DK165244B

DK165244B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,3-trisubstituerede indoler

Info

Publication number: DK165244B
Application number: DK097890A
Authority: DK
Inventors: Faizulla Gulamhusein Kathawala
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1982-11-22
Filing date: 1990-04-19
Publication date: 1992-10-26
Also published as: DK97890A; FI842615A0; GR79042B; NZ206338A; CA1210405A; DK165244C; HU204253B; DK359284D0; IE56262B1; AU570021B2; DK359284A; NL950022I2; FI77228B; FI77228C; JPH0347167A; ATE31718T1; DE3375137D1; IL70286A; LU88670I2; DK97890D0

Description

i

DK 165244 B

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,2,3-trisubstituerede indoler med den almene formel I

R2\A X

5rV\ i6

I Y—X “CH* CH2-C-CH2-COOH

oh oh R3 7 i'

Ko 5 .-- R4 hvor én af R og Rq er —'J j , og den anden er primær R5a eller sekundær -alkyl, g-cycloalkyl eller phenyl-(CH2)2-, hvor R4 er hydrogen, ^-alkyl, trifluormethyl, fluor eller chlor, 10 R5 er hydrogen, ^-alkyl, trif luormethyl, fluor eller chlor, og R^a er hydrogen, ^-al\ayl, fluor eller chlor, med det forbehold, at højst én af R4 og R5 er trif luormethyl, R2 er hydrogen, ^-alkyl, C3 g-cycloalkyl, ^-alkoxy (und-15 tagen tert.butoxy), trifluorme thyl, fluor, chlor eller benzy- loxy, R3 er hydrogen eller ^-alkyl, X er -(CH2)n-, hvor n er 1, 2 eller 3, eller -CH=CH-, og Rg er hydrogen eller ^ - alkyl, 20 i form af fri syre eller i form af en fysiologisk hydrolyserbar og acceptabel . 3 - alkyl -, n-butyl-, i-'butyl-, t-butyl- eller benzy le ster eller en δ-lacton deraf eller i form af et salt.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser uventet evne til at inhibere biosyntesen af cholesterol, jfr.

25 test A nedenfor.

Med udtrykket "fysiologisk hydrolyserbar og acceptabel ester" menes en ester af en forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen, i hvilken carboxyldelen er esterificeret, og som er hydrolyserbar under fysio-

DK 165244 B

2 logiske betingelser til dannelse af en alkohol, der i sig selv er fysiologisk acceptabel, fx ikke-toxisk ved ønskede dosisniveauer. 1 det følgende anvendes betegnelsen Z for gruppen med den almene formel Ila 5 -CH-CH2-C-CH2-COOR7 Ha

OH OH

hvor Ry er hydrogen, ^'Slkyl, n-butyl, isobutyl, tert.butyl eller benzyl, og Rg er som defineret ovenfor.

På saltform repræsenterer R7 en kation.

10 Når forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er på lactonform, danner gruppen Z en δ-lacton med den almene formel Ilb 5 Æ

6/ M OH -CH C

I \ 1°\ /CH2 C2 3 ir 0

Salte af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen, med den almene formel I, omfatter især deres farmaceutisk acceptable salte.

15 Sådanne farmaceutisk acceptable salte omfatter fx alkalimetalsalte såsom natrium- og kaliumsaltene og ammoniumsalte.

Medmindre andet er angivet, dækker henvisninger til forbindelser med den almene formel I og undertyper deraf alle former af forbindelserne.

DK 165244 B

3

Forbindelserne med den almene formel I kan deles i 2 klasser, nemlig forbindelserne med den almene formel IA og IB:

Aa ", r*°Y r2 ' i

R4-T J-R5 sA^YV

o I >—x —z >v\ 6rS*yv \ T /—X“Z R3 i

IA IB

hvor Rj^ er primært eller sekundært g-alkyl, g-cycloalkyl eller 5 phenyl-(CH2)2-, og R2*R5a» X °g Z er som defineret ovenfor.

Forbindelserne med den almene formel IA kan deles i 2 underklasser, nemlig forbindelserne, hvor Z er en gruppe med den almene formel Ila på andet end lactonform (klasse IAa) og de forbindelser, hvor Z er en 10 gruppe med den almene formel Ilb (klasse lAb). På samme måde kan forbindelserne med den almene formel IB deles i 2 underklasser, nemlig forbindelserne, hvor Z er en gruppe med den almene formel Ila på andet end lactonform (klasse IBa) og de forbindelser, hvor Z er en gruppe med den almene formel Ilb (klasse IBb).

15 Som det vil være klart for fagmanden, har hver forbindelse med den almene formel I (og et hvilket som helst underomfang og undertype deraf) mindst 2 asymmetricentre (fx 2 carbonatomer, der bærer hydroxy grupperne i gruppen med den almene formel Ila, og carbonatomet, der bærer hydroxygruppen og carbonatomet, der bærer den fri valens i 20 gruppen med den almene formel Ilb), og disse fører til 4 stereoiso-mere former (enantiomerer) af hver forbindelse (2 racemater eller par af diastereoisomerer). Disse 4 stereoisomerer kan betegnes som R,R-; R,S-; S,R-; og S,S-enantiomerer, idet alle 4 stereoisomerer ligger inden for opfindelsens omfang. Afhængig af typen af substitu-25 enter kan der være yderligere asymmetriske carbonatomer til stede, og fremstillingen af de resulterende isomerer og blandinger deraf udgør

DK 165244 B

4 også en del af opfindelsen. Forbindelser, der kun indeholder 2 asynt-metricentre (de 4 nævnte stereoisomerer), foretrækkes; R-j_ er fortrinsvis primær eller sekundær g-alkyl, der ikke indeholder asymmetriske carbonatomer, fx methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 5 n-butyl, isobutyl, 1-ethylpropyl, neopentyl og n-hexyl), især alkyl og specielt methyl, ethyl eller isopropyl, især isopropyl.

Alkyl som R2 er fortrinsvis ^_alkyl eller n-butyl, isobutyl eller tert.butyl, og alkoxy er ^’^^oxy eller n- eller isobutoxy. R2 er fortrinsvis R2', hvor R2' er hydrogen, ^-alkyl, ^-alkoxy, 10 trifluormethyl, fluor, chlor eller benzyloxy, især R2", hvor R2" er hydrogen, ^'^kyl, methoxy, fluor, chlor eller 4-, 5- eller 6-benzyloxy, og specielt R2''', R2''' er hydrogen, alkyl eller 4- eller 6-benzyloxy, særlig foretrukket er hydrogen eller methyl og specielt foretrukket er hydrogen.

15 R3 er fortrinsvis R3', hvor R3' er hydrogen.

Hvis R2 (R2', R2". etc.) er forskellig fra hydrogen, og R3 (R3', etc.) er hydrogen, er R2 (R2'. etc.) fortrinsvis i 4-, 5- eller 6-stillingen.

Hvis både R2 (R2',.R2", etc.) og R3 (R3', etc.) er forskellig fra 20 hydrogen, foretrækkes det, at mindst én af dem er i 5- eller 6-stillingen, og ingen af dem i 7-stillingen; det foretrækkes især, at dé ikke sidder ortho til hinanden, hvis ingen af dem tilhører klassen bestående af methyl, methoxy, fluor og chlor. Det foretrækkes specielt, at én af dem er i 4-stillingen, og den anden er i 6-stillingen.

25 Medmindre andet er angivet, er følgende tilfældet: (a) En hvilken som helst ^-alkyl eller g-cycloalkyl som R2, R2', R3, R3', etc. er især i 4- eller 6-stillingen.

(b) En hvilken som helst ^-alkoxy-, fluor- eller chlorsubstituent som R2, R2', etc. er især i 5-stillingen.

30 (c) En hvilken som helst benzyloxy som R2, R2', etc. er fortrinsvis i 4-, 5- eller 6-stillingen, og især i 4- eller 6-stillingen, specielt i 6-stillingen.

DK 165244 B

5

Alkyl som R4 er fortrinsvis yalkyl eller n-butyl, isobutyl eller tert.butyl. R4 er fortrinsvis R4', hvor R4' er hydrogen, alkyl, trifluormethyl, fluor, chlor, især R4'', hvor R4'' er hydrogen, methyl, fluor eller chlor, og specielt R4''', hvor R4''' er hydrogen, 5 methyl eller fluor, særlig foretrukket R4'"', hvor R4''" er hydrogen, 3- eller 4-methyl eller 4-fluor og specielt foretrukket 4-fluor.

R5 er fortrinsvis R5', hvor R5' er hydrogen, ^-aXkyl, fluor eller chlor, særlig foretrukket R5'', hvor R5'' er hydrogen, methyl, fluor eller chlor, og specielt foretrukket R5''', hvor R5''' er hydrogen 10 eller methyl, især hydrogen. R5 (R5', ^5''. etc.) skal være hydrogen, hvis R4 (R4', R4'', etc.) er hydrogen.

R^^ er fortrinsvis R^a' , hvor R^a' er hydrogen eller methyl, og især hydrogen. R^ (R^a' , etc.) skal være hydrogen, hvis mindst én af R4 (R4', R4", etc.) og R5 (R5', R5", etc.) er hydrogen.

15 Hvis R4 (R4', R4'', etc.) er forskellig fra hydrogen, og R5 (R5', R5'' , etc.) og R^a (R5a', etc.) begge er hydrogen, foretrækkes det, at R4 (R4', etc.) er i en meta- eller i en para-stilling, især para-stillingen. Den mest foretrukne monosubstituerede phenylgruppe er 4-fluorphenyl.

20 Hvis både R4 (R4', R4", etc.) og R5 (R5', R5", etc.) er forskellig fra hydrogen, og R,. (R,. ', etc.) er hydrogen, foretrækkes det, at mindst én af R4 (R4', etc.) og R5 (R5', etc.) er i en meta- eller para-stilling (især at de begge er), og at højst én af dem tilhører klassen bestående af tert.butyl og trifluormethyl; det foretrækkes 25 især, at R4 (R4', etc.) og R5 (R5', etc.) ikke sidder ortho i forhold til hinanden, hvis ingen af dem tilhører klassen bestående af methyl, methoxy, fluor og chlor. De mest foretrukne disubstituerede phenyl-grupper er 3,4- og 3,5-dimethylphenyl og 4-fluor-3-methylphenyl, især 3,5-dimethylphenyl og 4-fluor-3-methylphenyl.

30 Hvis hver af R4 (R4', etc.), R5 (R5', etc.) og R^ (R^a' , etc.) er forskellige fra hydrogen, foretrækkes det, at mindst 2 af dem (især alle 3) er i meta-eller para-stillinger^ og at højst én af dem til-

DK 165244 B

6 hører klassen bestående af tert.butyl og trifluormethyl; det foretrækkes især, at der ikke er 2 af dem, der sidder ortho til hinanden, medmindre mindst ét medlem af det par af substituenter, der sidder ortho til hinanden, tilhører klassen bestående af methyl, methoxy, 5 fluor og chlor. Den mest foretrukne trisubstituerede phenylgruppe er 3,5-dimethyl-4-fluorphenyl.

R6 er fortrinsvis Rg', hvor Rg' er hydrogen eller 2_alkyl» især Rg", hvor Rg’* er hydrogen eller methyl og specielt hydrogen.

R7 er fortrinsvis Ry', hvor R7' er hydrogen eller ^'^kyl, især 10 R7" , hvor R7" er hydrogen eller C^_2_alkyl. Sådanne forbindelser, hvor Z har den almene formel II eller Ila, er fortrinsvis på saltform.

Foretrukne saltdannende kationer er ioner, der er fri for asymmetri-centre, især fx natrium, kalium eller ammonium, specielt natrium.

15 X er fortrinsvis X', hvor X' er - (CH2)2- eller ^ ,

C=C

y \ især X'1, hvor X'.' er -CH2CH2- eller

\ /H H

C=C > specielt \ / / \ CK .

H H7 x Z er fortrinsvis en gruppe med den almene formel Ila, hvor Rg er Rg' og R7 er R7' eller en gruppe med den almene formel Ilb, hvor Rg er 20 Rg', især en gruppe med den almene formel Ila, hvor Rg er R, ", og R7 er R7'', eller en gruppe med den almene formel Ilb, hvor Rg er Rg'', og specielt en gruppe med den almene formel Ila, hvor Rg er hydrogen, og R7 er R7'', eller en gruppe med den almene formel Ilb, hvor Rg er hydrogen, specielt foretrukket en gruppe med den almene formel Ila, 25 hvor Rg er hydrogen, på saltform, især i form af natriumsalt, eller en gruppe med den almene formel Ilb, hvor Rg er hydrogen.

7

DK 165244B

n er fortrinsvis 2 eller 3, og specielt 2.

Hvad angår forbindelserne fra klasserne IAa og IBa foretrækkes eryth-ro-isomererne i almindelighed frem for threo-isomererne, idet erythro og threo refererer til de relative stillinger af hydroxygrupperne i 5 3- og 5-stillingerne (i gruppen med den almene formel II og Ila).

Blandt forbindelser med den almene formel I, der har identiske grupper R, Rø, R2. R3, R.6 °§ x> foretrækkes frie syrer, salte og esterformer i almindelighed frem for lactonformer.

De foretrukne stereoisomerer af de forbindelser, der kun har 2 asym-10 metriske carbonatomer, og hvor X er -CH=CH-, og Z er på andet end lactonform, er 3R,5S- og 3R,5R-isomererne samt racematerne, i hvilke hver er en bestanddel, dvs. 3R,5S-3S,5R-(erythro)- og 3R,5R-3S,5S-(threo)-racematerne, idet 3R,5S-isoméren og racematet, i hvilket den er en bestanddel, er mere foretrukne, og 3R,5S-isomeren er særlig 15 foretrukken.

Foretrukne stereoisomerer af de forbindelser, der kun har 2 asymmetriske carbonatomer, og hvor X er -(CH2)n-, og Z er på andet end lactonform, er 3R,5R- og 3R,5S-isomererne og racematet, i hvilket hver er en bestanddel, dvs. 3R,5R-3S,5S-(erythro) og 3R,5S-3S,5R-20 (threo)-racematerne, idet 3R,5R-isomeren og racematet, i hvilket den er en bestanddel, er mere foretrukne, og 3R,5R-isomeren er særlig foretrukken.

De foretrukne stereoisomerer af de forbindelser, der kun har 2 asym-metriske carbonatomer, hvor X er -CH=CH-, og Z er en gruppe med den 25 almene formel Ilb, er 4R.6S- og 4R,6R- isomererne og racematet, i hvilket hver er en bestanddel, dvs. 4R,6S-4S,6R-(translacton)- og 4R,6R-4S,6S-(cis-lacton)-racematet, idet 4R,6S-isomeren og racematet, i hvilket den er en bestanddel, er mere foretrukne, og 4R,6S-isomeren er særlig foretrukken.

30 De foretrukne stereoisomerer af de forbindelser, der kun har 2 asymmetriske carbonatomer, og hvor X er -(CH2)n-, og Z er en gruppe med

DK 165244 B

8 den almene formel Ilb, er 4R,6R- og 4R,6S-isomererne og racematet, i hvilket hver er en bestanddel, dvs. 4R,6R-4S,6S-(trans-lacton) - og 4R,6S-4S,6R-(cis-lacton)-racematet, idet 4R,6R-isomeren og racematet, i hvilket den er en bestanddel, er mere foretrukne, og 4R,6R-isomeren 5 er særlig foretrukken.

Hver af de ovenfor beskrevne preferencer gælder ikke kun forbindelserne med den almene formel I, men også forbindelserne med de almene formler IA og IB og forbindelserne fra klasserne IAa, IAb, IBa og IBb såvel som en hvilken som helst anden underklasse deraf beskrevet 10 herunder, fx klasserne (i)-(cxiv), medmindre andet er angivet. Hvis en hvilken som helst preference indeholder en variabel, gælder de foretrukne betydninger for den påfaldende variabel for den aktuelle preference, medmindre andet er angivet.

Foretrukne klasser af forbindelser med den almene formel I omfatter 15 forbindelserne (i) fra klassen IAa, hvor R2 er R2', R3 er R3', R4 er R4', R5 er R5', R5a er R5a' , Rg er Rg', Ry er Ry', og X er X', (ii) fra (i), hvor R2' er i 4-, 5- eller 6-stillingen, hvis R2' er forskellig fra hydrogen, og R3' er hydrogen; mindst én af R2' og R3' 20 er i 5-stillingen eller 6-stillingen og ingen af dem er i 7-stil- lingen, hvis de begge er forskellig fra hydrogen; mindst én af R4' og R5' er i en meta- eller para-stilling, hvis både R4' og R5' er forskellige fra hydrogen, og R^&' er hydrogen; og mindst af R4', R5' og R^a' er i meta- eller para-stillinger, hvis de hver er forskellig 25 fra hydrogen, (iii) -(iv) fra (i) og (ii), hvor Rg er Rg", især hydrogen.

(v)-(vi) fra (i) og (ii), hvor R]^ er ^'^^yl, R2 er R2'', R3 er R3", R4 er R4", R5 er R5", Rg er Rg", især hydrogen, Ry er Ry", og X er X" ,

30 (vii) fra (i), hvor R^ er ^-alkyl, er R2'", R4 er R4'" , R5 er R5"', R^a er hydrogen, Rg er hydrogen, Ry er Ry" , og X er ^ H

C=C , 1/ x

DK 165244 B

9 (viii)-(xiii) fra (i)-(vi), hvor et hvilket som helst salt er et natrium-, kalium- eller ammoniumsalt, (xiv) fra klasse IAb, hvor er R^', R2 er R2', R3 er R3', R4 er R4', R5 er R5', R5a er R^', R6 er R6' og X er X', 5 (xv) fra (xiv), hvor R2' er i 4-, 5- eller 6-stillingen, hvis R2' er forskellig fra hydrogen, og R3' er hydrogen; mindst én af R2' og R3' er i 5- eller 6-stillingen, og ingen af dem er i 7-stillingen, hvis de begge er forskellige fra hydrogen; mindst én af R4' og R5' er i en meta- eller para-stilling, hvis både R4' og R5' er forskellige fra 10 hydrogen, og R5a' er hydrogen; og mindst 2 af R4', R5' og R^a' er i meta- eller para-stillinger, hvis hver af dem er forskellig fra hydrogen.

(xvi)-(xvii) fra (xiv) og (xv), hvor Rg er Rg", især hydrogen, (xviii)-(xix) fra (xiv) og (xv), hvor R^ er er ^2^' 15 R4 er R4" , R5 er R5" , Rg er Rg" , især hydrogen, og X er X" , (xx) fra (xiv), hvor R^ er ^'^^yl, R2 er R2'", R4 er R4'", R5 er R5"', R,. er hydrogen, Rg er hydrogen, og X er H , oa N. / /C=Cs-

H

(xxi) fra klasse IBa, hvor Rj^ er Rj_', R2 er R2', R4 er R4', R5 er R5', R5a er R5a', Rg er Rg', Ry er R7', og X er X', 20 (xxii) fra (xxi), hvor R2' er i 4-, 5- eller 6-stillingen, hvis R2' er forskellig fra hydrogen, og R3 er hydrogen; mindst én af R2' og R3' er i 5- eller 6-stillingen, og ingen af dem er i 7-stillingen, hvis de begge er forskellige fra hydrogen; mindst én af R4' og R5' er i en meta- eller para-stilling, hvis de begge er forskellige fra 25 hydrogen, og R^' er hydrogen; og mindst 2 af R4', R5' og R^a' er i meta- eller para-stillinger, hvis de hver er forskellig fra hydrogen,

DK 165244B

ίο (xxiii)-(xxiv) fra (xxi) og (xxii), hvor Rg er Rg", især hydrogen, (xxv)-(xxvi) fra (xxi) og (xxii), hvor R^ er &2 er ^2Mi R4 er R4'', R5 er R5", Rg er Rg", især hydrogen, R7 er R7", og X er X" , 5 (xxvii)-(xxxii) fra (xxi) - (xxvi) , hvor et hvilket som helst salt er et natrium-, kalium- eller ammoniumsalt.

(xxxiii) fra klassen IBb, hvor R^ er R^' , R2 er R2' , R4 er R4' , R5 et R5' * R5a er R5a' ’ R6 er R6'. °S x er X' > (xxxiv) fra (xxxiii), hvor R2# er i 4-, 5- eller 6-stillingen, hvis 10 R2' er forskellig fra hydrogen, og R3 er hydrogen; mindst én af R2' og R3 er i 5- eller 6-stillingen, og ingen af dem er i 7-stillingen, hvis de begge er forskellige fra hydrogen; mindst én af R4' og R5' er i en meta- eller para-stilling, hvis både R4' og R5' er forskellige fra hydrogen, og R,. ' er hydrogen; og mindst 2 af R4' , R5' og R,-^' er 15 i meta- eller para-stillinger, hvis de hver er forskellig fra hydrogen, (xxxv) -(xxxvi) fra (xxxiii) og (xxxiv), hvor Rg er Rg" , især hydrogen, (xxxvii)-(xxxviii) fra (xxxiii) og (xxxiv), hvor Rj^ er R2 20 er R2" , R4 er R4" , R5 er R5", Rg er Rg", især hydrogen, og X er X", (xxxix)-(lxiii) fra (i)-(xiii) og (xxi)-(xxxii), hvor hydroxygrupper-ne i 3- og 5-stillingerne (på gruppen med den almene forem Ila) er i ery thro - konf igur a t ion, 25 (lxiv)-(lxxxviii) 3R,5S-enantiomereme af forbindelserne fra (xxxix)-(lxiii), hvor X er

H

\ / /c=cv

H

11

DK 165244B

og 3R,5R-enantiomererne af forbindelserne fra disse klasser, hvor X er -(CH2)n-, (lxxxix)-(ci) fra (xiv)-(xx) og (xxxiii)-(xxxviii), hvor hydroxy-gruppen på lactonringen Ilb er trans i forhold til X (dvs. trans-lac-5 tonerne), og (cii)-(cxiv) 4R,6S-enantiomererne af forbindelserne fra (lxxxix)-(ci), hvor X er u

No/‘ og 4R, 6R-enantiomererne af forbindelserne fra disse klasser, hvor X 10 .er -(CH2)n-.

Klasserne (xxxiv)-(lxiii) omfatter 3R,5S-3S,5R-racematet og 3R,5S- og 3S,5R-enantiomererne af forbindelserne, hvor X er

H

\ /

C=C

H/ X

(hvor 3S,5R-enentiomeren er mindst foretrukken) og 3R,5R-3S.5S-racematet og 3R.5R- og 3S,5S-enantiomererne af for-15 bindeiserne, hvor X er -(CH2)n- (hvor 3S,5S-enantiomeren er mindst foretrukken).

Klasserne (lxxxix)-(ci) omfatter 4R,6S-4S,6R-racematet og 4R,6S- og 4S,6R-enantiomererne af forbindelserne, hvor X er

H

\ / /C~C\

H

(hvor 4S,6R-enantiomeren er mindst foretrukken), 20 og 4R,6R-4S,6S-racematet og 4R,6R- og 4S,6S-enantiomererne af forbindelserne, hvor X er -(CH2)n-, (hvor 4S,6S-enantiomeren er mindst foretrukken).

I de ovennævnte forbindelsesklasser (i) til (cxiv) er de forbindelser, der indeholder en carboxylgruppe fortrinsvis på saltform med en

DK 165244 B

12 kation, der er fri for asymmetriske carbonatomer, fx natrium, kalium eller ammonium, især natrium.

En særlig forbindelsesklasse dækker de forbindelser med den almene formel I, hvor én af R og Rq er

-gC

R5 5 og den anden er ^-alkyl, n-butyl eller isobutyl, hvor R^ er hydrogen, ^-alkyl, n-butyl, isobutyl, trifluormet-hyl, fluor eller chlor, og R5 er hydrogen, ^-alkyl, trifluormethyl, fluor eller chlor, med det forbehold, at højst én af R4 og R5 er trifluormethyl, 10 R2 er hydrogen, alkyl, n-butyl, isobutyl, ^-alkoxy, n-butoxy, isobutoxy, trifluormethyl, fluor, chlor, eller benzyloxy, R3 er hydrogen eller 3~alkyl, X er -(CH2)n- eller μΐ / x t 15 hvor n er 1, 2 eller 3, og ?® 2 er -CH-CH2-C-CH2-C00R7' eller

OH OH

/CH^ m -fH ^*6 0 CH?

II

o hvor Rg er hydrogen eller 3-alkyl, og R7' er hydrogen, alkyl, n-butyl, isobutyl, tert.butyl, benzyl eller en farmaceutisk acceptabel kation.

20 Forbindelserne med den almene formel I fremstilles ifølge opfindelsen ved at

a) hvis Rg er hydrogen, reducere en forbindelse med den almene formel V

13

DK 165244B

Γ —X-CH-CH2-C-CH2-COORu v OH 0

Ro hvor Rj^ er et radikal, der danner en fysiologisk hydrolyserbar og acceptabel ester og er valgt blandt Cj^-alkyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl og benzyl, og X, R, R0, R2 og R3 er som defineret ovenfor, 5 b) hvis Rg er ^-alkyl, hydrolysere en forbindelse med den almene

formel XII

R R

Wl ?*·

I >-X-CH-CH2-C-CH2-COORii f i I XII

R3 L ' 0H

6 R C=0 o i r12 hvor Rga er alkyl, er en esterdannende gruppe, og X, R, Rq, R£, R3 og R^ er som defineret ovenfor,

10 c) hvis X er -CH=CH-, afbeskytte en forbindelse med den almene formel XXVIII

R R

xxvm

3 K T

hvor Pro er en beskyttende gruppe, og R, Rq, R2 og R3 er som defineret ovenfor, 15 d) hydrolysere en forbindelse med den almene formel I i form af en fysiologisk hydrolyserbar ester eller lacton, eller

DK 165244 B

14 e) esterificere eller lactonisere en forbindelse med den almene formel I på fri syreform, og at en dannet fri carboxylsyre isoleres eller omdannes til et salt deraf.

5 I fremgangsmådevarlanterne a) og b) er fortrinsvis C^_2*alkyl> især methyl, og er fortrinsvis ^-alkyl, især ^'elkyl, specielt methyl.

Det vil være klart, at de forskellige former af forbindelserne med den almene formel I kan omdannes indbyrdes som angivet i d) og e) 10 ovenfor.

På samme måde kan forbindelser, der er vundet ifølge a), b) og c), hydrolyseres til frie syreformer, og frie syreformer kan esterifi-ceres eller lactoniseres til dannelse af et ønsket slutprodukt. Fremgangsmåden omfatter således også hydrolyse af en forbindelse med 15 den almene forme.l I på ester- eller lactonform eller esterificering eller lactonisering af en forbindelse med den almene formel I på fri syreform, og, hvis der er en fri carboxylsyregruppe til stede, isolering af den vundne forbindelse på fri syreform eller i form af et salt.

20 Medmindre andet er angivet, udføres reaktionerne på en måde, der er konventionel for den aktuelle reaktionstype. Molære forhold og reaktionstider er som regel konventionelle og ikke-kritiske og vælges i overensstemmelse med principper, der er veletablerede inden for teknikken, på basis af de anvendte reaktanter og betingelser.

25 Opløsningsmidler, enten alene eller som blandinger, vælges generelt således, at de forbliver inerte og flydende under den pågældende reaktion.

Eksempler på inerte atmosfærer er carbondioxid og, mere sædvanligt, nitrogen eller en ædelgas, idet nitrogen foretrækkes. De fleste reak-

DK 165244 B

15 tioner, deriblandt de reaktioner, hvor anvendelse af en inert atmosfære ikke er nævnt, udføres i en sådan af bekvemmelighedshensyn.

Reduktion ifølge a) udføres fortrinsvis under anvendelse et mildt reduktionsmiddel såsom natriumborhydrid eller, fortrinsvis, et com-5 plex af tert,butylamin og boran i et inert organisk opløsningsmiddel såsom en lavere alkanol, fortrinsvis ethanol, hensigtsmæssigt ved en temperatur på fra -10°C til 30°C og under en inert atmosfære.

Anvendelse af et optisk rent udgangsmateriale vil føre til kun 2 optiske isomerer (diastereoisomerer) af det resulterende slutprodukt.

10 Hvis der imidlertid ønskes stereospecificitet, foretrækkes det at benytte en stereoselektiv reduktion for at maksimere fremstillingen af en blanding af de erythro-stereoisomerer (racemat), af hvilken den foretrukne stereoisomer (som beskrevet ovenfor) er en bestanddel. Stereoselektiv reduktion udføres fortrinsvis i 3 trin. Fx behandles i 15 første trin ketoesteren med den almene formel V med en tri(primær eller sekundær C^ alkyl)boran, fortrinsvis triethylboran eller tri- n-butylboran, og luft til dannelse af et complex. Reaktionstemperaturen er hensigtsmæssigt 0-50°C, fortrinsvis 20-30°C. Det første trin udføres i et vandfrit inert organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis et 20 etheropløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, diethylether, 1,2-dime-thoxyethan eller 1,2-diethoxyethan, idet tetrahydrofuran er det mest foretrukne opløsningsmiddel. I andet trin bliver complexet fx reduceret med natriumborhydrid, fortrinsvis i det samme opløsningsmiddel som anvendt i det første trin og ved fra -100°C til -40°C, fortrins-25 vis fra -90°C til -70°C. I det tredie trin bliver produktet fra det andet trin fx behandlet med, fortrinsvis, vandfri methanol ved 20-40°C, fortrinsvis 20-30°C. Methanolmængden er ikke kritisk. Der anvendes imidlertid typisk et stort overskud, fx 50-500 mol pr. mol ketoester med den almene formel V.

30 Hydrolysen ifølge b) eller d) udføres på en måde, der er konventionel for sådanne reaktioner, fx ved at anvende et uorganisk hydroxid såsom NaOH eller KOH med, hvis det ønskes, efterfølgende syrning for at give den fri syreform. Egnede opløsningsmidler er blandinger af vand og med vand blandbare opløsningsmidler såsom lavere alkanoler, fx 35 methanol eller ethanol, og reaktionen finder hensigtsmæssigt sted. ved

DK 165244 B

16 temperaturer fra 20°C til tilbagesvaling, fortrinsvis ikke over 80eC.

Hvis det ønskes at udvinde forbindelsen på saltform, svarende til kationen af det anvendte hydroxid, kan der anvendes lidt mindre end ækvimolære mængder af sidstnævnte. I b) er hensigtsmæssigt den 5 samme som R^, fx ^'^kyl, især specielt methyl.

Lactonisering ifølge e) udføres på konventionel måde, fx ved opvarmning af den tilsvarende syre i et vandfrit inert organisk opløsningsmiddel, fx en carbonhydrid såsom benzen, toluen eller en xylen eller blandinger deraf, fortrinsvis ved temperaturer på fra 75°C til til-10 bagesvaling, dog især ikke over 150°C. Der anvendes dog fortrinsvis et lactoniseringsmiddel, fx et carbodiimid, fortrinsvis et vandopløseligt carbodiimid såsom N-cyclohexyl-N'-[2-(N"-methylmorpholi-nium)ethyl]carbodiimid-p-toluensulfonat i et vandfrit inert organisk opløsningsmiddel, fx en halogeneret lavere alkan, fortrinsvis methy-15 lenchlorid. Reaktionstemperaturer ligger da typisk på mellem 10° C og 35°C, især 20-30°C.

Som det vil være klart for fagmanden, giver en racemisk threo 3,5-dihydroxycarboxylsyre en racemisk cis-lacton, og en racemisk eryth-ro 3,5-dihydroxycarboxylsyre giver en racemisk trans-lacton. Anven-20 delse af en blanding af threo og erythro 3,5-dicarboxylsyre giver en blanding af cis- og trans-lactoner (alle 4 mulige diastereoisomerer).

Hvis der på samme måde anvendes en enkelt enantiomer af 3,5-dihy-droxycarboxylsyren, fås der en enkelt enantiomer af lactonen. Fx giver lactonisering af en 3R,5S erythro-3,5-dihydroxycarboxylsyre en 25 4R,6S lac ton.

Esterificering ifølge e) er konventionel under anvendelse af fx et stort overskud af en forbindelse R. ,0H, hvor R,, er som defineret ovenfor, ved 20-40°C i nærværelse af en katalytisk mængde af en syre såsom p-toluensulfonsyre. Hvis der ønskes methylestere, kan disse 30 også fås ved fx at anvende diazomethan i et vandfrit inert etherop-løsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan eller 1,2--diethoxyethan og, især, diethylether, ved fx 0-30°C, fortrinsvis 20-30°C.

DK 165244 B

17

Eksempler på beskyttelsesgrupper i reaktion c) er diphenyl-tert.but-ylsilyl, tri-isopropylsilyl, dimethyl-tert.butylsilyl, gn-alkyl, benzyl, triphenylmethyl, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydropyran-2-yl, 4-methoxytetrahydropyran-2-yl og gn-alkanoyloxy. Særlig-foretruk-5 ket er trisubstituerede silylradikaler, især diphenyl-tert.butylsilyl.

Afbeskyttelse udføres på konventionel måde, fx ved spaltning under milde betingelser såsom de betingelser, der anvendes fx til fjernelse af en silylholdig gruppe såsom diphenyl-tert.butylsilyl, et fluorid-10 reagens, fx tetra-n-butylammoniumfluorid i et vandfrit inert organisk medium, fortrinsvis tetrahydrofuran indeholdende iseddikesyre, ved temperaturer på 20-60eC, især 20-30°C. Der anvendes fortrinsvis 1-4 mol fluorid pr. mol silylgruppe, og 1,2-1,8 mol iseddikesyre for hvert mol fluorid.

15 De nødvendige udgangsmaterialer kan fremstilles fx som illustreret i nedenstående reaktionsskemaer. De anvendte symboler er defineret som følger: R, R0, Rj_, R2, R3, R4, R5, R5a, R6» R6a. R1jl» R12’ X “ som defineret ovenfor, 20 R^2a “ 2-alkyl, fortrinsvis Y «= halogen, fortrinsvis chlor eller brom, især chlor,

Ac - acetyl, 0 = phenyl 4- - tert.butyl, r u

25 Uo- T6HS

W )Jh C6H5 on [on-0CH3(XXVI), OH(XXVII) eller -0(XXVIII)]

Reaktionsskema I

DK 165244 B

18 < in

yO

_ το O 70 50 i? Λ ro II 73 _ IN3 cj V> _ ui-v // \\/ ^ V 7 _i° ©

d°—z "i, == —\ V

O O 1 & o O 33

33 O

— -O

ΓΟ —» ro © ί 33 30 ro CO V / x /iC. A\ < V '/ o35-Z\^“ = s *<

ro "O

O fD

* £<D

JO ,-,ρο” © Λ-—-1 ^ /jr* *X\ —- 33 4* X ( y x \ / X · ro *T3 m \ / *— \ / X3 ft» O 3» J 1 [ x \ / 0> *— -< /1 /"^v ro co i / \ / \ X = z ^ J-—-J / \ / \ *-* \ / x ^ · τα _ 52 >*>—» 33 .— Z 33 X O X 30 “O c-*-'-' O v O ^ <0^ w il — O «< V/ o *-· ro -< *σ I / \ es w co ro ^ * o — ro ^

O X 2 X X

X O + o x —

O ! S Μ X

— O ·—· V—»

X ^ CD

X X ^

_. _ *-· X

Λ X X X X X

0 11 11 » II II /7- -'Λν 1 · o o g ό g < vy > kFmim ^ a /\ «Τ,Τ I O g·«?—- w co 3 i ^ 7^ .. q q X to W ¥

*---—-fc 3 X o 6 P

X x rz 3 B § x x cd x x xx x h —o-o---

Reaktionsskema II

DK 165244 B

19 0 ÆSI- as W ao ** ^^ ^ ^ uT.^ O*' * I, - ·» g J o* 2y^"a ΓνΡ V X 0-0

-< rvg 5 Λ * =F

S g 5 o = „"°+ _®_ ,* 0 o'S°“ y' rt Hl ο*ό o ro / ή <q - ro” -50 -/ ® ro w. (i) “ + /7C Jr / txi s » x // ^* *\\ / μ| . .

x \ / k: w ir ,-v ro ro r: \ / ^ ^ £9 x o n x < \ / ^ CD O O > /T=t -p. _ 70 “< Jr” / \ 33 __, ro* χ ° O*—--=° ^iC ~ \ / ° jc -= y / )—-( » _y5 •o _ / \ 25---2 A--.70 /Γ» o»—2 ^A.x o x r y y >c / \ “% S-s I o=°—=N>—* O ^ ' u 3 r- 7 5*s © °=? Λ _33-o-o-o o2 ® g (g) ^ 0 Λ s°i w w JL \ — o ,r Oro 30 § as » _ ro ^r5 o> W\ /"" Λ x ^ Ai )^Γ / \ 0 \ / , λ ω2 χ?-Ζ -X /S\ ^ O - 0 \yy / \ o > 0 °

3= I

•T* G *0 S Λν3* 1 ' 3 !_♦> PO ▼ m D. ro _ n O _ 33

O g V

*i. T 5Γ -r- X (Τ' n C2 \ / ® " <S) y—( ^ § p «w^y ,r o33-" —33 ^ S b ^ \ 30- /. ”\\J° 33-0-0-0 S Hl 3 σΓ-^'οΓ g C V " 0 g ST «: " 7^ i vy le *s c r\„ “'λ'?5 1 . *f ^ o^—z ^ g 3 ω I g H L— ro^ — H B| “s II S Os

DK 165244B

20

Reaktionsskema III

De to isomerer af forbindelsen med den almene formel XXV kan syntetiseres ved følgende seriereaktioner: Η H H#Ae

Ac^^^Ac ^ !CII> H (Cl)H " OCH,

AC| J

K”^f’ V ,c„, 0CH3 h (CIV)0CH3 H 0CH3

/\/^0°C03 n /^0C03 /-OH

(c«,0™3 %,„“* 04^h3

AK

/000·? ™ -v^ ’ · 'tr| ™ H och3 3 AG1

V

/0C03 (CXII) AH‘ 0^10Y^n4 (CXIII) 2+¾ 6ch3 H och3 ΑΓ

CHO

(WIV)

DK 165244 B

21

Medmindre andet er angivet, udføres reaktioner på en måde, der er konventionel for den aktuelle reaktionstype. Molforhold og reaktionstider er som regel konventionelle og ikke-kritiske og vælges i overensstemmelse med veletablerede principper inden for teknikken på ba-5 sis af de anvendte reaktanter og betingelser.

Der vælges generelt opløsningsmidler, enten alene eller som blandinger, der forbliver inerte og flydende under den pågældende reaktion.

Eksempler på inerte atmosfærer er carbondioxid, og, mere sædvanligt, nitrogen, helium, neon, argon eller krypton, idet nitrogen foretræk-10 kes. De fleste reaktioner, inklusive de reaktioner, hvor anvendelse af en inert atmosfære ikke er nævnt, udføres i en sådan af bekvemmelighedshensyn.

Følgende tabeller giver eksempler på typiske reaktionsbetingelser i reaktionsskemaerne I og II.

15 Forkortelser THF (tetrahydrofuran) DMF (dimethylformamid)

Reaktion A: Type/trin: 1. IVa + base

2. tilsæt IV

20 Specielle betingel- ser/reagenser: 1. Stærk base fx n-butyllithium til dianion, lithiumdiisopropy-lamid og NaH (sidstnævnte kun til dannelse af monoanion), 25 fortrinsvis NaH til monoanion, derefter nBuLi

Temperaturer: -80°C til 10°C, især -20°C til

5°C

Atmosfære: inert gas

DK 165244B

22

Opløsningsmidler: vandfrit THF, diethylether, 1,2-dimethoxy-, 1,2-diethoxy-ethan

Reaktion F: Type/trin: 1. IVB + base

5 2. tilsæt IV

Specielle betin- gelser/reagenser: 1. Stærk base som A, fortrinsvis lithiumdiisopropylamid. Molfor-hold mellem IVB og IV især 3:1 10 Temperaturer: -80°C til -40°C, især -80°C til ise

Atmosfære: Inert gas

Opløsningsmidler: som A

Reaktion G Type/trin: Acylering 15 Specielle betin- gelser/reagenser: Base fx pyridin, tertiær amin såsom trimethylamin, 4-dimethyl-aminopyridin

Temperaturer: 10°C til 50°C, især 20°C til 30°C

20 Atmosfære: Inert gas

Opløsningsmidler: Overskud af pyridin og/eller

ether fx THF

Reaktion H: (jfr F) Type/trin: 1. XIA + base

25 2. tilsæt XI

DK 165244B

23

Specielle beting- elser/reagenser: Reagenser som A. Molforhold mellem XIA og XI især 3:1.

Temperaturer: 1. -80°C til 0°C

5 2. -80°C til -40°C, især -80°C

til -70°C.

Atmosfære: Inert gas

Opløsningsmidler: Som A, især THF

Reaktion M: Type/trin: Reduktion 10 Specielle betingel- ser/reagenser: Metalhydrid, fx lithiumaluminium- hydrid, diisobutylaluminiumhydrid

Temperaturer: -80°C til tilbagesvaling, for trinsvis <70°C, især -80°C til

15 25°C

Atmosfære:

Opløsningsmidler: Som A, især THF

Reaktion N: Type/trin: Mild oxidation

Specielle betin- 20 gelser/reagenser: Fx Mn02 i stort molært overskud

Temperaturer: 20°C til tilbagesvaling, for

trinsvis <80°C

Atmosfære:

DK 165244 B

24

Opløsningsmidler: Som A

Reaktion 0: Type/trin: 1. Cis-1-lithium-2-ethoxyethylen (fremstillet fx som beskrevet i eksemplerne)

5 2. p.TsOH

Specielle betingel- gelser/reagenser: 1. - 2. p-toluensulfonsyre i katalytiske mængder

10 Temperaturer: 1. -80°C til -40°C, især -80°C

til -70°C

Atmosfære: 1. Inert gas

Opløsningsmidler: 1. Vandfrit THF

2. THF + vand 15 Reaktion P: Type/trin: Wittig

Specielle betingel- gelser/reagenser: Sædvanlige betingelser for Wit tig- reaktioner

Temperaturer: -20°C til tilbagesvaling, for- 20 trins-

vis <140°C

Atmosfære: Inert gas

Opløsningsmidler: Som A eller vandfrit carbonhy- drid, fx benzen, toluen 25 Reaktion Q: Type/trin: 1. XXI + base

2. RrI

DK 165244B

25

Specielle betingel-

ser/reagenser: Base fx som A, især NaH

Temperaturer: 1. -20°C til 30°C

2. -15°C til tilbagesvaling, for-

5 trinsvis <80°C, især 20-30°C

Atmosfære: 1. Inert gas

Opløsningsmidler: Som A eller vandfrit diethylacet- amid og især dimethylacetamid

Reaktion R**: Type/trin: Vilsmeir-Haack

10 1. XXIIB + XXIIC

2. XXIIA + iminiumsalt fra 1 3. tilsæt base

Specielle betingel- ser/reagenser: 1. Phosphoroxychlorid foretrækkes

15 som XXIIB

3. Vandfrit NaOH, KOH

Temperaturer: 1. 0°C til 35°C, især 0°C til

15°C

2. 60eC til 120eC, især 80°C til

20 105°C

3. 10°C til 45°C, især 10°C til 25°C

Atmosfære: 1. Inert gas 2. Inert gas 25 Opløsningsmidler: 1. og 2. alene vandfrit overskud af XXIIC eller med lavere alkyl-nitril, fx acetonitril

DK 165244B

26

Reaktion S: Type/trin: Reduktion

Specielle betingel- ser/reagenser: Som M, fortrinsvis NaBH4

Temperaturer: -5°C til 35®C

5 Atmosfære: Inert gas

Opløsningsmidler: Som A eller, fortrinsvis ved anvendelse af NaBH^ ether + lavere alkanol, fx THF + methanol ** Molforhold 1. 1-5 af XXIIB + 1 af XXIIC: 1 for XXIIA 10 3. >4 fortrinsvis 4 til 6 af base pr. 1 af XXIIB i første trin

Reaktion T: Type/trin: Halogenering

Specielle betingel- ser/reagenser: Phosphortrihalogenid, thionylha- 15 logenid eller oxalylhalogenid

(halogenid = Y) + eventuelt spor af DMF

Temperaturer: 20°C til 35°C for phosphortrihar logenid, eller -10°C til 20®C,

20 især- 10°C til 5°G

Atmosfære: Inert gas

Opløsningsmidler: Diethylether eller THF

Reaktion U: Type/trin: Halogenering

Specielle betingel- 25 ser/reagenser: Triphenylphosphin + CY4

DK 165244 B

27

Temperaturer: -10°C til tilbagesvaling, for trinsvis <150°C. Ved reaktion i overskud af CY^ fra 25°C til tilbagesvaling, fortrinsvis 5 <100°C.

Atmosfære:

Opløsningsmidler: Overskud af CY^ eller som P

Reaktion V: Type/trin:

Specielle betingel- 10 ser/reagenser: Triphenylphosphin

Temperaturer: 60°C til tilbagesvaling, for

trinsvis <150°C, især 100-110°C

Atmosfære: Inert gas

Opløsningsmidler: Vandfrit carbonhydrid, fx benzen, 15 toluen eller en xylen

Reaktion W: Type/trin: Wittig-reaktion 1. Base

2. XXV

Specielle betingel-

20 ser/reagenser: 1. Som A

2. Fremstiller blanding af cis(Z) og trans(E), der kan adskilles her (konventionelt) eller omsættes videre og adskilles på et 25 senere trin

DK 165244B

28

Temperaturer: 1. 0°C til 25 °C

2. -10C til tilbagesvaling, fortrinsvis <80°C, især 20°C til 30°C

5 Atmosfære: Inert gas

Opløsningsmidler: 1. +2. som A

Reaktion X: Type/trin: Hydrolyse

Specielle betihgel- ser/reagenser: Syre, fx 10% HC1, i THF eller 10 iseddikesyre i THF/H2O. Reaktion danner noget "6"-epimerisation, der er større, hvis HCl anvendes (der foretrækkes iseddikesyre/-THF/H20:3/2/1)

15 Temperaturer: 10°C til 100°C, især 60°C

Atmosfære:

Opløsningsmidler: THF med vand

Reaktion Y: Type/trin: Oxidation (jfr Tetrahedron Let ters, 1976, s. 2503-2506) 20 Specielle betingel- ser/reagenser: a) Milde betingelser, fx N-meth- ylmorpholinoxid + dichlortris-((Cg^JjP)-ruthenium II eller fx b) AgC03 på celite

25 Temperaturer: a) 0°C til 40°C, fortrinsvis 20°C

til 30°C

b) 0°C til tilbagesvaling, fortrinsvis <150°C, især 100°C til tilbagesvaling

DK 165244B

29

Atmosfære: Inert gas

Opløsningsmidler: a) Vandfrit DMF, acetone

b) som V

Reaktion AA: Type/trin: Jfr. R

5 1. XXIIB + XXIID

2. XXIIA + iminiumsalt fra 1 3. tilsæt base

Specielle betingel-ser/reagenser: Jfr. R

10 Temperaturer: 1. -10°C til 25°C, fortrinsvis-

10°C til 5°C

2. 60°C til 100°C, fortrinsvis 65°C til 85°C

3. 20°C til 45°C, fortrinsvis

15 20°C til 30°C

Atmosfære: Inert gas

Opløsningsmidler: Som R

Reaktion BB, CC, W: Type/trin: Wittig 20 Specielle betingel- ser/reagenser: Successive Wittig-reaktioner som P under anvendelse af fx (C6H5)3P+-CH2-OCH3 Cl" (XXIXA), fx først XXIXA +. stærk 25 base, derefter tilsæt aldehyd, dernæst hydrolyse

DK 165244 B

30

Temperaturer: Jfr. P

Atmosfære: Jfr. P

Opløsningsmidler: Jfr. P

Cl er den kommercielt tilgængelige forbindelse tri-O-acetyl-D-glucal.

5 De foretrukne reaktionsbetingelser for reaktionerne AB-AI er følgende: AB: (1) natrium, methanol, 20°C, 15 minutter; (2) mercuriacetat, 25°C.

AC: Natriumchlorid, natriumborhydrid, methanol + isopropanol, 20°C.

10 AD: Triphenylmethylchlorid, pyridin, 35°C.

AE: (1) Natriumhydrid, tetrahydrofuran, 20°C, (2) 1-(2' ,4',6'-tri'isopropylbenzensulfonyl)imidazol, fra -30°C til- 200C.

AF: Lithiumaluminiumhydrid, methyl tert.butylether, -10eC.

15 AG: tert.butyldiphenylchlorsilan, imidazol, N,N-dimethylformamid, 20°C.

AH: 70% vandig trifluoreddikesyre, methylenchlorid, fra -80°C til- 50°C, især -55°C stigende i løbet af 1 time til fra -10®C til +10°C, især fra -10°C til 0°C og blivende ved sidstnævnte i 3-5 20 timer. Epimerisering kan minimeres ved at anvende lave tempe raturer og/eller korte tider og standse reaktionen før fuldførelse.

AI: Pyridiniumchlorchromat eller, især, chromtrioxid (fx som Col lins oxidation) i molært overskud (fx 6 mol pr mol CVIII)/-25 pyridin, pyridin, methylenchlorid, 20-30°C.

AJ: Oxidation j fr. AI.

DK 165244 B

31 AK: Reduktion, jfr. a) og S i det ovenstående, især NaBH^

Resulterende forbindelser kan adskilles konventionelt (fx HPLC eller søjlechromatografi) eller omsættes videre direkte.

Forbindelserne med de almene formler IVA, IVB, XA, XB, ΧΙΑ, XVII, 5 XIXA, XXI, XXIIA-XXIID, XXIXA og Cl og de reagenser, der ikke er ' benævnt med romertal, er kendte eller, hvis de er ukendte, kan synte tiseres ved fremgangsmåder, der er analoge med de i litteraturen for lignende kendte forbindelser beskrevne. Hvad angår forbindelsen med den almene formel XXV er én isomer beskrevet i Yang et al., Tetra-10 hedron Letters 23, 1982, s. 4305-4308, og syntesen af to andre isomere er beskrevet i reaktionsskema III.

Isomeren fra Yang et al. og isomeren beskrevet i reaktionsskema III giver lactoner med 4R,6S-konfigurationen samt, som resultat af epime-risering i reaktion X, forbindelser med 4R,6R-konfigurationen. Lac-15 toner med 4S,6R- og 4S,6S-konfiguration kan udvindes fra den anden isomer, hvis syntese er beskrevet i reaktionsskema III.

Tilgængeligheden af disse mellemprodukter muliggør syntese af optisk rene slutprodukter.

Reaktionsprodukter, både intermediære og endelige, kan isoleres og 20 oprenses på konventionel måde, idet mellemprodukter, hvor det er passende, kan anvendes direkte i en efterfølgende reaktion.

Blandinger af stereoisomerer (cis, trans og optiske) kan adskilles på konventionel måde på et hvilket som helst passende trin i syntesen.

Sådanne metoder omfatter omkrystallisation, chromatografi, dannelse 25 af estere med optisk rene syrer og alkoholer eller af amider og salte (jfr. også Sommer et al, J.A.C. S. 80, 1958, s. 3271 med efterfølgende omdannelse under bibeholdelse af optisk renhed. Fx kan diastereoi-somerer (-)-a-naphthylphenylmethylsilylderivater af et slutprodukt med den almene formel I af lactontypen adskilles på en silicagelsøj-30 le, der bærer kovalent bundet L-phenylglycin (eluent n-hexan/ethylace tone 1:1).

Salte kan fremstilles på konventionel måde ud fra frie syrer, lactoner og estere og omvendt. Selv om alle salte er dækket af opfindel-

DK 165244 B

32 sen, foretrækkes farmaceutisk acceptable salte, især natrium, kalium og ammoniumsalte, især natriumsalte.

De forskellige former af forbindelserne med den almene formel I er, fordi det er muligt at omdanne dem til hinanden, nyttige som mellem-5 produkter ud over deres i det følgende beskrevne anvendelse.

Forbindelserne med den almene formel I har farmakologisk virkning, idet de især er inhibitorer af 3-hydroxy-3-methyl-glutarylcoenzym A (HMG-CoA) reduktase og som følge deraf er inhibitorer af cholesterol biosyntese, således som det et vist i de følgende 3 tests.

10 Test A: In vitro mikrosomal bestemmelse af inhibering af HMG-CoA-reduktase: 200 μΐ-portioner (1,08-1,50 mg/ml) rottelevermikrosomalsuspensioner, der var frisk fremstillet fra Sprague-Dawley hanrotter (legemsvægt 150-225 g) i puffer A med 10 mmol dithiothreitol inkuberes med 10 μΐ 15 testsubstans opløst i dimethylacetamid og måles for HMG-CoA reduk- taseaktivitet som beskrevet af Ackerman et al. , J. Lipid Res. 18, 1977, s. 408-413. I målingen er mikrosomerne kilde til HMG-CoA-reduk- taseenzymet, der katalyserer reduktionen af HMG-CoA til mevalonat:

Ved målingen anvendes en chloroformekstraktion til at fraskille 14 20 produktet [ C]mevalonolacton, der dannes ved HMG-CoA-reduktasereak- 14 *3 tion ud fra substratet [ C]HMG-CoA. [')H]mevalonolacton tilsættes som intern reference. Inhibering af HMG-CoA-reduktase beregnes ud fra 14 q faldet i specifik aktivitet ([ ¢/¾]mevalonat) af testgrupper sam menlignet med kontrolgrupper. Resultater for forbindelser med formlen 25 I er vist i nedenstående tabel.

DK 165244B

33

Gennemsnitlige IC^Q-værdier (^molmr) ved test A for forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen

Forb. nr IC50 Forb. nr. IC50 Forb. nr. IC50 5 1 1,7 60 0,12 98 13,1 4 1,66 61 0,096 105 0,74 5 1,87 62 1,24 106 0,64 6 2,1 63 0,07 107 0,23 9(=13) 0,007 64 0,012 108 0,11 10 11 0,03 65 0,74 109 0,03 12 0,05 66 0,12 110 0,13 14 0,002 67 0,019 115 0,73 16 0,12 69 24 116 0,72 17 1,7 72 50 117 0,45 15 18 0,82 74 0,0054 118 0,09 19 9,1 75 0,03 119 0,11 20 0,028 76 0,14 129 1,62 22 6,3 77 1,00 135 0,02 25 2,1 78 0,009 136 1,60 20 26 17,4 79 0,12 137 1,31 27 0,2 80 0,02 138 0,008 29 0,09 81 0,0026 139 0,88 34 10,6 82 3,14 140 0,245 38 0,013 83 3,84 141 0,04 25 41 7,9 84 3,06 142 0,004 44 1,62 86 9,35 143 0,004 47 0,63 87 12,4 144 0,47 48 7,19 88 6,2 49 12,32 89 0,25 30 52 11,85 90 0,22 53 0,62 93 5,62 55 42 94 3,12 57 34 95 18,4 58 83 96 10,3 35 59 49 97 15,35

DK 165244 B

34

Test B: In vitro cellekulturscreening for cholesterolbiosyntese:

Cellekulturen fremstilles på følgende måde: standard monolagskulturer af Fu5AH rottehæpatomcellelinien (oprindeligt opnået ifølge G. Roth-blat; jfr. Rothblat, Lipids 9, (1974), s. 526-535) vedligeholdes 5 rutinemæssigt i Eagle's minimale essentielle medium (EMEM) suppleret med 10% bovint fosterserum (FBS) i 75 cm^ vævskulturkolber. Når kulturerne når sammenflydning fjernes de, til disse undersøgelser, ved mild enzymatisk behandling med 0,25% trypsin i Hanks' balancerede saltopløsning (uden calcium og magnesium). Efter centrifugering af · 10 cellesuspensionen og aspirering af den enzymatiske opløsning resu-spenderes cellekuglen i et passende volumen af medium til podning i 60 mm vævskulturskåle. Kulturerne inkuberes ved 37°C i en atmosfære med høj fugtighed og 5% carbondioxid. Når kulturerne flyder sammen (ca. 5 dage) er de klar til brug. Kulturmediet suges op fra skålene 15 og erstattes med 3 ml EMEM suppleret med 5 mg/ml dilipidiseret serumprotein (DLSP) fremstillet ved metoden beskrevet af Rothblat et al.,

In vitro 12, (1976), s. 554-557. Det har været vist, at erstatning af 14 FBS med DLSP stimulerer inkorporeringen af [ C]acetat i sterol ved fjernelse af den exogene sterol tilført af FBS, hvorved cellerne 20 bliver nødt til at syntetisere sterol. Der kan måles forøget aktivitet af 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A reduktase (HMG-CoA reduk-tase) i cellerne som svar på mangelen på exogent sterol. Efter ca. 24 timers inkubation ved 37°C i de DLSP- supplerede medier startes 14 målingen ved tilsætning af 3 pGi [ C]acetat, og testsustanserne 25 solubiliseres i dimethylsulfoxid (DMSO) eller i destilleret vand. Opløsningsmiddelkontroller og compactinbehandlede kontroller fremstilles altid. Der anvendes tredobbelte 60 mm vævskulturskåle for hver gruppe. Efter 3 timers inkubation ved 37°C undersøges kulturerne mikroskopisk under anvendelse af et omvendt fasekontrastmikroskop.

30 Alle morfologiske forandringer, der kan have forekommet i kulturerne, noteres. Medierne suges fra, og cellelaget vaskes forsigtigt 2 gange med 0,9% natriumchloridopløsning (saltvand). Cellelaget indsamles, derefter i 3 ml 0,9%'s saltvand ved forsigtig skrabning med en gummispatel og overføres til et rent reagensglas med teflonforet hætte.

35 Skålene vaskes med 3 ml 0,9%'s saltvandsopløsning og skrabes igen, og cellerne forenes med den første portion. Reagensglassene centrifu-

DK 165244 B

35 geres ved 1500 omdrejninger pr. minut i 10 minutter i en IEC PR-J-centrifuge, og supernatanten suges fra.

Cellerne ekstraheres derefter på følgende måde: 1 ml 100%'s ethanol sættes til cellekuglen efterfulgt af lydbehandling i 10 sekunder med 5 en "LO"-indstilling på 50 på en Bronwell Biosonik IV. 100 μΐ udtages til proteinbestemmelse. 1 ml 15%'s kaliumhydroxid (KOH) sættes til, og prøverne blandes grundigt på en hvirvelblander. Forsæbning foretages ved opvarmning af de ethanol-KOH-behandlede prøver til 60°C i 60 minutter i et vandbad. Efter fortynding af prøverne med 2 ml 10 destilleret vand ekstraheres de 3 gange med 7 ml petroleumsether.

Petroleumsetherekstrakterne vaskes derefter 3 gange med 2 ml destilleret vand og tørres derefter under en strøm af nitrogen.

. De fremkomne prøver analyseres derefter ved tyndtlagschromatografi (TLC) på følgende måde: remanenser fra petroleumsetherekstraktionen 15 tages op i et lille volumen hexan og anbringes i pletter på silicagel 60 TLC-plader (E. Merck). Fremkaldning af pladerne udføres i et 3 fase opløsningsmiddelsystem bestående af 150 volumendele hexan:50 .volumendele diethylether:5 volumendele iseddikesyre under anvendelse af en 3-fase fremkaldningsproces. Visualisering opnås i et ioddamp-20 kammer. Pladerne deles i 5 sektioner, således at hver sektion indeholder molekylerne med følgende tilnærmede Rf-værdier: sektion 1:0-0,4, sektion 2: 0,4-0,55, sektion 3: 0,55-0,7, sektion 4: 0,7-0,9 og sektion 5: 0,9-1,0. Sektion 2 indeholder de ikke-forsæbbare steroler.

De fem sektioner af TLC-pladerne skrabes ned i scintillationsglas.

25 Der fremstilles også blindprøver ud fra skrabninger af chromatogra-ferede ikke-mærkede standarder. Der tilsættes ACS® scintillations - blanding, og radioaktiviteten bestemmes i et væskescintillations- 14 spektrometer. Der anvendes [ C]hexadecanstandarder til at bestemme tællingsvirkningsgraderne. Det totale proteinindhold af prøverne 30 bestemmes under anvendelse af Bio-Rad Protein Assay System.

Resultaterne angives som henfald pr. minut pr. mg protein (d.p.m./mg protein) for hver af de fem TLC-sektioner. Gennemsnitlig d.p.m./mg protein ± standardafvigelse på middelværdien sammenlignes for procentuel ændring (%Δ) og statistisk signifikans med opløsningsmiddel-

DK 165244 B

36 kontrolmiddelværdier. Data fra TLC-sektion 2 tages som et mål for inhibering af HMG-CoA-reduktaseaktivitet.

Test C: In vivo test af inhibering af cholesterolbiosyntese: In vivo-studier benytter Wistar Royal Hart-hanrotter, der vejer 150±20 g, og 5 som i 7-10 dage er blevet holdt ved en ændret lyscyklus (mørke 6.30-18.30) med to individer pr. bur og fodret med pulveriseret Purina Rat Chow og vand ad libitum. Tre timer før det diurnale maksimum for cholesterolsyntesen midt i mørkeperioden indgives rotterne testsubstanserne opløst eller som en suspension i 0,5% carboxymethylcellulo-10 se i volumen på 1 ml/100 g legemsvægt. Kontroldyr modtager alene bærer. Én time efter at have modtaget testsubstansen injiceres rotterne intraperitonealt med ca. 25 pCi/100 g legemsvægt natrium 14 [1- C]acetat, 1-3 mCi/millimol. To timer efter midten af mørkeperioden udtages blodprøver under natriumhexobarbitol-bedøvelse, og seru-15 met adskilles ved centrifugering.

Serumprøver forsæbes og neutraliseres, og 3jS-hydroxysterolerne udfældes ved digitonin i det væsentlige som beskrevet af Sperry et al. , J.

14 BLol. Chem. 187, (1950) s. 97. [ C]digitonideme tælles derefter ved væskescintillationsspektometri. Efter korrektion for virkningsgrader 20 beregnes resultaterne som nCi (nanocurie) af dannet sterol pr 100 ml serum. Inhibering af sterolsyntese beregnes ud fra reduktionen i antallet af nCi af steroler dannet hos testforbindelser sammenlignet med kontroller. Forbindelserne er således indiceret til anvendelse som hypolipoproteinemiske og anti-atherosclerotiske midler.

25 Egnet daglig dosis til anvendelse ved behandling af hypolipoproteine-mi og atherosclerose er fra ca 1 til 2000 mg, fortrinsvis fra 1,5 til 100 mg, indgivet hensigtsmæssigt i delte doser på 0,25-1000 mg, fortrinsvis 0,4-50 mg 2-4 gange daglig eller i retard-form.

Forbindelserne med den almene formel I kan indgives på en måde i 30 lighed med den for kendte forbindelser, der er foreslået til anvendelser ved sådanne indikationer, fx Compactin. Den passende daglige dosis for en specifik forbindelse vil afhænge af en række faktorer såsom dens relative aktivitetspotens. Det er fx blevet fastslået, at den foretrukne forbindelse (forbindelse nr. 13) opnåede en 10,-q på

DK 165244 B

37 9,6 nanomolar i test A sammenlignet med 0,5 pmolar for Compactin. Det indiceres derfor, at forbindelserne kan indgives i doser, der er lig med eller væsentligt lavere end sædvanligvis foreslået for Compactin.

De kan indgives på fri syreform eller i form af en fysiologisk hydro-5 lyserbar og acceptabel ester eller en lacton deraf på farmaceutisk acceptabel saltform, idet de forskellige former har aktiviteter i samme område.

Forbindelserne kan indgives alene eller i blanding med en farmaceutisk acceptabel diluent eller bærer og eventuelt andre excipienser og 10 kan indgives oralt i sådanne former som tabletter, eliksirer, kapsler eller suspensioner, eller parenteralt i sådanne former som injicer-bare opløsninger eller suspensioner.

De foretrukne farmaceutiske præparater set på baggrund af enkel fremstilling og indgivelse er faste præparater, især tabletter og 15 kapsler fyldt med fast stof eller væske.

Opfindelsen illustreres ved følgende eksempler.

EKSEMPEL 1

Methyl (E)-3,5-dihydroxy-7-[3'-(4"-fluorphenyl)-1'-methylindol-2'-yl]hept-6-enoat (forbindelse nr. 1) 20 a) Ethyl 3-(4'-fluorphenyl)-l-methylindol-2-carboxylat (reaktion Q; forbindelse XVIIa)

Til en opløsning af 8,0 g (28 millimol) ethyl 3-(4'-fluorphenyl)in-dol-2-carboxylat i 30 ml tørt dimethylacetamid omrørt under nitrogen ved -10°C sættes 1,6 g (33 millimol) natriumhydrid. Reaktionsblandin-25 gen omrøres ved -10eC under nitrogen i 45 minutter, 4,8 g (32 millimol) methyliodid tilsættes ved -10°C, og reaktionsblandingen får lov at varme op til stuetemperatur og omrøres under nitrogen ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen hældes ud i 400 ml is/vand, neutraliseres ved 4 ml 2N saltsyre og ekstraheres flere gange med

DK 165244 B

38 diethylether. Diethyletherekstrakterne forenes, vaskes med vand, vaskes med mættet natriumchloridopløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes ved reduceret tryk. Remanensen oprenses ved søjlechromatografi under anvendelse af en silicagel-5 søjle og chloroform som eluent. Fraktionerne indeholdende produktet forenes og inddampes ved reduceret tryk, og remanensen omkrystalliseres af n-hexan/petroleumsether, hvilket giver produktet, smeltepunkt 61-62°C.

b) 3-(4'-fluorphenyl)-2-hydroxymethyl-l-methylindol (reaktion M; for-10 bindelse XVIIIa)

Til en opløsning af 20,0 g (67 millimol) af forbindelse XVIIa i 500 ml tørt tetrahydrofuran omrørt ved -78°C under nitrogen sættes 80 ml 25 vægtprocents diisobutylaluminiumhydrid/toluen, og reaktionsblandingen omrøres ved -78°C under nitrogen i 4 timer. Reaktionsblandin-15 gen får lov at varme op til -10°C, der tilsættes endnu 30 ml 25 vægtprocents diisobutylaluminiumhydrid/toluen, reaktionsblandingen omrøres ved 0°C under nitrogen i yderligere 3 timer, yderligere 30 ml 25 vægtprocents .diisobutylaluminiumhydrid/toluen sættes til, og reaktionsblandingen omrøres ved 0°C under nitrogen i yderligere 1 20 time. Reaktionsblandingen behandles med mættet ammoniumchloridopløsning og filtreres, og den organiske fase skilles fra, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes ved reduceret tryk. Remanensen tritureres med n-hexan, hvilket giver produktet, smeltepunkt 99-104°C.

25 c) 3-(4'-fluorphenyl)-l-methylindol-2-carboxaldehyd (reaktion N; forbindelse IVa)

En blanding af 17,0 g (67 millimol) forbindelse XVIIIa, 90,0 g (1,03 mol) mangandioxid og 1,2 1 vandfri diethylether omrøres ved stuetemperatur under nitrogen i 14 timer. Reaktionsblandingen filtreres, og 30 diethyletheren afdampes ved reduceret tryk. Remanensen flashchroma-tograferes på en silicagelsøjle under anvendelse af methylenchlorid som eluent, fraktionerne indeholdende produktet forenes og inddampes ved reduceret tryk, og remanensen tritureres med n-pentan, hvilket giver produktet, smeltepunkt 75-79°C.

DK 165244B

39 d) (E)-3-[3'-(4"-Fluorphenyl)-l'-methylindol-2'-yl]propenaldehyd (reaktion 0; forbindelse IVb) 25 ral 1,7M n-butyllithium/n-hexan (42 millimol) sættes dråbevis til en opløsning af 14,5 g (40 millimol) tri-n-butylstannylvinylethoxid i 5 600 ml tørt tetrahydrofuran omrørt ved -78°C under nitrogen, der omrøres i 2 timer under samme betingelser, og 9,0 g (35,6 millimol) forbindelse IVa opløst i 60 ml tørt tetrahydrofuran sættes hurtigt til dråbevis. Reaktionsblandingen omrøres ved -78°C under nitrogen i 3.5 timer, reaktionen standses med 60 ml mættet ammoniumchloridop-10 løsning, og blandingen ekstraheres flere gatige med diethylether.

Diethyletherekstrakterne forenes, vaskes med vand, vaskes med mættet natriumchloridopløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes under reduceret tryk. Remanensen deles mellem n-hexan og acetonitril (for at fjerne organo-tinforbindelserne), og 15 acetonitrilfasen inddampes under reduceret tryk, hvilket giver en olie. Olien opløses i 300 ml tetrahydrofuran, der tilsættes 50 ml vand og 30 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat, og reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur og ekstraheres derefter flere gange med diethylether. Diethyletherekstrakterne forenes, vaskes med 20 vand, vaskes med mættet natriumchloridopløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen tritureres med n-hexan/diethylether, hvilket giver produktet, smeltepunkt 110-1126C. En efterfølgende batch smeltede ved 115-118°C.

25 e) Methyl (E)-7-[3(4"-fluorphenyl)-1'-methylindol-2'-yl]-5-hydroxy- 3-oxohept-6-enoat (reaktion A; forbindelse Va) 3.5 ml (32,4 millimol) methylacetoacetat sættes dråbevis til en suspension af 1,6 g 50 (vægtprocents) natriumhydrid (33,3 millimol) i 400 ml tørt tetrahydrofuran omrørt ved -15°C under nitrogen. Reak-

30 tionsblandingen omrøres ved -15°C under nitrogen i 20 minutter, der tilsættes 19 ml 1,7M n-butyllithium/n-hexan (31,9 millimol), og reaktionsblandingen omrøres ved -15°C under nitrogen i 20 minutter, der tilsættes en opløsning af 5,3 g (19 millimol) forbindelse IVb i 100 ml tørt tetrahydrofuran, og reaktionsblandingen omrøres ved -15“C

DK 165244B

40 under nitrogen i 30 minutter. Reaktionen standses med fortyndet saltsyre, og blandingen ekstraheres flere gange med diethylether. Diethyletherekstrakterne forenes, vaskes med vand, vaskes med mættet natriumchloridopløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, fil-5 treres og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen tritureres med n-pentan (for at fjerne overskud af methylacetoace-tat), hvilket giver det rå produkt som en olie.

Produktet er et racemat, der kan adskilles i dets d- og l-komponen-ter.

10 f) Methyl (E)-3,5-dihydroxy-7-[3'-(4"-fluorphenyl)-1'-methylindol-2'-yl]hept-6-enoat (fremgangsmåde a); forbindelse nr. 1) 2,0 g boran-tert.butylamincomplex sættes til en opløsning af 8,0 g (20,2 millimol) rå racemisk forbindelse Va i 200 ml absolut ethanol omrørt ved 0eC under nitrogen. Reaktionsblandingen omrøres ved 0°C 15 under nitrogen i 3 timer, og der tilsættes mættet natriumchloridopløsning. Reaktionsblandingen gøres sur med fortyndet saltsyre og ekstraheres flere gange med diethylether. Diethyletherekstrakterne forenes, vaskes med vand, vaskes med mættet natriumchloridopløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes til 20 tørhed under reduceret tryk. Den fremkomne olie oprenses ved flashch-romatografi under anvendelse af en silicagelsøjle og 1:1 ethylace-tat/chloroform som eluent. Produktet, der er en blanding af fire stereoisomerer, fås som en gul olie.

Den fremkomne blanding af stereoisomerer (erythro- og threo-) kan på 25 konventionel måde adskilles i to racemiske blandinger, der hver kan resolveres i to optisk rene enantiomerer. De fire isomerer kan betegnes som 3R,5R, 3S,5S, 3R,5S og 3S,5R-isomererne. 3R,5R- og 3R,5S-isomererne og det racemat, af hvilket hver er en bestanddel, nemlig 3R,5R-3S,5S- og 3R,5S-3S,5R-racematet, foretrækkes.

EKSEMPEL 2

DK 165244B

41 (E) - 3,5-Dihydroxy-7- [ 3' - (4" -fluorphenyl) -1' -methylindol- 2' -yl]hept-6-ensyre (fremgangsmåde d)/esterhydrolyse; forbindelse nr. 3) 2,8 ml IN vandigt natriumhydroxid (2,8 millimol) sættes til en op-5 løsning af 1,1 g (2,77 millimol) forbindelse nr. 1 i 100 ml 95%'s vandigt methanol omrørt ved stuetemperatur, og reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer. Opløsningsmidlet dampes af under reduceret tryk, remanensen [råt kaliumsalt (forbindelse 2), en blanding af fire stereoisomerer] opløses i vand, og den vandige 10 opløsning ekstraheres med diethylether. Den vandige fase gøres sur med fortyndet saltsyre (pH 6,0) og ekstraheres flere gange med diethylether. Diethyletherekstrakterne forenes, vaskes med vand, vaskes med mættet natriumchloridopløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes ved reduceret tryk, hvilket giver det 15 rå produkt som en gul olie. Olien er en blanding af fire stereoisomerer.

Hvis det ønskes, kan kaliumsalt eller fri syre (forbindelse nr. 3) adskilles i to racemiske blandinger (erythro, threo), der hver kan resolveres i to optisk rene enantiomerer. De fire stereoisomerer kan 20 betegnes som 3R,5R-, 3S,5S-, 3R,5S- og 3S,5R-isomererne. 3R,5R- og 3R,5S-isomererne og det racemat, af hvilket hver er en bestanddel, nemlig 3R,5R-3S,5S-racematet og 3R,5S-3S,5R-racemat, foretrækkes.

EKSEMPEL 3 (E) - 6- [3' - (4"-Fluorphenyl) -1' -methylindol-2' -ylethenyl] -4-hydroxy-25 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (fremgangsmåde e)/lactonisering; forbindelse 4) a) En opløsning af 1,1 g (2,87 millimol) rå forbindelse nr. 3 i 50 ml tørt benzen tilbagesvales i 8 timer. Opløsningsmidlet dampes af under reduceret tryk, og remanensen flashchromatograferes på en silicagel-30 søjle under anvendelse af 19:1 chloroform/methanol som eluent, hvil-

DK 165244 B

42 ket giver produktet som en blanding af fire diastereoisomerer (to cis- og to trans-) (forbindelse 4).

bi) Den fremkomne blanding af isomerer adskilles ved højtryksvæske-chromatografi under anvendelse af en silicagelsøjle og, som opløs -5 ningsmiddel, 7:2:1 methyl tert.butylether/n-hexan/acetone til opnåelse af den racemiske trans-forbindelse, smeltepunkt 147-150eC (forbindelse nr. 5). En efterfølgende batch smeltede ved 150-154°C.

bii) Det fremkomne trans-racemat kan på konventionel måde resolveres i to optisk rene enantiomerer, nemlig 4R,6S- og 4S,6R-isomererne ved 10 fx at i) omsætte med (-)-a-naphthylphenylmethylchlorsilan, ii) adskille de fremkomne diastereoisomere silyloxyforbindelser, og iii) spalte silylgrupperne fra ved hjælp af tetra-n-butylammoniumfluorid i en blanding af eddikesyre og tetrahydrofuran som beskrevet ovenfor.

25

Den amorfe faste 4R,6S-enantiomer har en [a] = -18,5° (CHCI3, 15 c =* 0,2 g) (forbindelse 17). 4S,6R-Enantiomeren var også et amorft fast stof.

c) Den racemiske cis-lacton kan også isoleres fra silicagelsøjlen, smeltepunkt 48-62°C (sønderdeling) (forbindelse 6). Også den kan på konventionel måde resolveres i to optisk rene enantiomerer. De to 20 stereoisomerer kan betegnes som 4R,6R- og 4S,6S-isomererne, idet førstnævnte foretrækkes.

EKSEMPEL 4

Methyl (±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[3' (4"-fluorphenyl)-1' -(1"-me-thylethyl)indol-2'-yl]hept-6-enoat (forbindelse nr. 7) 25 a) (E)-3-[3'-(4"-Fluorphenyl)-1'-(1"-methylethyl)indol-2'-yl]prop-2-enal (reaktion AA; forbindelse IVc)

En opløsning af 50 ml (49,6 g, 0,5 mol) 3-N,N-dimethylaminoacrolein i 200 ml tørt acetonitril sættes langsomt i løbet af 30 minutter til en opløsning af 50 ml (82,5 g, 0,5392 mol) phosphoroxychlorid i 200 ml 30 tørt acetonitril omrørt ved fra -10°C til 0°C under nitrogen. 45,3 g

DK 165244B

43 (0,1788 mol) 3-(4'-fluorphenyl-1-(1'-methylethyl)indol (XXIIAa) sættes portionsvis i løbet af 2 minutter til reaktionsblandingen omrørt ved 0-5°C. Reaktionsblandingen tilbagesvales i 24 timer under nitrogen, afkøles til stuetemperatur og hældes langsomt (i løbet af 5 20 minutter) ned i en kold (10°C) omrørt blanding af 2 1 toluen og en opløsning af 130 g natriumhydroxid i 2 1 vand på en sådan måde, at temperaturen ikke overstiger 26 °C. Reaktionsblandingen filtreres for at fjerne uopløseligt materiale, og toluenfasen skilles fra og vaskes 2 gange med 1-liters portioner vand. Yderligere uopløseligt materiale 10 fjernes ved filtrering, og toluenfasen inddampes ved reduceret tryk og 50-60°C. Den fremkomne viskose olie chromatograferes på 550 g silicagel (20-230 mesh A.S.T.M. 0,84-0,063 mm) under anvendelse af methylenchlorid som eluent; tyve 100 ml-fraktioner opsamles i løbet af 2 timer. Fraktionerne indeholdende det ønskede produkt (bestemt 15 ved tyndtlagschromatografi) forenes og inddampes til tørhed under reduceret tryk og 50-60°C, hvilket giver det rå faste produkt. Det rå produkt opløses i 70 ml tilbagesvalende absolut ethanol, den fremkomne opløsning afkøles til 65eC, der tilsættes 70 ml n-heptan, og den resulterende opløsning afkøles til mellem -5°C og 0°C i 15 minutter.

20 Det udfældede faste stof opsamles ved filtrering, vaskes med 20 ml iskold n-heptan og vakuumtørres ved 50-55“C, hvilket giver det gule produkt, smeltepunkt 122- 123“C. Den efterfølgende batch smeltede ved 129-132°C.

3- (4' -fluorphenyl-1-(1'-methylethyl)indol (smeltepunkt 94,5-95eC) 25 fremstilles via 4-chloracetyl-l-fluorbenzen og N-(4-fluorbenzoyl- methyl)-N-(l-methylethyl)anilin (smeltepunkt 78-81°C) på konventionel måde.

b) Methyl (±)-(E)-7-[3'-(4"-fluorphenyl)-1'-(1"-methylethyl)indol-2'-yl]-5-hydroxy-3-oxohept-6-enoat (Reaktion A; forbindelse Vb) 30 Analog med le), smeltpunkt 95-97“C.

Produktet er et racemat, der kan resolveres i dets R- og S-kompo-nenter.

DK 165244B

44 c) Methyl (±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[3'(4"-fluorphenyl)-1'- (1" -methylethyl)indol-2'-yl]hept-6-enoat (fremgangsmåde a)/stereospeci-fik; forbindelse nr. 7) (i) 30 ml 1M triethylboran/tetrahydrofuran (30 millimol) sættes 5 dråbevis til en opløsning af 12,2 g (26 millimol under antagelse af 100% udbytte) rå forbindelse Vb i 400 ml tørt tetrahydrofuran (destilleret over lithiumaluminiumhydrid) omrørt ved stuetemperatur, 55 ml luft (ved 760 mm Hg og 25°C) bobles igennem i løbet af 5 minutter, og reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur under nitrogen i 2 10 timer. Reaktionsblandingen afkøles til -80°C, der tilsættes 1,3 g (34 millimol) natriumborhydrid, og reaktionsblandingen omrøres natten over ved -80°C under nitrogen. Reaktionsblandingen får lov at varme op til mellem -10°C og 0°C, og reaktionen standses ved dråbevis tilsætning af tilstrækkelig 2N saltsyre til at sænke pH-værdien til 15 2, og blandingen ekstraheres ved diethylether. Diethyletherekstrakten vaskes to gange med mættet natriumchloridopløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og inddampes under reduceret tryk, hvilket giver en gul olie, den rå ethylboratester. Der tilsættes 400 ml vandfrit methanol, og reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur 20 i 2,5 timer. Methanolet inddampes under reduceret tryk og 40eC, og remanensen opløses i 4:1 (efter volumen) chloroform/ethylacetat og chromatograferes på en silicagelsøjle under anvendelse af samme opløsningsmiddel som eluent. Fraktionerne indeholdende det relativt rene produkt forenes og inddampes under reduceret tryk, hvilket giver 25 produktet som en olie.

(ii) En uren chromatografisk fraktion (indeholdende noget produkt) inddampes under reduceret tryk, og remanensen tritureres med diethylether og n-pentan og podes med en krystal, der dannedes ved tilsætning af methanolet til ethylboratesteren, hvilket gav produktet (96% 30 erythro) som et hvidt pulver. Smeltepunkt 122-124°C.

Produktet er et racemat, der kan resolveres i to optisk rene enantio-merer, 3R,5S- og 3S,5R-isomererne, af hvilke førstnævnte foretrækkes.

DK 165244B

45 EKSEMPEL 5

Erythro- (±) - (E) -3,5-dihydroxy-7 - [ 3' - (4"-fluorphenyl) -1' - (1" -methyl-ethyl)indol-2'-yl]hept>6-ensyre (fremgangsmåde d)/esterhydrolyse; forbindelse nr. 8) 5 (a) 4,5 ml IN natriumhydroxidopløsning (4,5 millimol) og 2,0 g (4,7 millimol) af forbindelse nr. 7 omrøres i 150 ml ethanol ved stuetemperatur i 2 timer, og opløsningsmidlet dampes af under reduceret tryk, og remanensen opløses i 50 ml vand. Den vandige opløsning ekstraheres forsigtigt med diethylether, sporene af ether i den 10 vandige fase fjernes under reduceret tryk, og den vandige fase fryse-tørres, hvilket giver det racemiske produkt som dets natriumsalt (forbindelse nr. 9), smeltepunkt 194-197eC (når det er ultrarent: smeltepunkt 204-207eC [dec.]).

(b) Forbindelse nr. 9 opløses i vand, og opløsningen gøres sur til pH 15 2 ved hjælp af 2N saltsyre og ekstraheres med diethylether. Diethyl- etherekstrakten vaskes 3 gange med mættet natriumchloridopløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes under reduceret tryk, hvilket giver den rå faste racemiske fri syre (forbindelse nr.

8).

20 Natriumsalt og fri syre kan resolveres i deres 3R,5S- og 3S,5R-iso-merer, idet førstnævnte foretrækkes.

EKSEMPEL 6 (E) - (±) -4-hydroxy-6- [3' - (4"-fluorphenyl) -1' - (l"-methylethyl)-indol-2'-ylethenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (fremgangsmåde e)/-25 katalyseret lactonisering; forbindelse nr. 10) 6,9 g rå forbindelse nr. 8 (der indeholder noget threo-isomer) og 7 g N-cyclohexyl-N' - [2 - (N" -me thylmorpholinium) ethyl ]carbodiimid p- to luen-sulfonat omrøres i 300 ml methylenchlorid ved stuetemperatur i 3 timer. Reaktionsblandingen ekstraheres med vand, tørres over vandfrit 30 magnesiumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Den tilbageværende

DK 165244 B

46 olie (indeholdende forbindelse nr. 10) chromatograferes på en silica-gelsøjle under anvendelse af 7:2:1 (efter volumen) methyl tert.buty-lether:n-hexan:acetone som eluent. De indledende fraktioner, der indeholder den racemiske trans-lacton, forenes og inddampes under 5 reduceret tryk, hvilket giver produktet som et skum (forbindelse nr.

11). Fraktioner indeholdende cis-forbindelsen inddampes under reduceret tryk, hvilket giver et fast produkt, smeltepunkt 170-175°C (sønderdeling) (forbindelse nr. 12).

Trans- og cis-produkterne er racemater, der kan resolveres i hen- .

10 holdsvis deres 4R,6S- og 4S,6R- eller 4R,6R-, 4S,6S-isomerer, idet i hvert tilfælde den førstnævnte foretrækkes.

EKSEMPEL 7

Natriumerythro-(±)-(E)-3,5-dihydroxy-7-[3'-(4"-fluorphenyl)-1'-(1" -methylethyl)indol-2' -yl]hept-6-enoat (alternativ fremgangsmåde/frem-15 gangsmåde d)/lactonhydrolyse; forbindelse nr. 13 = forbindelse nr. 9 2,6 g af den tilsvarende trans-lacton (jfr eksempel 6), 12,6 ml 0,5N natriumhydroxidopløsning (6,3 millimol) og 200 ml absolut ethanol omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, opløsningsmidlet dampes af under reduceret tryk, og remanensen opløses i 150 ml vand. Den vandige 20 opløsning vaskes forsigtigt med diethylether og frysetørres, hvilket giver det faste racemiske produkt. Denne forbindelse kan resolveres i 25 dens optisk rene isomerer 3R,5S ([a] = -13,33° (CHCI3, c = 0,99 g); forbindelse nr. 14) og 3S,5R (forbindelse nr. 15), idet førstnævnte foretrækkes.

25 3R,5S-isomeren kan også ved den ovenstående fremgangsmåde opnås direkte ud fra den optisk rene forbindelse nr. 20.

DK 165244B

47 EKSEMPEL 8

Natrium threo-(±)-(E)-3,5-dihydroxy-7-[3'-(4"-fluorphenyl)-1'-methylethyl)indol-2'-yl]hept-6-enoat (forbindelse nr. 16)

Fremstilles analogt med eksempel 7 ud fra den tilsvarende cis-lacton.

5 Denne forbindelse kan også resolveres i dens optisk rene isoraerer 3R,5S og 3S,5R, idet førstnævnte foretrækkes.

EKSEMPEL 9 (E)-trans-6S-[3'-(4"-fluorpheny1-1'-methylindol-2'-ylethenyl]-4R-hy-droxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (forbindelse nr. 17) 10 a) 3-(4'-Fluorphenyl)-l-methylindol-2-carboxaldehyd (Reaktion R; forbindelse nr. IVd) 78,5 ml (0,84 mol) phosphoroxychlorid sættes dråbevis i løbet af 20 minutter til 213 ml dimethylformamid omrørt ved 0°C under nitrogen, idet temperaturen af reaktionsblandingen ikke får lov at overskride 15 10°C. Reaktionsblandingen opvarmes til 80°C, der tilsættes en op løsning af 163,5 g (0,727 mol) af 3-(4'-fluorphenyl)-1-methylindol i 270 ml dimethylformamid ved en sådan hastighed, at temperaturen af reaktionsblandingen holdes ved 81-83°C, reaktionsblandingen holdes ved 80-81°C i 5 timer og afkøles til 10°C, og der tilsættes dråbevis 20 11 15%'s natriumhydroxidopløsning ved en sådan hastighed, at tem peraturen af reaktionsblandingen holdes ved 35-40°C, idet reaktionsblandingen hele tiden omrøres under nitrogen. Reaktionsblandingen afkøles til 25°C, og det faste stof opsamles ved filtrering, vaskes 3 gange med 500 ml-portioner vand og opløses i 500 ml methylenchlorid.

25 Methylenchloridopløsningen filtreres gennem 500 ml silicagel (70-230 mesh A.S.T.M., 0,21- 0,063 mm), og silicagelen vaskes omhyggeligt med 2 1 methylenchlorid. Methylenchloridopløsningerne forenes og koncentreres til et volumen på 300 ml under reduceret tryk, der tilsættes 300 ml absolut ethanol, og reaktionsblandingen destilleres, 30 indtil den indre temperatur når 78°C. Reaktionsblandingen afkøles til

DK 165244 B

48

OeC, og det udfældede stærkt gule produkt opsamles ved filtrering og vakuumtørres ved stuetemperatur, smeltepunkt 80,5-81,5°C.

b) 3-(4'-Fluorphenyl)-2-hydroxymethyl-1-methylindol (reaktionS; forbindelse nr. XVIIIa) 5 En opløsning af 160 g (0,6324 mol) af forbindelse nr. IVd i 650 ml tetrahydrofuran sættes i løbet af 20 minutter til en blanding af 9,6 g (0,25 mol) natriumborhydrid, 650 ml tetrahydrofuran og 65 ml methanol omrørt ved 0°C under nitrogen, idet reaktionsblandingens temperatur ikke får lov at overskride 14°C. Reaktionsblandingen 10 omrøres under nitrogen ved 5-10°C i 30 minutter, og tetrahydrofuranet og methanolet destilleres fra ved atmosfærisk tryk. Der sættes 1 1 toluen til den olieagtige remanens (200-300 ml), og det tilbageværende tetrahydrofuran destilleres fra ved atmosfærisk tryk, indtil temperaturen når 108-110°C. Toluenopløsningen afkøles til 40°C, der 15 tilsættes hurtigt 1,3 1 0,5N natriumhydroxid, og de to faser blandes og adskilles. Den organiske fase opvarmes til 50-55°C, der tilsættes 1,1 1 n-hexan, opløsningen afkøles til 5°C, og det udfældede farveløse produkt opsamles ved filtrering og vakuumtørres i 16 timer ved stuetemperatur, smeltepunkt 110- 111°C.

20 c) 2-Chlormethyl-3-(4'-fluorphenyl)-1-methylindol (reaktion T; forbindelse nr. XXIIIa) 29,5 ml (0,404 mol) thionylchlorid sættes i løbet af 10 minutter til * en opløsning af 63,8 g (0,25 mol) af forbindelse nr. XVIIIa i 650 ml tørt tetrahydrofuran (tørret over molekylsier) omrørt ved -7°C under 25 nitrogen. Reaktionsblandingen omrøres ved fra -5°C til 0°C under nitrogen i 2,5 time, der tilsættes 350 ml toluen (under afkøling for at holde temperaturen af reaktionsblandingen ved eller under 5°C), tetrahydrofuran og overskydende thionylchlorid destilleres fra ved 0,5-2 mm Hg og 0-10°C, indtil reaktionsblandingens volumen er ca. 400 30 ml, der tilsættes yderligere 350 ml toluen, og endnu 100 ml af opløsningsmidlet destilleres ved 0,5-1 mm Hg og 10-20°C for at få en opløsning af produktet i toluen.

DK 165244B

49 d) 3-(4' -Fluorphenyl)-1 -methyl-2-triphenylphosphoniummethylindolchlo-rid (reaktion V; forbindelse nr. XXIVa)

En opløsning af 66,2 g (0,25 mol) triphenylphosphin ill toluen sættes i løbet af 3 minutter til den i c) opnåede opløsning, omrørt 5 ved 15-20°C under nitrogen, og reaktionsblandingen omrøres ved 108-110eC under nitrogen i 5 timer, og afkøles til 25°C. Produktet opsamles ved filtrering, vaskes to gange med 50 ml-portioner toluen og én gang med 50 ml n-heptan og vakuumtørres. Smeltepunkt 270-271°C (sønderdeling) .

10 e) (E)-4/SR-(l' ,1'-dimethylethyl-diphenylsilyloxy-6aS-[3' -(4"-fluorp-henyl) -1' -methylindol - 2' -y le thenyl ] - 2/3 -methoxy- 3,4,5,6- te trahydro - 2 -pyran og den tilsvarende (Z)-form (reaktion W; forbindelserne XXVIa og XXVIb) 6,0 ml 1,3M n-butyllithium/n-hexan (7,8 millimol) sættes dråbevis i 15 løbet af 7 minutter til en opslæmning af 4,0 g (7,47 millimol) af forbindelse nr. XXIVa, der er befriet for toluen vinder reduceret tryk og tørret under høj vakuum før anvendelse, i 100 ml tørt te trahydro -furan (frisk destilleret fra natrium og benzophenon) omrørt ved stuetemperatur under nitrogen. Reaktionsblandingen afkøles til 0eC, 20 og der tilsættes dråbevis og i løbet af 5 minutter 2,98 g (7,48 millimol) forbindelse H nru 1 - Ϊ AH'-Π« t-C4H9-Si — 0 γ C6H5 Rl0

H CHO

(befriet for toluen under reduceret tryk og tørret under højvakuum før anvendelse) i 20 ml tørt tetrahydrofuran, der tilsættes yderligere 10 ml tørt tetrahydrofuran, og reaktionsblandingen holdes ved 25 ca. 0eC i 45 minutter, får lov at varme op til stuetemperatur og holdes ved stuetemperatur i 17 timer, idet reaktionsblandingen hele tiden omrøres under nitrogen. Reaktionsblandingen hældes ud i 500 ml vand og ekstraheres 4 gange med 250 ml-portioner diethylether. Diet-hyletherekstrakteme forenes og tørres over vandfrit magnesiumsulfat 30 og derefter over vandfrit natriumsulfat og inddampes under reduceret

DK 165244 B

50 tryk. De sidste spor af diethylether fjernes under høj vakuum for at opnå en halvfast remanens. Remanensen underkastes middeltryksvæskech-romatografi under anvendelse af en silicagelsøjle og methylenchlorid som eluent, idet de fraktioner, der indeholdt ét produkt og én eller 5 flere forureninger eller en blanding af produkterne (med eller uden én eller flere forureninger), bestemt ved tyndtlagschromatografi, genanvendes for at få (E)- (dvs. trans-) olefinen (forbindelse XXVIa) som et orange skum og (Z)- (dvs. cis-) olefinen (forbindelse XXVIb) også som et orangefarvet skum.

10 f) (E)-4/JR (1' ,1' -dimethylethyl-diphenylsilyloxy)-6a:S-[3'-(4"-fluor-phenyl) -1' -methylindol-2' -ylethenyl] -2-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran; forbindelse XXVIIa og dens 6/3R-isomer; forbindelse XXVIIb (reaktion X) 1,18 g (1,9 millimol) af forbindelse XXVIa opløses i 56 ml iseddike-15 syre, der tilsættes 37,2 ml tetrahydrofuran, og der tilsættes langsomt 18,6 ml destilleret vand, idet reaktionsblandingen hele tiden omrøres ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen omrøres ved 60°C i 18,5 time og får lov at afkøle. Tetrahydrofuranet dampes af under reduceret tryk, og reaktionsblandingen hældes ud i 500 ml destilleret 20 vand og ekstraheres 4 gange med 300 ml-portioner diethylether. Diet-hyletherekstrakterne forenes, vaskes med mættet natriumhydrogencarbo-natopløsning (indtil der ikke længere udvikles gas ved rystning), tørres over vandfrit magnesiumsulfat og derefter over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. De sidste spor 25 af opløsningsmiddel fjernes under høj vakuum, hvilket giver et gult skum. Flashchromatogråfi af skummet under anvendelse af 250 g silica-gel og 1:1 (efter volumen) diethylether/n-hexan som eluent gav forbindelse XXVIIa og XXVIIb.

g) (E) -4j9R- (1', 1' -dimethylethyl-diphenylsilyloxy) -6aS- [3' - (4" -fluor-30 phenyl)-1' -methylindol-2' -ylethenyl] -3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (reaktion Y; forbindelse XXVIIIa)

En opløsning af 236,8 mg (0,391 millimol) af forbindelse XXVIIa i 8 ml acetone (passeret gennem en søjle af aktivitet I-aluminiumoxid umiddelbart før anvendelse) sættes til 137,5 mg (1,174 millimol)

DK 165244B

51 N-methylmorpholin-N-oxid (fremstillet ved opvarmning af N-methyl-morpholin-N-oxidhydrat ved 90°C i 2-3 timer under højvakuum), reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur under nitrogen, indtil det faste stof opløses, der tilsættes 23,5 mg (0,025 millimol) di-5 chlortris(triphenylphosphin)ruthenium(II), og reaktionsblandingen omrøres under nitrogen i 55 minutter, der tilsættes 10 ml diethyl-ether, og det resulterende faste stof vaskes flere gange med diethy-lether. Diethylethervaskefaserne forenes, diethyletheren dampes af under reduceret tryk til næsten tørhed, og remanensen opløses i 100 10 ml diethylether. Diethyletheropløsningen vaskes 2 gange med 100 ml-portioner af iskold 2,5% saltsyre, 2 gange med 100 ml-portioner mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og 1 gang med 100 ml mættet natriumchloridopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk, hvilket giver det rå produkt 15 som en gul olie.

h) (E)-trans-6S-[3'-(4"-fluorphenyl-1'-methylindol-2'-ylethenyl]-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran- 2-on (fremgangsmåde d)/afbeskyt-telse; forbindelse nr. 17) 113 μΐ iseddikesyre sættes dråbevis til en opløsning af 237,5 mg 20 (0,391 millimol) rå forbindelse XXVlIla i 18 ml tørt tetrahydrofuran omrørt ved stuetemperatur under nitrogen efterfulgt af dråbevis tilsætning af 1,564 ml af 1M tetra-n-butylammoniumfluorid/tetrahydrofu-ran. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur under nitrogen i 2 timer, hældes ud i 200 ml iskoldt vand og ekstraheres 4 gange med 25 75 ml-portioner diethylether. De organiske faser forenes, vaskes 1 gang med 300 ml mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og 1 gang med 300 ml mættet natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet dampes af under reduceret tryk, idet de sidste spor fjernes under højvakuum til opnåelse af en gul olie, der 30 tritureres med diethylether, hvilket giver produktet som et svagt gult fast stof. Yderligere produkt fås fra moderluden ved at gentage denne fremgangsmåde 3 gange, smeltepunkt 139-140°C.

25

En anden batch opnået ved resolvering af racematet havde [α]β = -18,5° (CHCI3, c = 0,2 g), [(jfr. eksempel 3)b)ii)].

DK 165244 B

52

Den tilsvarende (E), cis, 6R,4R-isomer fås på analog måde (forbindelse nr. 18) ved at gå ud fra forbindelse nr. XXVIIb.

Den tilsvarende (Z), trans, 6S,4R-isomer fås på analog måde; forbin-25 delse nr. 19. [a]D = +136,935° (CH2CI2, c = 1,24 g) ved at gå ud fra 5 XXVIb.

EKSEMPEL 10 (E) - trans-6S - [3' - (4"-fluorphenyl) -1' - (1"-methylethyl) -indol-2' -ylet-henyl] -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (forbindelse nr.

20) 10 Fremstillet analogt med eksempel 9 ved at gå ud fra XXIIAa, og den 25 illustrerede lacton er eksempel 9)e). [a] p = -15,84° (CHCI3, c = 1,3 g).

Forbindelserne 1-20 har følgende strukturer:

Forbindelse nr. 1: R=4-F-C6H4-; Ro=CH3; R2=R3 = H; X=(E)CH=CH; Z=IIa; f 15 Rg=H; R7=CH3 (blanding af 4 stereoisomerer).

Forbindelse nr. 2: · R=4-F-CgH4-; Ro=CH3; R2=R3=H; X=(E)CH=CH; Z=IIa;

Rg=H; Ry=K (blanding af 4 stereoisomerer).

Forbindelse nr. 3: R=4-F-C6H4-; Ro=CH3; R2=R3=H; X=(E)CH=CH; Z=IIa;

Rg=Ry=H (blanding af 4 stereoisomerer).

20 Forbindelse nr. 4: R=4-F-CgH4-; Ro=CH3; R2=R3=H; X=(E)CH=CH; Z=IIb;

Rg=H (blanding af 4 stereoisomerer).

Forbindelse nr. 5:'R=4-F-CgH4-; Ro=CH3; R2=R3=H; X=(E)CH=CH; Z=IIb;

Rg=H (trans-racemat).

Forbindelse nr. 6: R=4-F-CgH4-; Ro=CH3; R2=R3=H; X=(E)CH=CH; Z-IIb; 25 Rg=H (cis-racemat).

Forbindelse nr. 7: R=4-F-CgH4-; Ro=i-C3Hy; R2=R3=H; X=(E)CH=CH; Z=IIa; Rg=H; Ry=CH3 (erythro-racemat).

Forbindelse nr. 8: R=4-F-CgH4-; Ro=i-C3H7; R2=R3=H; X=(E)CH=CH; Z=IIa; Rg=Ry=H (erythro-racemat).

30 Forbindelse nr. 9: (= forbindelse nr. 13): R=4-F-CgH4-; Ro=i-C3Hy; r2=r3“h> X=(E)CH=CH; Z=XXa; Rg=H; Ry=Na (erythro-racemat).

DK 165244 B

53

Forbindelse nr. 10: R=4-F-CgH4-; Ro=i-C3H7; R2”R3=H; X=(E)CH«=CH; Z=IIb; Rg=H; (blanding af 4 stereoisomerer).

Forbindelse nr. 11: R“4-F-CgH4-; Ro=i-C3H7; R2“R3“H; X=(E)CH«CH; Z=IIb; Rg=H; (trans-racemat).

5 Forbindelse nr. 12: R=4-F-C6H4-; Ro=i-C3H7; R2-R3=H; X=(E)CH~CH; Z=IIb; Rg==H; (cis-racemat).

Forbindelse nr. 13 (= forbindelse nr. 9).

Forbindelse nr. 14: R=4-F-C6H4-; Ro=i-C3H7; R2-=R3=-H; X=(E)CH-CH; Z=IIa; R5=H; R7=Na (erythro/3R.5S-isomer).

10 Forbindelse nr. 15: R=4-F-CgH4-; Ro=i-C3H7; R2=R3=H; X-(E)CH*=CH; Z-IIa; Rg=H; R7=Na (erythro/3R,5S-isomer).

Forbindelse nr. 16: R«4-F-CgH4-; Ro=i-C3H7; R2-R3-H; X-(E)CH«CH; Z-XIa; Rg=H; R7=Na (threo-racemat).

Forbindelse nr. 17: R=4-F-C6H4-; Ro=CH3; R2=R3-H; X=(E)CH-=CH; z-IIb; 15 Rg-H; (trans/6S ,4R-isomer).

Forbindelse nr. 18: R=4-F-C6H4-; Ro=CH3; R2=R3“H; X=(E)CH=CH; Z-IIb;

Rg=-H; (cis/6R,4R-isomer).

Forbindelse nr. 19: R=4-F-C6H4-; R0-CH3; R2=R3=H; X=(Z)CH=CH; Z=IIb;

Rg=H; (trans/6S,4R·isomer).

20 Forbindelse nr. 20: R=4-F-C6H4-; Ro=i-C3H7; R2=R3=H; X==(E)CH^CH; Z=IIb; Rg=H; (trans/6S,4R-isomer).

Forbindelserne i følgende tabeller kan fremstilles analogt med de foregående eksempler eller ifølge fremgangsmåder beskrevet i det foregående.

25 Forkortelser: D = blanding af diastereoisomerer (4 stereoisomerer) E ** erythro-racemat (2 stereoisomerer) T = threo-racemat (2 stereoisomerer) (Forbindelser af type IAa: Rg=H; hvis der kun er anført én substi tuent eller H i kolonnen "R5, R^a", så er R5a=H).

Tabel I

54

DK 165244 B

R>rb. ' R

Lr. R, *2 R3 R4 g* X R7 [S°- SmP· ____5a ner (er) °c

21 CH, Η Η Η H CH„ D

J H v J

22 CH3 Η Η Η H " C2H5 D a

23 CH3 Η Η Η H " Na D

24 CH3 Η Η Η H "HD.

25 CH3 Η Η Η H " Na E .b 26 CH3 Η Η Η H " Na T b 27 CH3 6-0CH2CgH5 H 4-F H " (¾ D c 28 CH3 6-0CH2CgH5 H 4-F H " K D b

29 CH3 6-OCH2CgH5 H 4-F H " Na D

30 CH3 6-0CH2CgHg H 4-F H "HD

34 CH3 Η H 3-CH34-CH3 ^C=C^H C^g D d

H

35 CH3 Η H 3-CH3 4-CH3 " K D

36 CH3 Η H 3-CH3 4-CH3 " H D

37 i-C3H7 Η H 4-F H " C2H5 D

38 " H H 4-F H " CH3 D a

39 HH 4-F H " K D

40 HH 4-F H "HD

41 CH3 4-0CH2CgH5 H 4-F H " CgHg D a

42 CH3 4-0CH2CgH5 H 4-F H " K D

43 CH3 4-0CH2CgH5 H 4-F H . " HD- (Forbindelser af type IAa: Rg»H; hvis der kun er anført én substi tuent eller H i kolonnen "R5, R,. ". så er R^a-H).

Tabel I fortsat 55

DK 165244 B

R)rb. R R R- R. h' X R7 Iso- Smp.

nr. 1 2 3 4 Rga 7 jner(er) oc "44 CH^ Η H 3-CH35-CH3 " C fa D ,a

45 CH3 Η H 3-CH35-CH3 " K ' D

45 CH3 Η H 3-CH3 5-CH3 " H D

47 CH3 Η H 3-CH35-CH3 m Na ’ E b 48 CH3 Η H 3-CH35-CH3 " Na T b 49 CH3 5-C1 H 4-F H ^C=C'H C2H5 D 96"105

50 CH3 5-C1 H 4-F Η " K D

51 CH3 5-C1 H 4-F H "HD

52 CH3 5-0CH3 H 4-F H " (¾ D a 53 CH HH 4-F H " Na E ]93~l96, 3 (sønd.) 54 CH3 7'0CH2C6H5 H 4-F H " CgHg D 78-82 55 CH3 7-0CH2C6H5 H 4-F H " Na E b 56 CH3 7-OCH2CgHg H 4-F H " Na ' T b 57 CH3 5-0CH2C6H5 H 4-F H “ Zfa D a 58 CgH5-CH2CH2 Η H 4-F H " CH3 D d 59 C6H5-CH2CH2 Η H 4-F H " Na E b 60 C2H5 Η H 4-F H " C2H5 D a 61 C2H5 Η H 4-F H " Na E b 62 C-H- Η H 4-F H " Na T b c 5 (Forbindelser af type IAa: Rg=H; hvis der kun er anført én substi tuent eller H i kolonnen "R5, Rg&", så er R5a*H).

Tabel I fortsat 56

DK 165244 B

R>rb. r r r r J5* x R iso- Smp.

nr. 1 2 3 4 r 7 mer(er) I---------- 63 i-C3H7 4-CH3 6-CH3 4-F H " CgHg D 107-110 64 " 4-CH3 6-CH3 4-F H " Na E c 65 " 4-CH3 5-CH3 4-F H " Na T c 66 HH 3-CH3 5-CH3 " CH3 - D a 67 HH 3-CH3 5-CH3 " Na E :183-186 68 " 5-cyclo- H 4-F H " CH- D -a hexyl 69 " " H 4-F H " Na E c 70 " " H 4-F H " Na T |c 71 cyclohexyl Η H 4-F H " CH3 D ;c 72 cyclohexyl Η H 4-F H " Na E b 73 cyclohexyl Η H 4-F H " Na T b 74 i-C3H? 6-0CH2C5H5 H 4-F H " Zfa D c 75 " HH WH,«\ · C2H5 0 a 3 ^ 76 1~C3H7 Η H 2-CHj H 'χ" Na ' E b

* H

77 HH 2-CH3 H " Na T b 78 HH 3-CH3 4-F - Na E b 79 " Η H 3-CH3 4-F " Na T b 80 HH 3-CH- 4-F, " Na E b 5"CH3 81 " 6-0CH2CgH5 H 4-F H "Na E 180-182 (sønd.)

Tabel I fortsat (Forbindelser af type IAa: Rg=H; hvis der kun er anført én substi tuent eller H i kolonnen "R5, R ", så er R5a-H).

57

DK 165244 B

ΓΊ Π ^ f Π Π forD, r r R R *5* x ISO- Smp.

, nr. 1 ά 0 H R5a mer (er) oc 138 “ 4_iC3H7 6-iC3H7 4-F H “ E 123,5- 125 140 i-C,H0 Η H 4-F H " Na E 140-160 4 9 (sønd.) 142 i-C-H, Η H 2-CH, 4-F " Na E 155-168 4 / 0 (sønd.)

143 " Η H 2-CH, 4-F " CH- D

J J (mest E)

144 i-C4Hg Η H 4-F H " CH3 D

(mest E) * 144a i-C,H_ Η H 4-F H (CEL)_ Na 3R,5R fast skum * NMR: CDCI3CDOD: 1,35-1,88 (m, 6H); 1,71 (d, 6H); 2,11-2,41 (m, 2H); 2,75-2,89 (m, 2H); 3,70-3,83 (m, IH); 4,0-4,17 (m, IH); 4,63-4,81 (m, IH); 6,97-7,64 (m, 8H).

(Forbindelser af type IAb: Rg=H; hvis der kun er anført én substi tuent eller H i kolonnen "R5, R,.^", så er R5a=H).

Tabel II

58

DK 165244 B

Forb. Rn R0 Ro R, R5* X Isomer (er)· Smp.

I i 3 4 R 0/

nr. 5a C

82 ChL Η Η Η H Ύ .✓H

J >=C Cis c

H

83 CH3 Η Η Η H " trans 119,5-121 84 CH3 S-OCf^CgHj. H 4-F H " blanding: ~ 75% trans 145-146 ^ 25% cis 85 ch3 Η h 4-F H -CH2CH2- cis 85 CH, Η h 4-F H -CH0CH0- trans 164-169 ά ά (sønd.) 87 CH3 Η h 3-CH3 4-CH3 ^C=C^H cis c

H

88 CH3 Η h 3-CH3 4-CH3 " trans c 89 i'C3H7 4"CH3 6-CH3 4_F H " t 95% cis 150,5-151 90 " 4-CH3 6-CH3 4-F H " trans 146-147 91 CH3 4-0CH2C6H5 H 4-F H 11 cis 92 CH3 4-0CH2CgHj. H 4-F H " trans 93 CH3 Η H 3-CH3 5-CH3 " cis c 9^ CH3 Η H 3-CH3 5-CH3 " trans c 98 CH3 5-C1 H 4-F H " cis 165,5-166 (sønd.) 95 CH3 5-CT H 4-F H " trans 157,5-159 ' 97 CH3 5-0CH3 H 4-F H “ cis c 98 CH3 5-0CH3 H 4-F H " trans 102-105 99 CH3 7-0CH2C5H5 H 4-F H " cis 127-128,5 100 CH3 7-0CH2C6H5 H 4-F H 11 trans 140,5- 101 CH3 5-0CH2CgHg H 4-F H " blanding: 141,5 ~ 80% cis 118-119 ~ 20% trans 102 CH3 " H 4-F H " trans 118-119 103 C6H5CH2CH2 Η H 4-F H " cis c 104 " Η H 4-F H " trans c (Forbindelser af type IAb: Rg=H; hvis der kun er anført én'substi tuent eller H i kolonnen "R5, R^ " > så er Rsa-H).

Tabel II fortsat 59

DK 165244 B

' R, R2 R3 R4 &· * Isor:.er (er) f®· ba c t-----^—i—i-^— 105 i_C3H7 H H 3”CH3 5-CH3 " CIS 108-110 106 " Η H 3-CH3 5-CH3 " trans 145-147 ! 107 C2H5 Η H 4-F H " cis 133,5-135 108 Η H 4-F H " trans 136-137 109 i-C3H? Η H 3-CH3 4-F " cis 120-123 110 i-C3H7 Η H 3-CH3 4-F /=C"H trans 140,5-141,5

H

111 " 5-cyclo- H 4-F H " cis 'c hexyl Π2 " " H 4-F H " trans 162-166 113 cyclohexyl Η H 4-F H " cis 'c 114 " Η H 4-F H " trans c 115 i-C3H7 Η H 2-CH3 H " cis c 116 " Η H 2-CH3 H " trans c 117 " Η H 3-OL 4-F, " blanainy: 5-CH, rv 88% cis 107-113 ^ 12% trans •118 “ Η H 3-OL 4-F, " trans 166,5- 5-CH, 167,5 119 " 6-0CH9C,H(. H 4-F Η ύ " trans '152-153 2 6 5 1 (sønd.) 139 i-C.HQ Η H 4-F H " trans 51-55 y (sønd.) 141 i-C3H? Η H 2-CH3 4-F " trans 64-69

Tabel III

(Forbindelser af type IBa: hvis der kun er anført én substituent eller H i kolonnen "R5, R,-a", så er R.5a=H).

DK 165244B

60

Forb. R, R„ R^ R. J?5* X Rfi R7 Iso- srrp.

nr· “ R5a rær (er) 0

120 CH3 h H 4-F H \=c'h H :,hc D

* h' v 2 5

121 CH3 Η H 4-F Η " Η K D

122 CH3 Η H 4-F Η " Η H D

123 C2H5 5-0CH3 H 3-CH3 H -CH2CH2- CH3 CH3 D

124 C2H5 5-0CH3 H 3-CH3 H -CH2CH2- CH3 K D

125 C2H5 5-0CH3 H 3-CH3 H -CHgCHg- CH3 H D

126 i-C3H7 Η H 4-F H ^C=C'H H CgHg D

127 " Η h 4-F Η " Η K D

128 “ Η h 4-F Η " Η H D

129 CH3 Η Η Η H " H C2H5 D ; a i-

h I r „m. II 1 T| I, - 1 - - —I - -I- ________I I

Tabel IV

(Forbindelser af type IBb: hvis der kun er anført én substituent eller H i kolonnen "R5, R^ ", så er R^a-H) .

61

DK 165244 B

Forb. R, «2 R3 R4 r5' X R6 1s°- Smp· nr. 1 ‘ K5a__- mer (er) °c 130 CH, Η H 4-F H ^C=C H cis j H x 131 CH3 Η H 4-F H " H trans 132 C2H5 5-0CH3 H 3-CH3 H -CH^- CH3 cis 133 C2H5 5-OCH3 H 3-CH3 H -CH2CH2- CH3 trans 134 i-C-H- Η H 4-F H NC=C^H H cis ό / 135 " HH 4-F Η " H trans 135 CH3 Η Η Η Η " H cis c 137 ’ CH3 Η Η Η Η " H trans a

DK 165244B

62

Tabel V

\ Lj (Forbindelser af type IV/undertype XX), hvor X er C=C^ )

\C N

Fort) R R0 R2 R3 Smp. °C

nr; I Ve 3,4-di-CH3-C5H3- CH3 Η H 97-99° ' iVf 4-F-CgH4- C6H5CH2CH2- Η H ' 86-88° IVg 4-F-CgH4- i-C3H7 5-cyclohexyl H 162-167° IVh 2-CH3-CgH4- i-C3H? Η H 190-193° I Vi 3,5-di-CH3-CgH5- CH3 Η H 117-118,5° IVj 4-F-CgH4- CH3 5-0CH3 H 137-138,5° IVk 4*f-C6H4- CH3 6-0CH2CgH5 H 128,5-131° IV1 4-F-CgH4- CH3 4-0CH2CgH5 H 162,5-164° IVm 4-F-CgH4- CH3 5-C1 H 169,5-170,5° IVn CgHg- CH3 Η H 141,5-142,5° IVo 4-F-CgH4- CH3 7-0CH2CgH5 H 140-141° IVp 4-F-CgH4 CH3 5-0CH2CgH5 H 124,5-125° IVq 3-CF3CgH4- CH3 Η H 124-124,5° IVr 4-F-CgH4- C2H5 Η H 103-105° IVs 4-F-CgH4- i“c3H7 4-CH3 6-CH3 189-190° . IVt CgHg- i-C3H? Η H 111-112° IVu 3,5-di-CH3-4-F-CgH2- i-C3H? · Η H - 114,5°-115° IVv 4-F-CgH4- i-C3H7 S-OCH^gHg H 118,5-120° IVw 4-F-CgH4- i~C3H7 4“i“C3H7 6"i'C3H7 162-163° IVx CH3 C6H5" H H Såt amorft fast stof

Tabel VI

63

DK 165244 B

(Forbindelser af type XXIV)

Forbindelse R R R. R. γθ Snp.

nr. 0 2 3 °C

XXIVb 4-F-C6H4- i -C 3H 7 Η H Cl® 236-239° 5 a - viskos olie b - amorft fast stof c - fast skum d - olie

Hver af forbindelserne i tabellerne I og III betegnet med et D i ko-10 lonnen isomer(er) er en blanding af fire stereoisomerer, der kan adskilles. De fire optisk rene enantiomerer, der kan vindes, kan betegnes som 3R.5R-, 3S,5S-, 3R,5S- og 3R,5R-isomereme. Undtagen i tilfældet med forbindelserne 123-125 foretrækkes 3R,5R- og 3R,5S-isomereme og det racemat, af hvilket hver er en bestanddel, nemlig 15 3R,5R-3S,5S- (threo)-racematet og 3R,5S-3S,5R-(erythro)-racematet, af hvilke sidstnævnte foretrækkes. De foretrukne isomerer af forbindelserne 123-125 er 3R,5R- og 3R,5S-isomereme og det racemat, af hvilket hver er en bestanddel, nemlig 3R,5R-3S,5S-(erythro)-racematet og 3R,5S-3S,5R-(threo)-racematet, af hvilket førstnævnte foretræk-20 kes. Hver af forbindelserne i tabellerne I og III, der er betegnet med et E i kolonnen isomer(er), er erythro-racematet, der kan resolveres til opnåelse af 3R,5S- og 3S,5R-enantiomererne ved fx (1) lacionisering, (2) omdannelse til en blanding af to diastereoisomere silyloxyforbindelser, (3) chromatografisk adskillelse af de diastere-25 oisomere silyloxyforbindelser, (4) spaltning af silylgruppen, og (5) hydrolyse af den fremkomne optisk rene lacton, således som det er

DK 165244B

64 beskrevet i detaljer i det ovenstående. Hver af forbindelserne i tabellerne I og III, der er betegnet med et T i kolonnen isomer(er), er threo-racematet, der, fx, kan resolveres ved samme fremgangsmåde til opnåelse af 3R,5R- og 3S,5S-enantiomererne.

5 Hver af forbindelserne i tabellerne II og IV, der er betegnet med cis i kolonnen isomer(er), er cis-racematet, og hver af forbindelserne i disse tabeller, der er betegnet trans i isomerkolonnen, er trans-racematet, idet cis og trans refererer til de relative stillinger af hydrogenatomerne i 4- og 6-stillingerne i lactonringen. Cis-race-10 materne af forbindelserne 85 og 132 kan resolveres til opnåelse af 4R,6S- og 4S,6R-enantiomererne, og hver af de andre cis-racemater i tabellerne II og IV kan resolveres til opnåelse af 4R.6R- og 4S,6S-enantiomererne, af hvilke 4R,6S- og 4R,6R-enantiomererne foretrækkes.

Trans-racematerne af forbindelserne 86 og 133 kan resolveres til 15 opnåelse af 4R,6R- og 4S,6S-enantiomererne, og hver af de andre trans-racemater i tabellerne II og IV kan resolveres til opnåelse af 4R,6S- og 4S,6R-enantiomererne, af hvilke 4R,6R- og 4R,6S-enantio-mererne foretrækkes. Cis- og trans-racematerne kan resolveres ved trinene (2)-(4) i den i det foregående afsnit skitserede fremgangs-20 måde.

For de foregående forbindelser blev der opnået følgende data. Medmindre andet er angivet er dataene NMR-spektre målt ved 200 MHz. Shift-Værdier er i ppm i forhold til tetramethylsilan.

*

Forkortelser: 25 s = singlet d = dublet dd = dublet af en dublet t = triplet q = quartet 30 Q = quintet m = multiplet br = bred bs = bred s ingle t dq = dublet af en quartet 35 dt = dublet af en triplet.

DK 165244 B

65

Forbindelse nr.

1 CDC13: 1,5-1,9 (m, 2H)-; 2,4-2,6 (m, 2H); 2,8-3,4 (br., 2H: D2O udskiftelig); 3,7 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 4,26 (m, IH); 4,55 (m, IH); 5,85-6,1 (m, IH); 5 6,7 (2d, IH); 7,05-7,55 (m, 8H).

4 CDCI3: 1,6-3,0 (m, 5H); 3,82 (2s, 3H); 4,39 (m, IH); 4,78 (m, 1/2H: cis/C6-H); 5,3 (m, 1/2H: trans-/Cg-H); 5,82-6,0 (m, IH); 6,69-6,81 (2d, IH); 7,05- 7,6 (m, 8H).

10 11 CDCI3: 1,68 (d, 6H); 1,75-2,05 (m, 3H); 2,55-2,82 (m, 2H); 4,38 (m, IH); 4,82 (Q, IH); 5,25 (m, IH); 5,72 (q, IH); 6,75 (d, IH); 7,05-7,6 (m, 8H); 13 CDCI3/CD3OD: 1,55 (m, IH); 1,6 (d, 6H); 2,2-2,45 (m, 3H); 4,08 (m, IH); 4,42 (m, IH); 4,9 (Q, IH) ; 15 5,75 (dd, IH); 6,68 (d, IH); 7,0-7,2 (m, 4H) ; 7,48-7,58 (m, 4H).

16 D20: 1,05 (d, 6H); 1,28 (m, 2H); 2,18 (d, 2H); 3,95 (m, IH); 4,2 (m, IH); 4,5 (m, IH); 5,4 (dd, lh), 6,4 (d, IH); 6,5-7,2 (m, 8H).

20 18 CDCI3: 1,71 (m, IH); 2,05 (m, IH); 2,31 (m, IH); 2,52 (dd; J1=17,5Hz; J2=8Hz; IH); 2,95 (dd, JJ-17.5HZ; J2=5,5Hz; IH); 3,85 (s, 3H); 4,31 (m, IH); 4,81 (m, IH); 5,97 (dd, Jj«16Hz; J2=6Hz; IH); 6,77 (d, J=16Hz; IH); 7,09-7,72 (m, 8H) .

25 19 CDCI3: 0,75 (m, IH); 1,14 (m, IH); 1,49 (m, IH); 2,48 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 4,1 (bs, IH); 5,1 (m, IH); 5,89 (dd, 02=10,5Hz; J2=10Hz; IH); 6,7 (d, J=10,5Hz, IH); 7,09-7,73 (m, 8H).

22 CDCI3: 1,29 (t, 3H); 1,51-1,88 (m, 2H); 2,48 (d, 30 2H);. 3,83 (s, 3H); 4,08-4,37 (m, 3H); 4,54 (m, IH); 5,96 (m, IH); 6,76 (m, IH); 7-7,68 (m, 9H).

DK 165244 B

66 25 D20: 1,38-1,73 (m, 2H); 2,12-2,26 (m, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,85 (m, IH); 4,25 (m, IH), 5,75 (dd, IH); 6,52 (d, IH); 6,96-7,50 (m, 9H).

26 D20: 1,41 (t, 2H); 2,20 (d, 2H); 3,36 (s, 3H); 4,0 5 (m, IH); 4,2 (m, IH); 5,66 (dd, IH); 6,38 (d, IH); 6,78-7,39 (m, 9H).

27 CDC13: 1,26 (t, 3H); 1,68 (in, 2H);2,45 (d, 2H); 3,69 (s, 3H); 4,17 (q, 2H); 4,25 (m, IH); 4,50 (m, IH); 5,10 (s, 2H); 5,88 (m, IH); 6,65 (m, IH); 7,09 10 (t, 2H); 7,44 (m, 9H); 7,85 (d, 2H).

29 CDCI3/CD3OD: 1,49-1,80 (m, 2H); 2,17-2,44 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 4,09 (m, IH); 4,42 (m, IH); 5,13 (s, 2H); 5,90 (dd, IH); 6,63 (d, IH); 6,77-6,92 (m, 2H); 7,09 (t, 2H); 7,27-7,54 (m, 8H).

15 34 CDCI3: 1,28 (t, 3H); 1,6-1,8 (m, 2H); 2,3 (s, 6H); .

2,48 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,18 (q, 2H); 4,3 (m, IH); 4,55 (m, IH); 6,0 (m, IH); 6,75 (2d, IH); 7,05-7,65 (m, 7H).

38 CDCI3: 1,45-1,82 (m, 2H); 1,68 (d, 6H); 2,48 (m, 20 2H); 3,22 (d, IH, udskiftelig); 3,59 (m, IH; ud skiftelig), 3,75 (s, 3H); 4,2 (m, IH); 4,5 (m, IH); 4,86 (q, IH); 5,75.(m, IH); 6,72 (2d, IH); 7,05- 7,55 (m, 8H).

41 CDCI3: 1,28 (t, 3H); 1,61 (m, 2H); 2,42 (nt, 2H); 25 3,80 (s, 3H); 4,13 (q, 2H); 4,45 (bs, IH); 4,96 (s, 2H); 5,72 (m, IH); 6,56 (m, IH); 6,90 (m, 5H); 7,24 (m, 7H).

44 CDCI3: 1,5-1,85 (m, 2H); 1,27 (t, 3H); 2,35 (s, 6H); 2,43-2,5 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 4,28 (m, IH), 30 4,53 (m, IH); 5,97 (m, IH); 6,73 (m, IH); 6,94-7,35 (m, 5H); 7,62 (d, 2H).

DK 165244 B

67 47 D20: 1,86 (s, 6H); 3,18 (s, 3H).

48 D20: 2,10 (s, 6H); 3,48 (s, 3H).

52 CDC13: 1,28 (t, 3H); 1,70 (m, 2H); 2,46 (d, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 4,19 (q, 2H); 4,24 (bs, 5 IH); 5,89 (m, IH); 6,68 (m, IH); 6,94 (m, 2H); 7,17 (m, 3H); 7,41 (m, 2H).

55 CDCI3/CD3OD: 1,42-1,73 (m, 2H); 2,12-2,42 (ra, 2H); 4,07 (s, 3H); 4,40 (m, IH); 5,2 (s, 2H); 5,83 (dd, IH); 6,53-6,75 (m, 2H); 6,89-7,14 (m, 3H); 10 7,27-7,50 (m, 8H).

56 CDCI3/CD3OD: 1,41-1,67 (m, 2H); 2,20-2,33 (m, 2H); 4,03 (s, 3H); 3,98-4,18 (ra, IH); 4,33 (m, IH); 5,15 (s, 2H); 5,83 (dd, IH); 6,59-6,73 (m, 2H); 6,85-7,13 (m, 4H); 7,24-7,50 (m, 6H).

15 57 CDCI3: 1,28 (t, 3H); 1,51-1,87 (m, 2H); 2,37-2,62 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 4,08-4,33 (m, 3H); 4,52 (ra, IH); 5,02 (s, 2H); 5,90 (ra, IH); 6,57-6,73 (m, IH); 6,92-7,47 (m, 12H).

58 CDCI3: 1,4-1,8 (m, 2H); 2,45 (ra, 2H); 2,84 (m, IH, 20 udskiftelig); 3,1 (t, 2H); 3,45 (m, IH, udskif telig); 3,72 (s, 3H); 4,2 (m, IH); 4,42 (t, 2H); 5,72 (m, IH); 6,4 (d, IH); 7-7,55 (m, 13H) .

59 CDCI3/CD3OD: 1,48 (ra, IH); 2,25 (m, 3H); 2,92 (m, 2H); 4,2 (m, 4H); 5,75 (dd, IH); 6,45 (d, IH); 6,9- 25 7,5 (m, 13H).

60 CDCI3: 1,27 (t, 3H); 1,40 (t, 3H); «1,40-1,85 (m, 2H); 2,33-2,61 (m, 2H); 4,03-4,35 (m, 5H); 4,53 (m, IH); 5,89 (m, IH); 6,60-6,78 (m, IH); 7,0- 7,57 (m, 8H).

DK 165244B

68 61 CDCI3/CD3OD: 1,16-1,74 (m, 5H); 2,12-2,47 (m, 2H); 4,12 (m, IH); 4,27 (q, 2H); 4,41 (m, IH); 5,88 (dd, IH); 6,65 (d, IH); 7,0-7,56 (m, 8H); 62 CDCI3: 1,40 (t, 3H); 1,50-1,68 (m, 2H); 2,19-2,38 5 (m, 2H); 4,12 (m, IH); 4,28 (q, 2H); 4,47 (m, IH); 5,90 (dd, IH); 6,67 (d, IH); 7,0-7,54 (m, 8H).

64 CDCI3/CD3OD: 1,15-1,6 (m, 2H); 1,65 (d, 6H); 2,01 (s, 3H); 2,1-2,4 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 3,92 (m, IH); 4,29 (m, IH); 4,84 (m, IH); 5,58 (dd, IH); 10 6,52 (d, IH); 6,60 (s, IH); 6,96-7,37 (m, 5H).

65 CDCI3/CD3OD: 1,3-1,65 (m, 2H); 1,67 (d, 6H); 2,01 (s, 3H); 2,15-2,35 (m, 2H); 2,43 (s, 3H); 3,98 (m, IH); 4,34 (m, IH); 4,85 (m, IH); 5,54 (dd, IH); 6,53 (d, IH); 6,61 (s, IH); 6,95-7,38 (m, 5H) .

15 66 CDCI3: 1,55 (m, 2H); 1,65 (d, 6H); 2,33 (s, 6H); 2,45 (m, 2H); 3,72 (s, IH); 4,20 (m, IH); 4,50 (m, IH); 4,85 (Q, IH); 5,75 (dd, IH); 6,7 (dd, IH); 6,9-7,6 (m, 7H).

68 CDCI3: 1,1-1,6 (m, 7H); 1,62 (d, 6H); 1,62-1,94 (ra, 20 5H); 2,4-2,62 (m, 3H); 3,0-3,6 (br, 2H); 3,75 (s, 3H); 4,15 (m, IH); 4,5 (m, IH); 4,82 (Q, IH); 5,6- 5,8 (m, IH); 6,7 (d, IH); 7,05-7,45 (m, 7H).

69 CDCI3/CD3OD: 1,15-1,6 (m, 7H); 1,65 (d, 6H); 1,7- 1,95 (m, 5H); 2,15-2,44 (m, 2H); 2,48-2,62 (m, IH); 25 . 4,04 (m, IH); 4,38 (m, IH); 4,85 (Q, IH); 5,7 (dd, IH); 6,65 (d, IH); 7,0-7,15 (m, 3H) ; 7,3-7,5 (m, 4H) .

70 CDCI3/CD3OD: 1,15-1,6 (m, 8H); 1,64 (d, 6H); 1,7-2 (m, 4H); 2,3 (m, 2H); 2,55 (m, IH); 4,1 (m, IH); 30 4,46 (m, IH); 4,85 (Q, IH); 5,72 (dd, IH); 6,65 (d, IH); l\l (m, .3H); 7,4 (m, 4H);

DK 165244 B

69 71 CDC13: 1,3-2,05 (m, 11H); 2,2-2,5 (m, 3H); 3,1-3,6 (br, 2H); 3,72 (s, 3H); 4,05-4,6 (m, 3H); 5,7 (m, IH); 6,7 (m, IH); 7,0-7,6 (m, 8H).

72 CDCI3/CD3OD: 1,5 (m, 4H); 1,95 (m, 6H); 2,3 (m, 5 4H); 4,1 (m, IH); 5,72 (dd, IH); 6,7 (d, IH); 7,1 (m, 4H); 7,5 (m, 4H).

73 CDCI3/CD3OD: 1,2-1,62 (m, 5H); 1,74-2,05 (m, 5H); 2,18-2,46 (m, 4H); 4,14 (m, IH); 4,46 (m, IH); 5,75 (dd, IH); 6,68 (d, IH); 7,0-7,2 (m, 4H); 7,3-7,6 10 (m, 4H).

74 CDCI3: 1,3 (t, 3H); 1,4-1,82 (m, 2H); 1,60 (d, 6H); 2,38-2,58 (m, 2H); 4,20 (q, 2H); 4,50 (m, IH); 4,78 (m, IH); 5,13 (s, 2H); 5,55-5,78 (m, IH); 6,57-6,74 (tn, 2H); 6,83 (d, IH); 6,98-7,14 (m, 3H); 7,24-7,55 15 (m, 8H).

75 CDCI3: 1,28 (t, 3H); 1,41-1,81 (m, 2H); 1,64 (d, 6H); 2,25-3,58 (m, 2H); 2,27 (s, 6H); 4,18 (q, 2H); 4,52 (m, IH); 4,83 (m, IH); 5,62-5,84 (m, IH); 6,61-6,76 (m, IH); 6,98-7,23 (m, 4H); 7,43- 7,56 20 (m, 2H).

76 CDCI3/CD3OD: 1,3 (ra, IH); 1,5 (m, IH); 1,7 (d, 6H); 2,1 (d, 3H); 2,22 (m, 2H); 3,9 (m, IH); 4,3 (m, IH); 4,9 (Q, IH); 5,55 (dt, IH); 6,65 (d, IH); 6,95-7,55 (m, 8H).

25 77 CDCI3/CD3OD: 1,3-1,6 (m, 2H); 1,7 (d, 6H); 2,1 (d, 3H); 2,24 (m, 2H); 3,96 (m, IH); 4,35 (m, IH); 4,9 (Q, IH); 5,58 (dd, IH); 6,68 (d, IH); 7,0-7,5 (m, 8H).

78 CDCI3/CD3OD: 1,45-1,81 (m, 2H); 1,57 (d, 6H); 2,15- 30 2,46 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 4,88 (m, IH); 5,73 (dd, IH); 6,68 (d, IH); 6,95-7,70 (m, 7H).

DK 165244B

70 79 CDCI3/CD3OD: 1,42-1,62 (m, 2H); 1,68 (d, 6H); 2,17- 2.35 (m, 5H); 4,1 (m, IH); 4,45 (m, IH); 4,90 (m, IH); 5,78 (dd, IH); 6,70 (d, IH); 6,95- 7,58 (m, 7H).

5 80 CDCI3/CD3OD: 1,4-1,65 (m, 2H); 1 ,'67 (d, 6H), 2,28 (d, 6H); 2,12-2,45 (m, 2H); 4,43 (m, IH); 4,88 (m, IH); 5,74 (dd, IH); 6,67 (d, IH); 6,98- 7,22 (m, 4H); 7,53 (d, 2H).

82 CDCI3: 1,61-3,0 (m, 5H); 3,87 (s, 3H); 4,29 (m, 10 IH); 4,79 (m, IH); 5,98 (dd, IH); 6,80 (d, IH); 7,13 (t, IH); 7,24-7,5 (m, 7H); 7,62 (d, IH).

87 CDCI3: 1,58 (s, IH); 1,82 (m, IH); 1,9 (m, IH); 2.35 (s, 6H), 2,5 (q, IH); 2,95 (q, IH); 3,85 (s, 3H); 4,3 (m, IH); 4,8 (m, IH); 6,0 (q, IH); 6,8 (d, 15 IH); 7,05-7,65 (m, 7H).

88 CDCI3: 1,6 (s, IH); 1,8-2,1 (m, 2H); 2,35 (s, 6H); 2,7 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,38 (m, IH); 5,3 (m, IH); 6,0 (q, IH); 6,8 (d, IH); 7,05-7,65 (m, 7H).

20 93 CDCI3: 1,65-2,1 (m, 2H); 2,52-2,8 (m, 2H); 2,38 (s, 6H); 3,85 (s, 3H); 4,80 (m, IH); 5,98 (m, IH); 6,79 (d, IH); 6,93-7,38 (m, 6H); 7,62 (d, IH).

94 CDCI3: 1,3-3,0 (m, 4H); 2,38 (s, 6H); 3,82 (s, 3H); 5,30 (m, IH); 5,95 (dd, IH); 6,78 (d, IH); 25 6,93-7,40 (m, 6H); 7,62 (d, IH).

97 CDCI3: 1,61-3,02 (m, 5H); 3,83 (s, 3H); 4,31 (m, IH); 4,78 (m, IH); 5,90 (dd, IH); 6,73 (d, IH); 6,94 (m, 2H); 7,1-7,38 (m, 3H);.7,40 (m, 2H).

DK 165244B

71 103 CDC13: 1,55 (m, IH); 2,18 (m, IH); 2,28 (s, IH); 2,46 (q, IH); 2,9 (q, IH); 3,06 (t, 2H); 4,22 (m, IH); 4,4 (t, 2H); 4,6 (m, IH); 5,68 (dd, IH); 6,4 (d, IH); 7,05-7,55 (in, 13H).

5 104 CDCI3: 1,55-1,95 (m, 2H); 2,42 (s, IH, udskifte lig); 2,65 (m, 2H); 3,05 (t, 2H); 4,3 (ra, IH); 4,4 (t, 2H); 5,15 (m, IH); 5,68 (dd, IH); 6,4 (d, IH); 7,05-7,55 (m, 13H).

Ill CDCI3: 1,1-1,35 (m, 5H); 1,65 (d, 6H); 1,65-2,0 (m, 10 5H); 2,05-2,3 (m, 2H); 2,4-2,6 (τη, 2H); 2,92 (dd, IH); 4,25 (m, IH); 4,78 (m, 2H); 5,65 (dd, IH); 6,72 (d, IH); 7,02-7,48 (m, 7H).

113 CDCI3: 1,2-2,55 (m, 14H); 2,92 (q, IH); 4,3 (m, 2H); 4,78 (m, IH); 5,68 (dd, IH); 6,75 (d, IH); 15 7,0-7,6 (m, 8H).

114 CDCI3: 1,2-2,05 (m, 10H); 2,2-2,45 (ra, 2H); 2,7 (m, 2H); 4,3 (m, 2H); 5,25 (m, IH); 5,65 (dd, IH); 6,72 (d, IH); 7,0-7,6 (m, 8H).

115 CDCI3: 1,3-1,52 (m, 2H); 1,7 (d, 6H); 1,8 (m, IH, 20 udskiftelig); 2,1 (d, 3H); 2,48 (dd, IH); 2,9 (dd, IH); 4,2 (m, IH); 4,68 (m, IH); 4,82 (Q, IH); 5,5 (m, IH); 6,7 (d, IH); 7,0-7,5 (ra, 8H).

116 CDCI3: 1,68-1,9 (m, 9H); 2,1 (s, 3H); 2,64 (dq, 2H); 4,18 (m, IH); 4,85 (Q, IH); 5,16 (m, IH); 5,45 25 (dt, IH); 6,7 (d, IH); 7,0-7,5 (m, 8H).

129 CDCI3: 1,28 (t, 3H); 1,50-1,83 (m, 2H); 2,45 (d, 2H); 4,11-4,32 (m, 3H); 4,47 (m, IH); 5,75 (m, IH); 6,52 (m, IH); 7,02-7,62 (m, 9H).

Claims

136 CDC13: 1,55-2,97 (m, 5H); 2,48 (s, 3H); 4,24 (m, IH); 4,70 (s, IH); 5,72 (dd, IH); 6,57 (d, IH); 7.04- 7,63 (m, 9H). 137. CDCI3: 1,18-2,08 (m, 3H); 2,5 (s, 3H); 2,53-2,82 5 (m, 2H); 4,38 (m, IH); 5,21 (m, IH); 5,72 (m, IH); 6,58 (d, IH); 7,07-7,65 (m, 9H). 143 CDCI3: 1,42 (m, 2H); 1,66 (d, 6H); 2,09 (d, 3H); . 2,42 (d, .2H); 3,72 (s, 3H); 4,05 (m, IH); 4,39 (m, IH); 4,84 (Q, IH); 5,48 (dd, IH); 6,67 (d, IH); 10 6,90-7,56 (m, 7H). 144 CDCI3: 0,95 (d, 6H); 1,57 (m, 2H) ; 2,25 (Q, IH); 2,48 (d, 2H); 3,74 (s, 3H); 4,01 (d, 2H); 4,22 (ra, IH); 4,48 (m, IH); 5,78 (dd, IH); 6,67 (d, IH); 7.04- 7,51 (m, 8H). 15 PATENTKRAV

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,2,3-trisubstituerede indoler med den almene formel I s^vv f1 I V—X-CH-CH2-C-CH2-COOH 6OH OH R3 ? i1 Ko 20 ,__ -o /1 ^K4 hvor én af R og Rq er —r Λ , og den anden er primær Τ'** K5a eller sekundær -alkyl, C^g-cycloalkyl eller phenyl-(0^)21 . hvor R4 er hydrogen, C1_^-alkyl, trifluormethyl, fluor eller, chlor, DK 165244 B 73 R5 er hydrogen, yalkyl, trifluormethyl, fluor eller chlor, °S R^ er hydrogen, ys.lV.yl, fluor eller chlor, med det forbehold, at højst én af R^ og R5 er trifluormethyl,

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse, hvor 15 /lA* én af R og Rq er -< ) , og den anden er \ R5 Cj^_3alkyl, n-butyl, i-butyl, hvor R4 er hydrogen, 0^.3-alkyl, n-butyl, i-butyl, trif luorme thyl, 20 fluor eller chlor, og R5 er hydrogen, ¢^.3-alkyl, trifluormethyl, fluor eller chlor, med det forbehold at højst én af R4 og R5 er trif luorme thyl, R2 er hydrogen, C^.3-alkyl, n-butyl, i-butyl, C^_3-alkoxy, n-butoxy, i-butoxy, trifluormethyl, fluor, chlor eller benzyloxy,

25 R3 er hydrogen eller Cj^-alkyl, og DK 165244 B 75 \ X er -(CH2)n-, hvor n er 1, 2 eller 3, eller ^^C=C , i form af fri syre eller i form af en fysiologisk hydrolyserbar og 5 acceptabel C^_3-alkyl-, n-butyl-, i-butyl-, t-butyl- eller benzyle-ster,eller en ί-lacton deraf eller i form af et salt med en acceptabel kation.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 10 /T%r^ ^ én af R og Rq er — R5 , og den anden er primær %a eller sekundær g-alkyl, der ikke indeholder et asymmetrisk kulstofatom, C3_g-cycloalkyl eller phenyl-(CH2>2'. hvor 15 R4 er hydrogen, C^.3-alkyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, trifluorme-thyl, fluor eller chlor, og R5 og R5a er som defineret i krav 1, med det forbehold at højst én af R^ og R5 er tr if luorme thyl, R2 er hydrogen, C^_3-alkyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, C-L_3-alkoxy, 20 n-butoxy, i-butoxy, C3_g-cycloalkyl, trifluormethyl, fluor, chlor eller benzyloxy.

3 L R0 hvor R^ er et radikal, der danner en fysiologisk hydrolyserbar og acceptabel ester og er valgt blandt 3-alkyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl og benzyl, og X, R, R0, R£ og R3 er som defineret ovenfor, 20 reduceres, b) hvis Rg er ^'^kyl, en forbindelse med den almene formel XII R R VA ?6a r T X-X-CH-CH2-C-CH2-C00R11 p/^| ? OH *3 \t b-0 XI1

0 I 1 12 DK 165244B 74 hvor Rga er alkyl, R^2 er en esterdannende gruppe, og X, R, R0, R2, R3 og R^ er som defineret ovenfor, hydrolyseres, c) hvis X er -CH=CH-, en forbindelse med den almene formel-XXVIII R R V^A O-Pro xxviil Γ T VCHaCHx^/ 3 *. V 5 hvor Pro er en beskyttelsesgruppe, og R, R0, R2 og R3 er som defineret ovenfor, afbeskyttes, d) en forbindelse med den almene formel I i form af en fysiologisk hydrolyserbar ester eller lacton deraf hydrolyseres, eller e) en forbindelse med den almene formel I på fri syreform esterifice-10 res eller lactoniseres, og at en dannet fri carboxylsyre isoleres eller omdannes til et salt deraf .

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er p-fluor-phenyl, Rø er isopropyl, R2 og R3 er hydrogen, X er (E)-25 CH-CH-, og Rg er hydrogen, på erythro-form og 3R, 5S-konfiguration og i form af natriumsaltet.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse, som når den er på saltform, er det i form af dens natrium-, kalium- eller 30 ammoniumsalt.

5 R2 er hydrogen, ^-alkyl, C3 g-cycloalkyl, ^-alkoxy (und tagen tert.butoxy), trifluormethyl, fluor, chlor eller benzy-loxy, R3 er hydrogen eller ^-alkyl, X er -(CH2)n-, hvor n er i, 2 eller 3, eller -CH=CH-, og 10 Rg er hydrogen eller i form af fri syre eller i form af en fysiologisk hydrolyserbar og acceptabel C^_3-alkyl-, n-butyl-, i-butyl-, t-butyl- eller benzyle-ster eller en S-lacton deraf eller i form af et salt, kendetegnet ved, at 15 a) hvis Rg er hydrogen, en forbindelse med den almene formel V R R Γ If >—X-CH-CH2-C-CH2-C00Rn oh ‘o V

6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 5, kendetegnet ved, at gruppen -CH(0H)CH2C(Rg) (OH)CH2COOH er på erythroform. DK 165244 B 76

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er fluor-phenyl, Rg er isopropyl, R2 og R3 er hydrogen, X er (E)-CH=CH- og Rg er hydrogen, på erythro-form.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse på fri syre-, salt- eller esterform som defineret i krav 1.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse på fri 10 syre-, natriumsalt-, methylester- eller t-butylesterform.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles natrium-erythro-(±)-(E)-3,5-dihydroxy-7-[3'-(4''-fluorphenyl)-l'-(1''-methylethyl)indol-2'-yl]-hept-6-enoat.

11. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles natrium-erythro-(±) -(E)-3,5-dihydroxy-7-[3'-(3'' ,5''-dimethylphenyl)-1'-(1''-methyle-thyl)indol-2'-yl]-hept-6-enoat.