SK278578B6 - Preparation method of benzcycloalkenyldihydroxyalkanoic acids derivatives - Google Patents

Preparation method of benzcycloalkenyldihydroxyalkanoic acids derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK278578B6
SK278578B6 SK341-90A SK34190A SK278578B6 SK 278578 B6 SK278578 B6 SK 278578B6 SK 34190 A SK34190 A SK 34190A SK 278578 B6 SK278578 B6 SK 278578B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
group
compound
carbon atoms
bond
Prior art date
Application number
SK341-90A
Other languages
English (en)
Other versions
SK34190A3 (en
Inventor
Didier Festal
Jean-Yves Nioche
Denis Descours
Robert Bellemin
Jacques Decerprit
Original Assignee
Didier Festal
Jean-Yves Nioche
Denis Descours
Robert Bellemin
Jacques Decerprit
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Didier Festal, Jean-Yves Nioche, Denis Descours, Robert Bellemin, Jacques Decerprit filed Critical Didier Festal
Publication of SK34190A3 publication Critical patent/SK34190A3/sk
Publication of SK278578B6 publication Critical patent/SK278578B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/235—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C07C47/238—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/24—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/665—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/67—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system having two rings, e.g. tetralones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy nových derivátov kyselín benzocykloalkenyldihydroxyalkánových.
Doterajší stav techniky
Je už známe, že niektoré deriváty kyseliny 3,5-dihydroxy-3-metylpentánovej, známe pod označením kyse- 10 lina mevalónová, sú inhibítormi enzým-3-hydroxy-metylglutaryl-koenzým-A-reduktázy, ktorá je zodpovedná za biosyntézu cholesterolu (Singer et al., Proc. Sci. Exper. Biol. Med., 102, 275, 1959).
Neskôr bola zlúčenina odvodená od uvedenej kyseli- 15 ny mevalónovej a nazvaná Mevinolin a neskoršie Lovastatin, navrhnutá ako účinná látka farmaceutických prípravkov, použiteľných pri liečbe hypercholesterolémie (US patent 4231936).
Teraz bolo zistené, že nové deriváty kyselín benzo- 20 cykloalkenyldihydroxyalkánových vykazujú hypocholesterolemické, antitrombotické a protiplesňové vlastnosti.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je spôsob prípravy derivátov kyselín benzocykloalkenyldihydroxyalkánových všeobecného vzorca (I), (v ktorom sú na lepšie pochopenie použitého názvoslovia očíslované jednotlivé polohy fe- 30 nylového a benzocykloalkenylového zvyšku),
v ktorom
X znamená skupinu -CH2-, atóm kyslíka alebo atóm síry,
R1, R2, ktoré môžu byť totožné alebo odlišné, znamenajú atómy vodíka alebo alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; R1 a R2 môžu tiež dohromady tvoriť alkylénový reťazec -(CH2)n-, kde n sa rovná 4 alebo 5, ktorý môže byť prípadne symetricky substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami s 1 až 3 atómami uhlíka; R1 a R2 môžu tiež dohromady tvoriť alkylénový reťazec -(CH2)n-, kde n sa rovná 4 alebo 5, ktorý môže prípadne byť symetricky substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami s 1 až 3 atómami uhlíka,
R3 a R4, ktoré môžu byť totožné alebo odlišné, znamenajú atómy vodíka, atómy halogénu zo skupiny zahŕňajúcej fluór, chlór alebo bróm, trifluórmetylové skupiny, Ν,Ν-dialkylaminoskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylové skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka alebo fenylové skupiny, prípadne substituované najviac dvoma substituentmi, ktoré môžu byť totožné alebo odlišné a ktoré zahŕňajú alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo atómy halogénu zo skupiny zahŕňajúcej fluór alebo chlór, za predpokladu, že keď jeden zo substituentov R3 alebo R4 znamená trifluórmetylovú skupinu, N,N-dialkylaminoskupinu, fenylovú skupinu alebo substituovanú fenylovú skupinu, nachádza sa v polohe 3', 4' alebo 5' fenylového zvyšku, pričom druhý z uvedených substituentov znamená atóm vodíka,
R5 a R6, ktoré môžu byť totožné alebo odlišné, znamenajú atómy vodíka, atómy halogénov zo skupiny zahŕňajúcej fluór, chlór alebo bróm, trifluórmetylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka alebo fenylové skupiny, prípadne substituované najviac dvoma substituentmi, ktoré zahŕňajú alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo atómy halogénu zo skupiny zahŕňajúcej fluór alebo chlór, za predpokladu, že keď jeden zo substituentov R5 alebo R6 znamená trifluórmetylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo substituovanú fenylovú skupinu, nachádza sa v polohe 6' alebo 7' benzocykloalkenylového zvyšku, pričom druhý z uvedených substituentov znamená atóm vodíka, pričom za predpokladu, že sa substituenty RJ a R4 resp. R5a R6 nachádzajú v susedných polohách, potom môžu tiež dohromady tvoriť dietylénovú skupinu -CH=CH-CH=CH-, alkylénovú skupinu -(CH2)m_, kde m znamená 3 alebo 4, alebo alkyléndioxyskupinu -O(CH2)pO-, kde p znamená 1 alebo 2, pričom za predpokladu, že R3 a R4 resp. R5 a R6, tvoria alkyléndioxyskupinu, jc táto skupina pripojená v polohách 3', 4' alebo v polohách 4’, 5' fenylového zvyšku, resp. v polohách 6 a 7 benzocykloalkenylového zvyšku,
R7 a R8 každý znamená atóm vodíka alebo spoločne s existujúcou väzbou C-C tvoria dvojnú väzbu s geometriou trans (E),
R9 a R10 každý znamená atóm vodíka alebo dohromady tvoria dialkylmetylénový zvyšok s 1 až 3 atómami uhlíka a
R11 znamená so skupinou CO, ku ktorej je pripojený, funkciu voľnej karboxylovej skupiny, esterovú funkciu, amidovú funkciu, funkciu soli karboxylovej kyseliny alebo spoločne s R9 tvoria δ-laktónový kruh, ktorého podstata spočíva v tom, že sa
A) ketoester všeobecného vzorca (IV),
v ktorom X, R1 až R8 majú uvedený význam a R11 znamená so skupinou CO, ku ktorej je pripojený, esterovú funkciu, redukuje v roztoku v inertnom rozpúšťadle pôsobením, počas 40 minút až 1 hodiny, komplexotvomého činidla, tvoreného derivátom boru, ktorým je výhodne trialkylborán alebo alkoxydialkylborán, pri teplote -70 °C a nasledujúcim pôsobením bórhydridu alkalického kovu počas 5 až 8 hodín, potom sa
B) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa prípadne hydrolyzuje v roztoku v inertnom rozpúšťadle, ktorým je výhodne alkohol, bázickým činidlom, výhodne hydroxidom sodným alebo draselným, pri teplote od teploty okolia a refluxnou teplotou použitého rozpúšťadla, potom sa
C) takto získaná kyselina premenení na soľ prípadne laktonizuje v inertnom aromatickom rozpúšťadle, ktorým je výhodne benzén, toluén alebo xylén, pôsobením laktonizačného činidla, ktorým je výhodne chlóretyldietylamín, alebo dehydratačného činidla, ktorým je výhodne kyselina paratoluénsulfónová. Takto získaná laktónová zlúčenina všeobecného vzorca (1), v ktorom R9 a R11 tvoria väzbu, sa potom môže aminolyzovať v roztoku v inertnom rozpúšťadle, ktorým je výhodne hydroxylované inertné rozpúšťadlo, napr. alkohol v prítomnosti prebytku amínu pri teplote okolia.
Uvedeným spôsobom získaná laktónová zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R9 a R11 tvoria väzbu, sa môže tiež alkoholizovať v roztoku v prebytku alkoholu pri teplote v rozmedzí teploty okolia a refluxnou teplotou uvedeného alkoholu, a prípadne v prítomnosti katalytického množstva bázy, ktorou je výhodne alkoholát alkalického kovu, napr. metylát sodný alebo terciámy amín.
Uvedeným spôsobom získaná laktónová zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R9 a R11 tvoria väzbu, sa môže tiež podrobiť v roztoku v inertnom rozpúšťadle, ktorým je výhodne alkohol, pôsobeniu bázického činidla, ktorým je výhodne hydroxid alkalického kovu alebo hydroxid kovu alkalických zemín, napr. hydroxid sodný alebo draselný, pri teplote v rozmedzí teploty okolia a refluxnou teplotou použitého rozpúšťadla.
Uvedeným spôsobom získaná laktónová zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R9 a R11 tvoria väzbu a R7 a R8 tvoria tiež väzbu, sa môže tiež hydrogenovať v roztoku v internom rozpúšťadle, ktorým je výhodne tetrahydrofúrán alebo nízkovriaci alkohol, napr. metanol alebo etanol, v prítomnosti kovového katalyzátora; ktorým je výhodne paládium pri teplote okolia.
Pokiaľ ide o výhodnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I), získaných spôsobom podľa vynálezu, sú osobitne výhodnými zlúčeninami fyziologicky prijateľné estery a amidy všeobecného vzorca (I), v ktorom všeobecný substituent R11 znamená alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzyloxyskupinu, alkylaminoskupinu alebo Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, iminoskupinu so 4 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylaminoskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo amino- alebo benzylaminoskupinu.
Ako je vidieť z uvedenej špecifikácie všeobecných substituentov, tvoria súčasť vynálezu rovnako zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo forme solí, tzn. zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R11 znamená zvyšok -O’ M+, kde M+ znamená farmaceutický prijateľný katión. Z týchto solí sú najvýhodnejšie sodné, draselné, horečnaté a amónne soli.
Ako je tiež vidieť z uvedenej špecifikácie všeobec ných substituentov, môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo forme δ-laktónov a to v prípade, kedy R11 tvorí so substituentom R9 jednoduchú väzbu.
Výhodnými zlúčeninami sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom sú všeobecné substituenty R1 a R2 totožné alebo tvoria nesubstituovaný alkylénový reťazec -(CH2)„-, kde n znamená 4 alebo 5.
V prípade, že všeobecné substituenty R1 a R2 znamenajú alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, potom špecifickým významom týchto všeobecných substituentov je napríklad metylová skupina.
V prípade, že všeobecné substituenty R1 a R2 tvoria spoločne alkylénový reťazec -(CH2)n-, potom špecifickým významom všeobecného substituentu n môže byť napríklad 4.
Špecifickými významami jedného alebo druhého z všeobecných substituentov R3 a R4 sú napríklad:
- fluór alebo chlór, keď substituent znamená atóm halogénu,
- metylová skupina alebo etylová skupina, keď substituent znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
- metoxylová skupina alebo etoxylová skupina, keď substituent znamená alkoxylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka,
- metyltioskupina, keď substituent znamená alkyltioskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo
- fenylová skupina, substituovaná v polohe para atómom fluóru, metylovou skupinou alebo metoxylovou skupinou.
V prípade, že všeobecné substituenty R3 a R4 tvoria dohromady alkylénovú skupinu -(CH2)m-, potom špecifickým významom všeobecného substituentu m je napríklad 4.
V prípade, že všeobecné substituenty R3 a R4 tvoria dohromady alkyléndioxyskupinu -O(CH2)PO-, potom špecifickým významom všeobecného substituentu p je napríklad 1.
Osobitne výhodné významy všeobecných substituentov R3a R4 sa dosiahnu v prípadoch, keď R3 a R4 znamenajú alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo atómy halogénov, alebo atóm halogénu a alkoxylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo keď jeden zo substituentov R3 a R4 znamená atóm halogénu alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo alkyltioskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a druhý z uvedených substituentov znamená atóm vodíka.
Výhodné špecifické významy všeobecných substituentov R3 a R4 sa napríklad dosiahnu v prípadoch, keď tieto substituenty znamenajú metylové skupiny v polohách 3' a 5' fenylového zvyšku, atóm fluóru v polohe 4' fenylového zvyšku a metylová skupinu v polohe 3' fenylového zvyšku, atómy fluóru v polohách 3' a 4' fenylového zvyšku, atóm fluóru v polohe 3 alebo 4 fenylového zvyšku a atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu v polohe 4' fenylového zvyšku a atóm vodíka, metoxylovú skupinu v polohe 3 alebo 4 fenylového zvyšku a atóm vodíka, atóm chlóru v polohe 3 alebo 4 fenylového zvyšku a atóm vodíka, alebo atómy vodíka.
Špecifickými významami jedného alebo druhého zo všeobecných substituentov R5 a R6 sú napríklad:
- fluór alebo chlór, keď substituent znamená atóm halogénu,
- metylová skupina alebo etylová skupina, keď substituent znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,
I
SK 278578 Β6
- metoxylová skupina, keď substituent znamená alkoxylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,
- fenylová skupina, substituovaná v polohe para atómom fluóru alebo chlóru alebo metoxylovou skupinou, keď substituent znamená substituovanú fenylovú skupinu.
V prípade, že všeobecné substituenty R5 a R6 tvoria dohromady alkylénovú skupinu -(CH2)m-, potom špecifickým významom všeobecného substituentu m je napríklad 4.
V prípade, že všeobecné substituenty R5 a R6 tvoria dohromady alkyléndioxyskupinu -O(CH2)pO-, potom špecifickým významom všeobecného substituentu p je napríklad 1.
Osobitne výhodné významy všeobecných substituentov R35a R6 sa dosiahnu v prípadoch, keď tieto substituenty znamenajú atómy halogénov (chlór, fluór, bróm), alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alebo alkoxylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alebo keď jeden zo substituentov R5 R6 znamená atóm halogénu, ktorý môže byť zvolený zo skupiny zahŕňajúcej fluór, chlór alebo bróm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a druhý z uvedených substituentov znamená atóm vodíka.
Výhodné špecifické významy všeobecných substituentov R5 a Rs sa napríklad dosiahnu v prípadoch, keď tieto substituenty znamenajú metylové skupiny v polohách 5 a 7 benzocykloalkenylového zvyšku, atóm chlóru v polohe 6 benzocykloalkenylového zvyšku a atóm vodíka, atóm fluóru v polohe 6 alebo 7 benzocykloalkenylového zvyšku a atóm vodíka, metylovú skupinu v polohe 6 alebo 7 benzocykloalkenylového zvyšku a atóm vodíka, 4 fluórfenylovú skupinu v polohe 6 alebo 7 benzocykloalkenylového zvyšku a atóm vodíka, alebo dva atómy vodíka.
V prípade, že všeobecné substituenty R9 a R10 dohromady tvoria dialkylmetylénový zvyšok, potom špecifickým významom týchto substituentov je napríklad dimetylmetylén.
Špecifickými významami všeobecného substituentu R11 sú napríklad:
- metoxylová skupina alebo etoxylová skupina, keď substituent znamená alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, metylamínová skupina, etylamínová skupina alebo izopropylamínová skupina, keď substituent znamená alkylamínovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,
- dietylamínová skupina, keď substituent znamená N,N-dialkylamínovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,
- pyrolidínová skupina, keď substituent znamená iminoskupinu s 4 až 6 atómami uhlíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom všeobecné substituenty R7 a R8 tvoria dohromady väzbu, sú výhodnejšími zlúčeninami ako zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom všeobecné substituenty R7a R8 znamenajú atóm vodíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom všeobecné substituenty R9 a R10 znamenajú atómy vodíka, sú výhodnejšie zlúčeniny, ako zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom všeobecné substituenty R9 a R10 tvoria dialkylmetylový zvyšok, a to za predpokladu, že všetky ostatné všeobecné substituenty majú rovnaký význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) v nelaktónovej forme sú výhodnejšie zlúčeniny, ako zlúčeniny všeobecného vzorca (1) vo forme δ-laktónov, a to za predpokladu, že významy všetkých ostatných substituentov sú rovnaké.
Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (1) v nelaktónovej forme sú estery, amidy a soli, odvodené od benzocykloalkenylalkánových kyselín všeobecného vzorca (1). Tieto estery, amidy a soli sú výhodnejšie, ako zodpovedajúce voľné kyseliny.
Stereoizoméry erytrozlúčenín všeobecného (1) sú 5 výhodnejšie ako stereoizoméry treozlúčenín všeobecného vzorca (1), a to za predpokladu, že významy všetkých všeobecných substituentov uvedených zlúčenín sú rovnaké. Výrazy erytro a treo sa vzťahujú k relatívnej orientácii skupín OR10 a OR9.
Pokiaľ ide o zlúčeniny všeobecného vzorca (1) vo forme δ-laktónov, sú stereoizoméry trans týchto zlúčenín výhodnejšie ako stereoizoméry cis zodpovedajúcich zlúčenín. Výrazy cis a trans sa vzťahujú k vzájomným axiálnym alebo ekvimolámym polohám obidvoch substi15 tuentov δ-laktónového kruhu.
Ako príklady osobitne výhodných tried zlúčeniny podľa vynálezu je možné uviesť triedy, zahŕňajúce zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom:
A) X znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo metylé- novú skupinu, R1 a R2 znamená metylovú skupinu alebo dohromady tvoria tetrametylénový reťazec -(CH2)4-, len jeden zo všeobecných substituentov R3 alebo R4, resp. R5 alebo R6 znamená atóm vodíka, R7 a R8 tvoria dohromady väzbu a R9 a R10 kaž25 dý znamená atóm vodíka;
B) X, R1, R2, R7, R8, R9 a R10 majú význam uvedený v triede A, jeden z ovšeobecných substituentov R3 a R4 znamená atóm vodíka a druhý z týchto substituentov znamená atóm chlóru alebo atóm fluóru, a len jeden zo všeobecných substituentov Rs alebo R6 znamená atóm vodíka;
C) X, R1, R2, R7, R8, R9 a R10 majú význam uvedený v triede A, jeden zo všeobecných substituentov R3 a R4 znamená atóm vodíka a druhý z týchto všeobec- ných substituentov znamená atóm chlóru alebo atóm fluóru a obidva substituenty R5 a R6 znamenajú atóm vodíka;
D) X, R1, R2, R7, R8, R9 a R10 majú význam uvedený v triede A, obidva všeobecné substituenty RJ a R4 znamenajú atómy vodíka, a len jeden zo všeobecných substituentov R5 a R6 znamená atóm vodíka;
E) X, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 a R10 majú význam uvedený v triede C a R1 a R2 tvoria dohromady tetrametylénový reťazec -(CH2)4-;
F) X, R1, R2, R7, R8, R9 a R10 majú význam uvedený v triede E a všeobecné substituenty R3, R4, R5 a R6 znamenajú atómy vodíka.
Každá zlúčenina všeobecného vzorca (1) obsahuje aspoň dve asymetrické centrá, ktorými sú atómy uhlíka, 50 nesúce zvyšky OR9 a OR10 v prípade, že všeobecné symboly R9 a R10 znamenajú atómy vodíka, alebo spoločne tvoria dialkylmetylénový zvyšok, alebo ktorými sú hydroxylovaný atóm uhlíka a terciámy atóm uhlíka, nachádzajúci sa v polohe alfa vzhľadom na intracyklický atóm 55 kyslíka v prípade, že všeobecné substituenty R9 a R11 dohromady tvoria väzbu.
Z toho vyplýva, že každá zo zlúčenín všeobecného vzorca (1) zo skupiny, zahŕňajúcej voľnú kyselinu, ester, amid, soľ alebo δ-laktón, môže existovať vo forme as6θ poň štyroch stereoizomérov, dvoch a dvoch diastereoizomérov, označených pri použití obvyklých konfiguračných symbolov R a S ako stereoizoméry RR, SS, RS, RS a SR, alebo vo forme diastereoizomémych racemických zmesí RP-SS a RS-SR. Všetky tieto stereoizoméry tvoria 65 tiež súčasť vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) môžu obsahovať viacej ako dve asymetrické centrá, a to najmä v prípade, keď sú všeobecné substituenty R1 a R2 odlišné, čo predstavuje ďalšie dodatočné zdroje stereoizomérie. I tieto ďalšie stereoizoméry spadajú do rozsahu vynálezu.
Izolácia opticky aktívnych foriem zlúčenín všeobecného vzorca (I) z racemických zmesí týchto zlúčenín, alebo syntéza týchto opticky aktívnych foriem sa vykonáva známymi spôsobmi, najmä štiepením racemátu alebo syntézou, pri ktorej sa už vychádza z východiskovej zlúčeniny v príslušnej opticky aktívnej forme. Rovnako stanovenie biologických vlastností takto pripravených izomérov môže byť vykonané pri použití ďalej uvedených biologických testov.
Fyziologicky prijateľným esterom a amidom sa tu rozumie ester alebo amid zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorý po hydrolýze za fyziologických podmienok poskytne fyziologicky prijateľný alkohol alebo amín, tzn. zlúčeniny, ktoré sú v požadovaných dávkach netoxické.
Pod pojmom alkylová skupina sa tu rozumie nasýtená, lineárna alebo rozvetvená uhľovodíková skupina, odvodená od zodpovedajúceho alkánu oddelením jedného atómu vodíka.
Pod pojmom alkoxylová skupina sa tu rozumie uvedeným spôsobom definovaná alkylová skupina, pripojená k základnej molekule cez atóm kyslíka.
Pod pojmom alkylamínová skupina sa tu rozumie atóm dusíka, substituovaný jedným atómom vodíka a alkylovou skupinou, ktorá bola definovaná, pričom voľná valencia atómu dusíka je využitá na vytvorenie väzby so základnou molekulou.
Pod pojmom Ν,Ν-dialkylamínová skupina sa tu rozumie definovaná alkylamínová skupina, ktorej atóm vodíka je nahradený definovanou alkylovou skupinou.
Pod pojmom imínová skupina sa tu rozumie definovaná dialkylamínová skupina, ktorej obidve alkylové skupiny tvoria dohromady alkylénový reťazec.
Pod pojmom dialkylová skupina s 1 až x atómami uhlíka sa tu rozumie skutočnosť, že každá z obidvoch alkylových skupín, tvoriacich dialkylový zvyšok, môže nezávisle obsahovať 1 až x atómov uhlíka.
Ako špecifické zlúčeniny všeobecného vzorca (I), pripravené spôsobom podľa vynálezu, môžu byť uvedené napríklad nasledujúce zlúčeniny. V nasledujúcom prehľade je okrem názvu jednotlivých zlúčenín uvedený tiež ich vzorec. Pri zlúčeninách s nasledujúcou konfiguráciou 3,5-dihydroxy-6-heptenoátového zvyšku:
OH OH O
je táto konfigurácia zjednodušene zakreslená nasledujúcim spôsobom:
Zlúčenina 1 (+,-)-6E-erytro-7- [4-(4-fluórfenyl)spiro( 1 -2H-benzopyrán-2,1 '-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát etylnatý
Zlúčenina 2 (+,-)-6E-erytro-7-(l,2-dihydro-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-afyl)-3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 3 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-2H-benzotiapyrán-3 -y 1J-3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 4 (+,-)-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)spiro( 1 -2H-benzopyrán-2,1 '-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoát etylnatý oh oh o
SK 278578 Β6
Zlúčenina 5 (+,-)-6E-erytro-7- [4-(4-fluórfenyl)spiro( 1 -2H-benzopyrán-2,ľ-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát sodný
Zlúčenina 6 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán-2,l'-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát benzylnatý
Zlúčenina 7 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán-2,ľ-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-N-metyl-6-hepténamid
Zlúčenina 8 (+,-)-trans-6-[lE-2-[4-(4-fluórfenyl)spiro( 1 -2H-benzopyrán-2,ľ-cyklopentán)-3-yl]-etenyl]-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2-pyranón
Zlúčenina 9 (+,-)-trans-4-hydroxy-3,4,5,6,6-[2-[4-(4-fluórfenyl)spiro-(l-2H-benzopyrán-2,ľ-cyklopentán)-3-yl]-etyl]-2-pyranón
(+,-)-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)spiro( 1 -2H-benzopyrán-2, ľ-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroheptenoát sodný
Zlúčenina 11 (+,-)-[6-[lE-2-(4-(4-fluórfenyl)spiro( 1 -2H-benzopyrán-2, ľ-cyklopentán)-3-yl)-etenyl)-2,2-dimetyl-1,3-dioxán40 -4-yl)acetát etylnatý
Zlúčenina 12 (+,-)-6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-[4-fenylspiro(l-2H-benzopyrán-2,ľ-cyklopentán)-3-yl]-6-heptenoát etylnatý
Zlúčenina 13 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-etylfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán-2,1 '-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát etylnatý
Zlúčenina 17 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(3-fluórfenyl)spiro-(l-2H-bcnzopyrán-2,ľ-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát etylnatý’
Zlúčenina 14 (+,-)-6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-[6-metyl-4-fenylspiro-(1 -2H-benzopyrán-2,1 '-cyklopentán)-3-yl]-6-heptenoát etylnatý
Zlúčenina 15 (+,-)-6E-erytro-7-[7-fluór-4-fenylspiro-(l-2H-benzopyrán-2,ľ-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 16 (+,-)-6E-crytro-3,5-dihydroxy-7-[4-(4-metylfenyl)spiro-(1 -2H-benzopyrán-2,1 ’-cyklopentán)-3-yl] -6-heptenoát etylnatý
Zlúčenina 18 (+,-)-6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-[4-(4-metoxyfenyl)spiro-( 1 -2H-benzopyrán-2, ľ-cyklopentán)-3-yl]-6-heptenoát etylnatý
Zlúčenina 19 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-chlórfenyl)spiro-( 1 -2H-benzopyrán2,l'-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát etylnatý
Zlúčenina 20 (+,-)-6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-[4-(l-naftyl)spiro-(2H-benzopyrán-2, ľ-cyklopentán)-3-yl]-6-heptenoát etylnatý
I
SK 278578 Β6
Zlúčenina 25 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)-6-metoxy spiro-( 1 -2H-benzopyrán-2,ľ-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 21 (+,-)-6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-f4-(3,5-dimetylfenyl)spiro-(l-2H-benzopyrán-2,ľ-cyklopentán)-3-yl]-6-heptenoát etylnatý
Zlúčenina 22 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)-5,7-dimetylspiro-(l-2H-benzopyrán-2,1 ’-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 26 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-trifluórmetylfenyl)spiro( 1-2H-benzopyrán-2,ľ-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-620 -heptenoát metylnatý
Zlúčenina 23 (+,-)-6E-ery1ro-7-[4-(4-etoxyfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán-2,ľ-cyklopentán)-3-yl)-3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 27 (+,-)-6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-[4-(4-n-pentyloxyfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán-2,ľ-cyklopentán)-3-yl]-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 24 (+,-)-6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-[4-(4-isopropyloxyfenyl)spiro( 1 -2H-benzopyrán-2,1 '-cyklopentán)-3-yl)-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 28 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)spiro(l-2H-nafto[(b)]-pyrán-2,ľ-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 29 (+,-)-6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-[4-(4-metyltiofenyl)spi-ro( 1 -2H-benzopyrán-2,1 '-cyklopentán)-3-yl]-6heptenoát metylnatý
Zlúčenina 33 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán-2,ľ-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-hepténamid metylnatý
Zlúčenina 30 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-terc.butylfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán-2,1 '-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát etylnatý
Zlúčenina 34 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)spiro( 1 -2H-benzopyrán-2,ľ-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-N-izopropyl-6-hepténamid
Zlúčenina 31 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)spiro(l-2II-benzopyrán-2,ľ-cyklohexán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát etylnatý
Zlúčenina 35 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(l,ľ-bifenyl-4-yl)spiro(l-2H-benzopyrán-2,l’-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-N,N-tetrametylén-6-hepténamid
Zlúčenina 32 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)-7-izopropyloxyspiro-(l-2H-benzopyrán-2,ľ-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 36 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)spiro( 1 -2H-benzopyrán-2,ľ-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-N-cyklohexyl-6-hepténamid
I
SK 278578 Β6
Zlúčenina 37 (+,-)-6E-erytro-N-benzy l-7-[4-(4-fluórfenyl)spiro( 1-2H-benzopyrán-2,1 '-cyklopentán)-3 -y 1] -3,5-dihydroxy-N -cyklohexyl-6-hepténamid
Zlúčenina 41 (+,-)-6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-[4-fenylspiro(l-2H-benzopyrán-2,1 '-cyklopentán)-3-yl]-6-heptenoát sodný
Zlúčenina 38 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-etylfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán-2, ľ-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát sodný
Zlúčenina 42 (+,-)-6E-erytro-7-4-[(4-chlórfenyl)spiro( 1 -2H-benzopyrán-2,1 '-cyklopentán)-3 -yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát sodný
Zlúčenina 39 (+,-)-6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-[6-metyl-4-fenylspiro(l-2H-benzopyrán-2,1 '-cyklopentán)-3-yl]-6-heptenoát sodný
Zlúčenina 43 (+,-)-6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-(4-fenyl-1 -2H-benzopyrán-3-yl)-6-heptenoát etylnatý
Zlúčenina 40 (+,-)-6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-[4-(4-isopropylfcnyl)spi- 50 ro-(l -2H-benzopyrán-2,1 ’-cyklopentän)-3 -yl)-6-heptenoát sodný
Zlúčenina 44 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)-2,2-dimetyl-l-2H-benzopyrán-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
SK 278578 Β6
Zlúčenina 45 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)-2-izopropyl-1-2H-benzopyrán-3 -y 1] -3,5 -dihydroxy-6-heptenoát etylnatý
Zlúčenina 46 (+,-)trans-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-6- [ΙΕ-4-feny 1-2- spir o-( 1 -2H-benzopyrán-2,1 -cyklopentán)-3-yl)etenyl]-2-2H-pyranón
Zlúčenina 47 (+,-)-trans-6-[ 1E-2- [4-(4-fluórfenyl)-6-metoxyspiro-( 1 -2H-benzopyrán-2,1 '-cyklopentán)-3-yl]etenyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranón
Zlúčenina 48 (+,-)-trans-6-[lE-2-(l,2-dihydro-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-naftyl)-etenyl]-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyra-
Zlúčenina 49 (+,-)-trans-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-6-[lE-2-(2,2-dimetyl-4-fenyl-2H-benzotiapyrán-3-yl)etenyl)-2-2H-pyra-
Zlúčenina 50 (+,-)-6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-[4-fenylspiro(l,2-dihydronaftalén-2,1 '-cyklopentán)-3-yl)-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 51 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-3-naftyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 52 (+,-)-6E-erytro-7-(l,2-dihydro-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-naftyl)-3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
I
Zlúčenina 57 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)-l,2-dihydro-3-naftyl]-3,5-dihydroxy-6-heptcnoát sodný
Zlúčenina 53 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl(spiro)-l,2-dihydronaftalén-2,1 '-cyklopentán)-3-yI]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 54 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-chlórfenyl(spiro)-l,2-dihydronaftalén-2,ľ-cyklopentán)-3-yl)-3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 55 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-chlórfenyl)-l,2-dihydro-2,2-dimety l-3-naftyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 58 (+,-)-6E-erytro-7-(l,2-dihydro-2-isopropyl-4-fenyl-3-naftyl)-3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 59 (+,-)-6E-erytro-7-( 1,2-dihydro-2-metyI-4-fenyl-3-naftyl)-3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 60 (+,-)-6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-[8-metyl-4-(4-metylfenyl(spiro)-1,2-dihydronaftalén-2,1 '-cyklopentán)-3-yl)-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 56 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(3-fluórfenyl(spiro)-l,2-dihydronaftalén-2,ľ-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát 55 metylnatý
Zlúčenina 61 (+,-)-6E-erytro-7-[6-chlór-4-(4-chlórfenyl(spiro)-l,2-dihydronaftalén-2,1 '-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 62 (+,-)-6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-[8-metyl-4-(4-metoxyfenyl(spiro)-I,2-dihydronaftalén-2,1 '-cyklopentán)-3-yl] -6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 63 (+,-)-6E-erytro-7-[6-chlór-4-(4-fluórfenyl(spiro)-l,2-dihydronaftalén-2,1 '-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 64 (+,-)-6E-erytro-7-( 1,2-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoxy-3-naftyl)-3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 65 (+,-)-6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-[4-fenylspiro-( 1-2H-benzotiapyrán-2,ľ-cyklopentán)-3-yl]-6-heptenoát sodný
Zlúčenina 66 (+,-)-6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-[4-(4-metylfenyl(spiro)-1 -2H-benzotiapyrán-2,1 '-cyklopentán)-3-yl]-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 67 (+,-)-6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-(4-fenyl-2,2-dimetyl-2H-benzotiapyrán-3 -yl)-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 68 (+,-)-6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-(4-fenyl-2,2-dimetyl-2H-benzotiapyrán-3-yl)-6-heptenoát sodný
Východiskové ketoestery všeobecného vzorca (4), v ktorom X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 majú uvedený význam, R9 znamená atóm vodíka a R10 je súčasťou jednoduchej väzby, môžu byť pripravené podľa nasledujúcej reakčnej schémy I:
SK 278578 Β6
Reakčná schéma I
(3)
1) ΗεΗ 2} BuLi
Ako je to zrejmé z uvedenej reakčnej schémy II, podrobia sa zlúčeniny všeobecného vzorca (5), v ktorom X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, majú uvedený všeobecný alebo špecifický význam, Vilsmeierovej reakcii s N,N-dimctylamino-3-akroleínom (Ulrich a Breitmaier, Synthesis, 8,641-645,1983) v inertnom rozpúšťadle, ktorým je napríklad acetonitril, pri teplote v rozmedzí 20 °C a teplotou spätného toku, so vznikom zlúčenín všeobecného vzorca (2) s geometriou trans, ktorá bola potvrdená nukleárnou magnetickou rezonančnou spektroskopiou.
Ďalší spôsob prípravy aldehydov všeobecného vzorca (2), v ktorom R7 a R8 dohromady tvoria väzbu, je ilustrovaný v nasledujúcej reakčnej schéme III.
Reakčná schéma III
Ako to vyplýva z uvedenej reakčnej schémy, podrobia sa aldehydové zlúčeniny všeobecného vzorca (2), v ktorom majú všeobecné substituenty R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 uvedený význam, aldolovej kondenzácii s príslušným acetoacetátom vo forme zmesovej soli sodnej a lítnej všeobecného vzorca (3), v ktorom má všeobecný substituent R11 uvedený význam, v polárnom rozpúšťadle, ktorým je napríklad tetrahydrofúrán (Kraus et ah, J. Org. Chem., 48, 2111, 1983) za vzniku substituovaných 5-hydroxy-3-oxo-6-heptanoátov všeobecného vzorca (4).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (2), v ktorom všeobecné substituenty R7 a R8 tvoria väzbu, môžu byť pripravené podľa nasledujúcej reakčnej schémy II.
Reakčná schéma II
N-brómsukcínimid/rozpúštadlo
SK 278578 Β6
Ako je to zrejmé z uvedenej reakčnej schémy III, brómujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (5) pôsobením N-brómsukcínimidu v prostredí N,N-dimetylformamidu alebo chlórovaného rozpúšťadla, ktorým je napríklad tetrachlórmetán alebo metylénchlorid, so vznikom 3-brómovaných zlúčenín všeobecného vzorca (6), potom sa tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (6), uvedú do reakcie s butyllítiom vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne v éteri, ktorým je napríklad dietyléter, a potom s 3-etoxyakroleínom alebo N,N-dimetylamino-3-akroleínom so vznikom aldehydov všeobecného vzorca (2), vo forme izoméru trans, ktorý bol potvrdený nukleárnou magnetickou rezonančnou spektroskopiou.
Alternatíva na prípravu aldehydových medziproduktov všeobecného vzorca (2), v ktorom R7 a R8 dohromady tvoria väzbu, je ilustrovaná v nasledujúcej reakčnej schéme IV.
Reakčná schéma IV
Ako je to zrejmé z uvedenej reakčnej schémy, podrobia sa zlúčeniny všeobecného vzorca (5) Vilsmeierovej reakcii (Jackson et. al., J. Am. Chem. Soc., 103, 533, 1981) v prostredí inertného rozpúšťadla za vzniku zodpovedajúcich aldehydov všeobecného vzorca (7), ktoré sa podrobia Wittigovej reakcii s etoxy- alebo metoxykarbonylmetyléntrifenylfosforánom alebo s fosfonoacetátom metylnatým alebo etylnatým (Organic Reactions, 14, 273, 1965) za vzniku 3-substituovaných propénesterov všeobecného vzorca (8) s geometriou trans, ktorá bola potvrdená nukleárnou magnetickou rezonančnou spektroskopiou.
Alternatívna metóda na prípravu medziproduktov všeobecného vzorca (8), ktorá je osobitne výhodná v prípade, keď X znamená atóm síry', spočíva v tom, že sa brómovaná zlúčenina všeobecného vzorca (6) uvedie v reakciu s alkylakrylátom, výhodne s metyl- alebo etylakrylátom, v prítomnosti bázického činidla, ktorým je napríklad trietylamín alebo hydrogenuhličitan sodný, paládia na aktívnom uhlí alebo paládnatého derivátu, ktorým je napríklad chlorid paládnatý alebo octan paládnatý a ligandu, výhodne triarylfosfmu, ktorým je napríklad triortotolylfosfín, v prostredí vhodného rozpúšťadla, ktorým je napríklad N,N-dimetylformamid.
Estery všeobecného vzorca (8) sa redukujú diizobutylalumíniumhydridom v prostredí rozpúšťadla, obyčajne dietyléteru alebo tetrahydrofuránu na 3-substituované propenoly všeobecného vzorca (9) s geometriou trans, ktoré sa potom opatrne oxidujú oxalylchloridom v dimetylsulfoxide (Swem et al., J. Org. Chem., 43, 2480, 1978) alebo oxidom manganičitým vo vhodnom rozpúšťadle, ktorým je napríklad tetrahydrofurán, za vzniku aldehydov všeobecného vzorca (2) s geometriou trans.
Aldehydy všeobecného vzorca (2), v ktorom všeobecné substituenty R7 a R8 znamenajú atómy vodíka, môžu byť pripravené pri použití sledu reakcií, ilustrovaných v nasledujúcej reakčnej schéme V.
Reakčná schéma V
Reakčná schéma IV (pokračovanie)
I
Reakčná schéma V (pokračovanie)
Z uvedenej reakčnej schémy V je zrejmé, že sa aldehydy všeobecného vzorca (2), v ktorom R7 a R8 tvoria dvojnú väzbu, podrobia acetalyzačnej reakcii, napríklad pôsobením ortomavčanu všeobecného vzorca HC(OR12)3, v ktorom R12 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodne metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, v prítomnosti kyslej živici, alebo kyslej katalyzovanej reakcii s alkoholom všeobecného vzorca R12OH, v ktorom R12 má uvedený význam, alebo môže znamenať skupinu všeobecného vzorca -(CH2)qOH, v ktorom q sa rovná 2 alebo 3, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (10), pričom metylénová skupina -R12...R12- tvorí s atómami kyslíka, ku ktorým je viazaná, 5- alebo 6-členný kruh.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (10) sa potom hydrogenujú, výhodne pri zníženom tlaku a v prítomnosti kovového katalyzátora, ktorým je napríklad paládium na aktívnom uhlí vo vhodnom rozpúšťadle, ktorým je napríklad tetrahydrofurán alebo alkohol, akým je napríklad metanol, na acetaly 3-substituovaných propánaldehydov všeobecného vzorca (11), ktoré môžu byť potom deacetalizované na propánaldehydy všeobecného vzorca 2 obvyklými deacetalizačnými metódami, medzi ktoré napríklad patrí spracovanie acetalu kyslou živicou v zmesi acetónu a vody alebo všeobecnejšie kyslým katalyzátorom vo vhodnom rozpúšťadle alebo v zmesi vhodných rozpúšťadiel.
Alternatívny postup na prípravu aldehydových zlúčenín všeobecného vzorca (2), v ktorom všeobecné symboly R7 a R8 znamenajú atómy vodíka, spočíva v tom, že sa brómované zlúčeniny všeobecného vzorca (6) uvedú do reakcie s etylalkoholom v prítomnosti bázického činidla, ktorým je napríklad trietylamin alebo hydrogénuhličitan sodný, paládia na aktívnom uhli alebo paládnatého derivátu, ktorým je napríklad chlorid paládnatý alebo octan paládnatý a ligandu, výhodne triarylfosfínu, ktorým je napríklad triortotolylfosfin, v prostredí vhodného rozpúšťadla, ktorým je napríklad N, N-dimetylformamid.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (5) môžu byť pripravené použitím sledu reakcií, ilustrovaných v nasledujúcej reakčnej schéme.
Reakčná schéma VI
Z uvedenej reakčnej schémy je zrejmé, že sa ketónové zlúčeniny všeobecného vzorca (12), v ktorom X R1, R2, R5 a R6 majú uvedený špecifický alebo všeobecný význam, uvedú do reakcie s vhodným organohorčíkom alebo organolítiom všeobecného vzorca (13), v ktorom R3 a R4 majú uvedené všeobecné alebo špecifické významy, za vzniku adíciou 1-2 zodpovedajúcich alkoholov všeobecného vzorca (14), ktoré sa potom dehydratujú na požadované zlúčeniny všeobecného vzorca (5) pôsobením dehydratačného činidla, ktorým je napríklad hydrogensíran draselný alebo kyselina paratoluénsulfónová.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (12), v ktorom X znamená atómy kyslíka a síry a R1, R2, R5 a R6 majú uvedené všeobecné alebo špecifické významy, sa pripravujú postupom, opísaným Kabbom et al. V Synthesis, 12, 886, 1978.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (12), v ktorom X znamená metvlénovú skupinu a R1, R2, R5 a R6 majú uvedené všeobecné alebo špecifické významy, sa pripravujú pri použití sledu reakcií, ilustrovaných v nasledujúcej reakčnej schéme VII.
SK 278578 Β6
Reakčná schéma VII
Z uvedenej reakčnej schémy VII je zrejmé, že sa kyanoestery všeobecného vzorca (15), v ktorom R1, R2, R5 a R6 majú uvedené všeobecné významy, hydrolyzujú a dekarboxylujú glykolovým roztokom hydroxidu draselného na zodpovedajúce kyseliny všeobecného vzorca (16), ktoré sa cyklizujú na zlúčeniny všeobecného vzorca (12) zahriatím v kyslom prostredí. Zlúčeniny všeobecného vzorca (15) sa pripravia postupom opísaným Proutom et al. v Org. Synth. Coli., zv. IV, 93, 1963.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), vo forme solí môžu byť pripravené alkalickou hydrolýzou, napríklad pôsobením hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného, vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne v alkohole, zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca (1) vo forme esteru, výhodne metyl- alebo etylesteru, alebo vo forme δ-laktónu.
Stereoizomérne zmesi (cis, trans, treo, erytro, enantioméry) môžu byť rozdelené obvyklými metódami v tom stupni syntézy, ktorý je najvýhodnejší.
Týmito obvyklými metódami sa rozumejú postupy, ktoré sú pre odborníkov známe a bežné, napríklad rekryštalizácia, chromatografía alebo tvorba kombinácií s opticky aktívnymi zlúčeninami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) majú schopnosť inhibovať 3-hydroxy-metylglutaryl-koenzým-A-reduktázu, čím vykazujú výrazný hypocholesterolemický účinok.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) sú tiež schopné antagonizovať receptory tromboxánu A2, čím vykazujú antiagregačný účinok pôsobiaci proti agregácii krvných doštičiek.
Tieto vlastnosti predurčujú použitie zlúčenín všeobecného vzorca (1) v oblasti liečiv, určených na liečbu rôznych kardiovaskulárnych porúch, ktorými sú napríklad trombotické prejavy pri cukrovke, ateroskleróza a hyperlipoteinemia.
Okrem uvedených účinkov majú zlúčeniny všeobecného vzorca (1) tiež antifungálne vlastnosti a táto vlast5 nosť ich predurčuje na použitie v oblasti liečiv s antimykotickým účinkom.
Farmakologické vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca (1) boli preukázané nasledujúcimi testami.
Test A: meranie hepatickej ’4C-cholesterogenéze in vi10 vo u potkanov metódou opísanou Bucherom et al. V J. Biol. Chem., 222, 1-15, 1956 a Albertsom et al. V Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 77 (7), 3957-3961,1980.
Test B: meranie celkovej cholesterolémie in vivo u pot15 kanov, ktorým bol intravenózne podaný tritón
WR 1339 podľa metódy opísanej Endoom et al. V Biochim. Biophys. Acta, 575, 226-276, 1979.
TestC: meranie agregácie krvných doštičiek, induko20 vané agonistickým činiteľom receptorov TXA2 u morčiat, vykonávané nasledujúcim spôsobom, aortickou punkciou anestetizovaných zvierat sa pripravia plazmy, bohaté na krvné doštičky (PRP-plasmas riches en plaguette); ku krvi 25 (9 objemových dielov) sa pridá roztok citrátu sodného (1 objemový diel; koncentrácia 10 mM), aby sa zabránilo jej koagulácii. Plazmy, bohaté na krvné doštičky, sa izolujú miernym odstredením (10 minút, 380 g), potom sa inku30 bujú počas aspoň 3 minút (37 °C pri miernom miešaní) v agregometre typu Chronolo-400. Agregácia krvných doštičiek sa indukuje prídavkom priameho agonistického činiteľa receptorov TXA2, ktorým je napríklad zlúčenina, 35 známa pod označením U 46619 (20 nM), podľa
Malmsteina, Life Sci., 18, 169-178, 1976; zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (1) sa testujú in vitro.
Tak napríklad pri teste A boli pre zlúčeniny l, 2, 19 40 a 65 získané DE 50 0,17 mg/kg a 74 mg/kg, 0,09 mg/kg resp. 0,38 mg/kg, pričom v rovnakých podmienkach bola stanovená pre Lovastin DE 50 0,39 mg/kg.
Pre rovnaké zlúčeniny boli pri teste B získané DE 25 29 mg/kg 100 mg/kg, 110 mg/kg a 74 mg/kg, pričom v 45 rovnakých podmienkach bola pri tomto teste pre Lovastin stanovená DE 25 130 mg/kg.
Pri teste C boli pre zlúčeniny 1 a 19 namerané CI 50 91 a 28 x 10-6 mol/liter.
Vynález sa tiež týka liečiv, tvorených zlúčeninami 50 všeobecného vzorca (1), a to buď v čistom stave alebo v zmesi s ľubovoľným ďalším produktom, ktorý je prijateľný z farmaceutického hľadiska a ktorý môže byť inertný alebo fyziologicky aktívny.
Tieto liečivá môžu byť podávané v rôznych galenic55 kých formách, zahŕňajúcich napríklad tablety, gólové prípravky, kapsuly, púdre a granuly. V týchto farmaceutických prípravkoch je účinná látka zmiešaná s jedným alebo viacerými inertnými riedidlami, ktorými sú napríklad laktóza alebo škrob; okrem toho môžu tieto farma60 ceutické prípravky obsahovať tiež iné látky než riedidlá, ako sú napríklad lubrikačné prostriedky, ako je napríklad talk alebo stearan horečnatý. V prípade, že je žiaduce použiť vodnú suspenziu, elixíry alebo sirupy na perorálne podanie, účinná látka môže byť v týchto farma65 ceutických formách zmiešaná s rôznymi sladidlami a/alebo aromatizačnými prostriedkami, a prípadne s emulgačnými
I u
a/alebo aromatizačnými prostriedkami a prípadne s emulgačnými a/alebo suspendačnými činidlami, ako tiež riedidlami, ktorými sú napríklad voda, etanol alebo propylénglykol.
Farmaceutické prípravky, obsahujúce účinné látky všeobecného vzorca (1), sú vhodné na perorálne podávanie vo forme jednotkovej dávky, obsahujúcej 1 až 500 mg účinnej látky.
Nasledujúci príklad, ktorý má neobmedzujúci a len
ilustratívny charakter, uvádza zloženie takého farmaceutického prípravku.
Príklad
účinná látka 10 mg
laktóza 104 mg
obilný škrob 30 mg
talk 2,5 mg
polyvidónový excipient 3 mg
stearan horečnatý 0,5 mg
V nasledujúcej časti opisu je spôsob podľa vynálezu bližšie objasnený formou konkrétnych príkladov, v ktorých:
- všetky odparovania sa vykonávajú v rotačnom odpaľovači a pri zníženom tlaku, pokiaľ nie je výslovne uvedený iný spôsob odparovania;
- v prípade, že je uvedená „teplota okolia“, rozumie sa touto teplotou teplota v rozmedzí od 18 do 25 °C;
- priebeh reakcií sa kontroluje chromatografiou na tenkej vrstve (CCM - chromatographie en couche mince), pokiaľ nie je výslovne uvedený iný spôsob kontroly;
nové zlúčeniny sú prípadne charakterizované ich fyzikálnymi konštantami, teplotou topenia alebo teplotou varu, pri ktorom je prípadne uvedený tlak, pri ktorom bolo stanovenie teploty varu uskutočnené; prípadné výťažky, uvedené v príkladoch, sú výlučne ilustratívne a nepredstavujú najvyššie možné výťažky;
uvedené nukleárne magnetické rezonančné spektrá sú spektrá protónov a sú stanovené pri 60 MHz v prítomnosti tetrametylsilánu, ktorý má úlohu vnútorného štandardu; chemické posuny sú uvedené v ppm; signály sú opísané nasledujúcimi skratkami: s = singlet, d = dublet, dd = dvojitý dublet, t = triplet, q = kvartet a m = multiplet;
- infračervené spektrá zlúčenín sú zaznamenané zo vzoriek, dispergovaných v bromide draselnom v prípade tuhých vzoriek, alebo tvorených filmom v prípade vzoriek kvapalných.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán-2,1 ’-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát etylnatý
Všeobecný vzorec (1): X = O
R'-R2 = -(CH2)4-,
R3 = 4F,
R4 = R5 = R6 = R9 = R,o = H,
R7 = R8 = väzba
R‘' = OC2H5
Stupeň 1
4-(4-fluórťenyl)-3,4-dihydro-4-hydroxy spiro( 1 -2H-benzopyrán-2,1 ’-cyklopentán (reakčná schéma VI, všeobecný vzorec (14))
Pracuje sa pod atmosférou dusíka v reaktore, chránenom pred vlhkosťou. K suspenzii 6,07 g (0,25 gramatómu) horečnatých kryštálov v 130 cm3 dietyléteru sa pridáva tak, aby sa udržal mierny spätný tok éteru,
43,75 g (0,25 mol) l-bróm-4-fluórbenzénu v roztoku v 10 200 cm3 dietyléteru.
Takto získaná zmes sa potom udržiava na teplote spätného toku počas 4 hodín, potom sa táto zmes ochladí na teplotu okolia a pri tejto teplote sa k nej pridá roztok 20 g (0,1 mol) spiro(l-2H-benzopyrán-2,l-cyklo15 pentán-4-onu) [pripraveného postupom opísaným Kabbom et al. v Synthesis, 12, 886, 1978] v 60 cm3 dietyléteru takou rýchlosťou, aby sa udržal mierny spätný tok éteru.
Reakčná zmes sa potom mieša počas 2 hodín pri 20 teplote okolia, potom sa naleje do vodného ľadového roztoku chloridu amónneho, použitého vo veľkom prebytku vzhľadom na stechiometriu, potom sa pridá dostatočné množstvo zriedenej kyseliny chlorovodíkovej s cieľom úplného rozpustenia suspendovaného podielu. 25 Zmes sa premyje vodou až do neutrálnej reakcie, vysuší nad síranom sodným, sfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Týmto spôsobom sa získa 30 g oleja, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni syntézy.
Stupeň 2
4-(4-fluórfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán-2,1 ’-cyklopentán) (reakčná schéma VI, všeobecný vzorec (5))
Zmes 30 g (0,1 mol) surového produktu zo stupňa 1 a 3 g hydrogensíranu draselného (1/10 z hmotnosti spra35 covávaného produktu) sa zahrieva pri zníženom tlaku (2,13 kPa) na teplotu 120 °C počas 30 minút. Vzniknutý zvyšok sa rozpusti v dostatočnom množstve dichlórmetánu, roztok sa premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a sfiltruje, a potom sa získaný filtrát odparí. Získa40 ný zvyšok sa disperguje v mefylalkohole.
Výťažok produktu: 75 %;
Teplota topenia: 76 - 78 °C (diizopropyléter).
Chromatografia na tenkej vrstve: silikagél; ako elučná chromatografícká zostava bol použitý octan etylnatý a 45 hexán v objemovom pomere 5 : 95, pričom na získanom chromatograme bola indikovaná jediná škvrna.
Elementárna analýza pre:
C19H17FO (m. h. = 280,33)
C(%) H(%) F(%)
50 Vypočítané: 81,40 6,11 6,78
Nájdené: 81,53 6,20 6,76
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDClj) 1,25-2,70 (m, 8H);
5,73 (s, 1H);
6,50-7,87 (m, 8H).
Stupeň 3 2E-3-[4-(4-íluórfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán-2,ľ-cy60 klopentán)-3-yl]-propenal (reakčná schéma II, všeobecný vzorec (2))
Pracuje sa pod atmosférou dusíka v reaktore, chránenom pred vlhkosťou. Pokiaľ to nie je výslovne uvedené inak, je teplota reakčnej zmesi počas nasledujúcich 65
I operácií udržiavaná na -20 C. K roztoku 20,9 g (0,2 mol) N,N-dimetylamino-3-akroleínu v 200 cm3 acetonitrilu sa v priebehu 30 minút pridá za miešania 29,1 g (0,19 mol) oxychloridu fosforečného. V miešaní sa potom ešte pokračuje počas 10 minút, k zmesi sa pridá v 5 priebehu 15 minút 11,2 g (0,04 mol) zlúčeniny zo stupňa 2 vo forme roztoku v 100 cm3 acetonitrilu. Reakčná zmes sa potom nechá ohriať na teplotu okolia, zahrieva sa na teplotu spätného toku až do úplného spotrebovania východiskového produktu, čo sa kontroluje chromatogra- 10 fiou na tenkej vrstve. V uvedenom prípade na to bolo potrebných 40 hodín.
Zmes sa potom odparí a zvyšok sa pridá do 1000 cm3 ľadovej vody, roztok sa zneutralizuje (pH = 9) prídavkom dostatočného množstva koncentrovaného roztoku hydro- 15 xidu sodného a potom sa mieša 15 minút a extrahuje 1000 cm3 metylénchloridu (2 x 500 cm3).
Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší nad síranom sodným, sfiltruje a potom sa k nej pridá 1000 cm3 hexánu a výsledná zmes sa mieša v prítomnosti 100 šili- 20 kagélu. Po sfiltrovaní a odparení sa získa olejovitý produkt, ktorý po rozotrení v hexáne kryštalizuje vo forme žltých kryštálov.
Výťažok produktu: 63 % (8,4 g);
teplota topenia: 108 - 111 C (diizopropyléter). 25
Chromatografia na tenkej vrstve: silikagél; ako elučná chromatografická zostava bol použitý octan etylnatý a hexán v objemovom pomere 1 :9, pričom na získanom chromatograme bola indikovaná jediná škvrna.
Elementárna analýza pre:
C22H|9FO2(m. v. =334,37)
c (%) H(0) F(%)
Vypočítané: 79,02 5,73 5,68
Nájdené: 78,82 5,75 5,65
Infračervené spektrum:
VHCO: 1 679 cm’1
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) 1,25-2,87 (m, 8H);
5,98 (dd, 1H, J=17Hza7Hz); 6,37-7,5 (m, 9Η;)
9,25 (d, 1H, J=7 Hz).
Stupeň 4 (+,-)-6E-7-[4-(4-fluórfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán-2,ľ-cyklopentán)-3-yl]-5-hydroxy-3-oxo-6-heptenoát etylnatý (reakčná schéma I, všeobecný vzorec (4))
Pracuje sa pod atmosférou dusíka v reaktore, chránenom pred vlhkosťou. Pokiaľ to nie je výslovne uvedené inak, je teplota reakčnej zmesi -20 °C.
K suspenzii 1,2 g (0,05 mol) hydridu sodného v 300 cm3 tetrahydrofúránu sa pridá 5,6 g (0,043 mol) acetyloctanu etylnatého vo forme roztoku v 25 cm3 tetrahydrofúránu. Získaná zmes sa potom mieša 20 minút, a potom sa k nej pridá v priebehu 15 až 27 minút 27 cm3 1,6 N roztoku butyllítia v hexáne (tzn. 0,043 mol butyllítia). V miešaní sa potom pokračuje ešte 20 minút a k zmesi sa po kvapkách pridá roztok 8,7 g (0,026 mol) aldehydu zo stupňa 3 v 140 cm3 tetrahydrofúránu. V miešaní reakčnej zmesi sa pokračuje počas 3 hodín a potom sa k nej prikvapká pri teplote -20 C 40 cm3 3N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa potom extrahuje octanom etylnatým, extrakt sa premyje vodou až k dosiahnutiu pH = 7, vysuší nad síranom sodným a odparí do sucha. Týmto spôsobom sa získa olejovitý produkt, ktorý po roztrení v hexáne vykryštalizuje.
Výťažok produktu: 90,9% (110 g);
Teplota topenia: 87 - 90 °C (octan etylnatý).
Chromatografia na tenkej vrstve: silikagél; ako elučná chromatografická zostava bol použitý octan etylnatý a hexán v objemovom pomere 1 : 2, pričom na získanom chromatograme bola indikovaná jediná škvrna. Elementárna analýza pre: C28H29FO5 (m. h. = 464,51)
C (%) H(%) F (%)
Vypočítané: 72,40 6,29 4,09
Nájdené: 72,33 6,31 4,05
Infračervené spektrum:
VOH: 3 420 cm'
VCO: 1 740 a 1 710 cm’1
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCls) 1,32 (t, 3H);
1,5-2,35 (m, 8H);
2,52 (d, 2H) 3,92-4,65 (m, 3H)
5,30 (dd, 1H J= 15,8 Hz a 5,5 Hz); 6,00 (d, 1H J= 15,8 Hz);
6,25-7,50 (m, 8H).
Stupeň 5 (+,-)-E-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán-2,ľ-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát etylnatý (zlúčenina 1)
Pracuje sa pod atmosférou dusíka v reaktore, chránenom vlhkosťou. Pokiaľ to nie je výslovne uvedené inak, udržiava sa teplota reakčnej zmesi počas nasledujúcich operácií na -70 °C.
K roztoku 3,25 g (0,007 mol) ketoesteru zo stupňa 4 v zmesi 65 cm3 tetrahydrofúránu a 15 cm3 sa v priebehu 5 minút pridá za miešania 7,7 cm3 IN roztoku dietylmetoxyboránu v tetrahydrofuráne (tzn. 0,07 mol + 10 % boránu). V miešaní zmesi sa pokračuje 40 minút, potom sa k zmesi pridá 0,29 g (0,007 mol + 10 %) bórhydridu sodného. V miešaní získanej zmesi sa pokračuje ešte 5 hodín, zmes sa okyslí prídavkom 6,5 cm3 kyseliny octovej, a potom sa pridá 80 cm3 octanu etylnatého.
Teplota reakčnej zmesi sa nechá vystúpiť na teplotu okolia, potom sa reakčná zmes premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličtanu sodného (2 x 200 cm3), a potom vodou. Organická fáza sa potom dekantuje a vysuší nad síranom sodným a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Získaný olejovitý zvyšok sa rozpustí v 60 cm3 etanolu. Tento roztok sa potom mieša 20 minút pri teplote 35 °C a odparí sa do sucha. Táto operácia sa opakuje až do dosiahnutia konštantnej hmotnosti. V tomto prípade sa táto operácia musela opakovať štyrikrát.
Týmto spôsobom sa získa 3,1 g pevného produktu, ktorý sa disperguje v diizopropylétere.
Výťažok produktu: 76 % (2,48 g);
Teplota topenia: 112-114 °C (octan etylnatý).
Chromatografia na tenkej vrstve: silikagél; ako elučná chromatografická zostava bol použitý octan etylnatý a hexán v objemovom pomere 1:1, pričom na získanom chromatograme bola indikovaná jediná škvrna. Elementárna analýza pre:
C2SH3|FO5 (m. h. = 466,55)
C(%) H(%) F(%)
Vypočítané: 72,08 6,70 4,07
Nájdené: 71,82 6,83 3,90
I
SK 278578 Β6
Infračervené spektrum:
V0H: 3 390 cm'1
Vco: 1 715 cm'1
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) - 200 MHz 1,27 (t, 3H);
1,20-1,58 (m, 2H); 1,60-2,29 (m, 8H); 2,36-2,44 (m, 2H); 4,17 (q, 2H);
4,00-4,29 (m, 2H):
5,34 (dd, 1H J = 10,1Hz a 6,3) Hz; 5,94 (dd, 1H J =16, la 1,2 Hz); 6,54 (dd, 1H J = 7,7 Hz a 1,5 Hz); 6,70-6,85 (m, 2H);
7,00-7,20 (m, 5H);
Vysokotlaková chromatografia
- stĺpec silikagélu (5 μ sférozyl): 25 cm
- detekcia ultrafialovým svetlom: 254 nm
- mobilná fáza: zmes octanu etylnatého, hexánu a kyseliny octovej v objemovom pomere 35 : 65 : 0,01
- chromatogram: 1 maximum (11,1 nm).
Príklad 2 (+,-)-6E-erytro-7-(l,2-dihydro-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-naftyl)-3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý (zlúčenina 2) Všeobecný vzorec (1): X = CH2
R1 = R2 = CH3
R3 = R4 = R5 = R6 = R9 = R’°= H, R7 a R8 = väzba R11 = OCH3
Stupeň 1
2-(2,2-dimetyl-3-fenylpropyl)kyánacetát etylnatý (rekačná schéma VII, všeobecný vzorec (15))
K suspenzii 19,2 g (0,79 gramatómu) horečnatých kryštálov v 100 cm3 éteru sa pridá takou rýchlosťou, aby sa udržal mierny spätný tok éteru, roztok 100 g (0,79 mol) benzylchloridu v 400 cm3 éteru.
Zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku 15 minút, potom sa k nej pridá takou rýchlosťou, aby sa udržal mierny spätný tok, roztok 101,1 g (0,66 mol) izopropylidénkyánacetátu etylnatého v 130 cm3 éteru. Zmes sa potom zahrieva na teplotu spätného toku ešte ďalšie 2 hodiny, ochladí sa a pridá sa k nej pozvoľna 400 cm3 vody, a potom ešte 100 cm3 20 % kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa potom mieša 30 minút a dekantuje sa organická fáza. Vodná fáza sa extrahuje éterom, a potom sa spojené éterové extrakty vysušia nad síranom sodným, sfiltrujú a destilujú.
Výťažok produktu: 90 % (147 g);
Teplota varu30pAi 115-121 °C
Infračervené spektrum: VCo: 1 740 cm’1
VCN: 2 250 cm’1
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj) 1-1,5 (m, 9H);
2,75 (s, 2H);
3,25 (s. 1H);
4,2 (q, 2H);
6,7-7,6 (m, 5H).
Stupeň 2
Kyselina 3,3-dimetyl-4-fenylbutánová (reakčná schéma VII, všeobecný vzorec (16))
K 70 g (0,285 mol) zlúčeniny zo stupňa 1 sa bez chladenia pridá roztok 70 g hydroxidu draselného v 230 cm3 etylénglykolu. Takto získaná zmes sa potom zahrieva na teplotu spätného toku (140 °C) počas 3 hodín a 15 minút. Potom sa pri tlaku 1,99 kPa odparia pr5 chavé rozpúšťadlá a zvyšok sa zahrieva na teplotu spätného toku (197 °C) 6 hodín.
Reakčná zmes sa ochladí, pridá sa k nej 500 cm3 vody a zmes sa extrahuje éterom. Vodná fáza sa okyslí prídavkom koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a ex10 trahuje benzénom. Benzénová fáza sa premyje vodou, vysuší nad síranom sodným, sfíltruje a filtrát sa odparí do sucha. Týmto spôsobom sa izoluje 48,7 g olejovitého produktu, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni syntézy'.
Výťažok produktu: 89%
Infračervené spektrum:
Vco: 1 700 cm’1
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) l-(s, 6H);
2,2 (s, 2H);
2,65 (s, 2H);
6,8-7,5 (m, 5H).
Stupeň 3
1,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimetyl-1 -oxonaftalén (reakčná schéma VII, všeobecný vzorec (12))
Zmes 292 g kyseliny polyfosforečnej a 860 cm3 xylénu sa zahreje na teplotu v rozmedzí 70 až 80 °C, k tejto zmesi sa pri uvedenej teplote pridá 48,7 g 30 (0,253 mol) zlúčeniny zo stupňa 2 vo forme roztoku v
550 cm3 xylénu. Táto zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku 6 hodín a 30 minút, potom sa zmes ochladí a xylénová fáza sa dekantuje, k zvyšnej minerálnej fáze sa pridá 2000 cm3 vody a zmes sa extrahuje xylénom. Or35 ganické fázy' sa spoja a premyjú sa 10 % vodným roztokom hydroxidu sodného a následne vodou. Potom sa vysušia nad síranom sodným a sfiltrujú. Z filtrátu sa odparí rozpúšťadlo a zvyšný olej sa destiluje.
Výťažok produktu: 87,5 % 40 Teplota varu 20P1: 72-90 °C
Infračervené spektrum:
Vco: 1 680 cm'1
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj) 0,8-1,2 (m, 6H);
2,5 (s, 2H);
2,8 (s, 2H);
7-7,7 (m, 3H); 8 (dd, 1H).
Stupeň 4
1,2,3,4-tetrahydro-l -hydroxy-3,3-dimetyl-l -fenylnaftalén (reakčná schéma VI, všeobecný vzorec (14))
K 8,07 g (1,16 gramatómu) lítia, suspendovaného v 200 cm3 éteru sa pridá takou rýchlosťou, aby sa udržal 55 mierny spätný tok éteru, roztok 86,95 g (0,55 mol) brómbenzénu v 150 cm3 éteru. Takto získaná reakčná zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku 45 minút, potom sa ochladí a k ochladenej zmesi sa pri teplote v rozmedzí 5 až 10 °C pridá 38,6 g (0,19 mol) zlúčeniny 60 zo stupňa 3 vo forme roztoku v 150 cm3 éteru.
Reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote okolia, pridá sa k nej 150 cm3 vody, pričom sa teplota udržiava v rozmedzí 5 až 10 °C. Zmes sa potom mieša ešte 15 minút a organická fáza sa dekantuje. Organická fáza 65 sa premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a sfiltru20
I
SK 278578 Β6 je. Z filtrátu sa potom odparí rozpúšťadlo. Týmto spôsobom sa získa pevný žltý produkt, ktorý sa disperguje v hexáne, odstredí a vysuší .
Výťažok produktu: 85 %
Teplota topenia: 107-110 °C 5
Stupeň 5 l,2-dihydro-2,2-dimetyl-4-fenylnaftalén (reakčná schéma VI, všeobecný vzorec (5))
Tento produkt sa pripraví zo zlúčeniny zo stupňa 4, postupom podľa stupňa 2, príkladu 1. Výťažok produktu: Teplota topenia:
Teplota varu: 10Pa: Elementárna analýza pre:
C18H18(m. h. = 234,34) %;
82-84 °C
103-105 °C
C(%)
92,26
92,42
H(%)
7,74
7,64
Vypočítané:
Nájdené:
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj) 1,05 (s, 6H);
2.7 (s, 2H);
5.7 (s, 1H);
6,75-7,4 (m, 9H).
Stupeň 6
3-bróm-1,2-dihydro-2,2-dimetyl-4-fenylnaftalén (reakčná schéma III, všeobecný vzorec (6))
K vhodne miešanej suspenzii 27,3 (0,117 mol) zlúčeniny zo stupňa 5 v 120 cm3 tetrahydrofuránu sa pridá takou rýchlosťou, aby teplota zmesi neprestúpila 30 °C, 25 g (0,14 mol) N-brómsukcínimidu vo forme roztoku v 120 cm3 dimetylformamidu.
V miešaní reakčnej zmesi sa potom pokračuje pri teplote okolia 24 hodín a zmes sa nechá v pokoji stáť 48 hodín. Potom sa vleje do 800 cm3 ľadovej vody a zmes sa extrahuje 400 cm3 éteru (2 x 200 cm3), zlúčené éterové extrakty sa premyjú vodou, vysušia nad síranom sodným a z takto vysušeného extraktu sa odparí éter. Olej ovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná chromatografická sústava použije hexán. Po odparení hcxánu sa získa olej ovitý produkt, ktorý sa použije v nasledujúcom reakčnom stupni syntézy. Výťažok produktu: 89 % (32,4 g).
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj) 1,2 (s, 6H);
2,95 (s, 2H);
6,3-7,5 (m, 9H).
Stupeň 7 50
3E-3-( 1,2-dihydro-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-naftyl)-2-propenal (reakčná schéma III, všeobecný vzorec (2))
Pokiaľ to nebude výslovne uvedené inak, prebiehajú nasledujúce operácie pri teplote -50 °C. K roztoku 6,26 g (0,02 mol) zlúčeniny zo stupňa 6 v 100 cm3 éteru, ochla- 55 denému na teplotu -50 °C a vhodne miešanému, sa pridá
13,8 cm3 roztoku (1,6N) butyllítia v hexáne (tzn. 0,022 mol butyllítia). Teplota reakčnej zmesi sa nechá vystúpiť na teplotu okolia a zahrieva sa na teplotu spätného toku 1 hodinu a 20 minút. Zmes sa potom ochladí na teplotu 50- 60
-60 °C a k takto ochladenej zmesi sa pridajú 2 g N,N-dimetylamino-3-akroleínu vo forme roztoku v 30 cm3 éteru.
V miešaní reakčnej zmesi sa pokračuje pri teplote -50 °C počas 1 hodiny a 30 minút, teplota reakčnej zmesi sa nechá vystúpiť na teplotu okolia a v miešaní zmesi sa 65 pokračuje ešte 30 minút a zmes potom naleje do 300 cm-’ 10 % kyseliny chlorovodíkovej za miešania. Organická ťáza sa dekantuje a premyje vodou. Vodná fáza sa extrahuje metylénchloridom a extrakt sa premyje vodou. Všetky organické fázy sa spoja, premyjú a vysušia nad síranom sodným. Odparí sa z nich rozpúšťadlo a výsledný olej sa nechá vykryštalizovať z pentánu.
Výťažok produktu: 45 % Teplota topenia: 105-108 °C
Infračervené spektrum:
Vco: 1 680 cm'1
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj) 1,2 (s, 6H);
2,8 (s, 2H);
6,05 (dd: J = 16,5 a 7,5, 1H);
6,4-7,5 (m, 10H); 9,5 (d: J = 7,5, 1H).
Stupeň 8 (+,-)-6E-7-(l,2-dihydro-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-naftyl)-5-hydroxy-3 -oxo-6-heptenoát metylnatý (reakčná schéma I, všeobecný vzorec (4))
Tento produkt sa pripraví zo zlúčeniny zo stupňa 7 postupom podľa stupňa 4, príkladu 1. Produkt má formu oleja Výťažok produktu: 87 %
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) 1,1 (s, 6H);
1,9-2,6 (m, 3H); 2,72 (s, 2H);
3,3 (s, 2H);
3,65 (s, 3H);
3,45-4,5 (m, 2H);
4,8-5,35 (m, 1H);
(d: J =15,75, 1H); 6,35-7,5 (m, 5H).
Stupeň 9 (+,-)-6E-erytro-7-( 1,2-dihydro-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-naftyl)-3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý (zlúčenina 2)
Tento produktu sa pripraví zo zlúčeniny zo stupňa 8 postupom podľa stupňa 5, príkladu 1. Produkt má formu pevnej látky žltej farby.
Výťažok produktu: 67 % Teplota topenia: 101 -103 °C
Elementárna analýza pre:
C26H30O4 (m. h. = 406,52)
c (%) H(%)
Vypočítané: 76,82 7,44
Nájdené: 76,57 7,43
Príklad 3 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-2H-benzotiapyrán-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý (zlúčenina 3)
Všeobecný vzorec: L: X = S,
R1 = R2 = CH3
R3 = R Cl,
R4 = R5 = R6 = R9R10 = H,
R7 a R8 = väzba R11 = OCHj
Stupeň 1
4-(4-chlórfenyl)-3,4-dihydro-4-hydroxy-2,2-dimetyl-2H-benzotiapyrán
I
SK 278578 Β6 (reakčná schéma VI, všeobecný vzorec (14))
Tento produkt sa pripraví z 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4-4H-benzotiapyranónu postupom podľa stupňa 4, príkladu 2. Použije sa v surovom stave v nasledujúcom reakčnom stupni syntézy.
Stupeň 2 4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-2H-bcnzotiapyrán (reakčná schéma VI, všeobecný vzorec (5))
Tento produkt sa pripraví zo zlúčeniny zo stupňa 1 postupom podľa stupňa 2, príkladu 1.
Výťažok produktu: 50 %
Teplota topenia: 100-102 °C
Elementárna analýza pre:
CI7HI5C1S (m. h. =286,81)
C (%) H (%) C1 (%) S (%)
Vypočítané: 71,19 5,27 12,36 11,18
Nájdené: 70,94 5,42 12,60 10,90
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj) 2 (s, 6);
5,75 (s, 1H)
6,75-7,5 (m, 8H);
Stupeň 3 3-bróm-4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-2H-benzotiapyrán (reakčná schéma III, všeobecný vzorec (6))
Tento produkt sa pripraví zo zlúčeniny zo stupňa 2 postupom podľa stupňa 6, príkladu 2. Po odparení éteru sa získa pevný produkt, ktorý sa disperguje v dostatočnom množstve metanolu, ochladeného na teplotu -20 °C. Disperzia sa potom odstredí a oddelený pevný podiel sa vysuší. Výťažok produktu: 88 %
Teplota topenia: 150-156 °C
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj) 1,6 (s, 6H);
6,2-7,8 (m, 8H).
Stupeň 4 2E-E[4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-2H-benzotiapyrán-3-yl]-2-propenoát etylnatý (reakčná schéma IV, všeobecný vzorec (8))
Pracuje sa pod atmosférou dusíka v reaktore, chránenom pred okolitou vlhkosťou. Zmes 20,1 g (0,055 mol) zlúčeniny zo stupňa 3, 27,5 cm3 (0,254 mol) etylakrylátu, 130 cm3 N,N-dimetylformamidu, 130 cm3 trietylaminu, 1 g triortotolylťosflnu a 0,25 g octanu paládnatého sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 4 hodín. Výsledná reakčná zmes sa potom vleje do zmesi ľadu a vody, a takto získaná zmes sa extrahuje dostatočným množstvom éteru. Tento éterový extrakt sa striedavo premýva kyselinou chlorovodíkovou a vodou až k dosiahnutiu pH = 7, potom sa éterový extrakt vysuší nad síranom sodným a sfiltruje. Z filtrátu sa odparí éter a získaný zvyšok sa disperguje v hexáne, ochladenom na teplotu -20 °C, pevný podiel sa odstredí a vysuší. Výťažok produktu: 91%
Teplota topenia: 97-99 °C
Elementárna analýza pre: C22H21C1O2 (m. h. = 384,91)
C (%) H (%) C1 (%) S (%)
Vypočítané: 68,65 5,50 9,21 8,33
Nájdené: 68,58 5,79 9,45 8,30
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj) 1-1,75 (m, 9H);
3,75-4,5 (9,2H);
5,3-5,75 (d, 1H);
6,5-7,5 (m, 9H).
Stupeň 5 2E-3-[4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-2H-benzotiapyrán-3-yl]-2-propenol (reakčná schéma IV, všeobecný vzorec (9))
Pracuje sa pod atmosférou dusíka v reaktore, chránenom pred okolitou vlhkosťou. K roztoku 18,9 g (0,049 mol) zlúčeniny zo stupňa 4 v 180 cm3 tetrahydrofuránu, ochladeného na teplotu -20 °C, sa pridá 196 cm3 IN roztoku diizobutylalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne 10 (tzn. 0,049 x 4 moly diizobutylalumíniumhydridu). Takto získaná zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu, k zmesi sa pridá 200 cm3 vody. Tento prídavok je exotermný a rýchlosť pridávania vody sa reguluje tak, aby teplota reakčnej zmesi bola nižšia ako 30 °C. Zmes sa potom okyslí 15 až k dosiahnutiu pH= 1 pridaním dostatočného množstva kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa éterom.
Eterová fáza sa potom premyje vodou až do neutrálnej reakcie premývacej vody a vysuší nad síranom sodným. Po filtrácii a odparení éteru sa získa olejovitý pro20 dukt, ktorý sa potom disperguje v dostatočnom množstve hexánu, ochladeného na teplotu 5 °C. Pevný podiel sa potom odstredí a vysuší.
Výťažok produktu: 87 % Teplota topenia: 105-108 °C
Elementárna analýza pre:
C20H„ClO2 (m. h. = 342,87) C1 (%) S (%)
C(%) H(%)
Vypočítaného,06 5,59 10,34 9,35
Nájdené: 69,91 5,78 10,52 9,30
Stupeň 6 2E-3-[4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-2H-benzotiapyrán-3-yl]-2-propenal (reakčná schéma IV, všeobecný vzorec (2)) jj Pracuje sa v reaktore chránenom pred okolitou vlhkosťou. Zmes 14,63 g (0,0427 mol) zlúčeniny zo stupňa 5, 22,26 g (0,0427 x 6 mol) oxidu manganičitého a 300 cm3 dichlórmetánu sa mieša pri teplote okolia počas 48 hodín. Zmes sa potom sfiltruje a zo získaného filtrátu 4θ sa odparí dichlórmetán. Pevný zvyšok sa disperguje v dostatočnom množstve diizopropyléteru a pevný podiel sa opäť odstredí a vysuší.
Výťažok produktu: 82 %
Teplota topenia: 132-134 °C (CH3CO2H5)
Elementárna analýza pre:
C2oHI7C102 (m. h. = 340,86) C1 (%) S(%)
C(%) H(%)
Vypočítaného,47 5,03 10,40 9,41
Nájdené: 70,27 4,98 10,51 9,85
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj) 1,5 (s, 6H);
5.75- 6,25 (9, 1H);
6.75- 7,5 (m, 9H);
9,25-9,5 (d,lH).
Stupeň 7 (+,-)-6E-7-[4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-2H-benzotiapyrán-3-yl]-5-hydroxy-3-oxo-7-heptenoát metylnatý (reakčná schéma 1, všeobecný vzorec (4))
Tento produkt sa pripraví zo zlúčeniny zo stupňa 6 postupom podľa stupňa 4, príkladu 1.
Výťažok produktu: 94%
Teplota topenia: 86-88 °C (CH3OH).
Infračervené spektrum:
Vco: 1 740 a 1 700 cm1
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDClj) 1,5 (s, 6H);
2.25- 2,75 (m, 3H);
3,3 (s, 2H);
3,75 (s, 3H);
4.25- 4,5 (m, 1H);
5-5,55 (dd, 1H);
5,75-6,25 (d, 1H);
6,5-7,5 (m, 8H).
Stupeň 8 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-2H-benzotiapy rán-3 -y 1] -3,5-dihydroxy-6-heptenoát mety lnatý (reakčná schéma I, všeobecný vzorec (1))
Tento produkt sa pripraví zo zlúčeniny zo stupňa 7 postupom podľa stupňa 5, príkladu 1.
Výťažok produktu: 58 %
Teplota topenia: 115-117 °C (diizopropyléter).
Elementárna analýza pre:
C25H27C1OS4S (m. h. = 458,99)
C (%) II(%) CI (%) S(%)
Vypočítané: 65,42 5,93 7,72 6,98
Nájdené: 65,52 6,02 7,80 7,09
Infračervené spektrum:
Vco: 1 720 cm’1 V0H: 3 400 cm1 Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj) 1,5 (s, 6H);
2,5 (d, 2H);
3- 3,75 (m, 2H);
3,75 (s, 3H);
4- 4,5 (m, 2H);
5- 5,5 (dd, 1H);
5,75-6,25 (d, 1H);
6,5-7,5 (m, 8H).
Príklad 4 (+,-)-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán-2,ľ-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxyheptenoát etylnatý (zlúčenina 4)
Všeobecný vzorec: L: X = O,
R'-R2 = (CH2)4, R3 = 4’F, R4 = R5 = R6 = R7 = R8-R9R1o = H, R11 = OC2H5.
3E-3-[4-(4-fluórfenyl)spiro( 1 -2H-benzopyrán-2,1 ’-cyklopentán)-3-yl]-2-propenal, dimetylacetal (reakčná schéma V, všeobecný vzorec (10))
Pracuje sa pod atmosférou dusíka v reaktore, chránenom pred okolitou vlhkosťou. Zmes 16,75 g (0,05 mol) 3E-3-[4-(4-fluórfenyl)spiro( 1 -2H-benzopyrán-2,1 ’-cyklopentán)-3-yl]-2-propenalu (ktorý bol pripravený zo spiro-(1 -2H-benzopyrán-2,1 ’-cyklopentán-4-onu) postupom podľa stupňa 1, 2 a 3 príkladu 1 a 2,25 g živice Amberlit 15 v 625 cm3 ortomravčanu metylnatého sa mieša 7 hodín pri teplote okolia.
K zmesi sa potom opäť pridá 2,25 g živice Amberlit a táto zmes sa opäť mieša pri teplote okolia 12 hodín. Toto spracovanie sa opakuje 4 krát za sebou, zmes sa sfiltruje a z filtrátu sa odparí prebytok ortomravčanu metylnatého. Izoluje sa biely pevný produkt, ktorý sa disperguje v hexáne, pevný podiel sa oddelí odstredením a vysuší. Výťažok produktu: 88 % (16,3 g);
Teplota topenia: 112-114 °C
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj) 2,1-2,2 (m, 811);
3,07 (s, 6H)
6,05 (d, 1H J = 5 Hz);
5,3 (dd, 1H J = 5 Hz a 16 Hz);
6,05 (d, III J = 16 Hz);
6,3-7,2 (m, 8H).
Stupeň 2
-[4-(4-fluórfenyl)spiro( 1 -2H-benzopyrán-2,1 ’-cyklopentán)-3-yl]propanaldimetylacetál (reakčná schéma V, všeobecný vzorec (11))
3,8 g (0,01 mol) zlúčeniny zo stupňa 1 vo forme roztoku v 100 cm3 tetrahydroíuránu sa hydrogenuje za normálneho tlaku pri teplote okolia a v prítomnosti 0,5 g paládia na aktívnom uhlí. Keď sa dosiahne teoretická spotreba vodíka, reakčná zmes sa filtruje s cieľom odstránenia hydrogenačného katalyzátora a z filtrátu sa odparí tetrahydrofurán. Získa sa olejovitý produkt, ktorý po dlhšom čase vykryštalizuje. Získaný pevný podiel sa disperguje v hexáne, oddelí odstredením a vysuší. Výťažok produktu: 84% (3,2 g);
Teplota topenia: 83-85 °C
Chromatografia na tenkej vrstve: silikagél; ako elučná chromatografická sústava bola použitá zmes octanu etylnatého a hexánu v objemovom pomere 1 : 9, pričom na získanom chromatograme bola identifikovaná jediná škvrna.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj) 1,9-2,5 (m, 12H);
3,2 (s, 6H)
4,15 (t, lHJ = 5Hz);
6,3-7,25 (m, 8H).
Stupeň 3 3-[4-(4-fluórfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán-2,ľ-cyklopentán)-3-yl]propanal (reakčná schéma V, všeobecný vzorec (2))
Zmes 2 g (0,0052 mol) zlúčeniny zo stupňa 2 a 2 g živice Amberlit sa mieša pri teplote okolia 96 hodín. Živica sa potom odfiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Výsledný zvyšok sa vyberie do 40 cm3 metylénchloridu, získaný extrakt sa premyje vodou a vysuší nad síranom sodným a odparí do sucha. Týmto spôsobom sa získa 0,8 g olejovitého produktu.
Teplota topenia: 118-120 °C (diizopropyléter)
Infračervené spektrum:
Vco: 1 720 cm’1
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj) 1, 2, 5 (m. 10H);
6,2-7,2 (m, 8H);
9,55 (s, 1H).
Elementárna analýza pre: C^FO, (m. h. = 336,39)
C(%) H(%) F(%)
Vypočítané: 78,55 6,29 5,65
Nájdené: 78,33 6,04 5,57
Stupeň 4 (+,-)-7-[4-(4-fluórfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán-2,ľ-cyklopentán)-3-yl]-5-hydroxy-3-oxoheptanoát etylnatý (reakčná schéma I, všeobecný vzorec (4), kde R7 = R8 = H)
Tento produkt sa pripraví zo zlúčeniny zo stupňa 3 postupom podľa stupňa 4, príkladu 1. Produkt sa získa vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
I
SK 278578 Β6
V ýťažok produktu: 51%.
R4, R5, R6 a n ako tiež teplotou topenia.
Stupeň 5 (+,-)-erytro-7-[4-(4-fluórfeny l)spiro( 1 -2H-benzopyrán-2,1 ’-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoát etylnatý 5 (zlúčenina 4)
Tento produkt sa pripraví zo zlúčeniny zo stupňa 4 postupom podľa stupňa 5, príkladu 1. Produkt má bielu farbu.
Výťažok produktu: 65%; 10
Teplota topenia: 103-105 °C (diizopropyléter)
Elementárna analýza pre:
C2IH3jFO5 (m. h. = 468,54)
C (%) H (%) F(%)
Vypočítané: 71,77 7,10 4,05 15
Nájdené: 71,63 7,11 3,98
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj) 0,9-2,25 (m, 17H);
2,35 (d, 2H, J = 6 Hz);
3-3,5 (m, 2H); 20
3,5-3,9 (m, 1H);
3,9-4,4 (m, 3H);
6,2-7,2 (m, 8H);
Príklad 5 25 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán-2,1 ’-cyklopentán)-3 -y 1] - 3,5-dihydroxy-6-heptenoát sodný (zlúčenina 5)
Všeobecný vzorec (1): X = O, 30
R1 - R2 = (CH2)4-,
R3 = RF,
R4 = Rs = R6 = R9R10 = H, R7 a R8 = väzba,
R=-ONa+. 35
2,14 g (0,0046 mol) zlúčeniny 4 v 30 cm3 etanolu sa zahrieva na teplotu 60 °C tak dlho, kým sa nezíska číry roztok. Takto získaný roztok sa ochladí na teplotu okolia a k roztoku sa pridá vodný roztok hydroxidu sodného, pripraveného rozpustením 0,18 g (0,0046 mol) hydroxidu 40 sodného (vo forme piecok) v 100 cm3 vody. Získaná zmes sa mieša 30 minút, sfiltruje sa a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa vysuší zahriatím na teplotu 60 °C pri zníženom tlaku 66,5 Pa počas 1 hodiny.
Výťažok produktu: 96 % (2,04 g); 45
Teplota topenia: nedefinovaná
Chromatografla na tenkej vrstve: silikagél; ako elučná chromatografická sústava bola použitá zmes octanu etylnatého v objemovom pomere 1:1, obsahujúca 3 % kyseliny octovej, na získanom chromatograme bola identifi- 50 kovaná jediná škvrna.
Elementárna analýza pre: C26H26FNaO5 (m. h. = 460,47)
C (%) H(%) F(%) Na(%)
Vypočítané: 67,82 5,69 4,13 4,99 55
Nájdené: 67,44 5,71 3,91 5,11
Príklad 6
Pripravia sa zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom: 60
X = 0
R1 a R2 tvoria metylénový reťazec -(CH2)n_,
R7 a R8 dohromady tvoria jednoduchú väzbu a
R9 a R10 každý znamená atóm vodíka.
Uvedené zlúčeniny sú v nasledujúcej tabuľke 1 cha- 65 rakterizované významami všeobecných substituentov R3,
Tabuľka 1
Zlúčenina R1 3' s' Rŕ n r“ Teplota topenia ( ’C)
12 H H B H 4 EtO 119-121
13 4'-Et H B H 4 EtO kvapalina
14 H H «-Me H 4 EtO 96-98
15 H H 7-F H 4 Meo 89-96
16 4’-Ne H K K 4 EtO 120-122
17 3T K H » 4 EtO 97-99
la 4'-Med K H H 4 EtO at-es
19 4'-Cl H K H EtO 126-130
20 2' ,3 -CH-Cŕt- ľH“CH H K EtO 115-117
21 3'-*e 5'Me K H 4 EtO kvapalina
22 4 '-F H 5-Me 7-He 4 MeO 111-115
23 4’-EtO H H H 4 MeO kvapalina
24 4’’iPrC H H H 4 MeO 78-80
25 4'-F H 6-Ma O H 4 MeO kvapalina
26 4'-CFj H H H 4 Meo 141-143
27 4'-?eO H H H MeO 69-71
28 4 ' -F H 7 B-CH-CH- 1H-CH HeO 109-111
29 4'-MeS H H H MeO 69-71
30 4‘tBa H H H EtO kvapalina
31 4'-F H H H 5 EtO 128-131
32 4*-F ä 7-iPrC H Meo 90-91
33 4'-P H K H KH2 166-168
34 4 '-F R H H iPrKH 118-120
35 4 '-Phe H K H Pyr 115-117
36 4 '-F H H H c_C6H11NH 1°4-106
37 4'-F H H H BzNH 90-92
38 4'-Et K H H 0Na+ nedefinovaná
39 H K «-Ma H oNa+ nedefinovaná
40 4'-ipr H H H oNa+ nedefinovaná
41 H H H H O“NA+ nedefinovaná
42 4'-Cl H H H oNa+ nedefinovaná
Príklad 7
Pripravia sa zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom:
X = 0,
R4 = R5 = R6 = R9 = R10 = H a
R7 a R8 tvoria väzbu.
Uvedené zlúčeniny sú v nasledujúce tabuľke 2 charakterizované významami všeobecných substituentov R1, R2, R3, R11 ako tiež teplotou topenia.
Tabuľka 2
Zlúčenine R4 R1 R* Teplota topenia
(’C)
42 H H B EtO 124-125
44 Ke Me 4’-F MeO 97-100
45 H iPr 4*-F EtO kvapalina
Príklad 8
Pripravia sa zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom:
R4 = R6 = R'°Ha
R7 a R8, resp. R9 a R11 spolu tvoria jednoduchú väzbu.
Uvedené zlúčeniny sú v nasledujúcej tabuľke 3 charakterizované významami všeobecných substituetnov X, R1, R2, R3, R5 ak tiež teplotou topenia.
Tabuľka 3
Zlúčenina X R4 R1 J? Teplota topenia (’C)
46 O -(CHj) 4 H H 180-181
47 O -(ch2) 4“ 4’-F 6-Meo 152-154
48 ch2 Me Me H H 156-158
49 s Me Me H H 135-137
Príklad 9
Pripravia sa zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom:
X = CH2 alebo S,
R4 = R6 = R9, = Ha
R7 a R8 spolu tvoria väzbu.
Uvedené zlúčeniny sú v nasledujúcej tabuľke 3 charakterizované významami všeobecných substituentov X, R1, R2, R3, R5 a R11 ako tiež teplotou topenia.
I I I
SK 278578 Β6
Tabuľka 4
Zlúčenina X R4 R1 r’ B*1 Teplota topenia CC}
50 ch2 -ích2 A' H H MeO 110-112
51 CHj Ma Me 4'-F H MeO 126-128
52 ch3 Ma Me H H MeO 101-103
53 ch2 -(ch2 <- 4'-F K MeO 104-106
54 CK2 -(ch2 r A '-Cl H MeO 96-98
55 ch2 Ke Me 4'-Cl H MeO 105-106
56 CH 2 -(ch2 4- 3 ’ -Γ H MeO kvapalina
57 CHj H H 4·-r H O_N*+ nedefinovaná
S8 ch2 iPr H H H MeO 108-111
59 ch2 Ma H H B MeO kvapalina
60 ch2 -(CHj 4’ 4'-Me 8-Me MeO 113-11«
61 ch2 -(cb2 4 4'-Cl 6-Cl MeO 93-96
62 CH, -(CHj 4- 4*-Meo 8-Me MeO 103-10«
61 cb2 -<ch2 4- 4'-F 6-Cl MeO kvapalina
64 CH 2 Ma Me H 7-Meo Meo kvapalina
65 S -(CHj 4’ H H 0~Na+ nedefinovaná
6í S -<ch2 4- 4 '-Me H MeO kvapalina
67 s Me Me H H Meo 75-77
68 s Me Ma H M O*Na+ nedefinovaná
Pri použití postupov, uvedených v stupňoch na prípravu medziproduktov v príkladoch 1 až 4, sa pripravia 20 medziprodukty, uvedené v nasledujúcich príkladoch, pričom ide len o ilustratívny výber špecifických medziproduktov.
Príklad 10 25
Pripravia sa medziprodukty všeobecného vzorca (4), v ktorom:
X = O
R1 a R2 dohromady tvoria metylénový reťazec -(CH2)n-,
R7 a R8 dohromady tvoria jednoduchú väzbu a 30
R9 znamená atóm vodíka.
Uvedené medziprodukty sú v nasledujúcej tabuľke 5 charakterizované významami zvyšných všeobecných substituentov R3, R4, R5, R6, R11 a n a teplotou topenia.
Tabuľka 5 35
Medzíprodukt R·3 R* J R6 s'< Teplota topenia CC)
69 H K H H 4 EtO 84-88
70 á’-Et H E H 4 EtO kvapalina
71 H H 6-N« M A EtO kvapalina
72 H H 7-F H 4 MeO 50-62
73 4 '-Me H K H 4 EtO kvapalina
74 3'-F H H H 4 EtO kvapalina
75 4 *-MeO H H K 4 EtO kvapalina
76 4'-Cl H H R 4 EtO kvapalina
77 2',3'-CH«CH-CH=CH H H 4 EtO kvapalina
78 3'Me 5'-Hô H H 4 EtO kvapalina
79 4'-F B 5-Me 7-Ma 4 MeO kvapalina
80 4'-EtO H H H 4 Meo kvapalina
81 4'-ÍPrO H H H 4 MeO kvapalina
82 4'-F H 6-MeO K 4 MeO kvapalina
83 4'-cr3 H H H 4 Meo kvapalina
84 4'-PeO H H H 4 Meo kvapalina
85 4’-F H 7, -CH-CH- :h«ch- 4 MeO kvapalina
B6 4'-MeS H H H A MeO 105-107
87 4‘-tBu H H H 4 EtO kvapalina
88 4 ‘-F H H H 5 EtO 95-97
89 4 ’-F K 7-iPrO H 4 MeO kvapalina
SO 4 '-Phe H H H 4 EtO kvapalina
91 4 '-iPr H H H 4 MaO kvapalina
Príklad 11
Pripravia sa medziprodukty všeobecného vzorca (4), v ktorom:
X = O,
R4 = R5 = R6 = R9 = H a 55
R7 a R8 spolu tvoria väzbu.
Uvedené medziprodukty sú v nasledujúcej tabuľke 6 charakterizované významami zvyšných všeobecných substituentov R1, R2, R3 a R11 a teplotou topenia.
Tabuľka 6
Γ Medzi- k’ produkt
92H
93Me i 94H
R1 R3 r”1 Teplota topenia (C)
H H EtO
Me A ’-F MeO
ΪΡΓ 4' -F EtO kvapalina
72-79 kvapalina
Príklad 12
Pripravia sa medziprodukty všeobecného vzorca (4), v ktorom:
X = CH2alebo S,
R4 = R6 = R9 = H
R7 a R8 spolu tvoria väzbu a
R11 = metoxylová skupina.
Uvedené medziprodukty sú v nasledujúcej tabuľke 7 charakterizované významami zvyšných všeobecných substituentov X, R1, R2, R3 a R5 a teplotou topenia.
Tabuľka 7
MedzíproduktX R4 R1 Rs R* Teplota topenia CO)
95 ch2 H H kvapalina
96 C«2 Me Ma 4 ’-F H 88-91
97 CHj Me Me H H kvapalina
98 Ľ M 2 -(ch2)4- 4'.-F » kvapalina
99 ct2 -(ch2i4- 4'-Cl H kvapalina
100 ch2 Ne Me 4'-Cl H kvapalina
101 ck2 -<cm2)4- 3 '-F H kvapalina
102 c:i2 K H 4'-F B kvapalina
103 “2 iPr H H H kvapalina
104 cb2 Me H H H kvapalina
106 ch2 -(ch2)4- 4 '-Me a-Ms kvapalina
106 CHj -(ch2)4- 4 '-Cl 6-Cl kvapalina
107 CHj -(CBj)4- 4'-MeO 8-Me kvapalina
108 ch2 -(CH2)4- 4'-F 6-Cl kvapalina
109 cb2 Me Me H 7-Me0 kvapalina
110 s H H kvapalina
111 5 -(CM2)4- 4 ’-Me H kvapalina
112 5 Me Ma H H kvapalina
Príklad 13
Pripravia sa medziprodukty všeobecného vzorca (4), v ktorom:
X = 0
R1 a R2 dohromady tvoria metylénový reťazec -(CH2)„-,
R7 a R8 dohromady tvoria jednoduchú väzbu.
Uvedené medziprodukty sú v nasledujúcej tabuľke 8 charakterizované významami zvyšných všeobecných substituentov R3, R4, R5, R6 a n a teplotou topenia.
Tabuľka 8
Medzíprodukt R* R* Rr R* n Teplota topenia Cc)
113 H H H H 108-110
114 4 ’-Et H H H 164-166
115 H H 6-Me H 126-128
116 H H 7-F H 94-98
117 4 '-Ma » H H 146-143
118 3 '-F H H H 113-11«
119 4'-KeO H H H 122-124
120 4'-Cl H H H 144-145
121 2',3'-CH=CH- ZB-CK H M 138-140
122 3 '-Me S'-Ke B K 124-126
123 4'-F H 5-Me 7-Me 152-156
124 4 ‘-EtO H H H 134-136
125 í'-iPrC H H K 141-142
126 4 ‘-F H 6-MeO H 126-130
127 4'-CFj H H H 172-173
128 4'-PeO K K H 68-70
130 41-MeS H H H 1B1-1B3
131 41-tBu H H H 129-131
132 4'-F H H H 5 125-127
133 4’-F H 7-oPeC H 134-136
134 4’-Phe H K H 4 147-149
135 4'-iPr H H H 4 172-174
Príklad 14
Pripravia sa medziprodukty všeobecného vzorca (2), v ktorom:
X = CH2, O alebo S,
R4 = R6 = H a
R7 a R8 spolu tvoria väzbu.
Uvedené medziprodukty sú v nasledujúcej tabuľke 9 charakterizované významami zvyšných všeobecných substituentov X, R1, R2, R3, R5 a teplotou topenia.
I
SK 278578 Β6
Tabuľka 9
Tabuľka 11
Medziprodukt X R4 R1 R3 RT Teplota topenia CC)
136 0 H K H H 121-123
137 Q Ma Me 4'-F H 149-153
138 0 H ÍPr 4'-F H 149-160
139 CH j -(CH,k- H H 98-103
140 ch2 Ma Me 4'-F H 92-95
141 “2 Ma Me H H LIS-117
142 ch2 -(ch2)4- 4’-F H -
343 ch2 -(ch2)4- 4‘-Cl K 139-141
144 ch2 Me Me 4'-Cl H 131-133
14 5 ch2 -<ch2)4- 3'-F H 100-102
146 -¾ H H 4'-F H kvapalina
147 ch2 iPr H H H 110-115
148 CHj Me H K H 140-145
149 CHj -(ch2;4- 4 ’-Me B-Me 122-124
150 ch2 -(oí2>,- Í'-Cl 6-C1 150-152
151 CH 2 -(ch2>4- 4 ’ -MeO 8-Me kvapal ina
152 CH-j -(ch2}4- 4 ’-F 6-C1 iia-120
153 CH 2 Me Me H 7-MeO 112-114
154 -(C32j4- H H 100-111
155 -(C32l4- 4'-Me H 117-119
156 Me Me H H 110-112
Príklad 15
Pripravia sa medziprodukty všeobecného vzorca (6), v ktorom:
X = CH2 alebo S a
R4 = Rs = H.
Uvedené medziprodukty sú v nasledujúcej tabuľke 10 charakterizované významami zvyšných všeobecných substituentov X, R1, R2, R3, R5 a teplotou topenia.
Tabuľka 10
Medslprodukt X R4 R1 R4 Teplota topenia CC)
157 c»2 -<CK2>4- K H 51-56
158 ch2 Me Ma 4'-F H 128-131
159 Me Ha E H kvapalina
160 ch2 -(cb2>4- 4’-F H 86-89
161 ch2 -<ch3)4- 4'-Cl X 90-92
162 cb2 Me Ha 4’-FCl H 153-156
163 cb2 -(C«2>4- 3'-F H 73-75
1«4 CH, H H 4'-F H 89-90
165 c«2 iPr H H H kvapalina
166 ch2 Me H H H kvapalina
167 ch2 -<cb2:4- 4' -Me B-Me 135-137
168 ch2 -(cb2)4- 4‘-Cl 6-C1 147-149
169 ch2 -(c«z:4- 4*-MeO B-Ma kvapalina
170 cb2 -(ch2)4- 4'-F 6-C1 117-119
171 ch2 Me Me H 7-Me0 71-73
172 -(ch2)4- H H 95-97
173 5 -(cb2)4- 4'-Ma H 112-114
174 S Me Me H H 79-81
Príklad 16 55
Pripravia sa mezdiprodukty všeobecného vzorca (5).
v ktorom:
X = O
R1 a R2 spolu tvoria metylénový reťazec -(CH2)4-.
Uvedené medziprodukty sú v nasledujúcej tabuľke 11 50 charakterizované významami zvyšných všeobecných substituentov R3, R4, R5, R6 a teplotou topenia.
Medziprodukt R4 R* R* R4 Teplota topenia CC)
175 H H H H «8-71
176 4'-It H H H kvapalina
H E 6-Me H €6-67
178 H H 7-F H Kvapalina
179 4'-Μβ S H H 56-58
180 3’-F H H H 76-79
181 4‘-MeO H N H 5B-50
182 4'-Cl H H H 81-83
183 2'3‘-CH«=CH-CH“CH- H H 121-123
184 3‘-Ne 5'-Me H H 74-75
185 4’-F H 5-He 7-Me kvapalina
156 ’ -EtO H H H kvapalina
187 4'-iPkO H H H 73-74
1S8 4 ’-F H 6-MgO H 57-61
189 4'-CFj H H H 92-94
190 4’-PeO H H H kvapalina
191 4’-F H 7, 8-CH-CH -CH-CH- kvapalina
192 4'-HeS H H H 66-68
193 4'-tBu H H H 72-74
194 4'-F H H K 113-11S
196 4'-iPr H H H Kvapalina
Príklad 17
Pripravia sa medziprodukty všeobecného vzorca (2), v ktorom:
R4 = R6 = H.
Uvedené medziprodukty sú v nasledujúcej tabuľke 12 charakterizované významami zvyšných všeobecných substituentov X, R1, R2, R5, R5 a teplotou topenia.
Tabuľka 12
Medziprodukt X R4 R2 R4 Teplota tepania CC)
197 O -(CH,),- 4 ’-F H 111-114
19B O H H K H kvapalina
199 O Me Me 4’-F H 48-50
200 O H iPr 4'-F H 97-99
201 CHj -<οη2)4- H H 135-145*
202 ch2 Me Me 4 ’-F H 70-73
203 CHj Me Ma H M kvapalina
204 CHj -tCH2j4- 4 '-F H kvapalina
205 ca2 -ícs2)4- A’-Cl H 53-55
20« cb2 Me Me 4'-Cl H 92-94
207 CH- -<ch2)4- 3 ’-F H kvapalina
208 ch2 H H 4’-? H kvapalina
209 ch2 ÍPr H H H kvapalina
210 ch2 Me H H K kvapalina
211 CH2 -(ch2)4- 4'-Me 8-Me kvapalina
212 CH 2 -<ce2)4- 4'-Cl 6-C1 127-129
213 ch2 -<ra2>4- 4’-Meo 8-Me kvapalina
214 ch2 -(ch2)4- 4'-F 6-C1 109-111
215 cb2 Me Me H 7-MeO kvapalina
216 -(CS2>4- H H kvapalina
217 -(CK2)4- 4’-Me H kvapalina
218 s Me Me H H kvapalina
Príklad 18
Pripravia sa medziprodukty všeobecného vzorca (8), v ktorom:
X = Sa
R4aR6 = H.
Uvedené medziprodukty sú v nasledujúcej tabuľke 13 charakterizované významami zvyšných všeobecných substituentov R1, R2, R3, R5 a teplotou topenia.
Tabuľka 13
Medziprodukt R1 R1 R4 Kr Teplota topenia CC)
219 -(CH2)4- H H kvapa1ina
220 -(ch2)4- 4’-M· H 125-126
2 21 Me Me H H kvapalina
Príklad 19
Pripravia sa medziprodukty všeobecného vzorca (8), v ktorom:
X = Sa
R4 = R6 = H a 5
R = C2H5.
Uvedené medziprodukty sú v nasledujúcej tabuľke 14 charakterizované významami zvyšných všeobecných substituentov R1, R2, R3, R5 a teplotou topenia.
Tabuľka 14
Produkt
Tabuľka 15 - pokračovanie (t)
Na C1 S
Vypočítané 73# 95 3/37
Nájdené 73,70 7,46 vypočítané 73 z g6 7 37 Nájdené 73/70 746 38 2^^70,13 6,73
Nájdené 7000 6;73
Vypočítané* Nájdené
70,57
70,73
6,94
6,82 •3,66
3,76
2,70
2,64
3,66
3,76
2,70
2,64
4,79
5,05
4,66
4,?1
Medziprodukt R1 R as KF Teplota topenia (•c)
222 H H 127-129
223 4 '-Ne H 106-107
224 Ma Me H H 125-127
vypočítané 73,08 Nájdené 72,84
4 Vypočítané 70,41 Nájdené 70,23
Vypočítané 71,35 Nájdené 70,90
6,64
6,60
6,38 6,25
6,87
6,92
4,45
4,42
4,18
4,05
V nasledujúcej časti opisu sú uvedené výsledky elementárnych analýz produktov 12 až 68 všeobecného vzorca (1).
Tabuľka 15
Vypočítané 77,59 Nájdené 77,55 vypočítané 71,99 Nájdené 72,10
Vypočítané 78,30 Nájdené 78,40 vypočítané 75,44 Nájdené 73,75
6.51
6.52
6,04
6,15
7,46
7,30
6,16
6,05
4,22
4,18
Produkt c h r N
Vypočítané 77 75 Nájdená 77'eÉ
7,46
7,30
Vypočítané 73,56 Nájdená 73,41
6, B9
6,99
4,48
4,25
12 Vypočítané 74,98 7,19
Nájdené 74,99 7,16
13 Vypočítané 75,60 7,61
Nájdené 75,58 7,40
14 Vypočítané 75,30 7,41
Nájdené 75,04 7,18
15 Vypočítané 75,66 6,46 4,20
Nájdené 71,87 6,31 4,20
16 Vypočítané 75,30 7,41
Nájdené 75,27 7,61
17 Vypočítané 72,08 6,70 4,07
Nájdené 72,04 6,66 3,99
18 Vypočítané 72,78 7,10
Nájdené 73,00 5,90
19 Vypočítané eg,63 6,47
Nájdené 69,72 6,51
20 Vypočítané 77 08 6,87
Nájdené 76,90 6,92
21 Vypočítané* 74,20 7,68
Nájdené 74,45 7,65
22 Vypočítané 72,48 5,92 3,95
Nájdené 72,72 5,91 3,94
23 Vypočítané 72,78 7,16
Nájdené 72,51 7,11
24 Vypočítané 73,15 7,37
Nájdené 73,41 7,20
35 Vypočítané 6Sfsg 6,47 3,94
Nájdené 69,81 6,49 4,17
26 Vypočítané 66 92 5,82 11,13
Nájdené 66;96 ä.94 11,48
27 Vypočítané 73 82 7 i 74
Nájdené 74'10 7,73
28 vypočítané 6,22 3,78
Haľldene 73^95 6,35 3 , 78
29 Vypočítané
Nájdené 69,97 70,04 6,71 6,77
30 Vypočítané 76,16 7,99
Nájdené 76,21 7,94
31 Vypočítané 72,48 6,92 3,95
Nájdené 72,23 6,99 3,86
32 Vypočítané 70,57 6,91 3,72
Nájdené 70,70 6,82 3,70
33 Vypočítané 71,21 6,67 4,33
Nájdené 71,03 6,47 4,26
34 Vypočítané 72,63 7,15 3,96
Nájdené 72,37 7,04 3,87
35 Vypočítaná 78,66 7,15
Nájdené 78,47 7,10
Vypočítané 76,92 Nájdené 76,57
7,44
7,43
7,34
7.44 40
6,67 55
6,79
3,19
3,04
2,92 ,79 2,55 zx
2,49 65
53 Vypočítané 74,64 74,61 6,93 7,07 4,22 4,20
Nájdené
54 Vypočítané 72,01 6,69
Nájdené 72,01 6,54
55 Vypočítané* ' 69,40 6,72
Nájdené 69,24 6,55
56 Vypočítané 74,64 6,93 4,22
Nájdené 74,36 7,19 4.13
57 vypočítané 66,82 5,61 4,60
Nájdené 66,99 5,58 4,45
58 Vypočítané 77,11 7,67
Nájdené 77,11 7,58
59 Vypočítané Nájdené 76,50 76,72 7,19 7,25
*) počítané s 1/2 molekuly vody
7,59
7,64
7,BB
7,88
Tabuľka 15 - pokračovanie
Produkt CH F N Na Cl
60 Vypočítané 78,23 78,42 7,88 7,ao
Nájdené
«1 Vypočítané 67,07 6,03
Nájdené 66,90 5,83
62 Vypočítaná 75,60 7,61
Nájdené 7S,90 7,45
63 Vypočítané 69,34 6,23
Nájdené «9,11 6,15
64 Vypočítané 73,29 7,44
Nájdené 73,25 7,57
65 Vypočítané0 71,97 6,71
Nájdené 71,76 6,89
66 Vypočítané 72,38 6,94
Nájdené 71,42 6,66
67 Vypočítané 70,73 6,65
Nájdené 70,38 6,77
68 Vypočítané* :*
Nájdené 6S, 96 5,88
65,89 6,10
(M
24,2-4
14,04
3,92 7,31
4,16 7,16
7,12
7,05
6,90
6,92
7,55
7,33
5,26 7,34
S,17 7,19
*) počítané s 1/3 molekuly vody
a) analýza zodpovedajúceho metylesteru **) počítané s 3/4 molekuly vody

Claims (6)

1. Spôsob prípravy derivátov benzocykloalkenyldihydroxyalkánových kyselín všeobecného vzorca (I) v ktorom
X znamená skupinu -CH2-, atóm kyslíka alebo atóm síry,
R1, R2, ktoré môžu byť totožné alebo odlišné, znamenajú atómy vodíka alebo alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; R1 a R2 môžu tiež dohromady tvoriť alkylénový reťazec -(CH2)„-, kde n sa rovná 4 alebo 5. ktorý môže byť prípadne symetricky substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami s 1 až 3 atómami uhlíka; R1 a R2 môžu tiež dohromady tvoriť alkylénový reťazec -(CH2)n)-, kde n sa rovná 4 alebo 5, ktorý môže prípadne byť symetricky substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami s 1 až 3 atómami uhlíka,
R3 a R4, ktoré môžu byť totožné alebo odlišné, znamenajú atómy vodíka, atómy halogénu zo skupiny zahŕňajúcej fluór, chlór alebo bróm, trifluórmetylové skupiny, N-N-dialkylaminoskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylové skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka alebo fenylové skupiny, prípadne substiutované najviac dvoma substituentmi, ktoré môžu byť totožné alebo odlišné a ktoré zahŕňajú alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo atómy halogénu zo skupiny zahŕňajúcej fluór alebo chlór, za predpokladu, že keď jeden zo substituentov R3 alebo R4 znamená trifluórmetylovú skupinu, N-N-dialkylaminoskupinu, fenylovú skupinu alebo substituovanú fenylovú skupinu, nachádza sa v polohe 3’, 4’ alebo 5’ fenylového zvyšku, pričom druhý z uvedených substituetnov znamená atóm vodíka,
R5 a R6, ktoré môžu byť totožné alebo odlišné, znamenajú atómy vodíka, atómy halogénov zo skupiny zahŕňajúcej fluór, chlór alebo bróm, trifluórmetylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka alebo fenylové skupiny, prípadne substituované najviac dvoma substituentmi, ktoré zahŕňajú alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo atómy halogénu zo skupiny zahŕňajúcej fluór alebo chlór, za predpokladu, že keď jeden zo substituentov R5 alebo R6 znamená trifluórmetylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo substituovanú fenylovú skupinu, nachádza sa v polohe 6’ alebo Z’ benzocykloalkenylového zvyšku, pričom druhý z uvedených substituentov znamená atóm vodíka, pri50 čom za predpokladu, že sa substituenty R3 a R4 resp. R5 a R6 nachádzajú v susedných polohách, potom môžu tiež dohromady tvoriť dietylénovú skupinu -CH=CH-CH=CH-, alkylénovú skupinu -(CH2)m-, kde m znamená 3 alebo 4, alebo alkyléndioxyskupinu -O(CH2)pO-, kde p znamená 1 alebo 2, pričom za predpokladu, že R3 a R4 resp. R3 a R6, tvoria alkyléndioxyskupinu, je táto skupina pripojená v polohách 3’, 4’ alebo v polohách 4’, 5'. fenylového zvyšku, resp. v polohách 6 a 7 benzocykloalkenylového zvyšku,
R7 a R8 každý znamená atóm vodíka alebo spoločne s existujúcou väzbou C-C tvoria dvojnú väzbu s geometriou trans (E),
R9 a R10 každý znamená atóm vodíka alebo dohromady tvoria dialkylmetylénový zvyšok s 1 až 3 atómami uhlíka a
R11 znamená so skupinou CO, ku ktorej je pripojený, funkciu voľnej karboxylovej skupiny, esterovú funkciu, amidovú funkciu, funkciu soli karboxylovej kyseliny alebo spoločne s R9 tvoria δ-laktónový kruh, vyznačujúci sa tým, že sa ketoester všeobecného vzorca (IV) v ktorom X, R1 až R8 majú uvedený význam a R11 znamená so skupinou CO, ku ktorej je pripojený, esterovú funkciu, redukuje v roztoku v inertnom rozpúšťadle pôsobením, počas 40 minút až 1 hodiny, komplexotvomého činidla, tvoreného derivátom bóru, ktorým je výhodne trialkylborán alebo alkoxydialkylborán, pri teplote 80 až -20 °C a následným pôsobením bórhydridu alkalického kovu počas 5 až 8 hodín, pri vzniku esteru všeobecného vzorca (1), v ktorom R9 a R10 znamenajú každý atóm vodíka.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa ester všeobecného vzorca (I), v ktorom R9 a R10 znamenajú každý atóm vodíka, hydrolyzuje v roztoku v inertnom rozpúšťadle, ktorým je výhodne alkohol, bázickým činidlom napríklad výhodne hydroxidom sodným alebo draselným, pri teplote medzi teplotou okolia a refluxnou teplotou použitého rozpúšťadla, pri vzniku kyseliny všeobecného vzorca (I).
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa kyselina všeobecného vzorca (1), alebo jej soľ laktonizuje v inertnom aromatickom rozpúšťadle, napríklad v benzéne, toluéne alebo xyléne, pôsobením laktonizačného činidla, tvoreného napríklad chlóretyldietylamínom, alebo dehydratačného činidla, ktorým je výhodne kyselina paratoluénsulfónová pri vzniku laktónovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa získaná laktónová zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R9 a R11 tvoria väzbu, aminolyzuje v roztoku v inertnom rozpúšťadle, ktorým je výhodne hydroxylované inertné rozpúšťadlo, napr. alkohol v prítomnosti prebytku amínu pri teplote okolia.
SK 278578 Β6
5. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že sa získaná laktónová zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R9 a R11 tvoria väzbu, alkoholizuje v roztoku v prebytku alkoholu pri teplote v rozmedzí teploty okolia a refluxnou teplotou uvedeného alko- 5 holú a prípadne v prítomnosti katalytického množstva bázy, ktorou je výhodne alkoholát alkalického kovu, napr. metylát sodný alebo terciámy amín.
6. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že sa získaná laktónová zlúčenina všeobec- 10 ného vzorca (I), v ktorom R9 a R11 tvoria väzbu, podrobí v roztoku v inertnom rozpúšťadle, ktorým je výhodne alkohol, pôsobeniu bázického činidla, ktorým je výhodne hydroxid alkalického kovu napr. hydroxid sodný alebo draselný, alebo hydroxidu kovu alkalických zemín, pri 15 teplote v rozmedzí teploty okolia a refluxnou teplotou použitého rozpúšťadla.
Ί. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že sa získaná laktónová zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R9 a R11 tvoria väzbu a R7 a R8 20 tvoria tiež väzbu, hydrogenuje v roztoku v inertnom rozpúšťadle, ktorým je výhodne tetrahydrofúrán alebo nízko vriaci alkohol, napr. metanol alebo etanol, v prítomnosti kovového katalyzátoru, ktorým je výhodne paládium, pri teplote okolia. 25
SK341-90A 1989-01-24 1990-01-24 Preparation method of benzcycloalkenyldihydroxyalkanoic acids derivatives SK278578B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8900790A FR2642065B1 (fr) 1989-01-24 1989-01-24 Derives d'acides benzocycloalcenyl dihydroxy alcanoiques, procede de preparation et medicaments les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK34190A3 SK34190A3 (en) 1997-10-08
SK278578B6 true SK278578B6 (en) 1997-10-08

Family

ID=9378002

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK341-90A SK278578B6 (en) 1989-01-24 1990-01-24 Preparation method of benzcycloalkenyldihydroxyalkanoic acids derivatives

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5082859A (sk)
EP (1) EP0380392B1 (sk)
JP (1) JP2561354B2 (sk)
AR (1) AR247206A1 (sk)
AT (1) ATE104666T1 (sk)
AU (1) AU629602B2 (sk)
CA (1) CA2008341C (sk)
CZ (1) CZ278567B6 (sk)
DD (2) DD300422A5 (sk)
DE (1) DE69008205T2 (sk)
DK (1) DK0380392T3 (sk)
DZ (1) DZ1390A1 (sk)
ES (1) ES2055350T3 (sk)
FR (1) FR2642065B1 (sk)
GE (1) GEP19971017B (sk)
HU (1) HU206307B (sk)
IE (1) IE64243B1 (sk)
IL (1) IL93124A (sk)
MA (1) MA21737A1 (sk)
NO (1) NO173992C (sk)
NZ (1) NZ232226A (sk)
OA (1) OA09190A (sk)
PT (1) PT92945B (sk)
RU (1) RU2012554C1 (sk)
SK (1) SK278578B6 (sk)
TN (1) TNSN90008A1 (sk)
YU (1) YU48227B (sk)
ZA (1) ZA90511B (sk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2630110B1 (fr) * 1988-04-13 1990-07-27 Adir Nouveaux derives heteroarotinoides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2630111B1 (fr) * 1988-04-13 1990-07-27 Adir Nouveaux derives trieniques de structure chromenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU4540693A (en) * 1992-06-25 1994-01-24 G.D. Searle & Co. Phenyl amidine alkanoic acids and lactones useful as platelet aggregation inhibitors
US6083497A (en) 1997-11-05 2000-07-04 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Method for treating hypercholesterolemia with unsubstituted polydiallylamine polymers
ES2284219T3 (es) * 1997-12-19 2007-11-01 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Procedimiento de sintesis de 1,3-dioles.
FR2772761B1 (fr) 1997-12-23 2000-05-26 Lipha Nouveaux derives de n-phenylamide et n-pyridylamide, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JP2007531697A (ja) * 2003-07-11 2007-11-08 プロ−ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 疎水性薬剤のデリバリーのための組成物と方法
US20050053664A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Eliezer Zomer Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer
EP1718146A2 (en) * 2004-02-13 2006-11-08 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods used to treat acne and candida
EP1773128A2 (en) * 2004-08-02 2007-04-18 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the enhancement of chemotherapy with microbial cytotoxins
BRPI0519919A2 (pt) * 2004-12-15 2009-04-07 Solvay Pharm Gmbh composições farmacêuticas compreendendo inibidores da nep, inibidores do sistema de produção de endotelina endógena e inibidores da hmg coa redutase
WO2006105217A2 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Schering Corporation Spirocyclic thrombin receptor antagonists
EP1919393A2 (en) * 2005-09-01 2008-05-14 Prescient Medical, Inc. Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque
ATE535244T1 (de) 2006-07-05 2011-12-15 Nycomed Gmbh Kombination aus atorvastatin mit einem phosphodiesterase-4-hemmer zur behandlung von entzündlichen lungenerkrankungen
CN101570510B (zh) * 2008-04-30 2011-08-31 上海医药工业研究院 喹啉类化合物及其药物组合物、制备方法和应用
AU2013214693B2 (en) 2012-02-02 2017-02-23 Kenneth Gek-Jin OOI Improvements in tear film stability
MY160723A (en) * 2013-12-30 2017-03-15 Univ Putra Malaysia An anticoagulant
BR112019015107A2 (pt) 2017-01-23 2020-03-10 Dong Wha Pharm. Co., Ltd. Formulação de complexo compreendendo inibidor de hmg-coa redutase e clopidogrel

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3063585D1 (en) * 1979-05-19 1983-07-07 Beecham Group Plc Chroman derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4556676A (en) * 1979-11-01 1985-12-03 Pfizer Inc. Antidepressant derivatives of trans-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
WO1986003488A1 (en) * 1984-12-04 1986-06-19 Sandoz Ag Indene analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
KR900007781B1 (ko) * 1986-01-16 1990-10-20 쉐링 코포레이션 융합된 벤즈아제핀
JPS62181276A (ja) * 1986-02-06 1987-08-08 Sagami Chem Res Center ２ｈ−クロメン誘導体
GB8611837D0 (en) * 1986-05-15 1986-06-25 Plessey Co Plc Photochromic spiropyran compounds
IL87019A (en) * 1987-07-10 1993-07-08 Hoffmann La Roche Substituted alkene carboxamides and derivatives, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
CZ34190A3 (en) 1993-08-11
HU900239D0 (en) 1990-03-28
HU206307B (en) 1992-10-28
AU4879790A (en) 1990-09-13
SK34190A3 (en) 1997-10-08
TNSN90008A1 (fr) 1991-03-05
US5082859A (en) 1992-01-21
DK0380392T3 (da) 1994-08-29
ES2055350T3 (es) 1994-08-16
CZ278567B6 (en) 1994-03-16
ATE104666T1 (de) 1994-05-15
EP0380392B1 (fr) 1994-04-20
IL93124A0 (en) 1990-11-05
CA2008341A1 (fr) 1990-07-24
DE69008205T2 (de) 1994-10-06
AU2061392A (en) 1992-10-15
PT92945A (pt) 1990-07-31
IE64243B1 (en) 1995-07-26
FR2642065B1 (fr) 1991-05-24
DD300422A5 (de) 1992-06-11
NO173992C (no) 1994-03-02
FR2642065A1 (fr) 1990-07-27
PT92945B (pt) 1995-12-29
JPH02258738A (ja) 1990-10-19
GEP19971017B (en) 1997-06-18
IE900260L (en) 1990-07-24
HUT53059A (en) 1990-09-28
RU2012554C1 (ru) 1994-05-15
DZ1390A1 (fr) 2004-09-13
EP0380392A2 (fr) 1990-08-01
YU48227B (sh) 1997-08-22
AU647642B2 (en) 1994-03-24
MA21737A1 (fr) 1990-10-01
AR247206A1 (es) 1994-11-30
NO900309D0 (no) 1990-01-23
OA09190A (fr) 1992-06-30
AU629602B2 (en) 1992-10-08
YU12490A (en) 1991-10-31
CA2008341C (fr) 1997-03-18
NO173992B (no) 1993-11-22
ZA90511B (en) 1990-10-31
NZ232226A (en) 1991-09-25
EP0380392A3 (en) 1990-09-12
NO900309L (no) 1990-07-25
DD291749A5 (de) 1991-07-11
JP2561354B2 (ja) 1996-12-04
IL93124A (en) 1995-01-24
DE69008205D1 (de) 1994-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK278578B6 (en) Preparation method of benzcycloalkenyldihydroxyalkanoic acids derivatives
US4375475A (en) Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
EP0139421A1 (en) Thiazolidine derivatives, their preparation and compositions containing them
IE59813B1 (en) Styryl pyrazoles, isoxazoles and analogs thereof having activity as 5-lipoxy-genase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
JP2839805B2 (ja) リグナン類縁体及びその製造方法ならびに抗高脂血症剤
CZ284093A3 (en) Substituted 4-phenylpyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridines
CA2298480A1 (en) Pyridylacrylamide derivatives and nephritis remedies and tgf-.beta. inhibitors containing the same
NO170082B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzothiazinderivater
EP0201354B1 (en) 2,4-diphenyl-1,3-dioxanes
EP0308736A2 (en) Pyrimidine type mevalonolactones
US4975455A (en) New heteroarotinoid compounds
US4870187A (en) Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl compounds
AU675699B2 (en) New substituted benzodioxins, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4154743A (en) 3-Oxobenzofuranyl-2-idenyl, haloacetic acids
US5310744A (en) Quinolylmethoxyphenyl-acetamides
NZ224345A (en) 1,3-dioxane alkanoic acid derivatives and pharmaceutical compositions
US5138090A (en) Substituted biphenyls
US5149834A (en) 4-hydroxytetrahydropyran-2-one derivatives
US5183924A (en) Derivatives of benzocycloalkenyldihydroxyalkanoic acids, processes of preparation and medications containing them
PT87927B (pt) Processo para a preparacao de acidos 3,5-dihidroxi-hepta-6-enoicos substituidos por 7-(1h-pirrol-3-ilo), das suas correspondentes delta-lactonas e sais, e de composicoes farmaceuticas que os contem
US5393780A (en) 4-fluorobiphenyl derivatives
US5523460A (en) 4-fluorobiphenyl derivatives
US5190971A (en) Substituted dibenz-oxa-thiocinones, -12-oxides and -12,12-dioxides, a process for their preparation and their use in medicaments
CA2107818A1 (en) Arylalkoxythiocoumarins, the preparation thereof and therapeutic composions containing these
US5010205A (en) Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl intermediates