietyylieetterin ja n-pentaanin kanssa ja siihen lisätään kiteytymiskeskukseksi metanolia etyyliboraat-tiin lisättäessä muodostunut kide, jolloin saadaan tuotetta (96 % erytro) valkoisena jauheena, sp. 122-124°C.
Tuote on rasemaatti, joka voidaan jakaa kahdeksi op-15 tisesti puhtaaksi enantiomeeriksi, 3R,5S- ja 3S,5R-isomee-riksi, joista ensin mainittu on edullinen.
Esimerkki 5
Erytro- (1) - (E) -3,5-dihydroksi-7-/"3 ’ - (4"-fluorifenyy-li)-1'-(1"-metyylietyyli)indol-2'-yyli/hept-6-eenihappo (me-20 netelmä d)/esterin hydrolyysi; yhdiste nro 8) (a) 4,5 ml 1 N natriumhydroksidiliuosta (4,5 mmol) ja 2,0 g (4,7 mmol) yhdistettä nro 7 sekoitetaan huoneen lämpötilassa 150 ml:ssa etanolia kaksi tuntia, liuotin haihdutetaan alipaineessa ja jäännös liuotetaan 50 ml:aan vettä.
25 Vesiliuos uutetaan varovasti dietyylieetterillä, vesikerrok-seen jäänyt pieni eetterimäärä poistetaan alipaineessa ja vesikerros kylmäkuivataan, jolloin saadaan raseemista tuotetta natriumsuolana (yhdiste nro 9), sp. 194-197°C.
(b) Yhdiste nro 9 liuotetaan veteen, liuokseen lisä-30 tään 2 N suolahappoa, kunnes sen pH on 2 ja se uutetaan dietyylieetterillä. Dietyylieetteriuuttoliuos pestään kolmesti kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan epäpuhdasta kiinteää raseemista vapaata hap~ 35 poa (yhdiste nro 8).
39 77228
Natriumsuola ja vapaa happo voidaan jakaa 3R,5S- ja 3S,5R-isomeerikseen ensin mainitun ollessa edullinen.
Esimerkki 6 (E) - (±) -4-hydroksi-6-/*3 (4 "-f luorifenyyli) -1 1 - (1 "- 5 metyylietyyli)indol-2'-yylietenyyli/-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni (menetelmä e)/katalysoitu laktonin muodostus; yhdiste nro 10) 6,9 g:aan epäpuhdasta yhdistettä nro 8 (joka sisältää jonkin verran treo-isomeeriä) ja 7 g N-sykloheksyyli-10 N'-Cl-(N"-metyylimorfolinium)etyyli/karbodi-imidi-p-toluee-nisulfonaattia sekoitetaan huoneen lämpötilassa 300 ml:ssa metyleenikloridia kolme tuntia. Reaktioseos uutetaan vedellä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alipaineessa. Jäljelle jäävä öljy (joka sisältää yh-15 distettä nro 10) käsitellään kromatografisesti silikageeli-pylväässä käyttäen eluenttina metyyli-t-butyylieetterin, n-heksaanin ja asetonin seosta (tilavuussuhde 7:2:1). Ensimmäiset jakeet, jotka sisältävät raseemista trans-laktonia, yhdistetään ja haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan 20 tuotetta vaahtona (yhdiste nro 11). Cis-yhdistettä sisältävät jakeet haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan kiinteää tuotetta, sp. 170-175°C (hajoaa) (yhdiste nro 12).
Trans- ja cis-tuote ovat rasemaatteja, jotka voidaan jakaa 4R,6S- ja 4S,6R- tai 4R,6R- ja 4S,6S-isomeereikseen, 25 tässä järjestyksessä, ensin mainitun ollessa kummassakin tapauksessa edullinen.
Esimerkki 7
Natrium/erytro-(ΐ)-(E)-3,5-dihydroksi-7-/3(4"-fluorifenyyli)-1'-(1"-metyylietyyli)indol-2’-yyli/hept-6-30 enoaatti/ (vaihtoehtoinen menetelmä/menetelmä d)/laktonin hydrolyysi; yhdiste nro 13 = yhdiste nro 9) 2,6 g vastaavaa trans-laktonia (vrt. esimerkki 6), 12,6 ml 0,5 N natriumhydroksidiliuosta (6,4 mmol) ja 200 ml absoluuttista etanolia sekoitetaan huoneen lämpötilassa kak-35 si tuntia, liuotin haihdutetaan alipaineessa ja jäännös liuotetaan 150 ml:aan vettä. Vesiliuos pestään varovasti 40 7 7 2 2 8 dietyylieetterillä ja kylmäkuivataan, jolloin saadaan kiinteää raseemista tuotetta. Tämä yhdiste voidaan jakaa opti- 25 o sesti puhtaaksi 3R,5S-isomeerikseen ([otj = -13,33 (CHCl^f c = 0,99 g); yhdiste nro 14) ja 3S,5R-isomeerikseen (yhdis-5 te nro 15) ensin mainitun ollessa edullinen.
3R,5S-isomeeriä voidaan saada myös edellä esitetyllä menetelmällä suoraan optisesti puhtaasta yhdisteestä nro 20.
Esimerkki 8
Natrium/treo-(±)-(E)-3,5-dihydroksi-7-/3'-(4"-fluo-10 rifenyyli)-1 1 - (1 "-metyylietyyli) indol-2 ’-yyli_7hept-6-eno-aatti7 (yhdiste nro 16)
Saadaan esimerkin 7 mukaisesti vastaavasta cis-lakto- nista.
Tämä yhdiste voidaan myös jakaa optisesti puhtaaksi 15 3R,5S- ja 3S,5R-isomeerikseen, joista ensin mainittu on edul linen.
Esimerkki 9 (E)-trans-6(S)—* — (4"-fluorifenyyli)-1'-metyyli-in-dol-2 1-yylietenyyli_7~4 (R) -hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-20 pyran-2-oni (yhdiste nro 17) a) 3-(4'-fluorifenyyli)-1-metyyli-indoli-2-karboks-aldehydi (Reaktio R, yhdiste IVd)_ 78,5 ml (0,84 mol) fosforioksikloridia lisätään pisaroittaan 20 minuutin aikana 213 ml:aan dimetyyliformami-25 dia, jota sekoitetaan 0°C:ssa typen alla, siten että reak-tioseoksen lämpötilan ei anneta ylittää 10°C. Reaktioseos kuumennetaan 80°C:seen, lisätään liuos, joka sisältää 163,5 g (0,727 mol) 3-(4'-fluorifenyyli)-1-metyyli-indolia 270 ml:ssa dimetyyliformamidia, sellaisella nopeudella, että 30 reaktioseoksen lämpötila pysyy 81-83°C:ssa, reaktioseosta pidetään 80-81°C:ssa viisi tuntia ja se jäähdytetään 10°C:seen, siihen lisätään pisaroittain 1 1 15 % natrium-hydroksidiliuosta sellaisella nopeudella, että reaktioseoksen lämpötila pysyy 35-40°C:ssa, sekoittaen reaktioseosta sa-35 maila koko ajan typen alla. Reaktioseos jäähdytetään 25°C:seen ja kiinteät aineet kerätään suodattamalla, 41 77228 pestään kolmella 500 ml:n erällä vettä ja liuotetaan 500 ml:aan metyleenikloridia. Metyleenikloridiliuos suodatetaan silikageelin (500 ml; 70-230 mesh ASTM) läpi ja si-likageeli pestään huolellisesti 2 1:11a metyleenikloridia.
5 Metyleenikloridiliuokset yhdistetään ja väkevöidään 300 ml:n tilavuuteen alipaineessa, lisätään 300 ml absoluuttista etanolia ja reaktioseosta tislataan, kunnes sisälämpötila saavuttaa 78°C. Reaktioseos jäähdytetään 0°C:seen ja saostunut kirkkaan keltainen tuote kerätään suodattamalla ja 10 kuivataan alipaineessa huoneen lämpötilassa, sp. 80,5 -81,5°C.
b) 3- (41-fluorifenyyli)-2-hydroksimetyyli-1-metyyli- indoli (Reaktio S; yhdiste XVIIIa)_
Liuos, joka sisältää 160 g (0,6324 mol) yhdistettä 15 IVd 650 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 20 minuutin jakson aikana seokseen, joka sisältää 9,6 g (0,25 mol) natrium-boorihydridiä, 650 ml tetrahydrofuraania ja 65 ml metanolia ja jota sekoitetaan 0°C:ssa typen alla, antamatta reaktio-seoksen lämpötilan ylittää 14°C. Reaktioseosta sekoitetaan 20 5-10°C:ssa typen alla 30 minuuttia ja tetrahydrofuraani se kä metanoli tislataan ilmakehän paineessa, öljymäiseen jäännökseen (200-300 ml) lisätään 1 1 tolueenia ja jäljellä olevaa tetrahydrofuraania tislataan pois ilmakehän paineessa, kunnes lämpötila saavuttaa 108-110°C. Tolueeniliuos 25 jäähdytetään 40°C:seen, lisätään nopeasti 1,3 1 0,5 N nat-riumhydroksidiliuosta ja molemmat faasit sekoitetaan ja erotetaan. Orgaaninen kerros kuumennetaan 50-55°C:seen, lisätään 1,1 1 n-heksaania, liuos jäähdytetään 5°C:seen ja saostunut väritön tuote kerätään suodattamalla ja kuivataan ali-30 paineessa huoneen lämpötilassa 16 tuntia, sp. 110-111°C.
c) 2-kloorimetyyli-3-(41-fluorifenyyli)-1-metyyli- indoli (Reaktio T; yhdiste XXIIIa)_ 29,5 ml (0,404 mol) tionyylikloridia lisätään 10 minuutin jakson aikana liuokseen, joka sisältää 63,8 g 35 (0,25 mol) yhdistettä XVIIIa 650 ml:ssa kuivaa tetrahydro furaania (kuivattu molekyyliseuloja käyttäen) ja jota 42 77228 sekoitetaan -7°C:ssa typen alla. Reaktioseosta sekoitetaan -5 - 0°C:ssa typen alla 2,5 tuntia, lisätään 350 ml toluee-nia (jäähdyttäen samalla reaktioseoksen lämpötilan pitämiseksi 5°C:ssa tai sen alapuolella), tetrahydrofuraania ja yli-5 määräistä tionyylikloridia tislataan 0,5-2 mmHg:n paineessa ja 0-10°C:ssa, kunnes reaktioseoksen tilavuus on noin 400 ml, lisätään vielä 350 ml tolueenia ja vielä 100 ml liuotinta tislataan 0,5 - 1 mmHg:n paineessa ja 10-20°C:ssa, jolloin saadaan liuos, joka sisältää tuotetta tolueenissa.
10 d) 3-(4'-fluorifenyyli)-1-metyyli-2-trifenyylifosfo- niummetyyli-indolikloridi (Reaktio V; yhdiste XXIVa)_
Liuos, joka sisältää 66,2 g (0,25 mol) trifenyyli-fosfiinia 1 l:ssa tolueenia, lisätään kolmen minuutin jakson aikana kohdassa c) saatuun liuokseen, jota sekoitetaan 15 15-20°C:ssa typen alla ja reaktioseosta sekoitetaan 108— 110°C:ssa typen alla viisi tuntia ja se jäähdytetään 25°C:seen. Tuote kerätään suodattamalla, pestään kahdella 50 ml:n erällä tolueenia ja kerran 50 ml :11a n-heptaania sekä kuivataan alipaineessa, sp. 270-271°C (hajoaa).
20 e) (E)-4/i(R)-/(1',1,-dimetyylietyyli)difenyylisilyy- lioksi7-60t(S) ' - (4 "-f luorifenyyli) -1 1 -metyyli-indol-2 ' -yylietenyyli7-2^-metoksi-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyraani ja vastaava (Z)-muoto (Reaktio W; yhdisteet XXVIa ja XXVIb) 6,0 ml 1,3 M n-butyylilitiumia n-heksaanissa (7,8 25 mmol) lisätään pisaroittain seitsemän minuutin aikana suspensioon, joka sisältää 4,0 g (7,47 mmol) yhdistettä XXIVa, josta tolueeni on poistettu alipaineessa ja joka on kuivattu suuressa alipaineessa ennen suspendoimista 100 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania (juuri tislattu nat-30 riumista ja bentsofenonista) ja jota suspensiota sekoitetaan huoneen lämpötilassa typen alla. Reaktioseos jäähdytetään 0°C:seen ja lisätään pisaroittain viiden minuutin aikana 2,98 g (7,48 mmol) yhdistettä 45 7 7 2 2 8 f6"5 jPCH,
t-CdHq-Si — 0 J
c6h5 R
5 H CHO
(josta tolueeni on poistettu alipaineessa ja joka on kuivattu suuressa alipaineessa ennen käyttöä) 20 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään vielä 10 ml kuivaa tetrahydro-10 furaania, reaktioseosta pidetään noin 0°C:ssa 45 minuuttia, sen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä pidetään huoneen lämpötilassa 17 tuntia, sekoittaen reaktioseosta samalla typen alla koko ajan. Reaktioseos kaadetaan 500 mitään vettä ja uutetaan neljällä 250 ml:n erällä dietyylieetteriä.
15 Dietyylieetteriuuttoliuokset yhdistetään, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja sitten vedettömällä natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan alipaineessa. Viimeinen pieni määrä dietyylieetteriä poistetaan suuressa alipaineessa, jolloin saadaan puolikiinteä jäännös. Jäännökselle tehdään 20 keskisuuripainenestekromatografiakäsittely käyttäen silika-geelipylvästä ja eluenttina metyleenikloridia sekä käsittelemällä ne jakeet, jotka sisältävät jotakin tuotetta ja yhtä tai useampaa epäpuhtautta tai tuotteiden seosta (ilman epäpuhtautta/epäpuhtauksia tai sen/niiden kera) ohutkerros-25 kromatografiän avulla määritettynä, uudelleen, jolloin saadaan (E)-olefiinia (so. trans-olefiinia) (yhdiste XXVIa) oranssina vaahtona sekä (Z)-olefiinia (so. cis-olefiinia) (yhdiste XXVIb) niinikään oranssina vaahtona.
f) (E) -4/l(R) -£{ 1 ’ , 1 ' -dimetyylietyyli) difenyylisilyy-30 lioksi7-6oc(S) -/3 ' - (4 "-f luorifenyyli) -1 ' -metyyli-indol-2 ' -yylietenyyl iJ7-2-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyraani (yhdiste XXVIIa) ja sen 6/5(R)-isomeeri (yhdiste XXVIIb) (Reak- tio X)______ 1,18 g (1,9 mmol) yhdistettä XXVIa liuotetaan 56 ml:aan 35 jääetikkaa, lisätään 37,2 ml tetrahydrofuraania ja lisätään hitaasti 18,6 ml tislattua vettä, sekoittaen reaktioseosta 44 7 7 2 2 8 samalla huoneen lämpötilassa koko ajan. Reaktioseosta sekoitetaan 60°C:ssa 18,5 tuntia ja sen annetaan jäähtyä. Tet-rahydrofuraani haihdutetaan alipaineessa ja reaktioseos kaadetaan 500 mlraan tislattua vettä ja uutetaan neljällä 5 300 ml:n erällä dietyylieetteriä. Dietyylieetteriuuttoliuok- set yhdistetään, pestään kyllästetyllä natriumvetykarbonaat-tiliuoksella (kunnes kaasua ei enää kehity ravistettaessa), kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin ali-10 paineessa. Viimeinen pieni määrä liuotinta poistetaan suuressa alipaineessa, jolloin saadaan keltaista vaahtoa. Vaahdon pikakromatografiakäsittely käyttäen 250 g silikageeliä ja eluenttina dietyylieetterin ja n-heksaanin seosta (tilavuussuhde 1:1) antoi tulokseksi yhdistettä XXVIIa ja XXVIIb. 15 g) (E) —4/J(R)-[(1 1 ,1 ' -dimetyylietyyli) difenyylisilyy- lioksi7-6ct(S) ' - (4 "-f luorifenyyli) -1 ' -metyyli-indol-2 ' -yylietenyylii7-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni (Reaktio Y; yhdiste XXVIIla)_
Liuos, joka sisältää 236,8 mg (0,391 mmol) yhdistet-20 tä XXVIIa 8 ml:ssa asetonia (joka on johdettu aktiivisuus-luokkaa I olevaa alumiinioksidia sisältävän pylvään läpi juuri ennen käyttöä), lisätään 137,5 mg:aan (1,174 mmol) N-metyylimorfoliini-N-oksidia (saatu kuumentamalla N-metyy-limorfoliini-N-oksidihydraattia 90°C:ssa ja suuressa ali-25 paineessa 2-3 tuntia), reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa typen alla, kunnes kiinteä aine liukenee, lisätään 23,5 mg (0,025 mmol) diklooritris(trifenyylifosfiini)-rutenium(II):a, reaktioseosta sekoitetaan typen alla 55 minuuttia, lisätään 10 ml dietyylieetteriä ja syntyvä kiinteä 30 aine pestään useaan kertaan dietyylieetterillä. Dietyyli-eetteripesuliuokset yhdistetään, dietyylieetteri haihdutetaan alipaineessa lähes kuiviin ja jäännös liuotetaan 100 ml:aan dietyylieetteriä. Dietyylieetteriliuos pestään kahdella 100 ml:n erällä jääkylmää 2,5 % suolahappoa, kah-35 della 100 ml:n erällä kyllästettyä natriumvetykarbonaatti-liuosta ja kerran 100 ml :11a kyllästettyä natriumkloridi- 45 7 7 2 2 8 liuosta, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa, jolloin saadaan epäpuhdasta tuotetta öljynä.
h) (E)-trans-6(S)-/3 '-(4"-fluorifenyyli)-1'-metyyli-5 indol-2'-yylietenyyli/-4(R)-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni (menetelmä d)/suojauksen poisto; yhdiste nro 17) 113 yul jääetikkaa lisätään pisaroittain liuokseen, joka sisältää 237,5 mg (0,391 mmol) epäpuhdasta yhdistettä XXVIIIa 18 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja jota sekoi-10 tetaan huoneen lämpötilassa typen alla, jonka jälkeen lisätään pisaroittain 1,564 ml 1 M tetra-n-butyyliammoniumfluo-ridia tetrahydrofuraanissa. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa typen alla kaksi tuntia, seos kaadetaan 200 mitään jäävettä ja uutetaan neljällä 75 ml tn erällä di-15 etyylieetteriä. Orgaaniset kerrokset yhdistetään, pestään kerran 300 ml :11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuos-ta ja kerran 300 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta sekä kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutetaan alipaineessa ja viimeinen pieni määrä suuressa 20 alipaineessa, jolloin saadaan keltaista öljyä, jota tritu-roidaan dietyylieetterin kanssa, jolloin saadaan tuotetta vaalean keltaisena kiinteänä aineena. Lisää tuotetta saadaan emäliuoksesta toistamalla tämä menettely kolmesti, sp.
139-140°C.
25 Toisen erän, joka saatiin jakamalla rasemaatti, oli -18,5° (CHCl^f c = 0,2 g) /vrt. esimerkki 3) bii)_7 -
Vastaava (E)-cis-6R,4R-isomeeri (yhdiste nro 18) saadaan vastaavalla tavalla käyttämällä lähtöaineena yhdistettä 30 XXVIIb.
Vastaava (Z)-trans-6S,4R-isomeeri (yhdiste nro 19), - +136,935° (CHCI2» c = 1,24 g), saadaan vastaavalla tavalla käyttämällä lähtöaineena yhdistettä XXVIb.
46 772 2 8
Esimerkki 10 (E)-trans-6(S)-/¾'-(4"-fluorifenyyli)-1' - (1"-metyy-lietyyli)indol-2'-yylietenyyli/-4(R)-hydroksi-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-oni (yhdiste nro 20) 5 Saadaan esimerkin 9 mukaisesti käyttämällä lähtöainee na yhdistettä XXIIAa ja esimerkissä 9e) kuvattua laktonia. /ctf£5 = -15,84° (CHC13, c = 1,3 g)
Yhdisteillä 1-20 on seuraavat rakenteet:
Yhdiste nro 1; R = 4-F-CgH4-; Ro 3 CH3; ^ 3 R3 a H; * 3 ^ (E)CH*CH; Z 3 I Ia; Rg s H; R7 * CH3 (4 stereoisomeerin seos).
Yhdiste nro 2: R = 4-F-CgH4~; R° a CH3; R2 a R3 = H; X * (E)CH*CH; Z 8 11a; Rg 3 H; R7 3 K (4 stereoisomeerin seos).
Yhdiste nro 3 : R 3 4-F-CgH4-; Ro = CH3; R2 3 R3 3 H; X = (E)CH=CH; Z 3 11 a; Rg 3 R7 3 H (4 stereoisomeerin seos).
^ Yhdiste nro 4: R 3 4-F-CgH4-; Ro 3 CH3; R2 3 R3 3 H; X = (E)CH*CH; Z 3 IIb; Rg 3 H (4 stereoisomeerin seos)
Yhdiste nro 5: R 3 4-F-CgH4-; Ro - CH3; R2 3 R3 3 H; X = (E)CH=CH; Z 3 IIb; Rg 3 H (trans -rasemaatti).
Yhdiste nro 6: R 3 4-F-CgH4-; Ro 3 CH3; R2 3 R3 3 H; X * ^ (E)CHaCH; Z 3 II b; Rg 3 H (ciS-rasemaatti).
Yhdiste nro 7: R = 4-F-CgH^-; Ro 3 i“C3H7; R2 3 R3 3 H; X 3 (E)CH*CH; Z 3 11a; Rg 3 H; R7 3 CH3 (erytro-rasemaatti).
Yhdiste nro 8: R 3 4-F-C5H4-; Ro 3 1-C3H7; R2 3 R3 3 H; X 3 (E)CHSCH; Z 3 Ha; Rg 3 R7 3 H (erytro-rasemaatti) .
25 Yhdiste nro 9 (3 cmpd. no. 13): R 3 4-F-CgH4-; Ro 3 I.-C3H7; R2 3 R3 3 H; X * (E)CHSCH; Z 3 tla; Rg 3 H; R7 3 Na (erytro-rasemaatti) .
Yhdiste nro 10; Ra 4-F-CgH4-; Ro 3 1-C3H7; R2 3 R3 3 H; X 3 (E)CH3CH; Z 3 Hb; Rg 3 H (4 stereoisomeerin seos).
30 77228 47
Yhdiste nro 11: R * 4-F-CgH4-; Ro * i-C3H7; R2 a R3 * H; X * (E)CHaCH; Z - lib; R g * H (trans-rasemaatti).
Yhdiste nro 12: R * 4-F-CgH4-; Ro * i-C3H7; R2 - R3 « H; X a 5 (E) «HaCH; Z * Hb; Rg * H (cis-rasemaatti).
Yhdiste nro 13 (= yhdiste nro 9).
Yhdiste nro 14: R = 4-F-CgH4~; Ro * 1-C3H7; R2 = R3 * H; X = (E)CHaCH; Z = Ila; Rg * H; R7 3 Na (erytro/3R,5S-isomeeri).
Yhdiste nro 15; R 3 4-F-CgH4~; Ro 3 1-C3H7; R2 * R3 3 H; X s 10 (E)CHaCH; Z Ila; Rg 3 H; R; 3 Na ferytro/3S/5R-isomeeri).
Yhdiste nro 16: R * 4-F-CgH4~; Ro 3 1-C3H7; R2 a R3 a H; X a (E)CHaCH; Z a Ila; Rg 3 H; R7 3 Na (treo-rasemaatti).
Yhdiste nro 17: R = 4-F-CgH4-; Ro 3 CH3; R2 a R3 = H; X a (E)CH=CH; Z a IIb; Rg a H (trans/6S.4R -isomeeri).
15 Yhdiste nro 18; R a 4-F-CgH4-; R° s CH3; R2 a R3 = H; X a (E)CH=CH; Z a I Ib; Rg = H (cis/6Rt4R-isomeeri)
Yhdiste nro 19: R * 4-F-CgH4-; R° a CH3; R2 3 R3 a H; X a (Z)CHaCH; Z a I Ib; Rg a H (trans/6S.4R-isomeeri).
Yhdiste nro 20: R a 4-F-CgH4-; Ro * 1-C3H7; R2 = R3 H; X a 2q (E)CH=CH; Z a IIb; Rg 3 H (trans/65,4R-isomeeri).
Seuraavissa taulukoissa esitetyt yhdisteet voidaan valmistaa edellä olevien esimerkkien mukaisesti tai aikaisemmin esitettyjen menetelmien mukaisesti.
/Lyhenteitä: DB = suora sidos 25 D = diastereoisomeerien (neljän stereo- isomeerin) seos E = erytro-rasemaatti (kaksi stereoiso-meeriä) T = treo-rasemaatti (kaksi stereoiso-30 meeriä)^ 48 77228
Taulukko I
(Tyyppiä IAa olevat yhdisteet: Rg = H, mikäli ei toi-sih ole ilmoitettu; kun sarakkeessa "R5, R5a" on vain yksi subs-tituentti. R.-A = H) _____
Yhd· R, R, R, R. R5’ X R, Isomee- nro 1 2 3 4 R=a 7 ri(t) ®P·
21 CH- H H H H 'c=C"* CH, D
3 H ' 3 22 CH3 H H H H " CgHg D viskoosi öljy
23 CH3 H H H H “ Na D
24 CH3 H H H H " H 0 25 CHj H H H H “ Na E Amorfinen kiinteä aine 26 CHj H H H H " Na T Amorfinen kiinteä aine 27 CH3 6-0CH2CgH5 H 4-F H " CjHg 0 Kiinteä vaahto
28 CH3 6-0CH2CgH5 H 4-F H “ KO
29 CH, 6-OCH-Cj.H,. H 4-F H " Na 0 Amorfinen J £ O 5 kiinteä aine
30 CH3 6-0CH2CgH5 H 4-F H "HO
31 CH3 H H 4-F H DB CH3 0
32 CH3 H H 4-F H OB Na D
33 CH3 H H 4-F H DB HO
34 CH3 H H 3-CH34-CH3 ^C=C^H CjHg D öljy
H
35 CH3 H H 3-CH34-CH3 '* K D
36 CH3 H H 3-CH34-CH3 " H 0
37 l‘C3H7 H H 4-F H " C2H5 D
38 H H 4-F H " CH3 0 Viskoosi öljy 39 H H 4-F H " K 0 40 H H 4-F H " H 0 41 CH3 4-0CH2C6H5 H 4-F H " C2H5 D viskoosi öljy
42 CH3 4-0CH2C6H5 H 4-F H " K D
43 CH3 4-0CH2CgH5 H 4-F H "HO
44 CH3 H H 3-CH35-CH3 " C^g D viskoosi öljy 45 CH3 H H 3-CH35-CH3 " K 0 46 CH3 H H 3-CH35-CH3 " H 0 47 CH3 H H 3-CH35-CH3 " Na E Amorfinen kiinteä aine 48 CH, H H 3-CH, 5-CH, " Na T Amorfinen kiinteä aine 49 77228
ΓΊ ^ ^ ^ Γ7Ί-Π I
R, R, R, R. Κ5’ X R, .Isonee- sp.
nro 1 2 3 4 Rga 7 ri(t) 49 CH, 5-Cl H 4-F H 'c^'* C,H, D 96°-1059 J \ L 3 50 CH3 5-C1 H 4-F H " K 0
51 CH3 5-Cl H 4-F H M H D
52 CH3 5-0CH3 H 4-F H ” C2Hg D viskoosi öljy 53 CH H H 4-F H “ Na E 193-196° 3 (haj.) 54 CH3 7-0CH2C6H5 H 4-F H " C2H5 D 78-82° 55 CH. 7-0CH-CfiHp H 4-F H " Na E Amorfinen J 6 ° 5 kiinteä aine 56 CH. 7-0CH-C.H. H 4-F H “ Na T Amorfinen J C ° 5 kiinteä aine 57 CH3 5-OCH2CgH5 H 4-F H " CgHg D viskoosi öljy 58 CgH5-CH2CH2 H H 4-F H " CH3 0 öljy 59 CgH.-CH.CH. H H 4-F H " Na E Amorfinen 05 C L kiinteä aine 60 ^2^5 ^ ^ 4-F ^ " C2Hg D Viskoosi öljy 61 C.H. ^ H 4-F H " Na E Amorfinen kiinteä aine 62 C2H5 H H 4-F H " Na T Amorfinen kiinteä aine 63 i*C3H7 4-CH3 6-CH3 4-F H 11 CjHg D 170-110° 64 " 4-CH3 6-CH3 4-F H Na E Kiinteä aine 65 M 4-CH3 6-CH3 4-F H " Na T Kiinteä aine 66 H H 3-CH3 5-CH3 h CH3 0 Viskoosi öljy 67 H H 3-CH3 5-CH3 " Na E 183-136° 68 " 5-syklo- H 4-F H " CH.j D Viskoosi öljy heksyyli 69 "H 4-F H " Na E Kiinteä vaahto 70 " " H 4-F H " Na T Kiinteä vaahto 71 sykloheksyylJ H H 4-F H 11 CH3 0 Kiinteä vaahto 72 sykloheksyyli H H 4-F H " Na E Amorfinen kiinteä aine 73 äykloheksyyll H H 4-F H " Na T Amorfinen kiinteä aine 74 |-C3H7 6-0CH2CgH5 H 4-F H " ^Hg D Kiinteä vaahto 75 “ H H 3-CH, 4-F, " r H,- D viskoosi öljy 3 5-CHj 2 5 50 77228 2Ϊ *1 "2 '3 R4 “5· X R7 ·Ρ.
76 H H 2-CHj H Na E Amorfinen H kiinteä aine 77 H H 2-CH3 H Na T Amorfinen kiinteä aine 78 H H 3-CHg 4-F " Na E Amorfinen kiinteä aine 79 H H 3-CHj 4-F " Na T Amorfinen kiinteä aine SO H H 3-CHg 4-F, " Na E Amorfinen 5-CH2 kiinteä aine 81 " 6-0CH2CgH5 H 4-F H " Na E 180®-182® (haj .) 138 " 4-iC3H7 5-iC3h? 4-F H " CjHg E 123,5-125® 140 i-04Hg H H 4-F H " Na E 140-160°(haj.) 142 i~C3H7 H H 2-CHj 4-F “ Na E 155-168®(haj.)
143 " H H 2-CH3 4-F " CHj D
[enimmäk->een E:tä) 144 i-C4Hg H H 4-F H " CH3 0 (eninmäk- ;een E:tä) 145 i-C3H7 H H 4-CF3 H CH=CH CH3 £ öljy
146 CH3 H H 3-CF3 H CH=CH ^ 88-90^C
147 i-C-,Η., H H 4-F H (CH-) , Na3R,5R kiinteä * ' ' vaahto
148 i-C3H? H H H H CH=CH CH3 E 118-121°C
149li-C3H7 I H H |oC6H^ H |eH=CH [:,H j |74,5-77°C
* Rg on CH3 ! si 77228
Taulukko II
(Tyyppiä IAb olevat yhdisteet: Rg = H; kun sarakkeessa "R^/ R5a" on vain yksi substituentti tai H, R^a = H) 5 --------
Yhd· R. R„ R, R. R5* X Isomeeri(t) sp.
jnro · 2 3 4 Rj 82 CH, H H H H V .✓H „ 3 clS Kiinteä vaahto H - 83 CH3 H H H H " trans 119,5-121° 10 84 CH, 6-0CH,C,H, H 4-F H " 3 2 6 5 seos. 14ζ-1dA’ ~ 751 trans 140 ~ 25% cTs 85 CH3 H H 4-F H -CH2CH2- cis_ 86 CH3 H h 4-F H -CH2CH2- trans 164-169°(haj.) 8^ CHj H H 3-CHj 4-CH. C=C Cl 5 Kiinteä vaahto 15 3 3 3 H' v — 88 CH3 H H 3—CH3 4-CH3 " trans Kiinteä vaahto 89 i-C3H7 4-CH3 6-CH3 4-F H " ·τ95'^ ci_s 150,5-151° 90 " 4-CH3 6-CH3 4-F H " trans 146-147° 91 CH3 4-0CH2C-Hj H 4-F H " ci S Kiinteä vaahto 92 CHj 4-0CH2CgH,. H 4-F H " trans Kiinteä vaahto 20 93 ^H3 H H 3-CH3 5-CH3 " cis 165,5-166° 94 CH3 H H 3-CH3 5-CH3 " trans (hai-> 95 CH3 5-C1 H 4-F H " ci£ 165,5-166° (haj .) 96 CH3 5-C1 H 4-F H " trans 157,5-159° 92 CH3 5-0CH3 H 4-F H " CIS Kiinteä vaahto 98 CH3 5-OCH3 H 4-F H " trans 102-105° 25 99 CH3 7-0CH2C6Hs H 4-F H " cis 127-128,5° 100 CH3 7-OCH2C6H5 H 4-F H " trans 140,5°-141,5° 101 CH.. 5-0CH-C-H- H 4-F H " seos: ~ 80”, ds 118-119° ~ 20” trans 102 CH3 " H 4-F H " trans 118-119° 103 C,HcCH,CH, H h 4-F H " cis Kiinteä vaahto 30 6 5 2 2 - J 104 " H H 4-F H " trans Kiinteä vaahto 105 !"C3H7 h h 3-CH3 5-CH3 “ cis 108-110° 106 " H H 3-CH3 5-CH3 “ trans 145-147° 107 C2Hg H h 4-F H " ds 133,5-1 35° 108 " H h 4-F H " trans 136-1 37° 109 j_-C,H, H H 3-CH, 4-F " cis 120-123° : 35 3 52 7 7 2 2 8 (Yhd. Rg Rj R^ 5’ X Isomeeri (t) sp.
nro_____5a 5 110 i-C3H7 H H 3-CH3 4-F >rH trans 140,5-141,5«
H
111 " 5- syklo- H 4-F H H C1s Kiinteä vaahto heksyyli - 112 " " H 4-F H “ trans 162-166° 113 syklohek- H H 4-F H " cis Kiinteä vaahto H H 4-F H " trans Kiinteä vaahto Ί q —~^3^7 H H 2—CH2 H 11 CIS ^Kiinteä vaahto H H 2-CH2 H " trans Kiinteä vaahto 117 " H H 3’CH3 4‘F* " seo~ 1,07-113° J 5-CH ~ 885 cis 107 113 125 trans 118 " H H 3-CH. 4-F, " trans 166,5-167,5’ * 5-CH —— f f 119 " 6-0CH2CgH5 H 4-F H 3 “ trans 152-153’ 1 5 (ha j .) 139 i'C4H9 H H 4-F H “ trans 51-55° (haj.) 141 -'^3^7 ^ ^ 2-CH3 4*F " trans 64-69’ 20 25 30 53 77228
Taulukko III
(Tyyppiä IBa olevat yhdisteet: kun sarakkeessa "R5,
Rga" on vain yksi substituentti tai H, R^a = H) 5 I I Π ^ I ΓΊ I i i ,YM. R1 R2 r3 R4 r5’ X «6 r7 isonee- .
nr°__5a rl(t) f *p·
120 CH- H H 4-F H H 'H- D
121 CH3 H h 4-F H " H K 0 10 122 CH3 H h 4-F H " H H 0
123 C2H5 5-0CH3 H 3-CH3 H -CHgCHg- CH3 CH3 D
124 C2H5 5-0CH3 H 3-CH3 H -CH^- CHj K 0
125 C2H5 5-OCh3 H 3*CH3 H -CHgCHg- CHj H D
126 l‘C3H7 H H 4-F H ^C*C'H H CjHg D
127 " H h 4-F H - H K D
128 " H h 4-F H " H H 0 129 CHj H H H H "H ^2^5 ® Viskoosi .öljy 20 | j ί : 25 ! ί : ! 30 ; I 1 54 77228
Taulukko IV
(Tyyppiä IBb olevat yhdisteet; kun sarakkeessa "Rc,
D
R5a" on vain yksi substituentti tai H, R5a = H) 5 I f ™‘ R, R- R, R- R5' X R, Isomee- nro 1 2 3 4 *6 ri(t) *»· 130 CH. H H 4-F H ^C*C'H H cis H N - 10 331 CU 3 H H 4-F H "H trans 132 C2H5 5-OCH3 H 3*CH3 H -CH2CH2- CH3 cis 133 CgHg 5-OCH3 H 3-CH3 H -CH2CH2* CH^ trans 134 i_-C-H_ H H 4-F H H cis H' n — 135 “ H H 4-F H “H trans 15 - 136 CH3 H H H H H Cis Kiinteä vaahto 137 CH3 H h H H "H trans viskoosi öljy 20 25 30 55 77228
Taulukko V
/Tyyppiä IV (alatyyppiä XX) olevat yhdisteet, joissa \ ,
X on C=C J
5 'J_r_^___ R Rn R? SP‘ nro 0 2 3 IVe 3,4-di-CH3-C5H3- CH3 H H 97-99° IVf 4-F-C,H.- C,HcCH,CH,- H H 86-38° 1 q 6 4-__6 5 2 2 __ IVg 4-F-CgH4- i’C3H7 5-sykloheksyyli H 162-167° IVh 2-CH3-CgH4- l'C3H7 H H 190-193° IVi 3,5-di-CH3-CgH5- CH3 H H 117-118.5° IVj 4-F-CgH4- CH3 5-OCHj H 137-138.5° 15 I Vk 4-F-CgH4- CH3 ö-OCH^gHg H 128,5-131° IVI 4-F-CgH4- CH3 4-0CH2CgH5 H 162,5-164° IVm 4-F-CgH4- CH3 5-C1 H 169,5-170,5° IVn CgHg- CH3 H H 141,5-142,5° IVo 4-F-CgH4- CH3 7-OCH2CgH5 H Η0-14Γ 20------ iVp 4-F-CgH4 CH3 5-OCH2CgH5 H 124,5-125° IVq 3-CF3CgH4- CH3 H H 124-124,5° IVr 4-F-CgH4- C2H5 H H 103-105° IVs 4-F-CgH4- i*C3H7 4'CH3 6‘CH3 1S9-190° 9[. IVt CgHg- l'C3H7 H H 111-112° IVu 3,5-di-CH3-4-F-CgH2- i‘C3H7 H H H4,5’-115° IVv 4-F-CgH4- i‘C3H7 δ-ΟΟΗ^Η, H 118,5-120° IVw 4-F-CgH4- i‘C3H7 4-i”C3H7 6-i-C3H7 162-163’ IVx CH7 C,H,- H H epäpuhdas 3 65 amorfinen 3Q_____kiinteä aine 56 77228
Taulukko VI
(Tyyppiä XXIV olevat yhdisteet)
Yhdisteen R R R R γθ 5 nro 0 c 3 ^ XXIVb 4-F-CgH4- i'C3H7 H H Cl® 236-239° 10
Kukin taulukoiden I ja III, isomeeri(t)-sarakkeessa D:llä merkityistä yhdisteistä on neljän erotettavissa olevan stereoisomeerin seos. Saatavissa olevia neljää optisesti puhdasta enantiomeeriä voidaan nimittää 3R,5R-, 3S,5S-, 15 3R,5S- ja 3S,5R-isomeereiksi. Paitsi yhdisteiden 123-125 tapauksessa, edullisia ovat 3R,5R- ja 3R,5S-isomeeri sekä rasemaatti, jonka aineosana jompikumpi on, nimittäin 3R,5R- 35.55- rasemaatti (treo-rasemaatti) ja 3R,5S-3S,5R-rase-maatti (erytro-rasemaatti), joista jälkimmäinen on edulli- 20 nen. Yhdisteiden 123-125 edullisia isomeerejä ovat 3R,5R-ja 3R,5S-isomeeri sekä rasemaatti, jonka aineosana jompikumpi on, nimittäin 3R,5R-3S,5S-rasemaatti (erytro-rasemaatti) ja 3R,5S-3S,5R-rasemaatti (treo-rasemaatti), joista edellinen on edullinen. Kukin taulukoiden I ja III, 25 isomeeri(t)-sarakkeessa E:llä merkityistä yhdisteistäon erytro-rasemaatti, joka voidaan jakaa 3R,5S- ja 3S,5R-enantiomeereiksi esimerkiksi (i) muodostamalla laktoni , (ii) muuttamalla se kahden diastereoisomeerisen silyylioksiyhdis-teen seokseksi, (iii) erottamalla diastereoisomeeriset si-30 lyylioksiyhdisteet kromatografisesti, (iv) lohkaisemalla silyyliryhmä ja (v) hydrolysoimalla saatu optisesti puhdas laktoni, kuten edellä on yksityiskohtaisemmin esitetty. Kukin taulukoiden I ja III, isomeeri(t)-sarakkeessa T:llä merkityistä yhdisteistä on treo-rasemaatti, joka voidaan 35 jakaa esimerkiksi samaa menettelytapaa käyttäen 3R,5R- ja 35.55- enantiomeeriksi.
57 77228
Kukin taulukoiden II ja IV, isomeeri(t)-sarakkeessa cisrllä merkityistä yhdisteistä on cis-rasemaatti ja kukin näiden taulukoiden, isomeeri(t)-sarakkeessa trans:11a merkityistä yhdisteistä on trans-rasemaatti, jotka cis ja trans 5 viittaavat laktonirenkaan 4- ja 6-asemassa olevien vetyatomien keskinäisiin asemiin. Yhdisteiden 85 ja 132 cis-rase-maatit voidaan jakaa 4R,6S- ja 4S,6R-enantiomeereiksi, ja jokainen muu taulukoissa II ja IV esitetty cis-rasemaatti voidaan jakaa 4R,6S-enantiomeeriksi, joista enantiomeereis-10 tä 4R,6S- ja 4R,6R-enantiomeeri ovat edullisia. Yhdisteiden 86 ja 133 trans-rasemaatit voidaan jakaa 4R,6R- ja 4S,6S-enantiomeereiksi ja jokainen muu taulukoissa II ja IV esitetty trans-rasemaatti voidaan jakaa 4R,6S- ja 4S,6R-enan-tiomeeriksi, joista enantiomeereistä 4R,6R- ja 4R,6S-enan-15 tiomeeri ovat edullisia. Cis- ja trans-rasemaatit voidaan jakaa käyttämällä edellisessä kappaleessa esitetyn menetelmän vaiheita (ii) - (iv).
Edellä esitetyille yhdisteille saatiin seuraavat tiedot. Ellei toisin ole mainittu, NMR-spektrit on mitattu 20 kenttävoimakkuudella 200 MHz. Siirtymät ilmoitetaan ppm:inä tetrametyylisilaaniin nähden.
Lyhenteitä: s = singletti d = dupletti 25 dd = kahtia haljennut dupletti t tripletti q = kvartetti Q = kvintetti m = multipletti 30 br = leveä bs = leveä singletti dq = kahtia haljennut kvartetti dt = kahtia haljennut tripletti 58 77228
Yhdiste nro I CDC13 : l,5-l,9(m,2H); 2,4-2,6 (m,2H); 2,8-3,4(br. ,2H: D20:liavaihd.
3, 7(s ,3H); 3,8(s,3H); 4,26(m,lH); 4,55(m,lH); 5;85-6,l(m,lH); 6,7(2d,lH); 7,05-7,55 (m,8H).
5 4 CDC13 : 1,6-3,0(m,5H); 3,82(2s,3H); 4,39(m,lH); 4/78(m,1/2H: cis/Cg-H); 5,3(111,^2 H: trans/Cg-H); 5,82-6,0(m,lH); 6,69-6,81 (2d,lH); 7,05-7,6(m,8H).
II CDC13 : 1,68(d,6H); 1,75-2,05(m.3H); 2,55-2,82(m.2H); 4,38(m,lH); 10 4,82(Q,1H); 5,25(m,1H); 5,72(q,lH); 6,75(d,lH); 7,05-7,6(m,8H); 13 CDC13/CD30D : 1,55(m,lH); l,6(d,6H), 2,2-2,45 (m,3H); 4,08(m,lH); 4,42 (m,lH); 4,9(Q,1H); 5,75(dd,lH); 6,68(d,lH); 7,0-7,2(m,4H); 7,48-7,58(m,4H).
15 16 020 : 1 ,05(d,6H); l,28(m,2H); 2,18(d,2H); 3,95(mJH); 4,2(m,lH); 4,5(m,lH); 5,4(dd,lH); 6,4(d,lH); 6,5-7,2(m,8H).
18 CDC13 : 1, 71(m,1H); 2,05(m,lH); 2,31(m,lH); 2,52(dd;J1 = 17,5Hz; J2=8Hz; 1H); 2,95(dd.J1 = 17,5Hz; J2=5,5Hz; 1H); 3,85 (s,3H); 4,31(m,1H); 4,8l(m,lH); 5,97(dd,J1 = 16Hz; J2=6Hz; 1H); 6,77 20 (d,J = 16Hz; 1H); 7,09-7, 72(m,8H).
19 CDC13 : 0,75(m,lH); l,14(m,lH); l,49(m,lH); 2,48(m,2H); 3,76(s,3H); 4,1(bs,1H); 5,1(m,1H); 5,89(dd,=10,5Hz; J2 = 10Hz; 1H); 6,7(d,J = 10,5Hz , 1H); 7,09-7, 73(m,8H).
25 22 C0C13 : l,29(t,3H); 1,51-1,88(m,2H); 2,48(d,2H); 3,83(s,3H); 4,08-4,37(m,3H); 4,54(m,lH); 5,96(m,lH); 6,76(m,lH); 7-7,68(m,9H).
25 020 : l,38-l,73(m,2H); 2,12-2,26(m,2H); 3,60(s,3H); 3,85(m,lH); 4,25 (m,lH), 5,75 (dd.lH); 6,52(d,1H); 6,96-7,50(m,9H).
26 D20 : 1,41(t,2H); 2,20(d,2H); 3,36(s,3H); 4,0(m,lH); 4,2(m,1H); 30 5,66(dd,1H); 6,38(d,lH); 6,78-7,39(m,9H).
27 CDC13 : l,26(t,3H); l,68(m,2H); 2,45(d,2H); 3,69(s,3H); 4,17(q,2H); 4,25(m,1H); 4,50(m,lH); 5,10(s,2H); 5,88(m,lH); 6,65(m,lH); 7,09(t,2H); 7,44(m,9H); 7,85(d,2H).
59 77228
Yhdiste nro 29 CDC13/CD30D : 1,49-1,80(m,2H); 2,17-2,44(m,2H); 3,75(s,3H); 4,09(m,lH); 4,42(m,lH); 5,13(s,2H); 5,90(dd,lH); 6,63(d,lH); 6,77-6,92(m,2H); 7,09(t,2H); 7,27-7,54(m,8H).
34 CDCl3 : l,28(t,3H); 1,6-1,8(m,2H); 2,3(s,6H); 2,48(m,2H); 3,32(s,3H); 4,18(q,2H); 4,3(m,lH); 4,55(m,lH); 6,0(mf1H); 6,75(2d,lH); 7,05-7,65(m,7H).
38 CDCl3 : 1,45-1,82(m,2H); l,68(d,6H); 2,48(m,2H); 3/22(d,lH, 10 vaihdett.);, 3,59(m,lH, vaihdett.) ; 3,75(S,3H); 4^2(m,lH); 4,5 (m,lH); 4,86(q,1H); 5,75(m,lH); 6,72(2d,lH); 7,05-7,55(m,8H).
41 CDCl3 : l,28(t,3H); 1,61(m,2H);2,42(m,2H); 3,8Q(s,3H); 4,13(q,2H); 4,45(bs,lH); 4,96(s,2H); 5,72(m,lH); 6,56(m,lH); 6,90(m,5H); 7,24(m,7H).
15 44 CDCl3 : 1,5-l,85(m.2H);l,27(t,3H); 2,35(s,6H); 2,43-2,5(m,2H); 3,79(s,3H); 4,28(m,lH), 4,53(m,lH); 5,97(m,lH); 6,73(m,lH); 6,94-7,35(m,5H); 7,62(d,2H).
47 020 ·. 1,86(s,6H); 3,18(s,3H).
20 48 D20 : 2,10(s,6H); 3,48(s,3H).
52 CDCl3 : l,28(t,3H); l,70(m,2H); 2,46(d,2H); 3,78(s,3H); 3,81(s,3H); 4,19(q,2H); 4,24(bs,lH); 5,89(m,lH); 6,68(m,lH); 6,94(m,2H); 7,17(m,3H); 7,41(m,2H).
25 55 CDCl3/CD30D : 1,42-1,73(m,2H); 2,12-2,42(m,2H); 4,07(s,3H); 4,40(m,1H); 5,2(s,2H); 5,83(dd,lH); 6,53-6,75(m,2H); 6,89-7,14 (m,3H); 7,27-7,50(m,8H).
56 CDCl3/CD30D : 1,41-1,67(m,2H); 2,20-2,33(m,2H); 4,03(s,3H); 3,98-4,18(m,lH); 4,33(m,lH); 5,15(s,2H); 5,83(dd,lH); 6,59-6,73 30 (m,2H); 6,85-7,13(m,4H); 7,24-7,50(m,6H).
57 CDCl3 : l,28(t,3H); 1,51-1,87(m,2H); 2,37-2,62(m,2H); 3,75(s,3H); 4,08-4,33(m,3H); 4,52(m,lH); 5,02(s,2H); 5,90(m,lH); 6,57-6,73 (m,1H); 6,92-7,47(m,12H).
60 77228
Yhdiste nro 58 CDC13 : l,4-l,8(m,2H); 2,45(m,2H); 2,84(m,lH, vaihdett.); 3,l(t,2H); 3,45(m,lH, vaihdett.); 3,72(S ,3H); 5 4,2(m,lH); 4,42(t,2H); 5,72(m,lH); 6,4(d,lH); 7-7,55(m,13H).
59 CDC13/CD30D : l,48(m,lH); 2,25(m,3H); 2,92(m,2H); 4,2(m,4H); 5,75(dd,lH); 6,45(d,1H); 6,9-7,5(m,13H).
60 CDC13 : l,27(t,3H); 1,40(t,3H); - 1,40-1 ,85(m,2H); 2,33-2,61 (m,2H); 4,03-4,35(m,5H); 4,53(m,lH); 5,89(m,lH); 6,60-6,78 10 (m.lH); 7,0-7,57(m,8H).
61 CDC13/CD30D : 1,16-1,74(m,5H); 2,12-2,47{m,2H); 4,12(m,lH); 4,27(q,2H); 4,41(m,lH); 5,88(dd,lH); 6,65(d,lH); 7,0-7,56(m,8H); 62 CDC13 : l,40(t,3H); 1,50-1,68(m,2H); 2,19-2,38(m,2H); 4,12(m,lH); 15 4,28(q,2H); 4,47(m,lH); 5,90(dd,lH); 6,67(d,lH); 7,0-7,54(m,8H).
64 CDC13/CD3OD : 1,15-1,6(m,2H); l,65(d,6H); 2,01(s,3H); 2,1-2,4 (m,2H); 2,45(s,3H); 3,92(m,lH); 4,29(m,lH); 4,84(m,lH); 5,58 (dd.lH); 6,52(d,lH); 6,60(s,lH); 6,96-7,37(m,5H).
65 CDC13/CD30D : l,3-l,65(m,2H); l,67(d,6H); 2,01(s ,3H); 2,15-2,35 (m,2H); 2,43(s,3H); 3,98(m,lH); 4,34(m,lH); 4,85(m,lH); 5,54 (dd,lH); 6,53(d,lH); 6,61(s,lH); 6,95-7,38(m,5H).
66 CDCl3 : l,55(m,2H); l,65(d,6H); 2,33(s,6H); 2,45(m,2H); 3,72 (s ,1H); 4,20(m,lH); 4,50 (m,lH); 4,85(Q,1H); 5,75(dd,lH); 25 6.7(dd,1H); 6,9-7,6(m,7H).
68 CDCl3 : 1,1-1,6(m,7H); l,62(d,6H); 1,62-1,94(m,5H); 2,4-2,62 (m,3H); 3,0-3,6(br,2H); 3,75(s,3H); 4#15(m,lH); 4,5(m,lH); 4,82 (Q, 1H ); 5,6-5,8(m,1H); 6,7(d,lH); 7,05-7,45(m,7H).
69 CDCU/CD.OD : 1,15-1,6(m,7H); l,65(d,6H); 1,7-1,95(m,5H);
30 J J
2,15-2,44(m,2H); 2-48-2,62(m,1H); 4,04(m,lH); 4,38(m,lH); 4,85(Q,1H); 5,7(dd,lH); 6,65(d,lH); 7,0-7,15(m,3H); 7, 3-7,5(m,4H).
61 77228
Yhdiste nro 70 CDC13/CD30D : 1,15-1,6(m,8H); l,64(d,6H); l,7-2(m,4H); 2,3(m,2H); 5 2,55(m,1H); 4,l(m,lH); 4,46(m.lH); 4,85(Q.1H); 5,72(dd,1H); 6,65(d,ΊΗ); 7,1(m,3H); 7,4(m,4H); 71 CDC13 : 1,3-2,05(m,llH); 2,2-2,5(m,3H); 3,1-3,6(br,2H); 3,72 (s,3H); 4,05-4,6(m,3H); 5,7(m,lH); 6,7(m,lH); 7,0-7,6(m,8H).
72 CDC13/CD30D : l,5(m,4H); l,95(m,6H); 2,3(m,4H); 4,l(m,lH); 10 5,72(dd,lH); 6,7(d,lH); 7,l(m,4H); 7,5(m,4H).
73 CDC13/CD30D : 1,2-1,62(m,5H); 1,74-2,05(m,5H); 2,18-2,46(m,4H); 4,14(m,lH); 4,46(m,lH); 5,75(dd,lH); 6,68(d,lH); 7,0-7,2(m,4H); 7,3-7,6(m,4H).
15 74 CDC13 : l,3(t,3H); 1,4-1,82(m,2H); l,60(d,6H); 2,38-2,58(m,2H); 4,20(q ,2H); 4,50(m,1H); 4,78(m,lH); 5,13(s,2H); 5,55-5, 78(m,lH); 6,57-6,74(m,2H); 6,83(d,lH); 6,98-7,14(m,3H); 7,24-7,S5(m,3H).
75 CDC13 : 1,28(t,3H); 1,41-1,81(m,2H); l,64(d,6H); 2,25-3,58(m,2H); 2,27(s,6H); 4,18(q,2H); 4,52(m,lH); 4,83(m,lH); 5,62-5,84(m,lH); 20 6,61-6,76(m,1H); 6,98-7,23(m,4H); 7,43-7,56(m,2H).
76 CDC13/CD30D : l,3(m,lH); 1,5(m,1H); l,7(d,6H); 2,l(d,3H); 2,22(m,2H); 3,9(m,lH); 4,3(m,lH); 4,9(Q,1H); 5,55(dt,lH); 6,65(d,lH); 6.95- 7,55(m,8H).
25 77 CDC13/CD30D : 1,3-l,6(m,2H); 1,7(d.6H); 2,l(d,3H); 2,24(m,2H); 3,96(m,lH); 4,35(m,lH); 4,9(Q.1H); 5,58(dd,lH); 6,68(d,lH); 7,0-7,5(m,8H).
78 CDCl3/CD30D : 1,45-1,81(m,2H); l,57(d,6H); 2,15-2,46(m,2H); 2,30(s,3H); 4,88(m,lH); 5,73(dd,lH); 6,68(d,lH); 6,-95-7,70 30 (m, 7H).
79 CDCl3/CD30D : 1,42-1,62(m,2H); l,68(d,6H); 2,17-2,35(m.5H); 4,1(m,1H); 4,45(m,lH); 4,90(m,lH); 5,78(dd,lH); 6,70(d,lH); 6.95- 7,58(m,7H).
«2 77228
Yhdiste nro 80 CDC13/CD30D : 1,4-1 ,65(m,2H); 1,67(d,6H); 2,28(d,6H); 2,12-2,45(m,2H); 4,43(m,1H); 4/88(m.1H); 5,74(dd,lH); 5 6,67(d,lH); 6,98-7,22(111,4«); 7,53(d,2H).
82 CDC13 : l,61-3,0(m,5H); 3,87(s,3H); 4,29(m,lH); 4,79(m,lH); 5,98(dd,lH); 6,80(d,lH); 7,13(t,lH); 7,24-7,5(m,7H); 7,62(0,1«).
87 C0C13 : l,58(s,lH); l,82(m,lH); l,9(m,lH); 2,35(s,6H); 2#5(q,1H); 10 2,95(q,lH); 3,85(s,3H); 4,3(m,lH); 4,8(m,lH); 6,0(q,lH); 6,8(d,lH); 7,05-7r65(m,7«).
88 CDC13 : l,6(s,lH); 1,8-2,1(m,2H); 2,35(s,6H); 2,7(m.2H); 3,85($,3H); 4,38(m,lH); 5,3(m,lH); 6,0(q,lH); 6,8(d,lH); 7,05-7,65(m,7H).
15 93 CDC13 : 1,65-2,1(ra,2H); 2,52-2,8(m,2H); 2,38(s,6H); 3,85(s,3H); 4;80(m,1H); 5,98(m,lH); 6,79(d,lH); 6,93-7,38(m,6H); 7,62(d,lH).
94 CDC13 : l,3-3,0(m,4H); 2,38(s,6H); 3,82(s,3H); 5,30(m,lH); 5,95(dd,lH); 6,78(d,lH); 6,93-7,40(m,6H); 7,62(d,lH).
20 97 C0C13 : 1,61-3,02(11»,5H); 3,83(s,3H); 4,31(m,lH); 4,78(m,lH); 5,90(dd,lH); 6,73(d,lH); 6,94(m,2H); 7,l-7,38(ra,3H); 7,40(m,2H).
103 C0C13 : 1,55(m,lH); 2,18(m,lH); 2,28(s,lH); 2,46(q,lH); 2,9(q,lH); 3,06(t,2H); 4,22(m,lH); 4,4(t,2H); 4,6(m,lH); 5,68(dd,lH); 25 6,4(d,lH); 7,05-7,55(m,l3H).
104 CDC13 : 1,55-1,95(m,2H); 2,42(s,lH, vaihdett.}; 2,65(m,2H); 3,05(t,2H); 4,3(m,lH); 4,4(t,2H); 5,15(m,lH); 5,68(dd,lH); 6,4(d,lH); 7,05-7,55(m,13H).
Ill CDC13 : 1,1-1,35(m,5H); l,65(d,6H); 1,65-2,0(111,5«); 2,05-2,3 30 (m,2H); 2,4-2,6(01,2«); 2,92(dd,lH); 4,25(m,lH); 4,78(m,2H); 5,65(dd,1H); 6,72(d,lH); 7,02-7,48(m,7H).
113 CDC13 : 1,2-2,55(m,14H); 2,92(q,lH); 4,3(m,2H); 4,78(m,lH); 5,68(dd,lH); 6,75(d,lH); 7,0-7,6(m,8H).
35 114 CDC13 : 1,2-2,05(m,1OH); 2,2-2,45(m,2H); 2,7(m,2H); 4,3(m,2H); 5,25(m,lH); 5,65(dd,lH); 6,72(d,lH); 7,0-7,6(m,8H).
63 7 7 2 2 8
Yhdiste nro 115 CDC13 : 1,3-1,52(m,2H); 1,7((1,6H); l,8(m,lH, vaihdett.); 2,l(d,3H); 2,48(dd,lH); 2,9(dd,lH); 4,2(m,lH); 4,68(m,lH); 4,82(Q,1H); 5,5(m,lH); 6,7(d,lH); 7,0-7,5(ra,8H).
5 116 CDC13 : 1,68-1,9(m,9H); 2,l(s,3H); 2,64(dq,2H); 4,18(m,lH); 4,85(Q.1H); 5,16(m,lH); 5,45(dt,lH); 6,7(d,lH); 7,0.7,5(m,8H).
129 CDC13 : l,28(t,3H); 1,50-1 ,83(m,2H); 2,45(d,2H); 4,1l-4,32(m,3H); 4,47(01,18); 5,75(m,lH); 6,52(m,lH); 7,02-7,62(m,9H).
10 136 GDC13 : 1,55-2,97(m,5H); 2,48(s,3H); 4,24(m,lH); 4,70(s,lH); 5,72(dd,1H); 6,57(d,lH); 7,04-7,63(m,9H).
137 (CDC13) : 1,18-2,08(m,3H); 2,5(s,3H); 2,53-2,82(m,2H); 4,38 (m,1H); 5,21(m,lH); 5,72(m,lH); 6,58(d,lH); 7,07-7,65(m,9H).
15 143 CDC13 : l,42(m,2H); l,66(d,6H); 2,09(d,3H); 2,42(d,2H); 3,72(s,3H); 4,05(m,lH); 4,39(m,lH); 4,84(Q,1H); 5,48(dd,1H); 6,67(d,1H); 6,90-7,56(m,7H).
144 CDC13 : 0,95(d,6H); l,57(m,2H); 2,25(Q,1H); 2,48(d,2H); 3,74(s,3H); 20 4,01(d,2H); 4,22(m,lH); 4,48(m,lH); 5,78(dd,lH); 6,67(d,lH); 7,04-7,51(m,8H).
145 CDC13: 1,64-1,70 (d, 6H); 2,43-2,50 (m, 2H); 3,61 (s, 1H); 4,42-4,56 (m, 1H); 4,78-4,92 (m, 1H); 5.62- 5,72 (dd, 1H); 6,69-6,78 (d, 1H); 25 7,08-7,27 (m, 2H), 7,50-7,70 (m, 6H) 147 CDC13 + CD3OD: 1,35-1,88 (m, 6H); 1,71 (d, 6H); 2,11-2,41 (m, 2H); 2,75-2,89 (m, 2H); 3,70-3,83 (m, 1H); 4,0-4,17 (m, 1H); 4.63- 4,81 (m, 1H); 6,97-7,64 (m, 8H)
Claims (9)
- 64 77228
- 1. Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten indolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
- 5 R R? I >2~X-Z I 10 R3 R o 15 jossa toinen ryhmistä R ja Rq on -qt. R5 rc 5a ja toinen on primäärinen tai sekundäärinen C^_g-alkyyli, C3_g-sykloalkyyli tai fenyyli-iCl^) -, joissa 25 R^ on vety, C^_^-alkyyli, trifluorimetyyli, fluori, kloori tai fenoksi, R5 on vety, C-^-j-alkyyli, trifluorimetyyli, fluori, kloori tai fenoksi, R5a on vet^' C1_2~alkyyli, fluori tai kloori, ja 30 m on 1 tai 2, sillä edellytyksellä, että korkeintaan toinen ryhmistä R^ ja R^ on trifluorimetyyli, ja korkeintaan toinen ryhmistä R^ ja Rj. on fenoksi, R2 on vety, C1_4~alkyyli, C3_g-sykloalkyyli, C1_4~alkoksi 35 (paitsi t-butoksi), fluori, kloori tai bentsyylioksi, ja 65 7 7 2 2 8 R3 on ve^' <-'i_3~alkyyli t C-^_2~alkoksi, fluori, kloori tai bentsyylioksi, sillä edellytyksellä, että korkeintaan toinen ryhmistä R2 ja R3 on bentsyylioksi, 5 X on -CH=CH- tai -(CH2)n~, jossa n on 2 tai 3, ja I 6 Z on -CH-CH -C-CH--COOH II I \ z OH OH jossa Rg on vety tai C^_3-alkyyli, 10 vapaina happoina tai niiden fysiologisesti hydrolysoituvina hyväksyttävinä estereinä tai 8-laktoneina tai suoloina, tunnettu siitä, että a) kun Rg on vety, yhdiste, jolla on kaava V
- 15 R R2 v I icA X-CH-XH^-C-CH^-COOR.. . V l \ X I 2 il 2 n / OH o
- 20 R3 I R o jossa R^3 on fysiologisesti hydrolysoituvan ja hyväksyttävän esterin muodostava ryhmä ja X, R, Rq, R2 ja R^ 25 ovat edellä määriteltyjä ryhmiä, pelkistetään b) kun Rg on C1_3~alkyyli, yhdiste, jolla on kaava XII R
- 30. I R2 \ _ 1 Rc i —X-CH-CH2-C-CH2-COOR1;l XII XXn7 ? P ' c=0 o 35 77228 6 6 jossa Rg^ on C^_2~alkyyli, R^2 on esterin muodostava ryhmä ja X, R, Rq, R3 ja R^ ovat edellä määriteltyjä ryhmiä, hydrolysoidaan, c) kun X on -CH=CH-, yhdisteestä, jolla on kaa- 5 va XXVIII ' yV | CH=CH O-Pro
- 10 R ' <*"1 XXVI11 ° V O 15 jossa Pro on suojaryhmä ja R, Rq, R2 ja R^ ovat edellä määriteltyjä ryhmiä, poistetaan suojaus, d) fysiologisesti hydrolysoituvan esterin tai laktonin muodossa oleva kaavan I mukainen yhdiste hydro-20 lysoidaan, tai e) vapaan hapon muodossa oleva kaavan I mukainen yhdiste esteröidään tai siitä muodostetaan laktoni, ja saatu yhdiste eristetään, silloin kun se sisältää vapaan karboksyyliryhmän, vapaassa muodossa tai suolan muodossa. 25 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on 4-fluorifenyyli, Rq on isopropyyli, R2 on vety, R^ on vety, X on (E)-CH=CH-ja Z on ryhmä -CH-CH2-CH-CH2-COONa OH OH 30 ja saatu kaavan I mukainen yhdiste on erytrorasemaatti.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on 3,5-dimetyylifenyyli, Rq on isopropyyli, R2 on vety, R^ on vety, X on trans-CH=CH- ja Z on ryhmä -CH-CH„-CH-CH„-COONa l λ i *
- 35 OH OH ja saatu kaavan I mukainen yhdiste on erytrorasemaatti. 67 7 7 2 2 8
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US44366882A | 1982-11-22 | 1982-11-22 | |
| US44366882 | 1982-11-22 | ||
| US54885083A | 1983-11-04 | 1983-11-04 | |
| US54885083 | 1983-11-04 | ||
| EP8300308 | 1983-11-18 | ||
| PCT/EP1983/000308 WO1984002131A1 (en) | 1982-11-22 | 1983-11-18 | Analogs of mevalolactone and derivatives thereof, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI842615A0 FI842615A0 (fi) | 1984-06-28 |
| FI842615A FI842615A (fi) | 1984-06-28 |
| FI77228B true FI77228B (fi) | 1988-10-31 |
| FI77228C FI77228C (fi) | 1989-02-10 |
Family
ID=27033614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI842615A FI77228C (fi) | 1982-11-22 | 1984-06-28 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara indolderivat. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0114027B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0347167A (fi) |
| AT (1) | ATE31718T1 (fi) |
| AU (1) | AU570021B2 (fi) |
| CA (1) | CA1210405A (fi) |
| CY (1) | CY1579A (fi) |
| DE (2) | DE19475017I2 (fi) |
| DK (2) | DK359284A (fi) |
| FI (1) | FI77228C (fi) |
| GR (1) | GR79042B (fi) |
| HK (1) | HK11191A (fi) |
| HU (1) | HU204253B (fi) |
| IE (1) | IE56262B1 (fi) |
| IL (1) | IL70286A (fi) |
| LU (1) | LU88670I2 (fi) |
| NL (1) | NL950022I2 (fi) |
| NZ (1) | NZ206338A (fi) |
| WO (1) | WO1984002131A1 (fi) |
Families Citing this family (95)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5354772A (en) * | 1982-11-22 | 1994-10-11 | Sandoz Pharm. Corp. | Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| US4613610A (en) * | 1984-06-22 | 1986-09-23 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives |
| US5001255A (en) * | 1984-12-04 | 1991-03-19 | Sandoz Pharm. Corp. | Idene analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| WO1986003488A1 (en) * | 1984-12-04 | 1986-06-19 | Sandoz Ag | Indene analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| US4668794A (en) * | 1985-05-22 | 1987-05-26 | Sandoz Pharm. Corp. | Intermediate imidazole acrolein analogs |
| US4851427A (en) * | 1985-10-25 | 1989-07-25 | Sandoz Pharm. Corp. | Pyrrole analogs of mevalonolactone, derivatives thereof and pharmaceutical use |
| WO1987002662A2 (en) * | 1985-10-25 | 1987-05-07 | Sandoz Ag | Heterocyclic analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use as pharmaceuticals |
| US4751235A (en) * | 1986-12-23 | 1988-06-14 | Sandoz Pharm. Corp. | Anti-atherosclerotic indolizine derivatives |
| NZ221717A (en) * | 1986-09-10 | 1990-08-28 | Sandoz Ltd | Azaindole and indolizine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4735958A (en) * | 1986-12-22 | 1988-04-05 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-[2-(substituted-phenyl)-3- (or 4-) heteroaryl-5-substituted-1H-pyrrol-1-yl]-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US4897490A (en) * | 1987-02-25 | 1990-01-30 | Bristol-Meyers Company | Antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
| US4898949A (en) * | 1987-02-25 | 1990-02-06 | Bristol-Myers Company | Intermediates for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
| US4894386A (en) * | 1987-04-15 | 1990-01-16 | Ici Americas Inc. | Aliphatic carboxamides |
| US4904646A (en) * | 1987-05-22 | 1990-02-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing HMG-COA reductase inhibitors |
| US5091378A (en) * | 1987-05-22 | 1992-02-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method |
| JP2569746B2 (ja) * | 1987-08-20 | 1997-01-08 | 日産化学工業株式会社 | キノリン系メバロノラクトン類 |
| CA1336714C (en) * | 1987-08-20 | 1995-08-15 | Yoshihiro Fujikawa | Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US5185328A (en) * | 1987-08-20 | 1993-02-09 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Quinoline type mevalonolactones useful for treating hyperlipidemia, hyperlipoproteinemia or atherosclerosis |
| DE3739882A1 (de) * | 1987-11-25 | 1989-06-08 | Bayer Ag | Substituierte hydroxylamine |
| US4868185A (en) * | 1987-12-10 | 1989-09-19 | Warner-Lambert Company | 6-[[Substituted)pyrimidinyl)ethyl]- and ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US4822799A (en) * | 1988-01-27 | 1989-04-18 | Sandoz Pharm. Corp. | Pyrazolopyridine analogs of mevalonolactone and derivatives thereof useful for inhibiting cholesterol biosynthesis in mammals |
| PT89545B (pt) * | 1988-01-27 | 1994-02-28 | May & Baker Ltd | Processo para a preparacao de derivados da isoquinolinona |
| NO890522L (no) * | 1988-02-25 | 1989-08-28 | Bayer Ag | Substituerte imidazolinoner og imidazolinthioner. |
| JP2890448B2 (ja) * | 1988-04-26 | 1999-05-17 | 日産化学工業株式会社 | ピラゾロピリジン系メバロノラクトン類 |
| US5024999A (en) * | 1988-04-26 | 1991-06-18 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Pyrazolopyridine type mevalonolactones useful as pharmaeuticals |
| US4870187A (en) * | 1988-08-23 | 1989-09-26 | Bristol-Myers Company | Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl compounds |
| US5010205A (en) * | 1988-08-23 | 1991-04-23 | Bristol-Myers Company | Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl intermediates |
| US5506219A (en) * | 1988-08-29 | 1996-04-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors |
| NZ230121A (en) * | 1988-08-29 | 1993-08-26 | Squibb & Sons Inc | Pyridine and quinoline terminal groups for hmg-coenzyme a reductase inhibitors and pharmaceutical compositions for lowering blood serum cholesterol levels |
| IL91941A (en) * | 1988-10-13 | 1994-10-21 | Sandoz Ag | Preparation of 6-Anoic and 7-Metanoic Fatty Acids and Their Substances and Intermediate Compounds and Acid 7-] 3-) 4-Fluorophenyl (-1-) 1- Methylethyl (a) |
| JPH04270285A (ja) * | 1988-11-14 | 1992-09-25 | Nissan Chem Ind Ltd | ピラゾロピリミジン系メバロノラクトン類 |
| DE3911064A1 (de) * | 1989-04-06 | 1990-10-11 | Bayer Ag | Substituierte 1,8-naphthyridine |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| GB8919091D0 (en) * | 1989-08-22 | 1989-10-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrroloquinoline compounds |
| IT1237792B (it) * | 1989-12-21 | 1993-06-17 | Zambon Spa | Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi |
| HU217629B (hu) * | 1991-12-12 | 2000-03-28 | Novartis Ag. | Eljárás fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények előállítására |
| DE4243279A1 (de) | 1992-12-21 | 1994-06-23 | Bayer Ag | Substituierte Triole |
| JP2736599B2 (ja) * | 1993-07-23 | 1998-04-02 | 株式会社キッツ | ボールバルブのシート構造 |
| US6425881B1 (en) | 1994-10-05 | 2002-07-30 | Nitrosystems, Inc. | Therapeutic mixture useful in inhibiting lesion formation after vascular injury |
| ATE234282T1 (de) * | 1996-06-24 | 2003-03-15 | Novartis Pharma Gmbh | Polymorphe verbindungen |
| CA2291026A1 (en) | 1997-06-05 | 1998-12-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Heterocyclic compounds, their production and use |
| CA2349203C (en) | 1998-11-20 | 2013-05-21 | Rtp Pharma Inc. | Dispersible phospholipid stabilized microparticles |
| US6242003B1 (en) | 2000-04-13 | 2001-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN1217930C (zh) | 2000-05-26 | 2005-09-07 | 西巴特殊化学品控股有限公司 | 吲哚衍生物的制备方法和该方法的中间体 |
| US20060127474A1 (en) | 2001-04-11 | 2006-06-15 | Oskar Kalb | Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin |
| WO2002085382A1 (en) | 2001-04-18 | 2002-10-31 | Genzyme Corporation | Methods of treating syndrome x with aliphatic polyamines |
| PL366905A1 (en) * | 2001-08-03 | 2005-02-07 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Crystalline forms of fluvastatin sodium |
| WO2003060078A2 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-24 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Heterocyclic modulators of nuclear receptors |
| EP1496897A4 (en) | 2002-04-12 | 2006-05-10 | Merck & Co Inc | INHIBITORS OF TYROSINE KINASES |
| WO2005019161A1 (en) | 2003-08-21 | 2005-03-03 | Merck Frosst Canada Ltd. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| EP1510208A1 (en) | 2003-08-22 | 2005-03-02 | Fournier Laboratories Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and statin |
| CN100404479C (zh) * | 2003-08-27 | 2008-07-23 | 住友化学株式会社 | 芳族不饱和化合物的制备方法 |
| US8227434B1 (en) | 2003-11-04 | 2012-07-24 | H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. | Materials and methods for treating oncological disorders |
| BRPI0518874A2 (pt) | 2004-12-09 | 2008-12-16 | Merck & Co Inc | composto, composiÇço farmacÊutica, e, usos de um composto, e de uma composiÇço |
| US7709508B2 (en) | 2004-12-09 | 2010-05-04 | Merck Sharp & Dohme | Estrogen receptor modulators |
| CA2599572A1 (en) | 2005-03-02 | 2007-04-26 | Merck & Co., Inc. | Composition for inhibition of cathepsin k |
| ES2525217T3 (es) | 2005-06-27 | 2014-12-19 | Exelixis Patent Company Llc | Moduladores de LXR basados en imidazol |
| US8354530B2 (en) | 2005-07-28 | 2013-01-15 | Lek Pharmaceuticals d. d | Process for the synthesis of rosuvastatin calcium |
| US8440695B2 (en) | 2005-11-09 | 2013-05-14 | St Jude Children's Research Hospital | Use of chloroquine to treat metabolic syndrome |
| MX2008013427A (es) | 2006-04-19 | 2008-11-04 | Novartis Ag | Compuestos de benzoxazole y benzotiazole sustituidos-6-0 y metodos para inhibir la señalizacion csf-1r. |
| DE602006006899D1 (de) | 2006-04-20 | 2009-07-02 | Italiana Sint Spa | Verfahren zur Herstellung von Fluvastatin-Natrium |
| ATE535244T1 (de) | 2006-07-05 | 2011-12-15 | Nycomed Gmbh | Kombination aus atorvastatin mit einem phosphodiesterase-4-hemmer zur behandlung von entzündlichen lungenerkrankungen |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| EP2132177B1 (en) | 2007-03-01 | 2013-07-17 | Novartis AG | Pim kinase inhibitors and methods of their use |
| EP2152700B1 (en) | 2007-05-21 | 2013-12-11 | Novartis AG | Csf-1r inhibitors, compositions, and methods of use |
| ES2330184B1 (es) | 2008-06-03 | 2010-07-05 | Neuron Biopharma, S.A. | Uso de estatinas como anticonvulsivantes, antiepilepticos y neuroprotectores. |
| EP2373609B1 (en) | 2008-12-19 | 2013-10-16 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| EP2327682A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-06-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| CN102648184B (zh) | 2009-05-28 | 2015-09-30 | 埃克塞利希斯专利有限责任公司 | Lxr调节剂 |
| JP6073677B2 (ja) | 2009-06-12 | 2017-02-01 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド | 縮合複素環式化合物およびそれらの使用 |
| US9180127B2 (en) | 2009-12-29 | 2015-11-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type II Raf kinase inhibitors |
| CA2791613A1 (en) | 2010-03-16 | 2011-09-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Indazole compounds and their uses |
| US8372877B2 (en) | 2010-04-16 | 2013-02-12 | Cumberland Pharmaceuticals | Stabilized statin formulations |
| EP2626069A4 (en) | 2010-10-06 | 2014-03-19 | Univ Tokyo | A MEDICINAL PRODUCT FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF A DERY LYMPH |
| WO2012112363A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-08-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| TW201242953A (en) | 2011-03-25 | 2012-11-01 | Bristol Myers Squibb Co | Imidazole prodrug LXR modulators |
| AU2012340200B2 (en) | 2011-11-17 | 2017-10-12 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of c-Jun-N-Terminal Kinase (JNK) |
| KR20140108705A (ko) | 2011-12-29 | 2014-09-12 | 트러스티즈 오브 터프츠 칼리지 | 재생 및 염증 반응을 제어하기 위한 생체물질의 기능화 |
| WO2014063068A1 (en) | 2012-10-18 | 2014-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
| WO2014063054A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof |
| WO2014063061A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation |
| EP2968275B1 (en) | 2013-03-15 | 2017-11-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Lxr modulators |
| EP2810644A1 (en) | 2013-06-06 | 2014-12-10 | Ferrer Internacional, S.A. | Oral formulation for the treatment of cardiovascular diseases |
| WO2015051479A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| WO2015054089A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| ES2676734T3 (es) | 2013-10-18 | 2018-07-24 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos heteroatómicos útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas |
| JP6491202B2 (ja) | 2013-10-18 | 2019-03-27 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド | サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の多環阻害剤 |
| WO2015120580A1 (en) | 2014-02-11 | 2015-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| WO2015164604A1 (en) | 2014-04-23 | 2015-10-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof |
| WO2015164614A1 (en) | 2014-04-23 | 2015-10-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Janus kinase inhibitors and uses thereof |
| JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
| EP3236959A4 (en) | 2014-12-23 | 2018-04-25 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
| CA2978518C (en) | 2015-03-27 | 2023-11-21 | Nathanael S. Gray | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
| AU2016276963C1 (en) | 2015-06-12 | 2021-08-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
| CA2996978A1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
-
1983
- 1983-11-18 HU HU84284A patent/HU204253B/hu unknown
- 1983-11-18 AU AU22612/83A patent/AU570021B2/en not_active Expired
- 1983-11-18 WO PCT/EP1983/000308 patent/WO1984002131A1/de active IP Right Grant
- 1983-11-21 IE IE2713/83A patent/IE56262B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-11-21 NZ NZ206338A patent/NZ206338A/en unknown
- 1983-11-21 IL IL70286A patent/IL70286A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-11-21 GR GR73028A patent/GR79042B/el unknown
- 1983-11-22 CA CA000441684A patent/CA1210405A/en not_active Expired
- 1983-11-22 LU LU88670C patent/LU88670I2/fr unknown
- 1983-11-22 DE DE1994175017 patent/DE19475017I2/de active Active
- 1983-11-22 EP EP83810548A patent/EP0114027B1/en not_active Expired
- 1983-11-22 AT AT83810548T patent/ATE31718T1/de active
- 1983-11-22 DE DE8383810548T patent/DE3375137D1/de not_active Expired
-
1984
- 1984-06-28 FI FI842615A patent/FI77228C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 DK DK359284A patent/DK359284A/da not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-04-19 DK DK097890A patent/DK165244C/da not_active IP Right Cessation
- 1990-05-11 JP JP2120164A patent/JPH0347167A/ja active Granted
-
1991
- 1991-02-06 HK HK111/91A patent/HK11191A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-12-20 CY CY1579A patent/CY1579A/xx unknown
-
1995
- 1995-09-28 NL NL950022C patent/NL950022I2/nl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI842615A0 (fi) | 1984-06-28 |
| DK97890A (da) | 1990-04-19 |
| HU204253B (en) | 1991-12-30 |
| AU570021B2 (en) | 1988-03-03 |
| ATE31718T1 (de) | 1988-01-15 |
| DE19475017I2 (de) | 2003-02-20 |
| IE56262B1 (en) | 1991-06-05 |
| NL950022I2 (nl) | 1996-12-02 |
| DK359284D0 (da) | 1984-07-20 |
| EP0114027A1 (en) | 1984-07-25 |
| GR79042B (fi) | 1984-10-02 |
| LU88670I2 (fr) | 1996-04-29 |
| DE3375137D1 (en) | 1988-02-11 |
| DK359284A (da) | 1984-07-20 |
| JPH0347167A (ja) | 1991-02-28 |
| IL70286A0 (en) | 1984-02-29 |
| IL70286A (en) | 1987-08-31 |
| CY1579A (en) | 1991-12-20 |
| CA1210405A (en) | 1986-08-26 |
| HUT35642A (en) | 1985-07-29 |
| NL950022I1 (fi) | 1996-01-02 |
| IE832713L (en) | 1984-05-22 |
| FI77228C (fi) | 1989-02-10 |
| WO1984002131A1 (en) | 1984-06-07 |
| DK165244B (da) | 1992-10-26 |
| DK165244C (da) | 1993-03-22 |
| AU2261283A (en) | 1984-06-18 |
| NZ206338A (en) | 1987-08-31 |
| HK11191A (en) | 1991-02-13 |
| JPH0440343B2 (fi) | 1992-07-02 |
| FI842615A (fi) | 1984-06-28 |
| EP0114027B1 (en) | 1988-01-07 |
| DK97890D0 (da) | 1990-04-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77228B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara indolderivat. | |
| US4739073A (en) | Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
| KR100192134B1 (ko) | 융합된 페놀 유도체 | |
| US5354772A (en) | Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
| DK157543B (da) | Pyrazolanaloge af mevalonolacton og derivater deraf samt deres anvendelse | |
| JPH10505584A (ja) | インドリジンｓＰＬＡ▲下２▼インヒビター | |
| US4863957A (en) | Novel HMG-CoA reductase inhibitors | |
| IE893987L (en) | Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones, processes for¹their preparation and their use in medicaments | |
| JPH02250870A (ja) | コレステロール生合成抑制性化合物 | |
| KR20040081161A (ko) | ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제의 제조 방법 | |
| EP0117228B1 (en) | Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals | |
| KR900009006B1 (ko) | 메발로락톤의 동족체 및 그것의 유도체의 제조방법 | |
| US5093363A (en) | 2,4,6-substituted phenol derivatives | |
| US4870187A (en) | Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl compounds | |
| US5177104A (en) | 6-α-hydroxy derivatives of mevinic acids | |
| JP2965610B2 (ja) | 置換されたフエニル類 | |
| US4892884A (en) | Novel hmg-coa reductase inhibitors | |
| FI96600B (fi) | Välituotteina käyttökelpoisia tetratsoliyhdisteitä | |
| JPH0366668A (ja) | イミノ置換ピリジン類 | |
| EP0658550A2 (en) | Amino acid salts of and methods for preparing antihypercholesterolemic tetrazole compounds | |
| FI96953B (fi) | Tetratsolijohdannaisia ja menetelmä niiden valmistamiseksi | |
| FI103886B (fi) | Menetelmä aldehydivälituotteen valmistamiseksi | |
| US5010205A (en) | Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl intermediates | |
| US5070206A (en) | Tetrazol-1-yl containing intermediates | |
| WO1996019484A1 (fr) | Nouveaux phosphonates derives de carboxamides, leur procede de fabrication et les compositions pharmaceutiques les contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L67 Extension date: 20080823 |
|
| ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: NOVARTIS AG |