HU204253B - Process for producing mevalonolactone analogues and derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A leírás terjedelme: 38 oldal (ezen bellii 8 lap ábra)

HU 204253 Β lentése hidrogénatom, akkor R₃ csak hidrogénatomot jelenthet;

X jelentése -CH=CH- vagy -(CH^-csoport, amelyben n értéke 1,2 vagy 3, és

Z jelentése (Π) képletű csoport - szabad sav vagy annak 1-4 szénatomos alkil-észteie, -Iaktonja vagy sója alakjában.

A találmány szerinti vegyületek gátolják a koleszterin bioszintézisét, s ezért hiperiipoproteinémia és ateroszklerőzis kezelésére alkalmasak.

A találmány tárgya eljárás hetrerociklusos mevalono-lakton-analőgok és származékaik, valamint ilyen vegyűleteket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. E vegyületek elsősorban hiper-lipoproteinémia és ateroszklerózis elleni szerekként alkalmazhatók.

Közelebbről a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol Ro jelentése primer vagy szekunder 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, fenil-(CH2)_mvagy (a) általános képletű csoport és

R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (a) képletű csoport, ahol

R₄ jelentése hidrogén-, fluor- vagy klőratom vagy trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₅ jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy trifluor-metil- vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R_5a jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, és m értéke 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha R₄ jelentése hidrogénatom, akkor R₅ és R_5a csak hidrogén-atomot jelenthet, és ha R₅ jelentése hidrogénatom, akkor R_Sa csak hidrogénatomot jelenthet, továbbá R₄ és R₅ közül egyidejűleg csak az egyik jelenthet trifluor-metil-csoportot,

R₂ jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport (a tercier butoxi-csoportot kivéve) vagy benzil-oxicsoport;

R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R₂ jelentése hidrogénatom, akkor R₃ csak hidrogénatomot jelentheti

X jelentése -CH=CH- vagy -(CH^-csoport, amelyben n értéke 1,2 vagy 3, és

Z jelentése (H) képletű csoport - szabad sav vagy annak 1-4 szénatomos alkil-észtere, 8-laktonja vagy sója alakjában. Ilyen előnyös észterek például azok a vegyületek, ahol Z csoport jelentése (Ha) általános képletű csoport, ahol

R₇ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénaíomos alkilcsoport, előnyösen hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, η-butil-, izohutil- vagy tercier-butil-csoporL

Só-alak esetében R₇ valamilyen kationt jelent. Ha a Z csoportlaktonfoimában van jelen, akkorez egy (Ub) képletű β-lakton. A továbbiakban „lakton” β-Iaktont jelent

A találmány szerinti - például az (I) általános képletű - vegyületek sói elsősorban azok gyógyászati szempontból alkalmas sói. Gyógyászati szempontból alkalmas ilyen sók például az alkálifémsók, így a nátriumés kálíumsók, valamint az ammóníumsók.

Amennyiben az (t) általános képletű vegyületekre vagy ezek valamelyik altípusára hivatkozunk, akkor valamennyi említett alakot értjük, ha erre vonatkozó külön megjegyzést nem teszünk.

Az (I) általános képletű vegyületek két csoportra, mégpedig az (IA) és (EB) általános képletű vegyületek csoportjára oszthatók.

Az (IA) általános képletben

R_t jelentése 1-6 szénatomos primer vagy szekunder alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy fenil(CH2)_m-csoport;

az (IB) általános képletben 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R₂, R₃, R₄, R₅ R_5a, X, Z és m jelentése a fentiekben meghatározott.

Az (IA) általános képletű vegyületek két alcsoportra oszlanak: az (IAa) vegyületcsoportbán Z (Π) képletű csoportot jelentenek, amely nemlakton-alakú; az (IAb) vegyületcsoportbán Z jelentése (Ilb) képletű csoport. Ehhez hasonlóan az (IB) általános képletű vegyületek is két alcsoportra oszlanak: az (IBa) vegyületcsoportbán Z (Π) képletű csoportot jelent, amely nem laktonalakú; az (IBb) vegyületcsoportbán Z jelentése (Ilb) képletű csoport.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy valamennyi (I) általános képletű vegyület (és ezek összes altípusa, illetve alcsoportja) legalább két aszimmetriacentrumot tartalmaz [ilyen aszimmetriacentrum például a (Ila) képletű csoportban az a két szénatom, amely a hidroxilcsoportokat hordozza; és a (Ilb) képletű csoportban a hidroxilcsoportot hordozó, valamint a szabad vegyértékkel rendelkező szénatom]. Ennek következményeként valamennyi vegyületnek négy sztereoizomer (enantiomer) alakja van (két racemát, azaz diasztereomer-pár). E négy sztereoizomer jelölése: R,R; R,S; S,R; és S,S enantiomerek. Mind a négy sztereoizomer a találmány tárgyát képezi. A szubsztituensek természetétől függően további aszimmetrikus szénatomok is jelen lehetnek és az ebből eredő izomerek és keverékeik szintén a találmány tárgyát képezik. Előnyösek azok a vegyületek, amelyek csupán két aszimmetriacentrumot (a négy említett sztereoizomenel) tartalmaznak.

Rj előnyösen 1-6 szénatomos, aszimmetrikus szénatomot nem tartalmazó primer vagy szekunder alkilcsoport (például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, nbutil-, izobutil-, 1-etil-propil-, neopentil- vagy n-hexilcsoport), még előnyösebbben 1-3 szénatomos alkilcsoport, legelőnyösebben metil-, etil- vagy izopropilcsoport, különösen izopropilcsoport

R₂ előnyösen 1-3 szénatomos alkil- vagy η-butil-, izobutil- vagy teicier-butilcsoportot, valamint 1-3 szénato2

HU 204253 Β mos alkoxi- vagy n-butoxi- vagy izobutoxicsoportot jelent R₂ előnyösen R₂’ csoportot jelent, ahol R₂’jelentése hiidrogén-, fluor- vagy klóratom, vagy 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil- vagy benzil-oxi-csoport; még előnyösebben R₂ egy R₂” csoportot jelent, ahol R₂” jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, vagy 1-3 szénatomos alkil-, metoxi-, valamint 4-, 5- vagy

6-benzil-oxi-csoport; és R₂ legelőnyösebb jelentése R₂”’ csoport, ahol R₂”’ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 4- vagy 6-benzil-oxi-csoport, különösen hidrogénatom vagy metilcsoport és legfőképpen hidrogénatom.

R₃ előnyösen R₃” csoportot jelent, ahol R₃” jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; R₃ legelőnyösebb jelentése R₃”’ csoport, ahol R₃”’ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, különösen hidrogénatom. Ha R₂ (R₂’ stb.) jelentése hidrogénatom, akkor R₃ (R₃” stb)jelentése is hidrogénatom.

Ha R₂ (R₂’_t R₂” stb.) jelentése a hidrogénatomtól eltérő és R₃ (R₃”, R₃”’) jelentése hidrogénatom, akkor R₂ (R₂’ stb.) 4-es, 5-ös vagy 6-os helyzetben van.

Ha mind R₂ (R₂’, R₂” stb.), mind R₃ (R₃”, R₃”’) jelentése a hidrogénatomtól eltérő, akkor előnyösen ezeknek legalább egyike 5-ös vagy 6-os helyzetben van, ezek egyike sincs 7-es helyzetben, s ha egyikük sem jelent metil- vagy metoxicsoportot, vagy fluorvagy klóratomok akkor még előnyösebb, ha nincsenek egymással orto-helyzetben. Legelőnyösebb, ha R₂ (R₂’, R₂” stb.) és R₃ (R₃”, R₃”’) közül az egyik 4-es, a másik pedig 6-os helyzetben kapcsolódik.

Ha külön megjegyzést nem teszünk, akkor; (a) R₂, R₂’, R₃, R₃” stb. minőségében bármelyik 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos ciloalkilcsoport még előnyösebben a 4-es vagy 6-os helyzetben van; (b) R₂, R₂”, R_3j R₃” stb. minőségében bármely 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy fluor- és klóratom még előnyösebben az 5-ös helyzetben van; (c) R₂, R₂”, R_3i R₃” stb. minőségében bármelyik benzil-oxi-csoport még előnyösebben 4-es, 5-ös vagy 6-os helyzetben van, legelőnyösebben 4-es vagy 6-os helyzetben, különösen 6-os helyzetben kapcsolódik.

Ha R₄ alkilcsoport, akkor ez előnyösen 1-3 szénatomos vagy η-, izo- vagy tercier-butilcsoportot jelent

R₄ jelentése előnyösen R₄’ csoport, ahol R₄’ hidrogén-, fluor-, vagy klóratomot vagy 1-3 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoportot jelent; R₄ jelentése még előnyösebben R₄” csoport, ahol R₄” hidrogén-, fluor- vagy klóratomot, vagy metilcsoportot jelent; és R₄ jelentése legelőnyösebben R₄’” csoport, ahol R₄’” hidrogén- vagy fluoratomot vagy metilcsoportot jelent R₄ jelentése különösen R₄”” csoport, ahol R₄”” hidrogénatomot, 3-as vagy 4-es helyzetű metilcsoportot vagy 4-es helyzetű fluoratomot és kiváltképpen 4-es helyzetű fluoratomot jelent.

Rs jelentése előnyösen R_s’ csoport, ahol R_s’ hidrogén-, fluor- vagy klóratomot vagy 1-2 szénatoraos alkilcsoportot jelent; R_s jelentése még előnyösebben R_s” csoport ahol R_s” hidrogén-, fluor- vagy klóratomot vagy metilcsoportot jelent R5 jelentése legelőnyösebben Rj’” csoport, ahol Rj’” hidrogénatomot vagy metilcsoportot, különösen hidrogénatomot jelent. Ha R₄ (R₄’, R₄” stb.) jelentése hidrogénatom, akkor R_s (R_5i R₅”, stb.) is hidrogénatomot jelent.

R_5a jelentése előnyösen R_5a’ csoport, ahol R _5a’ hidrogénatomot vagy metilcsoportot legelőnyösebben hidrogénatomot jelent Ha az R₄ (R₄’, R₄” stb.) és R₅ (R₅’, R₅” stb.) csoportoknak legalább egyike hidrogénatom, akkor R_5a (R_5a’) jelentése is hidrogénatom.

Ha R₄ (R₄’, R₄” stb.) jelentése a hidrogénatomtól eltérő, és Rj (Rj’, R₅” stb.) valamint R_Sa (R_5a’) jelentése egyaránt hidrogénatom, akkor R₄ (R₄’ stb.) előnyösen méta- vagy para-helyzetben van, legelőnyösebben parahelyzetben kapcsolódik. A legelőnyösebb monoszubsztituált fenilcsoport a 4-fluor-fenil-csoport

Ha mind R₄ (R₄\ R₄” stb.) mind R_s (R₅’, R_s” stb.) jelentése a hidrogénatomtól eltérő és Rj_a (R_5a’ stb.) jelentése hidrogénatom, akkor az R₄ (R₄’ stb.) és Rj (R₅’ stb.) csoportoknak legalább az egyike (még előnyösebben mindkettő) méta- vagy para-helyzetben van, és csak egyikük jelenthet tercier-butil- vagy trifluor-metil-csoportot; még előnyösebben R₄ (R₄’ stb.) és R₅ (R₅’ stb.) nincsenek egymáshoz képest orto-helyzetben, ha egyikük sem jelent metilcsoportot, vagy fluor- vagy klóratomot. A legelőnyösebb diszubsztituált fenilcsoportok a 3,4- és 3,5-dimetil-fenil- és a 3-metil-4-fluor-csoport, különösen a 3,5-dimetil-fenil- és a 3-metil-4-fluor-fenil-csoport.

Ha mind R₄ (R₄’ stb.), mind R₅ (R₅’ stb.), mind R_5a (R_5a’) jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor ezek közül előnyösen legalább kettő (még előnyösebben mind a három) méta- vagy para-helyzetben van, és legfeljebb egyikük jelent tercier-butil-, trifluor-metil-csoportot; még előnyösebben ezek közül kettő nem helyezkedik el a harmadikhoz képest orto-helyzetben, kivéve, ha a két ortohelyzetű szubsztituens egyike metilcsoport, vagy fluorvagy klóratom. A legelőnyösebb triszubsztituált fenilcsoport a 3,5-dimetil-4-fluor-fenil-csoport

R₇ jelentése előnyösen R₇’ csoport, ahol R₇’ hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent; R₇ jelentése még előnyösebben R₇”, ahol R₇” hidrogénatomot vagy 1-2 szénatomos alkilcsoportot jelent.

Azok a vegyületek, ahol Z jelentése (II) vagy (Ila) általános képletű csoport, legelőnyösebben sóformában vannak jelen. Előnyös sóképzők azok a kationok, amelyek nem tartalmaznak aszimmetriacentrumot, különösen például a nátrium-, kálium- vagy ammónium-kation; legelőnyösebb a nátriumion.

X jelentése előnyösen X’ csoport, ahol X’-(CH2)_mvagy

H \ /

C=C csoport; X jelentése még előnyösebben X” / \ H

H \ / csoport, ahol X” -CH₂CH₂- vagy C=C csoportot,

H / \ \ / H különösen C=C / \

H csoportot jelent.

HU 204253 Β

Z jelentése előnyösen olyan (Ha) képletúcsoport, ahol

R₇ jelentése R₇’ csoport, vagy egy (Hb) képletű csoport;

Z jelentése még előnyösebben olyan (Ha) képletű csoport, ahol R₇ jelentése R₇” csoport vagy egy (Db) képletű csoport; Z jelentése legelőnyösebben olyan (Ha) képletű csoport, ahol R₇ jelentése R₇” csoport; Z különösen előnyösjelentése egy olyan (Ha) képletű csoport, ahol e csoport sóalakban, különösen nátriumsó formájában van.

Az n jelölés értéke előnyösen m, ahol m értéke 1, 2 vagy 3, előnyösen 2 vagy 3, legelőnyösebben 2.

Ami az QAa) és IBa) általános képletű vegyületeket illeti, az en/ro-izomerek általában előnyösebbek, mint a freo-izomerék; az eritro- és íero-megjelölés itt a (H) és (Ha) képletű csoport 3-as és 5-ös helyzetében lévő hidroxilcsoportok viszonylagos térállására vonatkozik.

Azon ö) képletű vegyületek közül, ahol az R, R_o, R₂, R₃ és X csoportok azonosak, a szabad sav-, só- és észterfhTrniik általában előnyösebbek, mint a laktonformák.

Azoknak a vegyületeknek, amelyek csak két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, ahol X -CH = CHcsoportot jelentés Z jelentése a laktonfonnától eltérő, az előnyös sztereoizomeijei a 3R,5S és 3R,5R izomerek, valamint azok a racemátok, amelyeknek valamelyik alkotórésze ezen izomerek egyike, azaz a 3R,5S-3S,5R (eritro) és 3R.5R-3S.5S (treo) racemát; még előnyösebb a 3R,5S izomer és az a racemát, amelynek ez az izomer az egyik alkotórésze; legelőnyösebb a 3R, 5S izomer.

Azoknak a vegyületeknek, amelyek csak két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, aho X jelentése -(CHf^-csoportés Z jelentése a laktonfonnától eltérő, az előnyös sztereoizomeijei a 3R.5R és 3R,5S izomerek, valamint azok a racemátok, amelyeknek valamelyik alkotórésze ezen izomerek egyike, azaz a 3R,5R3S,5S (eritro) és 3R,5S-3S,5R (treo)) racemát; még előnyösebb a 3R,5R izomer és az a racemát, amelynek ez az izomer az egyik alkotórésze; legelőnyösebb a 3R,5R izomer.

Azoknak a vegyületeknek, amelyek csak két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, ahol X -CH=CHcsoportot jelent, és Z jelentése (Hb) képletű csoport, előnyős sztereoizomeijei a 4R.6S és 4R,6R izomerek, valamint azok a racemátok, amelyeknek valamelyik alkotórésze ezen izomerek egyike, azaz a 4R,6S-4S,6R (/razwz-lakíon) és a 4R,6R-4S,6S (czsz-Iakton) racemát; még előnyösebb a 4R,6S izomer és az a racemát, amelynek ez az izomer az egyik alkotórésze; legelőnyösebb a 4R,6S izomer.

Azoknak a vegyületeknek, amelyek csak két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, ahol X jelentése -(CH^-csoport és Z jelentése (Hb) képletű csoport, < az előnyös sztereoizomeijei a 4R,6R és 4R,6S izomerek, valamint azok a racemátok, amelyeknek valamelyik alkotórésze ezen izomerek egyike, azaz a 4R, 6R-4S.6S (transz-lakion) és a 4R,6S-4S,6R (cLz-Iakton) racemát; még előnyösebb a 4R.6R izomer és az a ‘ racemát, amelynek egyik alkotórésze ez az izomer; legelőnyösebb a 4R.6R izomer.

A fentiekben meghatározott előnyős jelentések nemcsak az (I) átalános képletű vegyületekre, hanem a (IA) és (IB) képletű vegyületekre, valamint az (IAá), (IAb), <

(IBa) és (IBb) alcsoportokra és ugyanígy valamennyi, az alábbiakban felsorolt alcsoportra, így például az (i)-(cxiv) vegyületesoportokra is érvényesek, ha erre vonatkozó külön megjegyzést nem teszünk. Ha vala5 melyik előnyös jelentés valamilyen változót tartalmaz, akkor ennek a változónak az előnyös jelentései az adott előnyös változatra vonatkoznak, ha ene vonatkozó külön megjegyzést nem teszünk.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyős csoport10 jai az alábbiak:

(i); az (IAá) képletű vegyületek közül azok, ahol Rj jelentése Rf, R₂ jelentése R₂’, R₄ jelentése R₄’, R_s jelentése R_s’, R_5a jelentése R₅f, R₇ jelentése Rf és X jelentése X’ csoport;

(ii): az (i)-ben felsorolt vegyületek közül azok, ahol

Rf jelentése hidrogénatomtól eltérő, R₃’ hidrogénatomot jelent, és az R₂ csoport 4-es, 5-ös vagy 6-os helyzetben van; hamind Rf, mind Rf jelentése hidrogénatomtól eltérő, legalább egyikük 5-ös vagy 6-os helyzetben kapcso!0 lódik, és egyikük sem 7-es helyzetű; ha mind Rf, mind R₅’jelentése hidrogénatomtól eltérő, R₅f jelentése hidrogénatom, Rf és R₅’ közül legalább az egyik méta- vagy para-helyzetben van; és ha mind Rf, R_s’ és R₅f jelentése hidrogénatomtól eltérő, és ezek közül legalább kettő me5 ta- vagy para-helyzetben kötődik;

(v)-(vi): az (i)-ben és (ii)-ben felsorolt vegyületek közül azok, ahol Rj jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, R₂ jelentése R₂”, R₃ jelentése R₃”, R₄ jelentése Rf’, Rs jelentése R₅” csoport, különösen hidrogén0 atom, R₇ jelentése R₇ ” és Xjelentése X” csoport;

(vii): az (i)-ben felsorolt vegyületek közül azok, ahol

R_t jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, R₂ jelentése Rf ”, R₃ jelentése Rf”, R₄ jelentése Rf”, R₅ jelentése R₅’”, R_5b jelentése hidrogénatom, és X jelentése

H \ /

C=C csoport;

/ \

H (viii)-(xiii): az (i)-(vi)-ben felsorolt vegyületek közül azok, amelyek nátrium-, kálium- vagy ammóniumsó alakjában vannak jelen;

(xiv): az (IAb) képletű vegyületek közül azok, ahol Rj jelentése Rf, R₂ jelentése Rf, R₄ jelentése Rf R₅ 5 jelentése R₅’, R_Sa jelentése R₅f, és X jelentése X’ csoport;

. (xv): a (xiv)-ben felsorolt vegyületek közül azok, ahol Rf jelentése hidrogénatomtól eltérő és Rf a 4-es, 5-ös vagy 6-os helyzetben van; ha Rf hidrogénatomtól ) eltérő és 5-ös vagy 6-os helyzetben van; ha Rf és R₅’ jelentése hidrogénatomtól eltérő, R₅f jelentése hidrogénatom, és Rf és R₅’ közülük legalább az egyik a méta- vagy para-helyzetben van; valamint ha Rf, R₅’ és R₅f jelentése hidrogénatomtól eltérő, és legalább » kettőközülük méta- vagy para-helyzetben van;

(xviii)-(xix): a (xiv)-ben és (xv)-ben felsorolt vegyületek közül azok, ahol Rj jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, R₂ jelentése Rf’, R₃ jelentése R₃”, R₄ jelentése R₄”, R_s jelentése R₅”, különösen hidrogén¹ atom, és X jelentése X” csoport;

HU 204253 Β (xx) : a (xiv)-ben felsorolt vegyületek közül azok, ahol Rj jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, R₂ jelentése R₂”’ R³ jelentése R₃”’, R₄ jelentése R₄”’, R₅

H \ / jelentése R₅’”, és X jelentése C=C csoport;

/ \

H (xxi) : az (IBa) képlett! vegyületek közül azok, ahol Rj jelentése Rj’, R₂ jelentése R₂’, R₄ jelentése R₄’ R₅ jelentése R₅’, R_5a jelentése R_5a’, R₇ jelentése R₇’, és X jelentése X’ csoport;

(xxii): a (xxi)-ben felsorolt vegyületek közül azok, ahol R₂’ jelentése hidrogénatomtól eltérő, és R₂’ 4-es, 5-ös vagy 6-os helyzetben van; ha R₄’ és R₅’ hidrogénatomtól eltérő, R_5a’ jelentése hidrogénatom, és R₄’ és R₅’ közül legalább az egyik méta- vagy para-helyzetben van; valamint, ha R₄’, R₅’ és R_Sa’jelentése hidrogénatomtól eltérő és közülük legalább kettő méta- vagy para-helyzetben van;

(xxv)-(xxvi): á (xxi)-ben és (xxii)-ben felsorolt vegyületek közül azok, ahol Rj jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, R₂ jelentése R₂”, R₃ jelentése R₃”, R₄ jelentése R₄”, R₅ jelentése R₅”, R₇ jelentése R₇”, és X jelentése X” csoport;

(xxvvii)-(xxxii): a (xxi)-(xxvi)-ban felsorolt vegyületek közül azok, amelyek nátrium-, kálium- vagy ammóniumsó alakjában vannak jelen;

(xxxiií): az (IBb) képletű vegyületek közül azok, ahol Rí jelentése Rj’, R₂ jelentése R₂’, R₄ jelentése R₄’, R₅ jelentése R₅’, R_5a jelentése R_Sa’, és X jelentése X’ csoport;

(xxxxiv): a (xxxiii)-ban felsorolt vegyületek közül azok, ahol R₂’jelentése hidrogénatomtól eltérő és 4-es, 5ös vagy 6-os helyzetben van; ha R₂’ és R₃’ jelentése hidrogénatomtól eltérő, és legalább egyikük 5-ös vagy 6-os helyzetben van, és egyikük sem kapcsolódik 7-es helyzetben; ha R₄’ és R₅’ jelentése hidrogénatomtól eltérő, R_5a’ jelentése hidrogénatom, és R₄’ és R_s’ közül legalább az egyik meta-vagy para-helyzetben van; valamint, ha R₄’, Rj’ és Rj„’ jelentése hidrogénatomtól eltérő, és közülük legalább kettő méta- vagy para-helyzetben van;

(xxxvii)-(xxxviii): a (xxxiii)-ban és (xxxiv)-ben felsorolt vegyületek közül azok, ahol Rj jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, R₂ jelentése R₂”, R₃ jelentése R₃”, R₄ jelentése R₄”, R_s jelentése R_s”, és X jelentése X” csoport;

(xxxiv)-(lxiii): az (i)—(xiii)-ban és (xxi)-(xxxii)-ben felsorolt vegyületek közül azok, ahol a (Ha) képletű csoportban a 3-as és 5-ös helyzetű hidroxilcsoportok konfigurációja eritro;

(Ixiv)—(lxxxviii): a (xxxix)-(lxiii)-ban felsorolt vegyületek 3R,5S enantiomeqei közül azok, ahol X jeH \ / lentése C=C csoport; valamint ugyanezen vegyü/ \

H letek 3R,5R enantiomeqei közül azok, ahol X jelentése -(CH^m-csoport;

(IxxxixHci): a (xiv)-(xx)-ban és (xxxiii)-{xxxviii)-ban felsorolt vegyületek közül azok, ahol a (Ilb) képletű laktongyűrűhöz kapcsolódó hidroxilcsoport az X csoporthoz képest Zra/wz-helyzetben van (azaz a /ramz-laktonok) és (cii)-(cxiv): a (lxxxix)-(ci)-ben felsorolt vegyületek 4R,6S entantiomerjei közül azok, ahol X jelentése

H \ /

C=C csoport; valamint ugyanezen vegyületek / \

H

4R,6R enantiomeqei közül azok, ahol X jelentése (CH₂)_m-csoport.

A (xxxiv)—(lxiii) képletű vegyületek magukban foglalják azoknak a vegyületeknek a 3R,5S-3S,5R racemátját és 3R,5S és 3S,5R enantiomeqeit, ahol X

H \ / jelentése C=C csoport (ezek közül legkevésbé elő/ \

H nyös a 3S.5R entantiomer), valamint azoknak a vegyületeknek a 3R,5R-3S,5S racemátját és 3R,5R és 3S,5S entantiomerjeit, ahol X jelentése -(CH₂)_m-csoport (ezek közül legkevésbé előnyös a 3S,5S entantiomer).

A (lxxxix)-(ci) képletű vegyületek magukban foglalják azoknak a vegyületeknek a 4R,6S-4S,6R racemátját és 4R,6S és 4S.6R enantiomeqeit, ahol X jelenH \ / tése C=C csoport (ezek közül legkevésbé előnyös / \

H a 4S,6R entantiomer), valamint azoknak a vegyületeknek a 4R,6R-4S,6S racemátját és 4R,6R és 4S.6S enantiomerjeit, ahol X jelentése -(CH₂)_m-csoport (ezek közül legkevésbé előnyös a 4S,6S enantiomer).

A fentebb felsorolt (i)-(cxiv) képletű vegyületcsoportokban a karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek előnyösen egy olyan kationnal képzett só alakjában vannak jelen, amely aszimmetrikus szénatomokat nem tartalmaz; ilyenek például a nátrium-, kálium- vagy ammóniumsó, különösen a nátriumsó.

Az (I) képletű vegyületek egy különleges csoportját alkotják azok a vegyületek, ahol R és R_o közül az egyiknek a jelentése egy (b) általános képletű csoport, és a másiknak a jelentése 1-3 szénatomos alkil-, n-butil- vagy . izobutilcsoport, ahol

R₄ jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, vagy 1-3 szénatomos alkil-, nbutil-, izobutil- vagy trifluor-metil-csoport; és

R₅ jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, vagy 1-3 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R₄ és R₅ közül csak az egyik jelenthet trifluor-metil-csoportot;

R₂ jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, vagy

1-3 szénatomos alkil-, η-butil-, izobutil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, trifluor-metil- vagy benzil-oxi-csoport;

HU 204 253 Β

R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil-csoport, H \ /

X jelentése -(CH^n vagy C=C csoport, ahol n / \

H

9 vaov

Z jelentése -<^(OH)-CH2-CH(OH)-CH₂-CO₂R₇’csoport, vagy egy (Eb) képletű csoport,

R₇ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilπ-bníil-, izobutil-, tercier-butil-, benzilcsoport vagy M, ahol M gyógyászati szempontból elfogadható kationt jelent

A találmány szerinti eljárás értőimében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk élű, hogy

a) egy (V) általános képletű vegyületet - ahol R_n valamilyen, fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos, fiziológiai szempontból elfogadható észter képzésére alkalmas csoportot jelent és X, R, Rq, R₂ és R₃ jelentése a fentiekben meghatározott - redukálunk, vagy

b) ha X jelentése -CH-= CH-csoport, akkor egy (XXVin) általános képletű vegyületből - ahol Pro jelentése valamilyen védőcsoport, és R, Rq, R₂ és R₃ jelentése a fentiekben meghatározott - a védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben egy észtere alakjában vagy laktonformában lévó (1) képletű vegyületet hidrolizálunk, vagy egy szabad sav alakjában lévő (I) képletű vegyületet észterezünk vagy laktonná alakítunk, és ha szabad karboxilcsoport van jelen, akkor az így kapott vegyületet szabad sav vagy valamilyen só alakjában elkülönítjük.

Az a) eljárás során R_n előnyösen 1-2 szénatomos alkilcsoportot, különösen metücsoportot jelent

Könnyen belátható, hogy az (I) általános képletű vegyületek különböző alakjai egymásba átalakíthatók.

Ugyanígy az a) és b) eljárások szerint kapott vegyületek szabad savakká hidrolizálhatók, és a szabad savak valamüyen kívánt végtermék előállítása céljából észterré vagy laktonná alakíthatók.

A találmány tárgyát képezi tehát az (I) általános képletű vegyületek előállítására az az eljárás is, amely abban áll, hogy egy észter- vagy laktonformájú (I) képletű vegyületet hdirolizálunk, vagy egy szabad sav alakjában lévő (I) képletű vegyületet észterré vagy laktonná alakítunk, és ha szabad karboxilcsoport van jelen, akkor az így kapott vegyületet szabad sav vagy annak valamüyen sója alakjában elkülönítjük.

Ha más megjegyzést nem teszünk, akkor a reakciókat az adottreakdótípusra vonatkozó általános módszerekkel hajtjuk végre. Amólarányok és a reakcióidők általában a szokásosak, nem kritikus jeüegűek, és az alkalmazott reakciórésztvevők és reakciókörülmények figyelembevételével a jól kialakult elvek szerint alkalmazzuk őket

Az oldószereket - vagy ezek keverékeit - általában úgy választjuk meg, hogy a kérdéses reakciók során közömbösek és csoppfolyósak legyenek.

A közömbös gázatmoszférára példaként említjük a szén-dioxidot; még célszerűbb a nitrogén vagy valami- 1 lyen nemesgáz alkalmazása, előnyös a nitrogén használata. A legtöbb reakciót - azokat is, amelyek esetében közömbös gázatmoszféráról nem teszünk említést -célszerűen ilyen gázatmoszférában végezzük.

Az a) eljárás szerinti redukciót előnyösen valamüyen enyhe redukálószerrel, így például nátrium-[tetrahidridoborát]-tal vagy előnyösen tercier-butü-amin és borán komplexével közömbös, szerves oldószerben, így például valamüyen kis molekulasúlyú alkanolban, például etanolban, célszerűen -10 °C és -30 °C közötti hőmérsékleten, közömbös gázatmoszférában hajtjuk végre.

Ha optikaüag tiszta kiinduló anyagot használunk, akkor a végterméknek csak két optikai izomegét (diaszföreomeqét) kapjuk. Ha azonban sztereospecifitás kívánatos, akkor előnyös valamüyen sztereoszelektív redukció alkalmazása abból a célból, hogy az erifro-sztereoizomerek olyan elegyének (racemátjának) hozamát maximálissá tegyük, amelynek (amint ezt a fentiekben kifejtettük) az előnyös sztereoizomer az egyik alkotórésze. A sztereoszelektív redukciót előnyösen három lépésben hajtjuk végre. Az első lépésben például egy (V) képletű ketoésztert valamüyen trisz(primer-vagy szekunder 2,4szénatomos alkü)-boránnal, előnyösen trietil-boránnal vagy tri(n-butil)-boránnal és levegővel kezelve komplexet képezünk. E reakciót célszerűen 1-50 °C, előnyösen 20-30 °C hőmérsékleten végezzük vízmentes, közömbös szerves oldószerben, előnyösen valamüyen éterben, így például tetrahidrofuránban, dietü-éterben, 1,2-dimetoxietánban vagy 1,2-dietoxi-etánban; legelőnyösebb a tetrahidrofurán alkalmazása. A második lépésben a komplexet pédául nátrium-[tetrahidroborát]-tal redukáljuk az első lépés során használt oldószerben, -100 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -90 °C és -70 °C közötti hőmérséklettartományban. A harmadik lépésben a második lépés során kapott terméket pédául előnyösen vízmentes metanoüal kezeljük 20-40 °C, előnyösen 2030 °C hőmérsékleten. A metanol mennyisége nem kritikus jeüegű, általában azonban az (V) képletű ketoészter egy móljára számítva 50-500 mól metanolt, tehát nagy felesleget alkalmazunk.

A hidrolízist a szokásos módon végezzük, például valamüyen szerves hidroxid, így például nátrium- vagy kálium-hidroxid segítségével, és kívánt esetben a hidrolízis után a reakciőkeveréket megsavanyítjuk a savfonna képzése végett. A hidrolízishez alkalmas oldószerek a víz és a vízzel elegyedő oldószerek, így például kis molekulatömegű alkanolok - amilyen a metanol vagy etanol -, és a reakciót célszerűen 20 °C-ot és reakciókeverék forráspontja közötti, de 80 °C meg nem haladó hőmérsékleten végezzük. Ha a célterméket a hidrolízishez alkalmazott hidroxidnak megfelelő kationnal alkotott sója formájában kívánjuk elkülöníteni, akkor a hidroxidból az egyenértékű mennyiségnél valamivel kevesebbet alkalmazhatunk. Laktonizálás végezhető a szokásos módon, például úgy, hogy a megfelelő savat vízmentes, közömbös szerves oldószerben, például valamilyen szénhidrogénben így benzolban, toluolban, xilolban vagy ezek keverékében - előnyösen 75 °C és a rekcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten melegítjük, de célszerűen a hőmérsékletet 150 °C-nál magasabbra nem növeljük. Előnyös

HU 204253 Β azonban valamilyen laktonizáló szer, így például valamilyen karbodiimid, előnyösen valamilyen vízben oldható karbodiimid, így például N-ciklohexil-N’-[2-(N”-metilmofrolinium)-etil]-karodiimid-p-toluolszulfonát alkalmazása vízmentes, közömbös szerves oldószerben, például valamilyen kis molekulatömegű, halogénezett alkánban, előnyösen diklóimetánban mint oldószerben. E reakció hőmérséklete általában 10-35 °C, különösen 2030 °C.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy egy racém /reo-3,5-dihidroxi-karbonsav racém ciíz-laktonná, és egy racém m7n?-3,5-dihidroxi-karbonsav racém /ransz-laktonná alakul.

Ha treo- és erz7ro-3,5-dihidroxi-karbonsav keverékét használjuk, akkor cisz- és /ransz-laktonok keveréke (tehát mind a négy lehetséges diasztereomer) keletkezik. Hasonlóképpen, ha egyetlen 3,5-dihidroxi-kaibonsav enantiomert alkalmazunk, akkor ebből egyetlen enantiomer laktont kapunk. így például egy 3R,5S-őr;7ro-dihidroxi-kaibonsav laktonizálása 4R-6S-laktonhoz vezet

Az észterezési a szokásos módon végezzük úgy, hogy például valamilyen R₇OH összetételű vegyület ahol R₇ jelentése a fentiekben meghatározott - nagy feleslegét alkalmazzuk 20 és 40 °C közötti hőmérsékleten valamilyen sav, például p-toluolszulfonsav katalitikus mennyiségének a jelenlétében. Amennyiben metilésztereket kívánunk előállítani, akkor ezeket úgy is megkaphatjuk, ha diazometánt alkalmazunk valamilyen vízmentes, közömbös, éter-típusú oldószerben, amilyen a tetrahidrofurán, 1,2-dimetoxi-etán vagy 1,2dietoxi-etán, különösen például a dietil-éter, 0-30 ’C, előnyösen pédául 20-30 °C hőmérséklettartományban.

A b) eljárás alkalmazása során a védőcsoport lehet például difenil-(tercier-butíl)-szilil-, triizopropil-szilildimetil-(tercier-butil)-szilil-, 1-6 szénatomos n-alkil-, benzil-, trifenil-metil-, tetrahidrofurán-2-il-, tetrahidropiran-2-il-, 4-metoxi-tetrahidropiran-4-il- vagy 1-6 szénatomos n-alkanoil-oxi-csoport.

A védőcsoport eltávolítását a szokásos módon végezzük enyhe körülmények között, például úgy, hogy egy szilil-egységet tartalmazó csoportot - amilyen a difenil-(tercier-butil)-csoport - valamilyen fluorid-tartalmú reagenssel, például tetra(n-butil)-ammóniumfluoriddal vízmentes, közömbös szerves közegben, előnyösen ecetsavat tartalmazó tetrahidrofurános oldatban 20-60 °C , különösen 20-30 ’C hőmérséklettartományban hasítunk le. Egy mól szililcsoportra előnyösen 1-4 mól fluoridot és minden egyes mól fluorid5 ra 1,2-1,8 mól ecetsavat alkalmazunk.

A szükséges kiinduló anyagok például az I. és II. reakcióvázlatok szerint állíthatók elő. E reakcióvázlatokban a következő jelöléseket alkalmazzuk:

R, Rq, Rj, R₃, R₄, R_5i R_5a, R¹¹ és X jelentése a 10 fentiekben meghatározott;

Rj₂ és Rjijelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 1-2 szénatomos alkilcsoport;

Y jelentése halogénatom, különösen klórvagy brómatom, előnyösen klóratom;

Ac jelentése acetilcsoport;

jelentése fenilcsoport;

+ jelentése tercier-butilcsoport;

lac jelentése egy (d) képleté csoport, ahol on jelentése -OCH₃(XXVI), -OH(XXVn) · vagy = O(XXVHI).

A (XXV) képleté vegyület két izomerje a ΠΙ. reakcióvázlat szerinti reakciósorral szintetizálható.

Ha külön megjegyzést nem teszünk, akkor a reakcióvázlatban megadott reakciók az adott reakciótípusra vonatkozó általános módszerekkel végezhetők. A mólarányok és reakcióidők általában a szokásosak, nem kritikus jellegűek, és ezeket a reakciórésztvevők és a reakció körülményei szerint, jól kidolgozott elveknek megfelelően választjuk.

Az oldószereket - akár önmagukban, akár elegyeik formájában - általában úgy választjuk meg, hogy az adott reakció során közömbösek és cseppfolyósak maradjanak.

Közömbös gázatmoszférára pédaként megemlítjük a szén-dioxidot; még általánosabban nitrogént, héliumot, neont, argont vagy kriptont alkalmazunk; előnyös a nitrogén alkalmazása. A legtöbb reakciót - beleértve azokat is, ahol a közömbös gázatmoszférát külön nem említjük - célszerűség okából ilyen gázatmoszférában végezzük.

A következő táblázatokban az I. és Π. reakcióvázlatban szereplő reakciók típusos körülményeire vonatkozó példákat adunk meg. A fokok °C-okat jelentenek.

A reakció	A reakció típusa/lépései	Különleges körülmények/reagensek	Hőmérséklet	Gázatmoszféra	Oldószerek
®	1. (IVA)+bázis 2. (IV)-et hozzáadjuk	1. Erős bázis, például n-butil-lítium a dianion képzése céljából, lítium-diizopropil-amid és nátrium-hidrid (az utóbbi csak monoanion képzése céljából), előnyösen nátrium-hidrid a monoanion képzésére, majd n-butil-lítium	-80 ’C-tól 10 ’C-ig, különösen-20 ’C-tól 5 °C-ig	Közömbös gáz	Vízmentes THF, dietil-éter, 1,2-dimetoxietán és 1,2-dietoxietán
	1. (TVB)+bázis 2. (IV)-et hozzáadjuk	1. Erős bázis, mint (A) esetében, előnyösen lítium-diizőpropil-amid; (IVB) mólviszonya (TV)-hez főként 3:1	-80 °C-tól-40’Cig, különösen -80 ’Ctól-75 ’C-ig	Közömbös gáz	Mint ® esetében
	Acilezés	Bázis, például piridin, vagy valamilyen tercier amin, például trimetllamin, 4-(dimetil-amino)-piridin	10 ’C-tól 50 ’C-ig, különösen 20 ’C-tól 30 ’C-ig	Közömbös gáz	A piridin feleslege és/vagy valamilyen éter, például THF

HU 204253 Β

Areakció	Areakció típusa/lépései	Különleges körülmények/reagensek	Hőmérséklet	Gázatmoszfén	Oldószerek
(η) (vö^Fj)	1. (XlA)+bázis 2. hozzáadjuk (XI)-et	Reagensek mint (a) esetén; (XIA) mólaránya (XI)-hez különösen 3:1	1.-80 °C-tóI0°C-ig 2.-80 °C-tól40 °C-ig, különösen -80 °C-tól-70°Cig	Közömbös gáz	Mint (a) esetén, különösen THF
	Redukció	Fém-hidrid, például lítium-[tetiahidro-aluminát], diizobutil-alumíniumhidrid	-80 °C-tól a fonáspontig, előnyösen 70 °C alatt különösen -80 °C-tól25 °C-ig		Mint (A) esetén, különösen THF
®	Enyhe oxidáció	Például mangán-dioxid nagy mólfeleslegben	20 °C-tól a forráspontig, előnyösen 80 °C alatt		Mint (a) esetén
	1. ci?z-I-Ktíum-2-etoxi-etilén (készítése például a példákban leírt módon) 2. p-toluólszulfonsav	2. ρ-toluolszulfonsav katalitikus mennyiségben	1.-80 °C-tóI-40 °Cig, különösen-80 °Ctól-70°C-ig	1. közömbös gáz	1. Vízmentes THF 2.THF+víz
	Wittíg	A Wittig-reakciók szokásos feltételei	• -20 °C-tól a forráspontig, előnyösen 140 °C alatt	Közömbös gáz	Mint ® esetén, vagy valamilyen vízmentes szénhidrogén, például benzol vagy toluol
©	1, (XXI)+bázis 2. RíJ	1. Bázis, például mint (a) esetén, különösen nátriurnTudrid	1.-20 °C-tól 30‘’Cig 2. -15 °C-től a forráspontig, előnyösen 80 °C alatt, különösen 20-30 °C-on	Közömbös gáz	Mint (A) esetén, vagy vízmentes dietilacetamid, különösen dimetil-acetamid
®“	Vilsmeier-Haack 1. (XXnB)-KXXHC) 2. (XXHA)+az 1-ból származó imínium-só 3. Bázist adunk hozzá	1. (ΧΧΠΒ) minőségében foszforilklorid alkalmazása előnyös 3. Vizes nátronlúg vagy kálilúg	1.0-35 °C, különösen 0-15 °C 2.60-120 °C, különösen 80-105 °C 3.10-45 °C, különösen 10-25 °C	1. Közömbös gáz 2. Közömbös gáz	1. és 2. Vízmentes (XXIIC) feleslege önmagában vagy kis molekulasúlyú nitrillel, például acetonitrillel együtt
©	Redukció	Mint ® esetén, előnyösen nátrium[tetrahidro-borát]	-5°C-től35°C-ig	Közömbös gáz	Mint (a) esetén, vagy előnyösen, ha nátrium-[tetrahidroborát]-ot alkalmazunk, akkor éter valamilyen kis molekula- súlyú alkanollal együtt például THF+metanol
©	Halogénezés	Foszfor(lll)-halogemd, tionil-halogenid vagy oxalil-halogenid (halogenid - Y)+edott esetben nyomnyi mennyiségű DMF	20-35 °C foszfor(IH)-halogenid esetén, egyébként10 °C-tól20°C-ig, különösen -10 °C-tól 5 °C-ig	Közömbös gáz	Dietil-éter vagy THF
	Halogénezés	Trifenil-foszfín+CY4	-10 °C-tóI a forráspontig, előnyösen 150 °C alatt, ha CY4 feleslegében dolgozunk, akkor 25 °C-tól a forráspontig, előnyösen 100 °C alatt		Feleslegben vett CY4, vagy mint (?) esetén
©		Trifenil-foszfin	50 °C-tól a forráspontig, előnyösen 150 °C alatt különösen 100110 °C	Közömbös gáz	Vízmentes szénhidrogén, például benzol, toluol vagy valamilyen xilol

HU 204253 Β

A reakció	A reakció típus adépései	Különleges körülmények/reagensek	Hőmérséklet	Gázatmoszféra	Oldószerek
®	Wittig 1. bázis 2. (XXV)	1. Mint (A) esetén 2. A cisz (Z) és transz (E) keveréke képződik, amely itt a szokásos módon elválasztható, vagy tovább reagáltatható, és egy későbbi fázisban elválasztható	l.O-25°C 2. -10 °C-tól a forráspontig, előnyösen 80 °C alatt, különösen 20-30 °C	Közömbös gáz	1. és 2. mint (® esetén
®	Hidrolízis	Sav: például 10%-os sósav THF-ban vagyx ecetsav THF+víz elegyben. E reakció során némi 6-epimerizálódás következik be, ami fokozottat», ha sósavat alkalmazunk (előnyös a 3:2:1 arányú ecetsav-THF-víz elegy alkalmazása)	10-100 °C, különösen 60 °C		THF és víz keveréke
	Oxidáció (Tetrahedron Letters 1976, 2503	a) Enyhe feltételek, például N-metilmorfolin-oxid+diklór-trisz(trifenilfoszfin)-ruténium(H), vagy például b) Ezüst-karbonát ceíiten	a) O-4O °C, előnyösen 20-30 °C b) 0 °C-tól a forráspontig, előnyösen 150 °C alatt, különösen 100 °C-tól a forráspontig	Közömbös gáz	a) Vízmentes DMF, aceton b) Mint ® esetén
©	Vó. ® 1. (XXRB)+(XXIID) 2. (XXHA)+l-ből származó iminium-só 3. Bázist adunk hozzá	Vó.®	l.-10°C-tól25 °Cig, különösen -10 °Ctól5°C-ig 2.60-100 °C, különösen 65-85 °C 3.20-45 °C, különösen 20-30 °C	Közömbös gáz	Mint (® esetén
1	Wittig	Egymást követő Wittig-reakciók, mint (® esetén, pl. (metoxi-foszfóniurrHdorid (XXIXA); pl. először (XXIXA)+erős bázis, utána hozzáadjuk az aldehidet, végül hidrolízist végzünk	Vó.®	Vó.®	Vó.®

Rövidítések; THF jelentése: tetrahidrofurán

DMF jelentése: dimetil-formamid * Mólarány: 1.1-5 mól (XXIIB)+1 mól (XXIIC) és 1 mól (XXIIA)

3. 4-nél több, előnyösen 4-6 mól bázis 1 mól (XXIIB)-re számítva az első lépésben

A IH. reakcióvázlatban alkalmazott rövidítések jelentése a következő:

(Cl): A kereskedelmi forgalomból beszerezhető tri(O-acetil)-D-glukál.

Az AB-AI reakciók előnyös körülményei akövetkezók:

AB: (1) Nátrium, metanol, 20 °C, 15 perc; (2) higany (H)-acetát, 25 °C

AC: Nátrium-klorid, nátrium-[tetrahidrido-borát], metanol + izopropanol, 20 °C.

AD: (Trifenil-metil)-kiorid, piridin, 35 °C.

AE: (1) Nátrium-hidrid, tetrahidrofurán, 20 °C; (2) l-(2’,4’,6’-triizopropil-benzol-szulfonil)-imid azol,-30 °C -tói -20 °C-ig.

AF: Lítium-[tetrahidrido-aluminát], metil-(tercierbutil)-éter, -10 °C

AG: (tercier-butil)-difenil-klór-szilán, imidazol, dimetil-formamid, 20 °C.

AH: 70%-os vizes trifluor-ecetsav, diklór-metán, -80 °C-tól -50 °C-ig, különösen -55 °C-ou, s ezt a hőmérsékletet 1 óra alatt -10 °C -tói +10 °C -ig terjedő hőmérséklettartományban, különösen -10 °C és 0 °C közötti hőmérsékletre melegedni hagyjuk, és ez utóbbi hőmérsékleten 3-5 órán át tartjuk. Az epimerizáció minimálissá tehető, ha alacsony hőmérsékleten rövid ideig dolgozunk, és a reakciót teljessé válása előtt befejezzük.

Al: Piridínium-(klór-kromát) vagy különösen króm-trioxid (például a Collins-féle oxidáció szerint) moláris feleslegben [például 6 mól 1 mól (CVIH)-ra számítva] piridinben, piridin, diklór-metán, 20-30 °C.

AJ: Oxidáció, vö. Al.

AK: Redukció, vö. a) és S mint fentebb - különösen . nátrium-[tetrahidrido-borát].

Az így kapott vegyületek a szokásos módon elkülöníthetők (például magas nyomású folyadékkromatográfiával vagy oszlopkromatográfiával) vagy közvetlenül tovább reagáltathatók.

A (IVAS), (IVB), (XA), (XB), (ΧΙΑ), (XVII), (XXI), (XXIIA)-(XXIID), (XXIXA) és (Cl), valamint a római számmal nem jelzett reagensek ismertek, vagy ha ismeretlenek, az irodalomban a hasonló, ismert vegyületekre vonatkozóan leírt eljárásokhoz hasonló módon készíthetők. A (XXV) képletű vegyület egyik izomeq'ét Yang és munkatársai [Terahedron Letters 23, 4305 (1982)] írták le, a másik izomer előállítását és a harmadik izomer szintézisét a ΠΙ. reakcióvázlat mutatja.

HU 204253 Β

A Yang és munkatársai által közölt izomer, valamint a Hl. reakciővázlat szerint előállított izomer olyan laktonokatképeznek, amelyek konfigurációja 4R,6S, és ez a X. reakció során bekövetkező epímerizáciő eredménye, mivel az ilyen vegyűletek 4R,6R konfigurációjú- 5 ak. A 4S,6R és 4S,6S konfigurációjú laktonok előállíthatók a másik izomerből, amelynek szintézisét a m. reakcióvázlat tartalmazza.

Mivel a köztitermékek rendelkezésre állnak, lehetővé válik az optikailag tiszta végtermékek szintézise. 10

Mind a köztitermékek, mind a végtermékek a szokásos módszerekkel elkülöníthetők és tisztíthatok. Aköztitermékekfit - ahol csak lehetséges - közvetlenül felhasználhatjuk a soron kővetkező reakcióhoz.

A sztereoizomerek keverékei (cisz-, transz- és opti- 15 kai izomerek) a szokásos módszerekkel az előállítás reakciősorának bármely, erre alkalmas lépésében elkülöníthetők. Éne alkalmas módszer pédául az átkristályosítás, kromatográfia,· észterek képzése optikailag tiszta savakkal és alkoholokkal, vagy savamidok és sók 20 előállítása (vő. Sommer és munkatársai J. Am. Chem.

Soc. 80,3271 (1985)], s ezt követően visszaalakítás az optikai tisztaság megtartásával. így például egy (I) képletú, lakton-típusú, találmány szerinti vegyület, a (-)-aa-naftil-fenil-metil-szíIil-származékának diaszte- 25 reomeq'eit elválaszthatjuk egy olyan, szilikagélből készített oszlopon, amely kovalensen kötött L-fenil-glicint tartalmaz (az eluálásra n-hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használjuk).

A szabad savakból, laktonokból és észterekből a 30 szokásos módon sók készíthetők, és viszont Jóllehet az összes sók a találmány tárgyát képezik, előnyösek a gyógyászati szempontból alkalmas sók, különösen a nátrium-, kálium- és ammónium-sők, kiváltképpen a nátriumsók. 35

Az (I) általános képletú vegyűletek - egymásba való átalakíthatóságuk következtében - alább kifejtett alkalmazásukon kívül köztitermékként is felhasználhatók.

Az (V), (X), (XI), (ΧΠ), (XX), (XXIV), (XXVI)(XXVIII) és (XXIXB)-(XXIXD) képletú köztitermékek 40 szintén a találmány szerinti eljáráshoz tartoznak. Minden egyes változó eseteben azok az előnyösek, amelyeket az (I) általános képletű vegyűletek esetére kifejtettünk, s az ilyen vegyűletek előnyös csoportjai megfelelnek az (i)(xiii) és (xxxix)-(Ixxxviü) csoportoknak [az (V), (X)- 45 (ΧΠ), (XX) és (XXIXB)-(XXIXD) képletű vegy öletekre vonatkozóan], valamint a (xiv)-(xx), (xxxiii)-(xxxviii) és (lxxxix)-(cxiv) csoportoknak [a (XXVIHXXVIH) képletű vegyületekre vonatkozóan] az ezekkel összhangban lévő mértékben. 50

Az (I) képletű vegyűletek farmakológiai hatással rendelkeznek: gátolják a 3-hidroxi-3-metil-glutariI-koenzim A (HMG-CoA) reduktáz enzimet, s ennek következtében gátolják a koleszterin bíoszíntéziséL Ez igazolható a következő három vizsgálattal. 55 ”A” vizsgálat HMG-CoA reduktáz enzim gátlásának in vitro mikroszomális mérése

150-225 g testtömegű hím. Sprague-Dawley patkányokból frissen készített máj-mikroszóma-szuszpenzió 200 pl alikvot részeit (1,08-1,50 mg/ml) Á pufferoldat- 60 bán 10 mmól ditio-treittel együtt 10 pl dimetil-acetamidban oldott vizsgálandó anyaggal inkubálunk, és a HMG-CoA reduktáz aktivitását Ackerman és munkatársai által leírt módszenei [J. Lipid Rés. 18, 408 (1977)] mérjük. E vizsglatban a mikroszómák jelentik a HMG-CoA reduktáz enzim forrását, amely a HMGCoA mevalonáttá való redukcióját katalizálja. A vizsgálat során a ^l4C-HMG-CoA szubsztrátumból a HMGCoA reduktáz enzim hatására képződő ¹⁴C-mevalonolaktont kloroformmal extrahálva elkülönítjük. Belső standardként ³H-mevalonolaktont adunk az elegyhez. A HMG-CoA reduktáz enzim gátlását a ^C^H-mevalonát fajlagos aktivitásának csökkenéséből számítjuk ki a vizsgálati csoportok és a kontrollcsoportok értékeinek összehasonlításával.

”B” vizsgálat Az in vitro sejttenyészetben végbemenő koleszterin-bioszintézis mérése A sejttenyészetet a következő módon készítjük: patkány-hepatoma Fu5AH sejtvonal egyrétegű (”monolayer”) törzstenyészetét [ezt eredetileg G. Rothblattól kaptuk; lásd G. Rothblat; Lipids 9, 526 (1974)] rutinszerű módon Eagle-féle esszenciális minimál-táptalajon tartjuk, amelyet 10%-os szarvasmarha-magzatszérummal egészítünk ki (e műveletet 75 cm² felületű szövettenyésztő lombikokban végezzük). Vizsgálataink céljára, ha a tenyészetek egybeolvadnak, azokat enyhe, 0,25% tripszint tartalmazó Hanks-féle egyensúlyozott sóoldattal (kalcium és magnézium nélkül) való, enyhe enzimes kezelés útján eltávolítjuk. A sejtszuszpenziót centrifugáljuk, az enzimet tartalmazó oldatot leszívjuk, és a centrifugált sejtkalácsot 60 mm átmérőjű, sejttenyésztő csészékben való oltásra megfelelő térfogatú közegben ismét szuszpendáljuk, A tenyészeteket 37 °C hőmérsékleten magas nedvességtartalmú, 5% szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában inkubáljuk. Amikor a sejttenyészetek összefolynak (körülbelül 5 nap elmúltával), akkor felhasználásra készek A táptalajt a csészékről leszívjuk, és 3 ml esszenciális minimál-táptalajjal helyettesítjük, amelyet 5 mg/ml Iipidmentesített szémmfehérjével egészítünk ki [ennek előállítását Rothblat és munkatársai módszerével végezzük; In vitro 12,554 (1976)]. A szarvasmarha-magzatszérum lipidmentesített szérumfehérjével való helyettesítése - amint ezt kimutatták - elősegíti a ^l4C-acetátnak szterinbe való beépülését a szarvasmaihamagzatszérum exogén szterinjének eltávolítása következtében, s ezáltal a sejteket sztorin szintézisére serkenti. A 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A reduktáz (HMGCoA reduktáz) aktivitása a sejtekben mérhető: ez az exogén sztorin hiányára adott sejtválasz. 37 °C-on végzett mintegy 24-órás inkubálás után (a lipidmentesített szémmfehérjével kiegészített közegben) megkezdjük a mérést 3 pCi ¹⁴C-acetát hozzáadásával. A vizsgálandó anyagot dimetil-szuifoxidban vagy desztillált vízben oldjuk. Minden esetben kontrollokat készítünk az oldószerből, kompaktinnal való kezelés segítségével. Minden egyes csoportban három ismétlésben 60 mm átmérőjű szövettenyésztő csészékkel dolgozunk. 37 °C-on 3 órán át végzett inkubálás után a tenyészeteketmikroszkóposan vizsgáljuk fordított fázisú kontraszt-mikrosz10

HU 204253 Β kóp alkalmazásával. A tenyészetekben végbement minden morfológiai változást feljegyzünk. A közeget leszívjuk, és a sejtréteget kétszer enyhén átmossuk 0,9%os fiziológiai konyhasóoldattal. Ezután a sejtréteget 3 ml 0,9%-os konyhasóoldattal lekaparva öszegyűjtjük, és teflondugós, tiszta üvegcsőbe helyezzük. A csészéket 3 ml 0,9%-os konyhasóoldattal ledörzsölve öblítjük, és ezt az oldatot az előbbivel egyesítjük. A csöveket percenként 1500 fodrulatszámmal 10 percig egy IEC PR-J típusú centrifugában centrifugáljuk, és a felülúszót elkülönítjük.

Ezt követően a sejteket a következőképpen extraháljuk:

ml 100%-os etanolt adunk a sejtkalácshoz, majd 10 másodpercig egy Bronwell Biosonik IV „LO” 50 készülékkel ultrahangkezelést végzünk. Ezután 100 pl térfogatot kiveszünk fehérjemeghatározás céljára. Ehhez 1 ml 15%-os kálilúgot adunk, majd a mintákat örvénylő keverésnek veijük alá. .A szappanosítást úgy tökéletesítjük, hogy az etanollal és kálilúggal kezelt mintákat vízfürdőben 60 °C hőmérsékleten 60 percig hevítjük. Ezután a mintákat 2 ml desztillált vízzel hígítjuk, és háromszhor 7 ml petroléterrel extraháljuk. A petroléteres kivonatokat egyesítjük, háromszor 2 ml desztillált vízzel mossuk, és nitrogénárammal szárazra pároljuk.

Az így kapott mintákat vékonyréteg-kromatográfiával a következőképpen elemezzük. A petroléteres extrakció lepárlási maradékát kis térfogatú hexánban felvesszük, és szilikagél-60 lemezre (E. Merck) cseppentjük. A kifejlesztést olyan oldószereleggyel végezzük, amely 150 térfogatrész hexánt, 50 térfogatrész dietilétert és 5 rész jégecetet tartalmaz. Háromfázisú kifejlesztő eljárást alkalmazunk. A detektálást jódgőzzel telített kamrában végezzük. A lemezeket öt részre osztjuk úgy, hogy 1-1 rész a következő, megközelítő R_f értékkel rendelkező molekulákat tartalmazza: 1. rész: 0-0,4; 2. rész: 0,4-0,55; 3. rész: 0,55-0,7; 4. rész: 0,7-0,9; 5. rész: 0,9-1,0. A 2. rész tartalmazza a nem szappanosítható (nem hidrolizáló) szterineket. A vékonyréteg-lemezek öt részét szcintillációs mérőedényekbe kapaq'uk. Ezzel egy időben vakpróbákat készítünk kromatografált, nem jelzett standardok segítségével. Hozzáadjuk az ÁCS® szcintillációs keveréket, és folyadék-szcintillációs spektrométerben meghatározzuk a minta radioaktivitását. A szcitillációs számlálás hatékonyságának megítélése céljából ¹⁴C-hexadekán standardokat alkalmazunk. A minták összes fehérjetartalmát Bio-Rad Fehérje Mérőrendszer (Bio-Rad Protein Assay System) alkalmazásával határozzuk meg.

Az eredményeket a minden egyes vékonyréteg-részen külön-külön megfigyelt bomlás/perc/fehéqe-miligrammtömeg (d.p.m./mg-fehérje) értékekben fejezzük ki. Az átlagos d.p.m./mge-fehérje ± standard hiba értékeket összehasonlítjuk a százalékos változással (Δ%), valamint az oldószeres kontrollok átlagértékeinek segítségével megállapítjuk a statisztikai szignifikanciát

A 2. vékonyréteg-rész adatait tekintjük a HFG-CoA reduktáz enzim-aktivitás gátlása mértékének.

”C” vizsgálat: az in vivő koleszterin-bioszintézis gátlásának mérése

Az in vivő vizsgálatokhoz 150 ± 20 g testsúlyú, hím Wistar Royal Hart patkányokat alkalmazunk. Az állatokat a vizsgálat előtt 7-10 napon át módosított fényciklusban tartjuk (reggel 6 óra 30 perctől este 18 óra 30 percig sötétben tartózkodnak). Az állatokat ketrecenként párosával helyezzük el, poralakú ,Purina” patkányeledelen tartjuk, vizet tetszés szerint fogyaszthatnak. Asötét ciklus közepén jelentkező, napi maximális koleszterin-szintézis időpontja előtt három órával a patkányoknak beadagoljuk a vizsgálandó anyagot, amelyet előzőleg feloldunk, vagy pedig 1 ml/100 testtömeg térfogatban, 0,5%-os karboxi-metil-cellulóz oldatban szuszpendálunk. Akontroll állatoknak csak vivőanyagot adunk. A vizsgálandó anyag adagolása után egy órával a patkányoknak intraperitoneális úton körülbelül 25 pCi/l00 testtömeg mennyiségben 1-3 mCi/mmól nátrium-(l-¹⁴C-acetát)-ot fecskendezünk be. A sötét ciklus felének eltelte után két órával az állatoktól hexobarbital-nátriummal előidézett narkózisban vérmintákat veszünk, és a vérszérumot centrifugálással elkülönítjük.

A szémmmintákat szappanosítjuk, majd közömbösítjük, és 3 β-hidroxi-szterineket digitoninnal lényegében Sperry és munkatársai leírása szerint [J. Bioi. Chem. 187, 97 (1950)] lecsapjuk. Ezt követően a ^l4Cdigitonidokat folyadék-szcintillációs módszerrel mérjük. A hatékonysági korrekciók elvégzése után az eredményeket a 100 ml szérumban jelen lévő sztorin nCiben kifejezett (nanocurie) aktivitása alapján számítjuk ki. A szíerin-szintézis gátlását egyrészt a vizsgálati, másrészt a kontroll csoportok által szintetizált szterinek nCi értékeinek összehasonlításával állapítjuk meg.

A fentiek alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek hiperlipoproteinémia és ateroszklerózis elleni szerekként való alkalmazása.

Hiperlipoproteinémia és ateroszklerózis kezelése céljából a javasolt célszerű napi adag körülbelül 12000 mg, előnyösen 1,5-100 mg találmány szerinti vegyület, amelyet célszerűen 0,25-1000 mg, előnyösen 0,4-50 mg adagokra elosztva naponta 2-4 alkalommal, vagy késleltetett felszabadulást biztosító (retard) formában adagolunk.

Az (I) képletű vegyületek az ilyen indikációs területekre való felhasználás céljából javasolt, ismert vegyületekhez hasonlóan (amilyen például a kompaktin) adagolhatók.

Egy adott vegyület esetében a célszerű napi dózis számos tényezőtől függ, így például a vegyület relatív hatékonyságától. Meghatároztuk például, hogy a 13. számú, előnyösen alkalmazható vegyület IC₅₀ értéke

9,6 nanomól az ”A” vizsgálat szerint ugyanebben a vizsgálatban a kompaktin IC₅₀ értéke 0,5 pmól. Indokolt tehát, hogy a találmány szerinti vegyületet hasonló vagy lényegesen kisebb dózisokban adagoljuk, mint az általában e célra javasolt kompaktint.

A találmány szerinti vegyületek szabad sav formájában vagy észtereik, vagy laktonjuk, vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik alakjában adagolhatók. E különböző formák hatása azonos nagyságrendű.

HU 204253 Β

A találmány szerinti vegyületekkel a hiperlipoproteinémia és ateroszklerózis olyan módon kezelhető, hogy egy (I) képletú vegyületet szabad sav vagy fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos, fiziológiai szempontból elfogadható észtere vagy laktonja vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója alakjában adagolunk.

A találmány szerinti vegyületek önmagukban vagy gyógyászati szempontból elfogadható hígító-, vivő- és adott esetben más segédanyagokkal keverve adagolhatők orálisan - például tabletták, elixírek, kapszulák vagy szuszpenziők alakjában - vagy parenterálisan, például befecskendezésre alkalmas oldatok vagy szuszpenziók formájában.

Az előnyös gyógyszerkészítmények mind az előállítás könnyedsége, mind az adagolás célszerűsége szempontjából szilárd halmazállapotúak, elsősorban tabletták és szilárd vagy cseppfolyós anyaggal töltött kapszulák.

Az ilyen gyógyszerkészítmények előállítása szintén a találmány körébe tartozik.

A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példáiban részletesen ismertetjük. A hőmérséklet-értékekeket, °C-okban adjuk meg. A hozamok 26% és 98% között változnak.

1. példa

MetiI-(E)-3,5-dihidroxi-7-[3 ’-(4”-fluor-feníI)-r-m etil-indoI-2’-il]-6-heptenoát (1. számú vegyület) előállítása

a) lépés:

l-MetiI-2-(etoci-karbonil)-3-(4’-fluor-fenil)-indol [(XVIIa) képletű vegyület] előállítása („Q” reakció)

8,0 g (28 mmÓl)-2-(etoxi-karbonil)-3-(4’-fluor-fenil)-indol 30 ml száraz dimetil-acetamiddal készült oldatához -10 °C-on, nitrogénatmoszférában, keverés közben 1,6 g (33 mmól) nátrium-hidridet adagolupk, s utána a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában, -10 ‘’Con 45 percig keveqük, majd 4,8 g (32 mmól) metil-jodidot adagolunk hozzá -10 °C-on, utána a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 2 órán át keveqük. Ekkor a reakcióelegyet 400 ml jeges vízbe öntjük, 4 ml 2 n sósavval közömbösítjük, és dietil-éterrel többször extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel, majd telített vizes konyhasőoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűqük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A lepárlási maradékot szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz kloroformot használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot n-hexán és petroléter elegyéből átkristályosítva kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét, op.: 62-62 °C.

b) lépés:

l-Metü-2-(hidroxi-metil-3-(4’-fluor-fenil)-índol [(XVHIa) képletű vegyület] előállítása („M” reakció)

20,0 g (67 mmól) (XVIIa) képletű vegyület 500 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához nitro- ¹ génatmoszférában, -78 °C hőmérsékleten, keverés közben 80 ml 25 súly%-os toluolos diizobutil-alumínium-hidridet adunk, s utána a reakcióelegyet -78 “’Con, nitrogénatmoszférában 4 órán át keverjük, majd

-10 °C-ra hagyjuk felmelegedni, további 30 ml 25 súlyg%-os toluolos düzobutil-alumínium-hidrid oldatot adunk hozzá, 0 °C-on nitrogénatmoszférában további 3 órán át keveqük, ekkor ismét 30 ml 25 súly%• os toluolos diizobutil-alumínium-hidrid oldatot teszünk hozzá, és további 1 órán át 0 °C -on, nitrogénatmoszférában keveqük. Ekkor a reakcióelegyet telített ammónium-klorid-oldattal kezeljük, szűquk, a szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, a száritószert szűréssel eltávo; 5 Htjuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot n-hexánnal alaposan eldolgozva jutunk a b) lépés cím szerinti termékéhez, op.: 99-104 °C.

c) lépés:

l-Metil-2-foimil-3-(4’-fluor-fenil)-indol [(IVa) kép!0 letű vegyület előálHtása („N” reakció)

17,0 g (67 mmól) (XVIIIa) képletű vegyület, 90,0 g (1,03 mól) mangán-dioxid és 1,2 liter vízmentes dietiléter keverékét szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 14 órán át keveqük, utána a reakció5 keveréket szűrjük, és a szűrletből a dietil-étert vákuumban lepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz dikIőr-metánt használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradéköt n-pentánnal alaposan átdolgozva jutunk a c) lépés cím szerinti termékéhez, op.: 75-79 °C.

d) lépés:

=(E)-3-[3 ’-(4”-Huor-fenil)-l ’-metil-indol-2’-il]propén-aldehid [(IVb) képletű vegyület] előállítása („0” reakció)

14,5 g (40 mmól) tri(n-butil)-sztannil-vini-etanolát 600 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogénatmoszférában -78 °C-on, keverés közbwn 25 ml 1,7 mólos hexános n-butil-lítium oldatot (42 mmól) adagolunk, a keverést ugyanilyen körülmények között 2 órán át folytatjuk, majd az elegyhez gyors csepegtetéssel 60 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 9,0 g (35,6 mmól) c) lépésben készült (IVa) képletű vegyületet adagolunk. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 5 -78 °C-on 3,5 órán át keveqük, majd 60 ml telített ammónium-klorid-oldattal elbontjuk, és dietil-éterrel . többször extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, előbb vízzel, majd teHtett, vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, ) szűquk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot a szerves ónvegyületek eltávolítása céljából n-hexán és acetonitril között megoszlatjuk, és az acetonitriles fázist vákuumban bepároljuk. Az olajszerű maradékot 300 ml tetrahidrofuránnal oldjuk, ehhez » az oldathoz 50 ml vizet és 30 mg p-toluolszulfonsavmonohidrátot adunk, a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveqük, s utána dietil-éterrel többször extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, előbb vízzel, majd telített, vizes konyhasőoldattal mossuk, l vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűqük,

HU 204253 Β és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot n-hexán és dietil-éter keverékével alaposan eldolgozva kapjuk a d) lépés cím szerinti termékét, op.: 110-112 °C.

Egy ugyanilyen módon előállított, következő tétel olvadáspontja 115-118 °C.

e) lépés:

Metil-(E)-3-oxo-5-hidroxi-7-[3 ’-(4”-fluor-fenil)-l metil indol-2’-il]-6-heptenoát [(Va) képletű vegyület] előállítása („A” reakció)

1,6 g 50 súly%-os nátrium-hidrid (33,3 mmól) 400 ml száraz tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához -15 °C hőmérsékleten, nitrogénatomoszférában, keverés közben 3,5 ml (32,4 mmól) acetecetsav-metilésztert adunk. A reakcióelegyet -15 °C -on nitrogénatmoszférában 20 percig keveqük, s utána 19 ml

1,7 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot (31,9 mmól) adunk hozzá, majd a reakcióelegyet -15 °C-on, nitrogénatmoszférában 20 percig keverjük, 5,3 g (19 mmól)

d) lépésben készült (IVb) képletű vegyület 100 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát adagoljuk hozzá, és -15 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában további 30 percig keveqük. Ekkor a reakcióelegyet híg sósavoldattal elbontjuk, és dietii-éterrel többször extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, előbb vízzel, majd telített, vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot a feleslegben vett acetetcetsav-metilészter eltávolítása végett n-pentánnal alaposan átdolgozva a cím szerinti terméket olajszerű formában kapjuk. E tennék egy racemát, amely d- és 1-alkotórészeire rezolválható.

f) lépés

Metil-(E)-3,5-dihidroxi-7-[3 ’-(4”-fluor-fenil)-1 ’metil-indol-2’-il]-6-heptenoát(l. számú vegyület) előállítása („a” eljárás)

8,0 g (20,2 mmól) (Va) képletű nyers racemát 200 ml absz. etanollal készült oldatához nitrogénatmoszférában, 0 °C hőmérsékleten 2,0 g borán(tercier-butil-amin)-komplexet adunk, utána a reakcióelegyet 0 °C-on, nitrogénatmoszférában 3 órán át keveq'ük, majd telített vizes konyhasóoldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet híg sósavoldattal megsavanyítjuk, és dietii-éterrel több ízben extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, előbb vízzel, majd telített vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűqük, és vákuumban szárazra pároljuk. Az olajdszerű lepárlási maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluáláshoz etil-acetát és kloroform 1:1 arányú elegyét használjuk. így 6,1 g sárga, olajszerű tonnában kapjuk a cím szerinti terméket, amely négy sztereoizomer keveréke.

A sztereoizomerek így kapott keverékét (az eritro-és /reo-alkotórész keverékét) a szokásos módon racém keverékekre választjuk szét, s ezek mindegyike két optikailag tiszta enantiomerre rezolválható. A négy izomer jelölése: 3R,5R, 3S,5S, 3R,5S és 3S,5R. Ezek közül előnyösen alkalmazhatók a 3R,5R és 3R,5S izomerek, valamint azok a racemátok, amlyeknek ezek közül az egyik alkotórésze, tehát a 3R,5R-3S,5S, valamint a 3R,5S-3S,5R összetételű racemátok.

2. példa (E)-3,5-Dihidroxi-7-[3’-(4”-fluor-fenil)-r-metil-indol-2’-il]-6-hepténsav (3. számú vegyület) előállítása [d) eljárás - az észter hidrolízise]

1,1 g (2,77 mmól) 1. számú vegyület 100 ml 95%-os vizes metanollal készült oldatához 2,8 ml n vizes kálilúgot (2,8 mmól) adunk, az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keveqük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot [ez négy sztereoizomerbői álló nyers káliumsó (2. számú vegyület)] vízben oldva dietii-éterrel extraháljuk. A vizes fázist híg sósavoldattal 6,0 pH-értékig savanyítjuk, majd dietii-éterrel több ízben extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, előbb vízzel, majd telített, vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. így sárga, olajszerű formában egy nyersterméket kapunk, mely négy sztereoizomer keveréke.

Kívánt esetben a káliumsó vagy a szabad sav (3. számú vegyület) két racemátra (eritro és /reo-racemát) bontható, s ezek mindegyike két optikailag tiszta enantiomerre rezolválható. A négy izomer jelölése: 3R,5R, 3S,5S, 3R,5S és 3S,5R. Ezek közül előnyösen alkalmazhatók a 3R,5R és 3R,5S izomerek, valamint azok a racemátok, amelyeknek ezek közül az egyik alkotórésze, tehát a 3R,5R-3S,5S, valamint a 3R,5S-3S,5R összetételű racemátok.

3. példa (E)-4-Hidroxi-6-[3 ’-(4”-fluor-fenil)-l ’-metil-2’-indol-il-etenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-on (4. számú vegyület) előállítása [e) eljárás - laktonizálás)

a) lépés

1,1 g (2,87 mmól) nyers 3. számú vegyület 50 ml száraz benzollal készült oldatát 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, s a maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk. Az eluáláshoz kloroform és metanol 19:1 arányú elegyét használva jutunk egy négy diasztereomerből (két cisz- és két zrűnsz-diasztereomerből) álló termékhez (4. számú vegyület).

bi) lépés:

Az. izomerek így kapott keverékét nagy nyomású folyadék-kromatográfiával, szilikagélből készült oszlopon választjuk el. Eluláló oldószerként metil(tercierbutil)-éter, n-hexán és aceton 7:2:1 arányú elegyét alkalmazva kapjuk a /rcwz-racemátot, op.: 147-150 °C (5. számú vegyület). Egy következő tétel olvadáspontja 150-154 ’Cvolt bii) lépés:

Az így kapott zransz-racemát a szokásos módon két, optikailag tiszta enantiomerre, a 4R,6S és a 4S,6R izomerekre rezolválható például úgy, hogy a transz-iacemátot (-)-a-naftil-fenil-metil-klór-szilánnal reagáltatjuk, az így kapott diasztereomer szilil-oxi-vegyületeket elválasztjuk, és - amint ezt a fentiekben kifejtettük

HU 204253 Β

- a szililcsoportokat tetra(u-butil)-ammőnium-fluoriddal ecetsav és tetrahidrofurán elegyében lehasítjuk. Az így kapott amorf, szilárd. 4R.6S enantiomer fajlagos foigatóképessége [0^=-18,5° (kloroform, c=0,2) (17. számú vegyület). A 4S,6R enantiomer szintén 5 amorf, szilárd anyag.

c) lépés:

A císz-racém lakion is a szilikagél-oszlopról izolálható, op.: 48-62 °C (bomlás közben) (6. számú vegyület). Ez a racemát is a szokásos módon rezolválható 10 két optikailag tiszta enautiomene. Akét sztereoizomer jelölése: 4R,6R és 4S,6S, s ezek közül az előbbi alkalmazása előnyős.

4. példa 15

Metil-(+)-erz7ro-(E)-3,5-dihidroxi-7-[3’-(4”-fluorfenil)-l’-(l”-metiI-etil)indol-2’-il]-6-heptenoát(7. számú vegyület) előállítása

a) lépés:

(E)-3~[3 ’-(4”-Fluor-fenil)-l ’-(l ”-metil-etíl)-indol- 20 2’-il]-2-propenál [(IVc) képletű vegyület] előállítása („AA” reakció) ml (49,6 g 0,5 mól) 3-(dimetil-amino) -akrolein és 200 ml száraz acetonitril elegyét lassan, 30 perc alatt 50 ml (82,5 g, 0,5392 mól) foszforil-klorid és 200 ml 25 száraz acetonitril elegyéhez adagoljuk -10 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, keverés⁵ közben. Ezután a reakcióelegyhez 0-5 °C hőmérsékleten 2 perc alatt45,3 g (0,1788 mól) l-(l’-metil-etiI)-3(4’-fluor-fenil)-indoIt (XXIIAa képletű vegyület) ada- 30 gólunk keverés közben, majd a reakcióelegyet nitrogénaímoszférában 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána szobahőmérsékletre hűtjük, és lassan (20 perc alatt) 10 °C hőmérsékleten keverés közben 2 liter toluol és 130 g nátrium-hidroxid 2 liter vízzel 35 készült oldatának keverékéhez adagoljuk úgy, hogy a hőmérséklet 26 °C fölé ne emelkedjen. A reakcióelegyből az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk, a tolnolos fázist elkülönítjük, és kétszer mossuk egyenként I liter vízzel. Az oldatlan részt ismét kiszűr- 40 jük, és a toluolos fázist 50-60 °C hőmérsékleten vákuumban bepároljuk. Az így kapott viszkózus, olajszerű maradékot 550 g (0,84-0,068 mmlyukbűségű) szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz diklőrmetánt használunk, és 2 óra időtartam alatt összesen 45 20, egyenként 100 ml térfogatú frakciót gyűjtünk öszsze. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat (ennek megállapítása vékonyiéteg-kromatográfíával történik) egyesítjük, és 50-60 °C hőmérsékleten vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott szilárd, nyers terméket 50 70 ml forrásban lévő absz. etanolban oldjuk, az így kapott oldatot 65 °C-ra hűtjük, 70 ml n-heptánt adunk hozzá, majd az oldatot 15 percen át -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. A szilárd csapadékot szűréssel összegyűjtjük, 20 ml jéghideg n-heptánnal 55 mossuk, és vákuumban 50-55 °C hőmérsékleten megszólítjuk. így sárga, szilárd anyag formájában kapjuk a cím szerinti terméket, op.: 122-123 °C. Egy ezt követően előállított tétel olvadáspontja 129-132 °C volt A kiinduló anyagként alkalmazott l-(r-metil-etil)- 60

3-(4’-fluor-fenil) indolt [(XXHAa) képletű vegyület op.: 94,5-95 °C] a szokásos módon l-fluor-4-(klóracetil)-benzolból N-(4-fluor-benzoil-metil)-N-(l-metil-etil)-anilinen (op.: 78-81 °C) keresztül haladó reak5 ciósorral állítjuk elő.

b) lépés:

Metil-(+)-(E)-3-oxo-5-hidroxi-7-[3’-(4”-fluor-fenil)-l ’-(l ”-metü-etiI) -indoI-2’-iI]-6-heptenoát [(Vb) képletű vegyület] előállítása („A” reakció)

Ezt a vegyületet az 1. példa a) lépésében leírt módszerrel állítjuk elő, op.: 95-97 °C, E tennék racemát amely R és S alkotórészeire rezolválható.

c) lépés:

Metil-(+)-eri7ro-(E)-3,5-dihidroxi-7-[3’-(4”-fluor15 fenil)-r-(l”-metil-etil)-indoI-2’-iI]-6-heptenoát előállítása [(a) eljárás]; a 7. számú vegyület előállítása sztereospecifikus módszerrel (i) lépés:

ml 1 mólos tetrahidrofurános trietil-borán olda20 tót (30 mmól) csepegtetünk 12,2 g (26 mmól, 100%os hozamot feltételezve) nyers (Vb) képletű vegyület 400 ml száraz tetrahidrofurános oldatához [a tetrahidrofuránt lítium-(tetrahidrido-borát)-ról desztillálva készítjük elő] szobahőmérsékleten, keverés közben, 25 utána 55 ml 1013 mbar nyomású, 24 °C hőmérsékletű) levegőt buburékoltatunk át az oldaton 15 perc alatt, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 2 órán át keverjük. Ezután 80 °C-ra hűtjük, 1,3 g (34 mmól) nátrium-(tetrahidri30 do-borát)-ot adunk hozzá, és éjszakán át nitrogénatmoszférában -80 °C -on keveqük. Másnap a reakcióelegyet -10 °C és 0 °C közötti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, s utána annyi 2 n sósavoldat hozzácsepegtetésével bontjuk el, amennyi elegendő a 35 pH-érték 2-re való csökkenéséhez. Ekkor dietil-éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot kétszer mossuk telített vizes konyhasóoldattal, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott sárga, olajszerű termékhez, amely 40 a nyers etil-borát-észter, 400 ml vízmentes metanolt adunk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keveqük, majd a metanolt vákuumban 40 °C hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot 4:1 térfogatarányú etil-acetát-kloroform elegyben oldva szili45 kagél-oszlópon kromatografáljuk. Ugyanezt az oldószerkeveréket használjuk az eluáláshoz. A viszonylag . tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. így olajszerű tennéket kapunk.

(ii) lépés:

Egy szennyezett kromatográfiás frakciót (mely némi tennéket tartalmaz) vákuumban bepárolunk, és a maradékot alaposan átdolgozzuk dietil-éterrel és n-pentánnal, és beoltjuk egy olyan kristállyal, amely metanolnak az etil-borát-észterhez való hozzáadásakor képződik. így 96% eritro-racemátot tartalmazó teméket kapunk fehér por alakjában,· op.: 122-124 °C.

E racemát két optikailag tiszta enantiomerre iezolválható: ezek a 3R.5S és a 3S,5R izomer, amelyek közül az előbbi az előnyösebb.

- HU 204253 Β

5. példa erüro-(+)-(E)-3,5-Dihidroxi-7-[3’-(4”-fluor-fenil)l’-(l”-metil-etil)-indol-2’-il]-6-hepténsav (8. számú vegyület) előállítása [d) eljárás - az észter hidrolízise]

a) lépés:

2,0 g (4,7 mmól) 7. számú vegyület, 4,5 ml n nátronlúgoldat (4,5 mmól) és 150 ml etanol elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 50 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot kis mennyiségű dietil-éterrel extraháljuk, a vizes fázisból az éter nyomait vákuumban eltávolítjuk, majd a vizes fázist liofilizáljuk. így a racemát nátriumsójához jutunk (9. számú vegyület), op.: 194—197 °C. Ha e vegyület rendkívül tiszta, bomlás közben 204-207°C-on olvad.

b) lépés:

A 9. számú vegyületet vízben oldjuk, és az oldatot 2 n sósavoldattal 2-es pH-értékre· savanyítjuk, majd a dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot háromszormossuk telített, vizes konyhasóoldattal, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így nyers, szilárd formában kapjuk a szabad sav racemátját (8. számú vegyület).

Mind a nátriumsó, mind a szabad sav a 3R,5S és a 3S,5R izomerekre rezolválható, s ezek közül az előbbi előnyösebb.

ő. példa (E)-(+)-4-Hidroxi-6-[3 ’-(4”-fluor-fenil)-1 ’-(1 ”-metil-etil)-indol-2’-il-etenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-on (10. számú vegyület) előállítása [e) eljárás - katalizált laktonizálás]

6,9 g nyers 8. számú vegyület (mely némi íreo-izomert tartalmaz), 7 g N-ciklohexil-N’-[2-(N”-metilmorfolínium)-etil]-karbodiimid-p-toluolszulfonát és 300 ml diklór-metán oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük, majd vízzel extraháljuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszáritjuk, és vákuumban bepároljuk. Az olajszerű desztillációs maradékot (mely a 10. számú vegyületet tartalmazza) szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz metil-(tercier-butil)-éter, n-hexán és aceton 7:2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Az első frakciókat, amelyek a racém fransz-laktqnt tartalmazzák, egyesítjük és vákuumban bepároljuk. így habszerű terméket kapunk (11. számú vegyület). A c/sz-vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. így szilárd terméket kapunk, op.: 170-175 °C (bomlással) (12. számú vegyület).

A transz- és ráz-termékek racemátok, amelyek 4R,6S és 4S,6R, illetve 4R,6R és 4S,6S enantiomerjeikre rezolválhatók.

Mindkét esetben az elöl álló enantiomer az előnyösebb. ^{7 * * *}

7. példa en7ra-(+)-(E)-3,5-Dihidroxi-7-[3’-(4”-fluor-fenil)1 ’-(l ”-metil-etil)-indol-2’-il]-6-hepténsav-nátriumsó (13. számú vegyület = 9. számú vegyület) előállítása [alternatív módszer d) eljárás - alakion hidrolízise]

2,6 g megfelelő /rűnsz-lakton (vö. 6. példa), 12,6 ml 0,5 n nátronlúgoldat (6,3 mmól) és 200 ml absz. etanol elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána az oldószert vákuumban lédesztilláljuk, és a maradékot 150 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot kis mennyiségű dietil-éterrel mossuk, és utána liofilizáljuk. így a szilárd, racém termékhez jutunk. E tennék optikailag tiszta izomerekre rezolválható: 3R,5S enantiomer, [a]²⁵ =-13,33° (kloroform, c = 0,99) (14. számú vegyület) és 3S,5R enantiomer (15. számú vegyület); ezek közül az előbbi az előnyösebb.

A 3R,5S izomer a fenti eljárás segítségével az optikailag tiszta 20. számú vegyületből közvetlenül is előállítható.

8. példa íreo-(+j-(E)-3,5-Dihidroxi-7-[3 ’-(4”-fluor-fenil)-l ’(1 ”-metil-etil)-indol-2’-il]-6-hepténsav-nátriumsó (16. számú vegyület) előállítása

E vegyületet a 7. példában leírt eljáráshoz hasonlóan a megfelelő ciíz-laktonból állítottuk elő.

E vegyület is rezolválható optikailag tiszta 3R,5S és 3S,5R enentiomerjeire, amelyek közül az első az előnyösebb.

9. példa (E)-/ransz-4R-Hidroxi-6S-[3’-(4”-fluor-fenü)-l’metil-indol-2’-il-etenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran2-on (17. számú vegyület) előállítása

a) lépés:

l-Metil-2-fomiil-3-(4’-fluor-fenil)-indol [(IVd) képletű vegyület] előállítása („R” reakció)

213 ml dimetil-foimamidhoz 0 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, keverés közben 20 perc alatt 78,5 ml (0,84 mól) foszforil-kloridot csepegtetünk úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete a 10 °C-ot ne haladja meg. Ezután a reakcióelegyet 80 °C-ra melegítjük, és 163,5 g (0,727 mól) l-metil-3-(4’-fluor-fenil)-indol 270 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adagoljuk hozzá olyan ütemben, hogy a reakció hőmérséklete 81-83 °C maradjon. A reakcióelegyet 5 órán át 8081 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 10 °C-ra hűtjük, és 1 liter 15%-os nátronlúgoldatot csepegtetünk hozzá olyan, ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 3540 °C között maradjon (eközben a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában folyamatosan keverjük). Ékkor a reakcióelegyet 25 °C-ra hűtjük, a szilárd anyagokat szűréssel összegyűjtjük, háromszor, egyenként 500 ml vízzel mossuk, majd 500 ml diklór-metánban oldjuk. A diklór-metános oldatot 500 ml (0,21-0,068 mm lyukbőségű szilikagélen átszűrjük, majd a szilikagélt 2 liter diklór-metánnal gondosan átmossuk.

A diklór-metános oldatokat egyesítjük, és vákuumban 300 ml térfogatra betöményítjük, a maradékhoz 300 ml absz. etanolt adunk, és a reakcióelegyet addig desztilláljuk, amíg belső hőmérséklete a 78 °C-ot el nem éri. Ekkor a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, és a

HU 204 253 Β világossáiga csapadékot szúrjuk, majd szobahőmérsékleten, vákuumban szárítjuk; op.: 81,5-81,5 °C.

b) lépés:

l-Metil-2-(hidroxi-metil)-3-(4’-fluor-fenil)-indol [(XVIHa) képletú vegyület] előállítása („S” reakció) 5

160 g (0,6324mól) ffVd) képletú vegyület 650 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 20 perc alatt keverés közben 0 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 9,6 g (0,25 mól) nátrium-[tetrahidrido-borát], 650 ml tetrahidrofurán és 65 ml metanol elegyéhez csepegtetjük, ügyelve 10 arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 14 °C-ot meg ne haladja. Ezután a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 30 percig 5-10 °C-on keveqük, majd a tetrahidrofuránt és a metanolt afmoszféranyomáson ledesztilláljuk. Az olajszerű maradékhoz (melynek térfogata 200-300 ml) 1 liter 15 toluolt adunk, és a tetrahidrofurán maradékát atmoszféranyomáson addig desztilláljuk, amíg a hőmérséklet 108110 °C-ranem emelkedik. Ekkoratoluolos oldatot 40 °Cra hűtjük, gyorsan hozzáadunk 1,3 liter 0,5 n nátronlúgoldatot, a két fázist összekeveqük, majd elválasztjuk. A 20 szerves fázist 50-55 °C-ra melegítjük, 1,1 liter n-hexánt adunk hozzá, utána az oldatot 5 °C -ra hűtjük, és az így kapott színtelen csapadékot szűrve, majd vákuumban 16 órán át szobahőmérsékleten szárítva jutunk a b) lépés cím szerinti termékéhez, op.: 110-111 °C. 25

c) lépés:

l-Metil-2-(kIór-metíl)-3-(4’-fluor-fenil)-indol [(XXHta) képletű vegyület] előállítása („T” reakció)

63,8 g (0,25 mól) b) lépés szerint készült (XVIHa) 30 képletű vegyület 650 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához (a tetrahidrofurán szárítását molekulaszitával végezzük) -7 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszféráhan, keverés közben 10 perc alatt 29,5 ml (0,404 mól) tionil-kloridot csepegtetünk. Ez- 35 után a reakcióelegyet -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 2,5 órán át keveqük, majd 350 ml toluolt adunk hozzá (hűtés közben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 5 °C vagy kisebb legyen), s a tetrahidrofuránt és a tioníl-klorid feleslegét 0,7- 40 2,7 mbar nyomáson, 0-10 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk úgy, hogy a maradék térfogata körülbelül 400 ml legyen. Ekkor ismét 350 ml toluolt adunk hozzá, és további 100 ml oldószert 0,5-1 Hgmm nyomáson, 1020 °C hőmérsékleten ledesztillálunk. így a c) lépés cím 45 szerinti termékének toluolos oldatát kapjuk.

d) lépés:

l-Metíl-2-(ttifenil-foszfónium-metil)-3-(4’-fluor-fenil)-indol klorid [(XXTVa) képletű vegyület] előállítása („V” reakció) 50

66,2 g (0,25 mól) trifenil-foszfm 1 liter toluollal készült oldatát 3 perc alatt nitrogénatmoszférában, keverés közben, 15-20 °C hőmérsékleten a c) lépésben kapott toluolos oldathoz adagoljuk, majd a reakcióelegyet keverés közben, nitrogénatmoszférában, 108-110 °C 55 hőmérsékleten 5 órán át melegítjük, s utána 25 °C-ra hűtjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, két ízben egyenként 50 ml toluollal, majd utána egyszer 50 ml n-heptánnal mossuk, vákuumban szárítjuk. A d) lépés i így kapott terméke 270-271 °C bomlás közben olvad. 60

e) lépés:

(Ε)-4βϋ-(1 ’,1 ’-Dimetil-etiI-difenil-sziliI-oxi)-6aS[3 ’-(4”-fluor-fenil)-l ’-Γηεΐΐ1-ίη0ο1-2’-ΐ1-είεηϊ1]-2βmetoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2-pirán és megfelelő (Z) alak [(XXVIa) és (XXVIb) képletű vegyületek] előállítása („W” reakció)

6,0 ml 1,3 mólos n-hexános n-butil-lítium oldatot (7,8 mmól) 7 perc alatt nitrogénatmoszférában, keverés közben 4,0 g (7,47 mmől) (XXIVa) képletű vegyület 100 ml száraz tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához csepegtetünk.

[A (XXIVa) képletű vegyületet előzőleg vákuumban toluolmentesítjük, majd magas vákuumban megszárítjuk; a tetrahidrofuránt felhasználás előtt nátriumról és benzofenonról frissen desztilláljuk.] Ezután a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, és 5 perc alatt 1,98 g (7,48 mmól) (e) képletű vegyület 20 ml tetrahidrofurános elegyét csepegtetjük hozzá. [Az (e) képletű vegyületet használat előtt csökkentett nyomáson toluolmentesítjük, majd magas vákuumban megszárítjuk.] További 10 ml száraz tetrahidrofuránt adunk az elegyhez, s utána 45 percig körülbelül 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, és ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk 17 órán át A keverést mindvégig nitrogénatmoszférában végezzük. Ezután a reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük, és négy ízben egyenként 250 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, utána ismételten szárítjuk vízmentes nátrium-szulfáton, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A dietil-éter utolsó nyomait magas vákuumban eltávolítva félszilárd maradékot kapunk. E maradékot közepes nyomású folyadék-kromatográfíának vetjük alá, ehhez adszorbensként szilikagél-oszlopot, eluálás céljára diklór-metánt alkalmazunk. Azokat a frakciókat, amelyek - vékonyréteg-kromatográfiás meghatározás alapján - egy terméket és egy vagy több szennyező anyagot vagy a termékek valamilyen keverékét (egy vagy több szennyező anyaggal vagy ezek nélkül) tartalmazzák, visszavezetjük az oszlopra (reciklizáljuk). így az (E) (azaz transz) olefinhez [(XXVIa) képletű vegyület] és a (Z) (azaz cisz) olefinhez [(XXVIb) képletű vegyület] jutunk. Mindkét tennék narancssárga színű hab.

f) lépés:

(Ε)-4βΗ-(1 ’,1 ’-Dimetil-etil-difenil-szilil-oxi)-6aS[3 ’-(4”-fluor-fenil)-l ’-metíl-indoI-2’-il-etenil]-2hidroxi-3,4,5,6,-tetrahidro-2H-pirán [(XXVHa) képletű vegyület és 6ββ izomeqe (XX Vllb) képletű vegyület] előállítása („X” reakció)

1,18 g (1,9 mmól) (XXVIa) képletű vegyületet 56 ml ecetsavban oldunk, 37,2 ml tetrahidrofuránt, majd lassan 18,6 ml desztillált vizet adagolunk hozzá, s közben a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 60 °C hőmérsékleten keverés közben 18,5 órán át hevítjük, majd lehűlni hagyjuk. A tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk, a maradékot 500 ml desztillált vízbe öntjük, majd négy ízben egyenként 300 ml dietiléterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatíal mossuk

HU 204253 Β (addig, amíg rázás közben gáz már nem fejlődik), majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítást vízmentes nátrium-szulfáttal megismételjük, és a szárítószer kiszűrése után kapott szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Az oldószer utolsó nyomait magas vákuumban 5 eltávolítjuk, és az így kapott sárga, habszerű terméket 250 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk.

Az eluáláshoz dietil-éter és n-hexán 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva a (XXVHa) és (XXVIIb) vegyülethez jutunk. 10

g) lépés:

(E)-4^R-(1 ’,r-Dimetíl-etil-difenil-szilil-oxi)-6aS[3 ’-(4”-fluor-fenil)-l ’-metil-indol-2’-il-etenil]3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-on [(XVIIIa) képletű vegyület] előállítása („Y” reakció) 15

236,8 mg (0,391 mmól) (XXVHa) képletű vegyület ml acetonnal készült oldatát (az acetont a felhasználás előtt közvetlenül „I. aktivitású” alumínium-oxidon vezetjük át) 137,5 mg (1,174 mmól) N-metil-morfolinN-oxidhoz adjuk (az előbbit úgy készítjük elő, hogy az 20 N-metil-morfolin-N-oxid-hidrátot 90 °C hőmérsékleten 2-3 órán át magas vákuumban hevítjük). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában addig keveqük, amíg a szilárd anyag fel nem oldódik, majd 23,5 mg (0,025 mmól) diklór-trisz(trifenil-fosz- 25 fin)-ruténium(II)-t teszünk hozzá, és a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 55 percig keveqük. Ekkor 10 ml dietil-étert adunk hozzá, az így kapott szilárd anyagot dietil-éterrel többször mossuk, és az éteres mosófolyadékok egyesítése után kapott oldatot váku- 30 umban majdnem szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml dietil-éterben oldjuk, kétszer 100 ml jéghideg 2,5%-os sósavoldattal, majd kétszer, egyenként 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül 100 ml telített, vizes konyhasóoldattal mossuk, víz- 35 mentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. így sárga, olajszerű maradék formájában kapjuk a g) lépés cím szerinti, nyers termékét

h) lépés:

(E)-/ra«^-4R-Hidroxi-6S-[3’-(4”-fluor-fenil)-l’- 40 metil-indol-2’-il-etenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran2-on (17. számú vegyület) előállítása [d) eljárás - a védőcsoportok eltávolítása]

113 μί jégecetet 237,5 mg (0,391 mmól) g) lépésben készült nyers (XXVIIIa) képletű vegyület 18 ml száraz 45 tetrahidrofuránnal készült oldatához csepegtetünk keverés közben, szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, majd 1,564 ml 1 mólos tetrahidrofurános tetra(n-butil)-ammónium-fluorid-oldatot csepegtetünk hozzá. Ezután a reakcióelegyet szobahőmér- 50 sékleten nitrogénatmoszférában 2 órán át keveqük, majd 200 ml jéghideg vízbe öntjük, és négy ízben egyenként 75 ml dietii-étenel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 300 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbohát-oldattal, majd 300 ml telített vizes 55 konyhasóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és utolsó nyomait magas vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott sárga, olajszerű terméket dietil-éterrel alaposan átdolgozva halványsárga szilárd anyaghoz θθ jutunk. Ezt az eljárást háromszor ismételve az anyalúgból további terméket kapunk, op.: 139-140 °C.

Egy következő előállítási tételben kapott h) lépés szerinti termékjellemzője: [a] d =-18,5° (kloroform, c = 0,2) (vö. 3. példa bii) lépés).

Hasonló módon kapjuk az (E)-c;sz-6R,4R izomert (18. számú vegyület), amelynek kiinduló anyaga a (XXVIIb) képletű anyag.

A megfelelő (Z)-/ranjz-6S,4R izomert (19. számú vegyület) is hasonló módon állítjuk elő a (XXVIb) képletű kiinduló anyagból. A19. számú vegyület fajlagos forgatóképessége [α]§ = +136,935° (diklór-metán, c=l,24).

10. példa (E)-/rönsz-4R-Hidroxi-6S-[3 ’-(4”-fluor-fenil)-l ’(r’-metil-etil)-indol-2’-il-etenil]-3,4,5,6-tetrahidro2H-piran-2-on (20. számú vegyület) előállítása

E vegyületet a 9. példában leírt eljáráshoz hasonlóan a (XXIIAa) képletű anyagból állítjuk elő, majd a laktont a 9. példa e) lépése szerint alakítjuk ki, [a]§= -15,84° (kloroform, c = 1,3).

Az 1-20. számú, találmány szerinti (I) képletű vegyületek szerkezete a következő:

1. számú vegyület R = 4-fluor-fenil; Rq=metil;

R₂ = R₃ = H; X = (E)CH = CH;

2. számú vegyület:

3. számú vegyület

4. számú vegyület

5. számú vegyület

6. számú vegyület:

7. számú vegyület

8. számú vegyület

9. számú vegyület

Z=(IIa) képletű csoport R₇ = metil (4 sztereo-izoraer keveréke).

R = 4-fluor-fenil; Ro = metil; R₂ = R₃ = H; X = (E)CH = CH; Z = (Ila) képletű csoport R₇ = K (4 sztereoizomer keveréke).

R = 4-fluor-fenil; R_o = metil; R₂ = R₃=H; X = (E)CH = CH; Z=(IIa) képletű csoport R₇ = H (4 sztereoizomer keveréke).

R = 4-fluor-fenil; Ro = metil; R₂ = R₃ = H; X = (E)CH = CH; Z=(Ilb) képletű csoport; (4 sztereoizomer keveréke).

R = 4-fluor-fenil; Ro=metil; R₂ = R₃ = H; X = (E)CH = CH; Z=(Ilb) képletű csoport (transzracemát).

R = 4-fluor-fenil; Ro = metil; R₂ = R₃ = H; X = (E)CH = CH; Z = (Ilb) képletű csoport (ciíz-racemát).

R =4-fluor-fenil; Rq = izopropil; R₂ = R₃-H, X = (E)CH = CH; Z=(IIa) képletű csoport R₇ = metil (erz'/ro-racemát).

R = 4-fluor-fenil; R_o = izopropil; R₂ = R₃=H; X=(E)CH = CH; Z = (Ila) képletű csoport R₇ = H (erz/ro-racemát).

( = 13. számú vegyület): R = 4fluor-fenil; Ro = izopropil; R₂ = R₃ = H; X = (E)CH = CH;

HU 204253 Β

Z=(Ha) képletű csoport; ^R7 =Na (er/íro-racemát).

10. számú vegyület R-4-fluor-fenil; Ro=izopropil;

R₂=R₃=H; X=(E)CH=CH; Z=(Hb) képletű csoport; (4 sztereoizomer keveréke).

11. számú vegyület R=-4-fluor-fenil; Rq=izopropil;

R₂=R₃=H; X=(E)CH=CH; Z=(Hb) képletű csoport; transzracemát).

12. számú vegyület R=4-fluor-fenil; Ro = izopropil;

R₂=R₃=H; X=(E)CH=CH;

Z= (Hb) képletű csoport; (cisz-xacemát).

13. számú vegyület (=9. számú vegyület).

14. számú vegyület R=4-fluor-fenil; Rq=izopropil;

R₂=R₃=H; X = (E)CH=CH;

Z=(Ha) képletű csoport; R₇ =Na (eritra-ftRÖS izomer).

15. számú vegyület R=4-fluor-fenil; Rq= izopropil;

R₂=R₃=H; X=(E)CH=CH;

Z=(Ha) képletű csoport; R₇ =Na (er/íro-/3S,5R izomer).

16. számú vegyület R=4-fluor-fenil; Ro=izopropil;

R₂=R₃=H; X=(E)CH=CH; 25 Z= (Ha) képletű csoport; R₇ =Na (íreo-racemát).

17. számú vegyület R=4-fluor-fenil; Ro=metil;

R₂=R₃=H; X = (E)CH=CH; Z=(Hb) képletű csoport; (transz/6S.4R izomer).

18. számú vegyület R = 4-fluor-fenil; Ro= metil;

R₂=R₃ = H; X=(E)CH=CH; Z=(Hb) képletű csoport; (cisz/6R,4R izomer).

19. számú vegyület R=4-fluor-fenil; Ro—metil;

R₂=R₃ = H; X=(Z)CH = CH;

Z=(Hb) képletű csoport; (transz/6S.4R izomer).

20. számú vegyület: R=4-fluor-fenil; Ro=izopropil;

R₂=R₃=H; X=(E)CH = CH;

Z=(Hb) képletű csoport; (transz/6S.4R izomer).

Az alábbi táblázatokban bemutatott vegyületek a fenti példákban leírt eljárásokhoz hasonló úton vagy a fentiekben részletezett eljárások segítségével állíthatók 20 efő.

A táblázatokban használt rövidítések a következők.

D=diasztereomerek keveréke (négy sztereoizomer)

E = er/íro-racemát (két sztereoizomer)

T« íreo-racemát (két sztereoizomer)

L táblázat (IA) típusú vegyületek, ahol Z jelentése H. képletű csoport, ha az „R₅, R_5a” oszlopban hidrogénatom vagy csak egy szubsztituens látható, akkor R_Ja jelentése hidrogénatom

Ve°y. soisz.	Rí	Rj	Rj	R4	Rs; Rs«X	Rt	Izo- merek)	3p. °C/NÍ R	[
21.	CHj	Η	H	H	H	H \ 1 C-C Z \ H	CHj	D
22.	CHj	H	H	H	H	H \ t C-C 1 \ H	C2H5	D	viszkózus olaj (NMR)
23.	CHj	H	H	H	H	H \ / C-C Z \ H	Na	D
24.	CHj	Η	H	H	H	H \ / C-C / \ H	H	D
25.	CHj	Η	H	H	H	H \ Z C-C / \ H	Na	E	amorf, szilárd (NMR)
26.	ch3	Η	h4	H	H	H \ / C-C Z \ H	Na	T	amorf, szilárd (NMR)
27.	CHj	6-OCH2CeH5	Η	4-F	H	H \ Z C-C Z \ H	C2H5	D	sziláid hab (NMR)

HU 204253 Β

Vegy. sorsz.	Rí	Rí	r3	R4	Rj; RsaX	r7	Izo- merek)	3p. °ΟΝλ R	ί
28.	ch3	Ó-OCHzCeHs	H	4-F	H	H \ Z c-c / \ H	K	D
29.	ch3	6-OCH2C6H5	H	4-F	H	H \ / C-C / \ H	Na	D	amorf, sziláid (NMR)
30.	ch3	Ó-OCHíCíHs	H	4-F	H	H \ / C-C / \ H	H	D
34. '	ch3	H	H	3-CH3	4-CH3	H \ / c=c / \ H	C2H5	D	olaj (NMR)
35.	ch3	H	H	3-CH3	4-CH3	H \ / c-c / \ H	K	D
36.	ch3	H	H	3-CH3	4-CH3	H \ Z C-C z \ H H \ Z C-C z \ H	H	D
37.	/-C3H7	H	H	4-F	H	H \ Z C-C z \ H	C2H5	D
38.	í-C3H7	H	H	4-F	,H	H \ Z C-C z \ H	Clfa	D	viszkózus olaj (NMR)
39. .	í-C3H7	H	H	4-F.	H	H \ Z C-C z \ H	K	D
40.	z-C3H7	H	H	4-F	H	H \ Z C-C z \ H	H	D
41.	ch3	4-OCH2C6H5 1	H	4-F	H	H \ Z C-C z \ H	C2H5	D	viszkózus olaj (NMR)
.42.	ch3	4-OCH2C6H5	H.	4-F	H	H \ Z C-C z \ H	K	D
43.	ch3	4-OCH2C6H5	H	4-F	H	H \ Z C-C z \ H	H	D
44.	ch3	H	H	3-CH3	5-CH3	H \ Z C-C z \ H	C2H5	D	viszkózus olaj (NMR)
45.	ch3	H	H	3-CH3	5-CH3	H \ Z C-C z \ H	K	D ’
46.	ch3	H	H	3-CH3	5-CH3	H \ Z C-C z \ H	H	D
47,	ch3	H	H	3-CH3	5-CH3	H \ Z C-C z \ H	Na	E	amorf, szilárd (NMR)

HU 204253 Β

	Vegy. S0I5Z.	Rí	fe	fe	fe	fe; fe,X	fe	ízo- mer(ék)	3p. °ON R	Ki
48.	db	H	H	3-dh	5-db	H \ Z C-C l \ H	Na	T	amorf, sziláid (NMR)
49.	db	5-C1	H	4-F	H	H \ Z H	C2H5	D	96°-105°
50.	ch3	5-a	H	4-F	H	H \ t C-C / \ H	K	D
51.	CHa	5-C1	H	4-F	H	H \ / C-C / \ H	H	D
52.	CHs	5-OCH3	H	4-F	H	H \ l C-C / \ H	C2H5	D	viszkózus olaj (NMR)
53.	ch3	H	H	4-F	H	H \ / C-C / \ H	Na	E	193°-196° (bomlik)
54.	db	7-OCHiCsHs	H	4-F	H	H \ / C-C Z \ H	C2H5	D	78°-82°
55.	CHs	7-OCH2C6Hj	H	4-F	H	H \ Z C-C / \ H	Na	E .	amorf, szilárd (NMR)
56.	ch3	7-OCH2C6H5	H	4-F	H	H \ / C-C / \ H	Na	T	amorf, szilárd (NMR)
57.	ch3	5-OCH2CsH5	H	4-F	H	H \ / C-C z \ H	• C2H5	D	viszkózus olaj (NMR) *
58.	GsHs-CfeCfe	H	H	4-F	H	H \ Z C-C Z \ H	Clb	D	olaj (NMR)
59.	dHs-dhdb	H	H	4-F	H	H \ Z C-C z \ H	Na	E	amorf, szilárd (NMR)
	60.	C2H5	H	H	4-F	H	H \ Z C-C z \ H	C2H5	D	viszkózus olaj (NMR)
	61.	C2H5	H	H	4-F	H	H \ l C-C Z \ H	Na	E	amorf, szilárd (NMR)
	62.	C2H5	H	H	4-F	H	H \ Z C-C Z \ H	Na	T	amorf, szilárd (NMR)
	63.	í-C3H7	4-CH3	6-CH3	4-F	H	H \ Z C-C z \ H	C2H5	D	Ι07°-Π0°
	64.	Í-C3H7	4-CHj	6-CH3	4-F	H	H \ Z C-C z \ H	Na	E	szilárd hab (NMR)
	65.	1-C3H7	4-CH3	6-CH3	4-F	H	H \ Z C-C z \ H	Na	T	szilárd bab (NMR)

HU 204253 Β

Vegy. sorsz.	Rí	r2	Rs	Rt	R5; R5aX	R7	Izo- merek)	Dp. °c/m R	[ ·
66.	/-C3H7	H	H	3-CH3	5-CH3	H \ / C-C / \ H	CH3 -	D	viszkózus olaj (NMR)
67.	Í-C3H7	H	H	3-CH3	5-CH3	H \ / C-C z \ H	Na	E	183°-186°
68.	Í-C3H7	5-ciklohexil	H	4-F	H	H \ / C-C / \ H	CH3	D	viszkózus olaj (NMR)
69.	Í-C3H7	5-ciklohexil	H	4-F	H	H \ z C-C z \ H	Na	E	sziláid hab (NMR)
70.	/-C3H7	5-ciklohexil	H	4-F	H	H \ Z C-C z \ H	Na	T	sziláid hab (NMR)
71.	ciklohexil	H	H	4-F	H -	H \ Z C-C z \ H	CH3	D	sziláid hab (NMR)
72.	ciklohexil	H	H	4-F	H	H \ Z C-C z \ H	Na	E	amorf, sziláid (NMR)
73.	ciklohexil	H	H	4-F	H	H \ Z c-c z \ H	Na	T	amorf, sziláid (NMR)
74.	Í-C3H7	ó-OCHzCíHs	H	4-F	H	H \ Z c=c z \ H	c2h5	D	sziláid hab (NMR)
75.	Í-C3H7	H	H	3-CH3	4-F, 5-CH3	H \ Z c-c z \ H	C2H5	D	viszkózus olaj (NMR)
76.	Z-C3H7	H	H	2-CH3	H	H \ Z c-c. z \ H	Na	E	amorf, szilárd (NMR)
77.	Í-C3H7	H	H	2-CH3	H	H \ Z c-c z \ H	Na	T	amorf, szilárd (NMR)
78.	/-C3H7	H	H	3-CH3	4-F	H \ z c-c z \ H	Na	E	amorf, szilárd (NMR)
79.	Í-C3H7	H	H	3-CH3	4-F	H \ z c-c z \ H	Na	T	amorf, szilárd (NMR)
80.	/-C3H7	H	H	3-CH3	4-F, 5-CH3	H \ Z C-C z \ H	Na	E	amorf, szilárd (NMR)
81.	Í-C3H7	6-OCH2C6H5	H	4-F	H	H \ Z C-C z \ H	Na	E	180°-182° (bomlik)
138.	(-C3H7	4-ÍC3H7	6-1C3H7	4-F	H	H \ Z C-C z \ H	C2H5	E	123,5-125°
140.	Í-C4H9	H	H	4-F	H	H \ Z C-C z \ H	Na	E	140-160° (bomlik)

HU 204253 Β·

Vegy. sorsz.	Rí	Ra	Rs	Rí	Rs; Rs.X	R?	Izo- merek)	3p.°CZNM R
142.	Z-C3H7	H	H	2-CH3	4-F	H \ / c-c l \ H	Na	E	155-168° (bomlik)
143.	Í-C3H7	H	H	2-CHs	4-F	H \ Z F~C\ H	CH3	D (főtöme- gébenE)	(NMR)
144.	Z-C4H9	H	H	4-F	H	H \ / C-C / \ H	CH3	D (főtömegében E)	(NMR)

II. táblázat

QA) típusú vegyületek, ahol Z jelentése (Ilb) képletű csoport; ha az „R₅, R_Ja” oszlopban hidrogénatom vagy csak egy szubsztituens látható, akkor R_Sa jelentése hidrogénatom

Vegy. sorsz.	Rí	r2	Rs	Rí	Rs. Rs.	X	Izomer(ek)	Op, 0C/HMR
82.	ch3	H	H	H	H	H \ / C-C z \ H	cisz	szilárd hab (NMR)
83.	ch3	H	H	H	H	H \ Z C-C Z \ H	transz	119,5-121°
84.	ch3	6-OCH2CsH5	H	4-F	H	H \ Z C-C Z \ H	keverék: ~75% transz -25% cisz	145-146°
85.	ch3	H	H	4-F	H	-CH2CH2-	cisz
86.	ch3	H	H	4-F	H	-CH2CH2-	transz	164-169° (bomlik)
87.	ch3	H	H	3-CH3	4-CH3	H \ z c-c z \ H	cisz	szilárd hab (NMR)
88.	ch3	H	H	3-CH3	4-CH3	H \ Z C-C Z \ H	transz	szilárd hab (NMR)
89.	í-CsH7	4-CH3	6-CH3	4-F	H	H \ / C-C z \ H	>95% cisz	150,5-151°
90.	í-cys.	4-CH3	6-CH3	4-F	H	H \ / C-C Z \ H	transz	145-147°
91.	ch3	4-OCH2CsH5	H	4-F	H	H \ Z C-C z \ H	cisz
92.	ch3	4-OCH2C,sH5	H	4-F	H	H \ Z C-C Z \ H	transz
93	ch3	H	H	3-CH3	5-CH3	H \ Z C-C Z \ H	cisz	szilárd hab (NMR)
94.	ch3	H	H	3-CH3	5-CH3	H \ Z C-C z \ H	transz	szilárd hab (NMR)
95.	ch3	5-C1	H	4-F	H	H \ Z C-C z \ H	cisz	165,5-166° (bomlik)

HU 204253 Β

Vegy. sorsz.	Rí	r2	r3	r4	r5. Ría	X	Izomer(ek)	Op. °C/NMR
96.	ch3	5-C1	H	4-F	H·	H \ Z C-C / \ H	transz	157,5-159°
97.	ch3	5-OCH3	H	4-F	H	H \ / C-C / \ H	cisz	szilárd hab (NMR)
98.	ch3	5-OCH3	H	4-F	H	H \ / C-C / \ H	transz	102-105°
99.	ch3	7-OCH2C6H5	H	4-F	H	H \ Z C-C z \ H	cisz	127-128,5°
100.	ch3	7-OCH2C6H5	H	4-F	H	H \ / C-C / \ H	transz	140,5-141,5°
101	ch3	5-OCH2C6H3	H	4-F	H	H \ / C-C / \ H	keverék: -80% cisz -20% transz	118-119°
102.	ch3	5-OCHAHj	H	4-F	H	H \ / c=c z \ H	transz	118-119°
103.	c6h5ch2ch2	H	H	4-F	H	H \ / c=c z \ H	cisz	szilárd hab (NMR)
104.	c6h5ch2ch2	H	H	4-F	H	H \ / C-C z \ H	transz	szilárd hab (NMR)
105.	í-CjH7	H	H	3-CH3	5-CH3	H \ z C-C z \ H	cisz'	108-110°
106.	i'-C3H7	H	H	3-CH3	5-CH3	H \ Z c-c z \ H	transz	145-147°
107.	C2Hs	H	H	4-F	H	H \ Z c-c z \ H	cisz	133,5-135°
108.	QHs	H	H	4-F	H	H \ Z c=c z \ H	transz	136-137°
109.	í-CjH·,	H	H	3-CH3	4-F	H \ Z C-C z \ H	cisz	120-123°
110.	/-C3H7	H	H	3-CH3	4-F	H \ Z C-C z \ H	transz	140,5-141,5°
111.	í-C3H7	5-ciklo-hexil	H	4-F	H	H \ Z c-c z \ H	cisz	szilárd hab (NMR)
112.	i-C3H7	5-ciklo-hexil	H	4-F	H	H \ Z C-C z \ H	transz	162-166°
113.	ciklohexil	H	H	4-F	H	H \ Z C-C z \ H	CISZ	szilárd hab (NMR)

HU 204253 Β

Vegy. sorsz.	Rj	r2	r3	R4	r5, Rj,	X	Izomer(ek)	Op. °C/NMR
114.	ciklohexil	H	H	4-F	H	H \ / C-C / \ H	transz	szilárd hab (NMR)
115.	i-QHy	H	H	2-CH3	H	H \ / Z^ H	cisz	szilárd hab (NMR)
116.	í-CjH7	H	H	2-CH3	H	H \ t C-C z \ H	transz	szilárd hab (NMR)
117.	í-CjH,	H	H	3-CH3	4-F, 5-CH3	H \ Z C-C Z \ H	keverék: -88% cisz -12% transz	107-113°
118.	f-QH,	H	H	3-CH3	4-F, 5-CH3	H \ Z C-C Z \ H	transz	166,5-167,5°
119.	j-cyíT	ó-OCHzCeHj	H	4-F	H'	H \ Z C-C Z \ H	transz	152-153° (bomlik)
139.	Í-C4H9	H	H	4-F	H	H \ Z C-C / \ H	transz	51-55° (bomlik)
141.	j-CsHy	H	H	2-CH3	4-F	H \ Z C-C Z \ H	transz	64-69°

III. táblázat (ΙΑ) típusú vegyületek, ahol Z jelentése (H.) képletű csoport, ha az „Rj, R_5a” oszlopban hidrogénatom vagy csak egy szubsztituens található, akkor R_Sa jelentése hidrogénatom

Vegy. sorsz.	Rí	R2	R3	R4	Rs,	X	R7	Izomernek)	Op. °CZNMR
120.	CB	H	H	4-F	H	H \ Z C-C / V H	CzB	D
121.	CB	H	H	4-F	H	H \ Z C-C z \ H	K	D
122.	CB	H	H	4-F	H	H \ / C-C z \ H	H	D
126.	/-C3H7	H	H	4-F	H	H \ Z C-C Z \ H	C2H5	D
127.	Í-C3H7	H	H	4-F	H	H \ Z C-C z \ H	K	D
128.	Í-C3H7	H	H	4-F	H	/« C-C z \ H	H	D
129.	CB	H	H	H	H	H \ Z C-C / \ H	C2B	D	viszkózus olaj (NMR)

HU 204253 Β • IV. táblázat (IA) típusú vegyületek, ahol Z jelentése (Hb) képleté csoport; ha az „R_5l R_5a” oszlopban hidrogénatom vagy csak egy szubsztituens található, akkor R_Ja jelentése hidrogénatom

Vegy. sorsz.	Rí	R2	r3	Rt	Rí, Rőa	X	Izomerek)	Op. °C/NMR
130.	ch3	H	H	4-F	H	H \ z C-C / \ H	cisz
131.	ch3	H	H	4-F	H	H \ / C-C / \ H	transz
134.	z-C3H7	H	H	4-F	H	H \ / c-c / \ H	cisz
135.	z-C3H7	H	H	4-F	H	H \ / C-C / \ H	transz
136.	CH3	H	H	H	H	H \ / C-C / \ H	cisz	Szilárd hab . (NMR)
137.	ch3	H	H	H	H	H \ / C-C / \ H	transz	Viszkózus olaj (NMR)

V.'táblázat (IV) típusú vegyületek [(XX) képletú altípus], ahol X jelentése H \ /

C=C / \

H

Vegyületek	R	Ro	R2	r3	Op. °C
IVe	3,4-(CH3)2-CsH3-	CHs	H	H	97-99°
IVf	4-F-C6H4-	C6H5CH2CH2-	H	H	86-88°
IVg	4-F-C«H4-	í-C3H7	5-ciklohexil	H	162-167°
IVh	2-CH3-C6H4-	í-C3H7	H	H	190-193°
IVi	3,5-(CH3)2-C6H5-	ch3	H	H	117-118,5°
IVj	4-F-C6H4-	ch3	5-OCH3	H	137-1385°
IVk	4-F-C6H4-	CHs	6-OCH2C0H5	H	128,5-131°
IV1	4-F-C6H4-	CHj	4-OCH2C6H5	H	1625-164°
IVm	4-F-C6H4-	CHs	5-C1	H	169,5-1705°
IVn	C6Hs-	CHs	H	H	141,5-1425°
IVo	4-F-CöH4-	CHs	7-OCH2C6H5	H	140-141°
IVp	4-F-C0H4	CH»	5-OCH2C6H5	H	1245-125°
IVq	3-CF3C6H4-	ch3	H	H	124-1245°
IVr	4-F-C«H4-	C2H5	H	H	103-105°
IVs	4-F-C6H4-	í-C3H7	4-CH3	6-CH3	189-190°
IVt	C6Hs-	í-C3H7	H	H	111-112°
IVu	35-(CH3)2-4-F- c6h2-	z-C3H7	H	H	1145-115°
IVv	4-F-CeH4-	z-C3H7	6-OCH2C6H5	H	118,5-120°
IVw	4-F-C6H4-	í-C3H7	4-í-C3H7	5-í'-C3H7	162-163°
IVx	ch3	C6Hs-	H	H	nyers amorf szilárd anyag

HU 204253 Β

VI táblázat (XXIV) típusú vegyületek

Vegyület jele	R	Ro	Rz	Rs	Y°	Op. °C
XXIVb	4-F-CeH4-	Z-C3H7	H	H	Cl°	236-239°

Az I. és IH. táblázatokban található minden egyes olyan vegyület amelynek ,jzomer(ek)” oszlopában „D” betű látható, négy sztereoizomer keveréke, amelyek egymástól elkülöníthetők. A négy, optikailag tiszta enantiomer - amelyeket előállítottunk — a 3R,5R, 3S.5S, 3R,5S és 3S,5R izomer. A 123-125. sorszámú vegyületek kivételével előnyösek a 3R.5R és 3R.5S izomerek és azok a racemátok, amelyeknek egyik alkotórésze a feni enantiomerek egyike, azaz a 3R,5R-3S,5S (treo) racemát és a 3R,5S-3S,5R (eritro) racemát, amelyek közül az utóbbi előnyösebb. A 123-125. sorszámú vegyületek esetében előnyösek a 3R,5R és 3R.5S izomerek, valamint azok a racemátok, amelyeknek egyik alkotórésze e két enantiomer egyike, azaz a 3R,5R-3S,5S (eritro) racemát és a 3R,5S-3S,5R (treo) racemát, amelyek közül az előbbi az előnyösebb.

Az L és Hl. táblázatokban található minden egyes olyan vegyület, amelynek ,,Izomer(ek)” oszlopában _:,É’ betű látható, az eritro racemát, amelynek rezolváIásával a 3R,5S és a 3S,5R enantiomerek előállíthatók, például úgy, hogy (í) a racemátot Iaktonxzáljuk, (ii) két diasztereomer szilil-oxx-vegyület keverékévé alakítjuk, (iii) a diasztereomer szilil-oxi-származékokat kromatográfiásan elválasztjuk, (ív) a szililcsoportot lehasítjuk, és (v) az így kapott, optikailag tiszta laktont hidrolizáljuk, amint ezt a fentiekben részletesen kifejtettük.

Az I. és ΠΙ. táblázatokban található minden egyes olyan vegyület, amelynek „Izomer(ek)” oszlopában „T” betű látható, a treo racemáL amelyek - például az előbbiekben ismertetett módon végzett - rezolválásával a 3R.5R és 3S.5S enantiomerek állíthatók elő.

AH. és IV. táblázatban található minden egyes olyan vegyüleL amelynek ,,Izomer(ek)” oszlopában cisz jelölés látható, cisz-racemát, és minden egyes olyan vegyület, amelynek ,,Izomer(ek)” oszlopában transz jelölés látható, írazzíz-racemát. A cisz és transz megjelölés a laktongyúrű 4-es és 6-os helyzetében kapcsolódó hidrogénatomok viszonylagos helyzetére vonatkozik. A 85. sorszámú vegyület cisz racemátjának rezolválásával előállíthatók a 4R.6S és 4S,6R enantiomerek. A Π. és IV. táblázatban található összes többi císz-racemát rezolválásával előállíthatók a 4R,6R és 4S,6S enantiomerek. Ezen enantiomerek közül a 4R,6S és a 4R,6R előnyösek. A 86. sorszámú vegyület transz-racemátjának rezolválásával előállíthatók a 4R.6R és 4S,6S enantiomerek; a Π. és IV. táblázatban található összes többi /ranyz-racemát rezolválásával a 4R,6S és 4S,6R enenatiomereket kapjuk. Ezen enantiomerek közül a 4R,6R és a 4R.6S előnyösek. A cisz- és rransz-racemátok a fentiekben részletezett eljárás (ii)—(ív) lépéseinek segítségével rezolválhatók.

Az alábbiakban megadjuk az előzőkben említett ve- i ! gyületek mágneses magrezonania-színképének adatait i Ha külön megjegyzést nem teszünk, akkor az adatok • 10 200 mHz-en felvett NMR színképekre vonatkoznak. A ^r. kémiai eltolódások ppm-ben, tetrametil-szilánra mint belső standardra vonatkoztatva értendők.

Rövidítések:

s = szingulett 15 d =dublett dd =egydublettdublettja t =triplett q = kvartett Q = kvintett 20 m = multiplett br = széles bs = széles szingulett dq = egy kvartett dublettja dt = egy triplett dublettja 25

Vegyületek sorszáma

1. CDC1₃:1,5-1,9 (m, 2H); 2,4-2,6 (m, 2H); 2,83,4 (br.,2H:D₂O cserélhető); 3,7 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 4,26 (m, IH); 4,55 (m, IH); 5,85-6,1 (m, 30 IH); 6,7 (2d, IH); 7,0-7,55 (m, 8H).

4. CDC1₃: 1,6-3,0 (m5H); 3,82(2s,3H); 4,39 (m, IH); 4,78 (m, UlUxiszICe-H.): 5,3 (m, l/2H:zransz/C6-H); 5,82-6,0 (m, IH); 6,696.81 (2d, IH); 7,05-7,6 (m, 8H).

11. CDC1₃:1,68 (d, 6H);l,75-2,05 (m, 3H); 2,552.82 (m, 2H); 4,38 (m, IH); 4,82 (q, IH); 5,25 (m, IH); 5,72 (q, IH); 6,75 (d, IH); 7,05-7,6 (m, 8H);

13. CDCtyCDgOD; 1,55 (m, IH); 1,6 (d, 6H), 2,240 2,45 (in, 3H); 4,08 (m, IH); 4,42 (m, IH); 4,9 (q, IH); 5,75 (dd, IH); 6,68 (d, IH); 7,0-7,2 (m,4H); 7,48-7,58 (m, 4H).

16. D₂0:1,05 (d, 6H); 1,28 (m, 2H); 2,18 (d, 2H);

3,95 (m, IH); 4.2 (m. IH); 4,5 (m, IH); 5,4 (dd, 45 IH); 6,4 (d, IH); 6,5-7,2 (m, 8H).

18. CDCL₃:1,71 (m, IH); 2,05 (m, IH); 2,31 (m, IH); 2,52(dd;J_t-5 =-5 17,5Hz); J₂-5 —5 8Hz; IH); 2.95 (dd, J,-5 =-517,5Hz; J₂-5=55,5Hz; IH); 3,85 (s, 3H); 4,31 (m, IH); 4,81 (m, IH); 5,97 (dd, dj-5~-516Hz; J₂-5^

6Hz; IH); 6,77 (d, J-5 =-5 l6Hz;lH); 7,097,72 (m, 8H).

19. CDCl₃:0,75 (m, IH); 1,14 (m, IH); 1,49 (m, IH); 2,48 (m,2H); 3,76 (s, 3H); 4,l(bs,lH); 5,1 (m, IH); 5,89 (dd, Jj-5 =-5 10,5Hz; J₂-5 =5 10Hz; IH); 6,7 (d, J-5 =-5 l0,5Hz,lH); 7,09-7,73 (m, 8H).

22. CDQ₃:I,29 (t, 3H); 1,51-1,88 (m, 2H); 2,48 (d,

2H); 3,83 (s, 3H); 4,08-4,37 (m, 3H); 4,54 (m,

HU 204253 Β

IH); 5,96 (m, IH); 6,76 (m, IH); 7-7,68 (m, 9H).

25. D₂O:1,38-1,73 (m, 2H); 2,12-2,26 (m, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,85 (m, IH); 4,25 (m, IH); 5,75 (dd, IH); 6,52 (d, IH); 6,96-7,50 (m, 9H).

26. D₂0:1,41 (t, 2H); 2,20 (d, 2H); 3,36 (s, 3H); 4,0 (m, IH); 4,2 (m, IH); 5,66 (dd, IH); 6,38 (d, IH); 6,78-7,39 (m, 9H).

27. CDQ₃:1,26 (t, 3H); 1,68 (m, 2H); 2,45 (d, 2H); 3,69 (s, 3H); 4,17 (q, 2H); 4,25 (m, IH); 4,50 (m, IH); 5,10 (s, 2H); 5,88 (m, IH); 6,65 (m, IH); 7,09 (ζ 2H); 7,44 (m, 9H); 7,85 (d, 2H).

29. CDCVCDgOD: 1,49-1,80 (m, 2H); 2,17-2,44 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 4,09 (m, IH); 4,42 (m, IH); 5,13 (s, 2H); 5,90 (dd, IH); 6,63 (d, IH); 6,77-6,92 (m, 2H); 7,09 (t, ,2H); 7,27-7,54 (m, 8H).

34. CDC1₃:1,28 (t, 3H); 1,6-1,8 (m, 2H); 2,3 (s,

6H); 2,48 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,18 (q, 2H);

4,3 (m, IH); 4,55 (m, IH); 6,0 (m, IH); 6,75 (2d, IH); 7,05-7,65 (m,7H).

38. CDC1₃:1,45-1,82 (m, 2H); 1,68 (d, 6H); 2,48 (m, 2H); 3,22 (d, IH, cserélhető); 3,59 (m, IH, cserélhető), 3,75 (s, 3H); 4,2 (m, IH); 4,5 (m, IH); 4,86 (q, IH); 5,75 (m, IH); 6,72 (2d, IH); 7,05-7,55 (m, 8H).

41. CDC1₃:1,28 (t, 3H); 1,61 (m, 2H); 2,42 (m,

2H); 3,80 (s, 3H); 4,13 (q, 2H); 4,45(bs,lH); 4,96 (s, 2H); 5,72 (m, IH); 6,56 (m, IH); 6,90 (m, 5H): 7,24 (m, 7H).

44. CDQ₃:1,5-1,85 (m, 2H); 1,27 (t, 3H); 2,35 (s,

6H); 2,43-2,5 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 4,28 (m, IH), 4,53 (m, IH); 5,97 (m, IH); 6,73 (m, IH);

6,94-7,35 (m, 5H); 7,62 (d, 2H).

47. D₂0:1,86 (s, 6H); 3,18 (s, 3H).

48. D₂O:2,10 (s, 6H); 3,48 (s, 3H).

52. CDC1₃:1,28 (t, 3H); 1,70 (m, 2H); 2,46 (d, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 4,19 (q, 2H); 4,24(bS,lH); 5,89 (m, IH); 6,68 (m, IH); 6,94 (m, 2H); 7,17 (m, 3H); 7,41 (m, 8H).

55. CDCiyCDsOD: 1,42-1,73 (m, 2H); 2,12-2,42 (m, 2H); 4,07 (s, 3H); 4,40 (m, IH); 5,2 (s, 2H); 5,83 (dd, IH); 6,53-6,75 (m, 2H); 6,89-7,14 (m, 3H); 7,27-7,50 (m, 8H).

56. CDa3/CD₃OD:l,41-l,67 (m, 2H); 2,20-2,33 (m, 2H); 4,03 (s, 3H); 3,98-4,18 (m, IH); 4,33 (m, IH); 5,15 (s, 2H); 5,83 (dd, IH); 6,59-6,73 (m, 2H); 6,85-7,13 (m, 4H); 7,24-7,50 (m, 6H).

57. CDQ₃:1,28 (t, 3H); 1,51-1,87 (m, 2H); 2,372,62 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 4,08-4,33 (m, 3H); 4,52 (m, IH); 5,02 (s, 2H); 5,90 (m, IH); 6,576,73 (m, IH); 6,92-7,47 (m, 12H).

58. CDC1₃:1,4-1,8 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 2,84 (m, IH, cserélhető); 3,1 (t, 2H); 3,45 (m, IH) cserélhető); 3,72 (s, 3H); 4,2 (m, IH); 4,42 (t, 2H); 5,72 (m, IH); 6,4 (d, IH); 7-7,55 (m, 13H).

59. CDCl3/CD₃OD:l,48 (m, IH); 2,25 (m, 3H); 2,92 (m, 2H); 4,2 (m, 4H); 5,75 (dd, IH); 6,45 (d, IH); 6,9-7,5 (m, 13H).

60. CDC1₃:1,27 (t, 3H); 1,40 (t, 3H);~l,40-l,85 (m, 2H); 2,33-2,61 (m, 2H); 4,03-4,35 (m, 5H); 4,53 (m, IH); 5,89 (m, IH); 6,60-6,78 (m, IH); 7,0-7,57 (m, 8H).

61. CDC1₃=CD₃OD: 1,16-1,74 (m, 5H); 2,12-2,47 (m, 2H); 4,12 (m, IH); 4,27 (q, 2H); 4,41 (m, IH); 5,88 (dd, IH); 6,65 (d, IH); 7,0-7,56 (m, 8H);

62. CDCl₃:l,40 (t, 3H); 1,50-1,68 (m, 2H); 2,192,38 (m, 2H); 4,12 (m, IH); 4,28 (q, 2H); 4,47 (m, IH); 5,90 (dd, IH); 6,67 (d, IH); 7,0-7,54 (m, 8H).

64. CDC1₃/CD₃OD:1,15-1,6 (m, 2H); 1,65 (d, 6H); 2,01 (s, 3H); 2,1-2,4 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 3,92 (m, IH); 4,29 (m, IH); 4,84 (m, IH); 5,58 (dd, IH); 6,52 (d, IH); 6,60)s,lH); 6,96-7,37 (m, 5H).

65. CDC1₃/CD₃OD; 1,3-1,65 (m, 2H); 1,67 (d, 6H); 2,01 (s, 3H); 2,15-2,35 (m, 2H); 2,43 (s, 3H); 3,98 (m; IH); 4,34 (m, IH); 4,85 (m, IH); 5,54 (dd, IH); 6,53 (d, IH); 6,61 (s, IH); 6,95-7,38 (m, 5H).

66. CDC1₃:1,55 (m, 2H); 1,65 (d, 6H); 2,33 (s, 6H); 2,45 (m, 2H); 3,72 (s, IH); 4,20 (m, IH); 4,50 (m, IH); 4,85 (q, IH); 5,75 (dd, IH); 6,7 (dd, IH); 6,9-7,6 (m, 7H).

68. CDC1₃:1,1-1,6 (m, 7H); 1,62 (d, 6H); 1,621,94 (m, 5H); 2,4-2,62 (m, 3H); 3,03,6(br,2H); 3,75 (s, 3H); 4,15 (m, IH); 4,5 (m, IH); 4,82 (q, IH); 5,6-5,8 (m, IH); 6,7 (d, IH); 7,05-7,45 (m, 7H).

69. CDC1₃/CD₃OD:1,15-1,6 (m, 7H); 1,65 (d, 6H);

1.7- 1,95 (m, 5H); 2,15-2,44 (m, 2H); 2,482,62 (m, IH); 4,04 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,85 (q, IH); 5,7 (dd, IH); 6,65 (d, IH); 7,0-7,15 (m, 3H); 7,3-7,5 (m, 4H).

70. CD,C1₃/CD₃OD: 1,15-1,6 (m, 8H); 1,64 (d, 6H);

1.7- 2 (m, 4H); 2,3 (m, 2H); 2,55 (m, IH); 4,1 (m, IH); 4,46 (m, IH); 4,85 (q, IH); 5,72 (dd, IH); 6,65 (d, IH); 7,1 (m, 3H); 7,4 (m, 4H):

71. CDC1₃:1,3-2,05 (m, 11H); 2,2-2,5 (m, 3H); 3,l-3,6(br,2H); 3,72 (s, 3H); 4,05-4,6 (m, 3H); 5,7 (m, IH); 6,7 (m, IH); 7,0-7,6 (m, 8H).

72. CDC1₃/CD₃OD:1,5 (m, 4H); 1,95 (m, 6H); 2,3 (m, 4H); 4,1 (m, IH); 5,72 (dd, IH); 6,7 (d, IH); 7,1 (m, 4H); 7,5 (m, 4H).

73. · CDC1₃/CD₃OD: 1,2-1,62 (m, 5H); 1,74-2,05 (m, 5H); 2,18-2,46 (m, 4H); 4,14 (m, IH); 4,46 (m, IH); 5,75 (dd, IH); 6,68 (d, IH); 7,0-7,2 (m, 4H); 7,3-7,6 (m, 4H).

74. CDC1₃:1,3 (t, 3H); 1,4-1,82 (m, 2H); 1,60 (d, 6H); 2,38-2,58 (m, 2H); 4,20 (q, 2H); 4,50 (m, IH); 4,78 (m, IH); 5,13 (s, 2H); 5,55-5,78 (m, IH); 6,57-6,74 (m, 2H); 6,83 (d, IH); 6,987,14 (m, 3H); 7,24-7,55 (m, 8H).

75. CDC1₃: 1,28 (t, 3H); 1,41-1,81 (m, 2H); 1,64 (d, 6H); 2,25-3,58 (m, 2H); 2,27 (s, 6H); 4,18 (q, 2H); 4,52 (m, IH); 4,83 (m, IH); 5,62-5,84 (m, IH); 6,61—6,76 (m, IH); 6,98-7,23 (m, 4H); 7,43-7,56 (m, 2H).

HU 204253 Β

76. CDCl3/CD₃OD:l,3 (m, IH); 1,5 (m, IH) 1,7 (d,

6H); 2,1 (d, 3H); 2,22 (m, 2H); 3,9 (m, IH); 4,3 (m, IH); 4,9 (q, IH); 5,55(dt,lH); 6,65 (d, IH);

6.95- 7,55 (m, 8H).

77. CDCtyCI^OD.-l.S-Lő (m, 2H); 1,7 (d, 6H); 5 2,1 (d, 3H); 2,24 (m, 2H); 3,96 (m, IH); 4,35 (m, IH); 4,9 (q, IH); 5,58 (dd, IH); 6,68 (d,

IH); 7,0-7,5 (m, 8H).

78. CDa3/CD₃OD:l,45-l,8l (m, 2H); 1,57 (d,

6H); 2,15-2,46 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 4,88 (m, 10 IH); 5,73 (dd, IH); 6,68 (d, IH); 6,95-7,70 (m,

7H).

79. CDCls/CDsOD:!^-!^ (m, 2H); 1,68 (d,

6H); 2,17-2,35 (m, 5H); 4,1 (m, IH); 4,45 (m,

IH); 4,90 (m, IH); 5,78 (dd, IH); 6,70 (d, IH); 15

6.95- 7,58 (m, 7H).

80. CDCtyCD₃OD: 1,4-1,65 (m, 2H); 1,67 (d, 6H);

2,28 (d, 6H); 2,12-2,45 (m, 2H); 4,43 (m, IH);

4,88 (m, IH), 5,74 (dd, IH); 6,67 (d, IH); 6,98-7,22 (m, 4H); 7,53 (d, 2H). 20

82. CDC1₃:1,61-3,0 (m, 5H); 3,87 (s, 3H); 4,29 (m,

IH); 4,79 (m, IH); 5,98 (dd, IH); 6,80 (d, IH);

7,13 (ζ IH); 7,24-7,5 (m, 7H); 7,62 (d, IH).

87. CDC1₃:1,58 (s, IH); 1,82 (m, IH); 1,9 (m, IH);

2,35 (s, 6H); 2,5 (q, IH); 2,95 (q, IH); 3,85 (s, 25 3H); 4,3 (m, IH); 4,8 (m, IH); 6,0 (q, IH); 6,8 (d, IH); 7,05-7,65 (m, 7H).

88. CDCI₃:1,6 (s, IH); 1,8-2,1 (m, 2H); 2,35 (s,

6H); 2,7 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,38 (m, IH);

5.3 (m, IH); 6,0 (q, IH); 6,8 (d, IH); 7,05-7,65 30 (m,7H).

93. CDa₃;l,65-2,1 (m, 2H); 2,52-2,8 (m, 2H);

2,38 (s, 6H); 3,85 (s, 3H); 4,80 (m, IH); 5,98 (m, IH); 6,79 (d, IH); 6,93-7,38 (m, 6H); 7,62 (d, IH).

94. CDC1₃:1,3-3,0 (m, 4H); 2,38 (s, 6H); 3,82 (s,

3H); 5,30 (m, IH); 5,95 (dd, IH); 6,78 (d, IH); 6,93-7,40 (m, 6H); 7,62 (d, IH):

97. CDCl₃:l,6I-3,02 (m, 5H); 3,83 (s, 3H); 4,31 (m, IH); 4,78 (m, IH); 5,90 (dd, IH); 6,73 (d,

IH); 6,94 (m, 2H); 7,1-7,38 (m, 3H); 7,40 (m,

2H).

103. CDCI₃:1,55 (m, IH); 2,18 (m, IH); 2,28 (s,

IH); 2,46 (q, IH); 2,9 (q, IH); 3,06 (t, 2H);

4,22 (m, IH); 4,4 (t, 2H), 4,6 (m, IH); 5,68 (dd,

IH); 6,4 (d, IH); 7,05-7,55 (m, 13H).

104. CDC1₃1,55-1,95 (m, 2H); 2,42 (s, IH, cserélhető); 2,65 (m, 2H); 3,05 (t, 2H); 4,3 (m, IH);

4.4 (t, 2H); 5,15 (m, IH); 5,68 (dd, IH); 6,4 (d,

IH); 7,05-7,55 (m, 13H).

111. CDCi₃:l,l-l,35 (m, 5H); 1,65 (d, 6H); 1,652,0 (m, 5H); 2,05-2,3 (m, 2H); 2,4-2,6 (m,

2H); 2,92 (dd, IH); 4,25 (m, IH); 4,78 (m, 2H);

5,65 (dd, IH); 6,72 (d, IH); 7,02-7,48 (m, 7H).

113. CDCl₃:l,2-2,55 (m, 14H); 2,92 (q, IH); 4,3 (m,

2H); 4,78 (m, IH); 5,68 (dd, IH); 6,75 (d, IH); 7,0-7,6 (m, 8H).

114. CDC1₃:1,2-2,05 (m, 10H); 2,2-2,45 (m, 2H);

2,7 (m, 2H); 4,3 (m, 2H); 5,25 (m, IH); 5,65 (dd, IH); 6,72 (d, IH); 7,1-7,6 (m, 8H).

115. CDQ₃:1,3-1,52 (ra, 2H); 1,7 (d, 6H); 1,8 (m, IH, cserélhető); 2,1 (d, 3H); 2,48 (dd, IH); 2,9 (dd, IH); 4,2 (m, IH); 4,68 (m, IH); 4,82 (q, IH); 5,5 (m, IH); 6,7 (d, IH); 7,0-7,5 (m, 8H).

116. CDC1₃:1,68-1,9 (m, 9H); 2,1 (s, 3H); 2,64(dq,2H); 4,18 (m, IH); 4,85 (q, IH); 5,16 (m, IH); 5,45(dt,lH); 6,7 (d, IH); 7,0-7,5 (m, 8H).

129. CDC1₃:1,28 (ζ 3H); 1,50-1,83 (m, 2H); 2,45 (d, 2H); 4,11-4,32 (m, 3H); 4,47 (m, IH); 5,75 (m, IH); 6,52 (m, IH); 7,02-7,62 (m, 9H).

136. CDQ₃:1,55-2,97 (m, 5H); 2,48 (s, 3H); 4,24 (m, IH); 4,70 (s, IH); 5,72 (dd, IH); 6,57 (d, IH); 7,04-7,63 (m,9H).

137. CDC1₃:1,18-2,O8 (m, 3H); 2,5 (s, 3H); 2,532,82 (m, 2H); 4,38 (m, IH); 5,21 (m, IH); 5,72 (m, IH); 6,58 (d, IH); 7,07-7,65 (m, 9H).

143. CDCI₃:l,42 (m, 2H); 1,66 (d, 6H); 2,09 (d, 3H); 2,42 (d, 2H); 3,72 (s, 3H); 4,05 (m, IH);

4,39 (m, IH); 4,84 (q, IH); 5,48 (dd, IH); 6,67 (d, IH); 6,90-7,56 (m,7H).

144. CDC1₃:O,95 (d, 6H); 1,57 (m, 2H); 2,25 (q, IH); 2,48 (d, 2H); 3,74 (s, 3H); 4,01 (d, 2H); 4,22 (m, IH); 4,48 (m, IH); 5,78 (dd, IH); 6,67 (d, IH); 7,04-7,51 (m, 8H).

Claims (10)

1. Eljárás az (I) általános képlelő vegyületek előállítására - ahol

Ro jelentése primer vagy szekunder 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, fenil-(CH₂)_ffl - vagy (a) általános képletű csoport és

R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (a) ál35 talános képletű csoport, ahol

R₄ jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, vagy trifluor-metil-, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R_s jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, vagy 40 trifluor-metil-, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R_Sa jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, és m értéke 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha 45 r₄ jelentése hidrogénatom, akkor R_s és Rs.

csak hidrogénatomot jelenthet, és ha R₅ jelen. tése hidrogénatom, akkor R_5a csak hidrogénatomot jelenthet, továbbá R₄ és R₅ közül egyidejűleg csak az egyik jelenthet trifluor-metil-cso50 portot;

R₂ jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport (a tercier butoxi-csoportot kivéve) vagy benzil-oxi55 csoport;

R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R₂ jelentése hidrogénatom, akkor R₃ csak hidrogénatomot jelenthet;

HU 204253 Β

X jelentése -CH=CH- vagy (CH₂)_n-csoport, amelyben n értéke 1,2 vagy 3, és

Z jelentése Π képletű csoport szabad sav vagy annak 1-4 szénatomos alkil— észtere, laktonja vagy sója alakjában, azzal jellemezve, hogy

a) égy (V) általános képletű vegyületet - ahol R_n egy fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos, fiziológiai szempontból elfogadható észter képzésére alkalmas csoportot jelent, és X, R, Ro, R₂ és R₃ jelentése a fentiekben meghatározott redukálunk, vagy szabad sav alakjában elkülönítjük, vagy ha a kapott vegyület szabad sav alakban van, laktonná alakítjuk, vagy só alakjában különítjük el, vagy

b) ha X jelentése -CH = CH-csoport, akkor egy (XXVIH) általános képletű vegyületből - ahol Pro jelentése valamilyen védőcsoport, előnyösen triszubsztituált szililcsoport, még előnyösebben difenil-terc-butilszilil csoport, és R, Ro, R₂ és R₃ jelentése a fentiekben meghatározott - a védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt vagy adott esetben az így kapott vegyületet hidrolizáljuk, és a szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületet szabad sav formájában elkülönítjük, vagy laktonná alakítjuk, vagy só alakjában elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1983.11.18.)

2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására-ahol

Ro jelentése primer vagy szekunder, aszimmetrikus szénatomot nem tartalmazó, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos ciloalkil-, fenil-(CH₂)_mvagy (a) általános képletű csoport,

R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (a) általános képletű csoport, ahol R₄ jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy trifluor-metil- vagy 1-3 szénatomos alkil-, nbutil-, i-butil- vagy terc-butil-csoport,

R₃ R₅, Rj_fl, m és X jelentése az 1. igénypont szerinti, R₂ jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy trifluor-metil-, 1-3 szénatomos alkil-, η-butil- i-butil, terc-butil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, η-butoxi-, i-butoxi- vagy benziloxi-csoport és

Z jelentése (Ha) általános képletű vagy (nb) képletű csoport, ahol

R₇ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, η-butil-, i-butil- vagy terc-butil-csoport -, azzal jellemezve, hogy

a) egy (V) általános képletű vegyületet - ahol R₃, R_u és X jelentése az 1. igénypont szerinti, míg R, Rq és R₂ jelentése a fenti - redukálunk, vagy

b) ha X jelentése -CH = CH-csoport, akkor egy (XXVIII) általános képletű vegyületből - ahol R, Ro és R₂ jelentése a fenti, míg R₃ és Pro jelentése az 1. igénypont szerinti - a védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt vagy adott esetben az így kapott vegyületet hidrolizáljuk, és a szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületet szabad sav formájában elkülönítjük, vagy 1-3 szénatomos alkil-;

η-butil-, i-butil- vagy terc-butil-észterré vagy laktonná alakítjuk, vagy só alakjában elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1983.11.04.)

3. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására-ahol az

R és Ro csoportok közül az egyik (b) általános képletű csoportot, a másik C1.3 alkil-, n-butilvagy i-butil csoportot jelent, ahol R₄ jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy trifluor-metil- vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R_s jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy trifluor-metil- vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R₄ és R₅ közül egyidejűleg csak az egyik jelenthet trifluormetil-csoportot,

R₂ jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy 1-3 szénatomos alkil-, η-butil-, i-butil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, η-butoxi-, i-butoxi-, trifluor-metilvagy benzil-oxi-csoport;

R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R₂ jelentése hidrogénatom, akkor R₃ csak hidrogénatomot jelenthet;

X jelentése (E)-CH = CH- vagy (CH^n-csoport, amelyben n értéke 1,2 vagy 3, és

Z jelentése (Ha) általános képletű vagy (Ilb) képletű csoport, ahol

R₇ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilη-butil-, i-butil- vagy terc-butil-csoport, azzal jellemezve, hogy

a) egy (V) általános képletű vegyületet - ahol Rj ] egy fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos, fiziológiai szempontból elfogadható észter képzésére alkalmas csoportot jelent, és R, Ro, R₂ és X jelentése a fentiekben meghatározott, míg R₃ jelentése az 1. igénypont szerinti - redukálunk, vagy

b) ha X jelentése (E)-CH = CH-csoport, akkor egy (XXVIII) általános képletű vegyületből - ahol R, R_o és R₂ jelentése a fentiekben meghatározott, míg Pro és R₃ jelentése az 1. igénypont szerinti - a védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt vagy adott esetben az így kapott vegyületet hidrolizáljuk, és a szabad karboxil-csoportot tartalmazó vegyületet szabad sav formájában elkülönítjük, vagy 1-3 szénatomos alkil-, η-butil-, i-butil- vagy terc-butil-észterré vagy laktonná alakítjuk, vagy só alakjában elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1982.11.22.)

4. Eljárás a koleszterin bioszintézisét gátló, hiperlipoproteinémia és ateroszklerózis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak 1-4 szénatomos alkilészterét, laktonját vagy sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménynyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983.11.18.)

HU 204253 Β

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol

R) jelentése i-propil-csoport,

R jelentése 4-fluor-fenil-csoport,

R₂ és R₃ jelentése hidrogénatom, 5

X jelentése (E)-CH=CH-csoport és Z jelentése H képletű csoport szabad sav vagy annak 1-4 szénatomos alkil— észtere, laktonja vagy sója alakjában, azzal jellemezve,hogy 10

a) egy (V) általános képletű vegyületet - ahol R, Rq,

R₂, R₃ és X jelentése a fentiekben meghatározott, és R_u jelentése az 1. igénypont szerinti - redukálunk vagy

b) egy (XXVHI) általános képletű vegyületből - ahol 15 R, Ro, R₂, R₃ és X jelentése a fenttiekben meghatározott, és Pro jelentése az 1. igénypont szerinti - a védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt vagy adott esetben az így kapott vegyületet hidrolizáljuk, és a szahad karboxil-csoportot tartalmazó vegyüle- 20 tét szabad sav formájában elkülönítjük, vagy laktonná alakítjuk, vagy só alakjában elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1983.11.18.)

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott vegyületet nátriumsó alakjában különít- 25 jükel. (Elsőbbsége: 1983.11.18.)

7. A 2. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R, R_o> R₂, R₃ és X jelentése az 5. igénypont szerinti és

Z jelentése (Ha) általános képletű vagy (Uh) képletű 30 csoport, ahol R₇ jelentése a 2. igénypont szerinti -. azzal jellemezve, hogy

a) egy (V) általános képletű vegyületet - ahol R, Ro,

R₂, R₃ és X jelentése a fentiekben meghatározott, és R_u jelentése az 1. igénypont szerinti - redukálunk vagy egy (XXVIII) általános képletű vegyületből - ahol R, Ro, és R₂ jelentése az 5. igénypontban meghatározott, míg R₃ és Pro jelentése az 1. igénypont szerinti - a védócsoporot eltávolítjuk, és a szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületet szabad sav formájában elkülönítjük, hogy 1-3 szénatomos alkil-, η-butil-, í-butil- vagy teic-butil-észtené vagy Iaktonná alakítjuk, vagy só alakjában elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1982.11.22.)

8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott vegyületet nátriumsó alakjában különítjük el. (Elsőbbsége: 1983.11.04.)

9. Eljárás a koleszterin bioszintézisét gátló, hiperlipoproteinémia és ateroszklerózis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 7. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak 1-4 szénatomos alkilészterét, Iaktonját vagy sóját gyószerkészítésben szokásos hígító- vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982.11.22.)

10. Eljárás a koleszterin biosztintézisét gátló, hiperlipoproteinémia és ateroszklerózis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 8. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak 1-4 szénatomos alkilészterét, Iaktonját vagy sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.