JPS62181276A - ２ｈ−クロメン誘導体 - Google Patents

２ｈ−クロメン誘導体

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Publication number
JPS62181276A
JPS62181276A JP61023050A JP2305086A JPS62181276A JP S62181276 A JPS62181276 A JP S62181276A JP 61023050 A JP61023050 A JP 61023050A JP 2305086 A JP2305086 A JP 2305086A JP S62181276 A JPS62181276 A JP S62181276A
Authority
JP
Japan
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group
mmol
dimethyl
formula
methyl
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Pending
Application number
JP61023050A
Other languages
English (en)
Inventor
Tamejirou Hiyama
桧山　爲次郎
Hiroyuki Saimoto
斉本　博之
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sagami Chemical Research Institute
Original Assignee
Sagami Chemical Research Institute
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Filing date
Publication date
Application filed by Sagami Chemical Research Institute filed Critical Sagami Chemical Research Institute
Priority to JP61023050A priority Critical patent/JPS62181276A/ja
Publication of JPS62181276A publication Critical patent/JPS62181276A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般式 （式中、几は水素原子あるいは水酸基の保護基であり、
＝は一重結合または二重結合である。）　　　　　′で
表わされる２Ｈ−クロメン誘導体に関する〇本発明の前
記一般式（１）で表わされる２Ｈ−クロメン誘導体は抗
腫瘍作用を有するため抗腫瘍剤となり得る（試験側参照
）０ 〔従来の技術〕 制ガン剤としてはこれまで数多くの種類のものが知られ
ている〔がん仁王への化学」ファルマシアレビー−ＮＯ
６（１９８１年）参照〕が、副作用が強いなどの欠点の
ため実用に供し得ないものが多しゝＧ 〔発明が解決しようとする問題点〕 このことは構造的に全く新規な化合物の出現が期待され
ている所以である。このような背景のもとに研究を進め
た結果、本発明者らは新規な骨格を有する前記一般式（
１）で表わされる化合物が、ｐ３８８ガン細胞に対し、
制ガン作用・ガン予防作用が知られているアスコフラノ
ン〔特開昭４８−９１２７８号、　Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｓ、　３５　、１５４７（１９８２））よりも優
れた抗腫瘍活性を示すことを見いだし、本発明を完成し
た。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明の前記一般式（１）で表わされる２Ｈ−クロメン
誘導体は下記の反応式に従い、下式値）で表わされるア
スコフラノンから製造することができる。
（式中、＝は一重結合または二重結合であり、Ｒは水酸
基の保護基である。） 〔第一工程〕 本工程は前記式（…）で表わされるアスコフラノンを変
換して前記一般式（Ｉａ）で表わされる化合物を製造す
るものである。前記式（ＩＩ）で表わされるアスコフラ
ノンは、３−ブロモ−２，４−ジヒドロキシ−６−メチ
ル安息香酸メチ／Ｌ／　（Ｊ　、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　
。
Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、Ｉ、１９８６（１９７５）
）と、２．６−シメチルー８−（テトラヒドロビラン−
２−イルオキシ）−２，６−オクタジェナール［：Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ。
３０．７１５（１９７４））　とを出発物として容易に
合成することができる（下記参考側参照）０反応に用い
る反応剤としては、２．３−ジクロロ−５゜６−ジシア
ノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）。
テトラクロロ−１，２−ベンゾキノン、テトラクロロ−
１，４−ベンゾキノンなどをあげることができる。これ
らの反応剤の使用量は、前記式（１）で表わされるアス
コフラノンに対し１〜３モルが好適である。反応は、無
溶媒でも進行するがベンゼン、トルエン、クロロホルム
、ジクロロメタン、ジクロロエタンのような反応に関与
しない溶媒を使用することが望ましい。
反応温度は２０℃から溶媒の還流温度の範囲を選択する
ことができる。　、 〔第二工程〕 本工程は前記一般式（Ｉａ）で表わされた２Ｈ−クロメ
ン誘導体の水酸基を保護して前記一般式（Ｉｂ）で表わ
される化合物を製造するものである。
保護基としては、エチル基、エチル基、ｉ−プロピル基
、２−（）リメチルシリル）エチル基、ｌ−エトキシエ
チル基、テトラヒドロピラン−２−イル基、２−メトキ
シエトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキ
シメチル基、ベンジルｔｓ、２−ニトロベンジル基、ｚ
、４−’）ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、４
−メトキシフェニルメチル基、ビス（４−メトキシフェ
ニル）メチル基、ベンジルオキシメチル基、シクロプロ
ピルメチル基などのアルキル基、アリル基、２−ブテニ
ル基、シンナミル基などのアルケニル基、トリメチルシ
リル基、トリエチルシリル基、１−ブチルジメチルシリ
ル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、テキシルジメチ
ルシリル基などのシリル基、ホルミル基、アセチル基、
プロパノイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トリク
ロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ブテノイル
基などのアシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、１−ブトキ
シカルボニル基などのアルコキシカルボニル基、アリル
オキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基などの
アルケニルオキシカルボニル基などを用いることができ
る。いずれの保護基も通常の方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎ　ｔｈ
ｅｓ　ｊ　ｓ　、Ｔ　、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ　、Ｗｉ　１
ｅｙ−Ｉｎ　ｔ　ｅｒ　ｓｃ　１ｅｎｃｅ。
１９８１）により、前記一般式（Ｉａ）で表わされた化
合物に導入することができる。
以下、参考例、実施例および試験例により、本発明を更
に詳細に説明する。
参考例１ ２）　Ｍｅ３ＳｉＣＨ，ＣＨ２−０−ＣＨ２−ＣＩ８Ｅ
Ｍ＝Ｍｅ３８ｉＣＨ２（：Ｈ□０−ＣＨ２−３−ブロモ
−２，４−ジヒドロキシ−６−メチル安息香酸メチル（
１，７４１、６，７ｍｍｏｌ　）をエーテル（３０ｍ／
）に溶かし、塩化スルフリル（０，９９，９。
７．３ｍｍｏｌ　）とともｌこ室温にて４時間３０分攪
拌した。減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（
シリカゲル、ジクロロメタン−ヘキサンｌ：ｌから１０
０：ｌの混合溶媒で溶出）で精製して３−フロモー５−
）Ｏロー２．４−ジヒドロキシ−６−メチル安息香酸メ
チル（１，８６Ｌ収率９７％）を得た。
ｍＰ：１０８−１０９℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４８０，１６４１，１５８９，１４
０９゜１３２９．１２５８．１２０７ｃＩＩＬ　。
ＮＲ４Ｒ（ＣＤＣＩ５）　”　Ｊ　２−５９　（ｓ　、
　３Ｈ）　、　３．９７　（’　−３Ｈ）　−６，４９
（ｂｒ　Ｓ、ＩＨ）、１２．１９（Ｓ、ＩＨ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ　）　：　２９８（Ｍ　＋４．６）　、　
２９６（Ｍ”＋２゜２３）、２９４（Ｍ　、１８）、２
６６（２５）。
２６４（１００）、２６２（７８）、１８３（１１）、
６３（１１）。
Ｃ２Ｈ３ＢｒＣ！０４に対する計算値：Ｃ，３６，５８
；）ｌ、２．７３％。
実測値：　Ｃ，３６，６６；Ｈ，２，７２チ。
３−　フＯモー５−クロロ−２，４−’）ヒドロキシ−
６−メチル安息香酸メチル（１，１Ｂ１　、４．０ｍｍ
ｏｆ　）、２−　（トリメチルシリル）エトキシメチル
クロリドＣ２，７ｇ、　１６ｍｍｏｌ　）のジクロロメ
タン（４−）溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン（３
，ｌ！１．２４ｍｍｏｌ）を加え、室［”２時間ｍ拌り
。
た。ヘキサン（６０ｍ）を加え、５ｔｓ炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（６−）で洗浄し、乾燥、濃縮した０カラム
クロマトグラフイー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチ
ル１０：１の混合溶媒で溶出）で精製Ｌ、３−ブロモ−
５−クロロ−６−メチル−２，４−ビス（２−（）リメ
チルシリル）エトキシメトキシ〕安息香酸メチル（２，
２５１，収率１００チ）を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７３９，１２５４，１１６１，９
０２゜８３６ｃｍ−’ ＮＭＥＬ（ＣＤＣＩ、　）　：δ０．０２（ｓ、１８Ｈ
）　、０．９８（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．２
６（ｓ、３Ｈ）、３．７−４．１（ｍ＋Ｓ（Ｊ　　３．
８９）、７）１）、５．１３（ｓ、２８）、５．２０（
ｓ、２Ｈ）。
１４７（６０）、１０３（４９）、１０１（３１）、７
３（１００）、（ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エ
トキシメチル基）。
参考例２ Ｉ ２−メチル−３−ブチン−２−オール（３，２Ｎ。
３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（ｚｏｏｍ）！液へ、ブチルリ
チウム（１，７１Ｍヘキサン溶液、４４ｍ、　７６ｍｍ
ｏ　１　）を−２０℃で加え、２時間攪拌した。（Ｂ、
Ｅ）−２，６−シメチルー８−（テトラヒドロビラン−
２−イルオキシ）−２，６−オクタジェナール（６，５
１、２６ｍｍ０１　）のＴＨＦ（ｉｏｏｍυ溶液を一５
０℃で加えた。７時間攪拌して０℃まで昇温し、エーテ
ル（５００ｉ１）、飽和食塩水（６０ｍ）％水（３０−
）を加えた０有機層を乾燥、濃縮して（Ｅ、Ｅ）−２，
６，１０−）リメチルー１２−（テトラヒドロビラン−
２−イルオキシ）ドデカ−６，１０−ジニンー３−イン
−２，５−ジオールを粗生成物として得た（８．９１９
）。
このジオールは精製することなく、エーテル（５−）に
溶かし、ビパル酸塩化物（５，６Ｉｉ、４７ｍｍｏｌ）
、ピリジン（５−）および４−ジメチルアミノピリジン
（０，６３１１、５，２ｍｍｏ　ｌ　）とともに０℃に
て５０分間攪拌した。
エーテル（５００ｍ）と飽和食塩水（ｓｏｍ）を加え一
有機層を乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、ヘキサン−酢酸エチル１０：１から８＝１の
混合溶媒で溶出）でＭ製して（Ｂ、Ｅ）−２，６，１０
−トリメチル−５−ピパロイルオキシ−１２−（テトラ
ヒドロビラン−２−イルオキシ）ドデカ−６、ｌＯ−ジ
エン−３−イン−２−オール（ｓ、ｓｙ、前記アルデヒ
ドから収率８１％）を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３９５．１？３４．１１４５，１
１２０゜１０２３Ｃ１ｌ　　。
Ｍ（ＣＤＣｌ２）：ａ　　１．２１（Ｓ、９Ｈ）、１．
４〜１．８（ｍ＋ｓ（Ｊ　　１．５０）＋Ｓ（Ｊ　　１
．６８）、１８Ｈ）。
２．０〜２．３　（ｍ、　４Ｈ）　、３．５０　（ｄ　
ｔ　、Ｊ＝　１０．５゜４．５Ｈｚ、ＩＨ）、３．８８
（ｄｔ、Ｊ＝ＩＯ，５，４，８Ｈｚ、ＩＨ）、４．００
（ｄｄ、Ｊ＝１２．３　、７．１Ｈｚ。
ｒＨ）、４．２３（ｄｄ、Ｊ＝１２．３．６．５Ｈｚ、
ＩＨ）。
４．５〜４．７　（ｍ、　ＬＨ）　、　５．３６　（ｄ
ｄ　、Ｊ＝＝６．５　。
７−ＩＨｚ、ＩＨ）、５−６５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、
ＩＨ）。
５．７６（ｓ、ＩＨ）。
ＭＳ（Ｉｖ′ｚ）：４０３（Ｍ　　−α（，１）、３１
９（２）、２１６（６）、１３５（３２ン、８５（１０
０）、６７（４７）、５７（１００）。
得られたエステル体（１，２ｇ、　２．８ｍ晶ｏ１　％
−ベンゼン（２８＋ｚ）に溶かし、テトラフルオロホウ
酸銀（５７ｍｙ　、　０．２９ｍｍｏｌ　）とともに、
可視光オヨヒ紫外線の遮断下、８０℃にて１時間３０分
攪拌した。エーテル（５０ａ／）で希釈し５％アンモニ
ア水溶液（２０ｔｊ）、つづいて飽和食塩水（１０ｔｊ
）で洗浄した。乾燥、濃縮ののち、カラムクロマトグラ
フィ−（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル１０：ｌの
混合溶媒で溶出）で精製して５−（（Ｅ。
Ｅ）−１，５−ジメチル−７−（テトラヒドロビラン−
２−イルオキシ）へブタ−１，５−ジェニル）−Ｚ、Ｓ
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ピバロイルオキシ
フラン（０，６５Ｌ収率５５％）を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７６５，１６６０．１２７３，１
１４８゜１１１１．１０７９，１０２４ｃＩ！Ｌ　。
Ｍ則ＣＩ）Ｃ’ｌ　ｇ　）　：　Ｊ　ｌ−２８（ｓ　−
９８）　−１−３４（’　−５Ｈ）　−１，３７ＣＢ　
、　３１−１．）　、　１．４〜１．８　（ｍ−）−ｓ
　（ａｌ、６０）＋ｌ（Ｊ　１．６８）、１２Ｈ）、２
．０〜２．３　（ｍ、４Ｈ）　、　３．４９　（ｄ　ｔ
＊、Ｊ＝ｔ　１．７　。
３．０Ｈｚ、１１（）、３．８９　（ｄｔ　、Ｊ＝ｌ　
１．７　、５．３Ｈｚ　、　ＩＨ）　、３．９９　（ｄ
ｄ　、Ｊ＝１１．９　、７．５Ｈｚ　。
ＩＨ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝１１．９　、５．０Ｈｚ
。
ｔＨ）　、　４．５〜４．７　（ｍ、　ＩＨ）　、　５
．１３　（ｂｒ　ｓ　。
ＩＨ）、５−２〜５−Ｇ（ｍ＋ｄｄ（Ｊ　　５，３５．
Ｊ＝５．０　、７．５Ｈｚ）＋ｄ　（Ｊ　　５．５６　
、Ｊ＝１．７Ｈｚ）　。
３Ｈ）。
ＭＳ（Ｉｖ′”）：３３６（Ｍ　−Ｃ５Ｈｃ＆０．２）
、３３５（６）　。
２５１（１０）、１６７（１６）、８５（６８）。
５７（１００）。
得られたジヒドロフラン化合物（０，８３ｇ、２．０ｍ
ｍｏｌ　）をエタノール（ｘ６＊）に溶かし、ｐ−トル
エンスルホン酸ピリジニウム（５０ｔＱ　、　０．２０
ｍｍｏｌ）とともに、５０°Ｃで４時間攪拌した。エー
テル（５０ｓｃ／）で希釈し、飽和食塩水（ｔＯｍ）で
洗浄した。有機層を乾燥、濃縮したのち、薄層クロマト
グラフィー（シリカゲル、展開溶媒　ヘキサン−酢酸エ
チル２二ｌ）で精製し、２．５−ジヒドロ−ｓ−（（ｇ
、ａ）−ｙ−ヒドロキシ−１，５−ジメチルへブタ−１
，５−ジェニル〕−２，２−ジメチル−３−ピバロイル
オキシフラン（０，６１Ｌ収率９２ｔＩｂ）を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４３０，１７６７．１６５９，１
２７３゜１１４７．１１１０．１０２６．１００５ｃｍ
　　。
２．３　（ｍ、　４Ｈ）　、　４．１４　（ｄ　、Ｊ＝
７．１Ｈｚ　。
２Ｈ）、５．１〜５．２（ｍ、ｌＨ）、５．３〜５．６
（「叶ｊ（Ｊ　５．４０　、Ｊ＝７．Ｉｆ（ｚ）＋ｄ（
Ｊ５．５ｇ　、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、３Ｈ）。
ＭＳ（＋ｖ’ｚ）：３３６（Ｍ　　、３）、３２１（３
）、２３７（１５）、１６７（６７）、１５３（４３）
、１１３（３５）、８５（７０）、５７（１００）、４
３（４４）、４１（８３）。
次にこのアルコール体（０，１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ
）と四臭化炭素（０，２９ＩＩ、　０．８８ｍｍｏｌ　
）のエーテル（３１）溶液に、トリーｎ−オクチルホス
フィン（０，３３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ　）を０℃で加
えた０１０分後、四臭化炭素（５１ｖｙｅＯ，１５ｍｍ
ｏｌ　）、トリーｎ−オクチルボスフィン（５７！、０
．１５ｍｍｏｌ　）を追加した０３分間攪拌したのち、
減圧下−こ濃縮した。
カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、ベンゼンで
溶出）で精製して５−（（Ｂ、Ｂ）−７−ブロモ−１，
５−ジメチルへブタ−１，５−ジェニル）−２，５−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−３−ピバロイルオキシフラ
ン（ｏ、ｒ６ＩＩ、収率９２１を得た。
１１’［ｎｅａｔ）：１７６５　、１６５７　、１２７
３　、１１５０　。
１１０９．１０２８α　。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：Ｊ　１．２８（１！、９Ｈ）、
１．３３（Ｓ、３Ｈ）。
１．３６（Ｓ、３Ｈ）　、１．５９（Ｓ、３Ｈ）　、１
．７２（Ｓ、３）ｔ）、２．０〜２．３（ｍ、４Ｈ）、
３．９９（ｄ　、Ｊ＝８．７Ｈｚ　、　２１１（）　、
５．１２　（ｂｒ　ｓ　、　ＩＨ）　。
５．３〜５．７（ｍ＋ｄ（７５，５７，Ｊ＝１．４Ｈｚ
）、３Ｈ）。
Ｍ８（ｒｒＶｚ）：３１９（Ｍ　−Ｂｒ、６）、２３５
（１２）、１６７（１３）、８５（２０）、５７（１０
０）。
３−ブロモ−５−クロロ−６−メチル−２，４−ビス（
２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ〕安息香酸
メチル（０，９３，ｆ　、　１．６８ｍｍｏｌ　）のＴ
ＨＦ　（ｌｌＨｌ）溶液に、ブチルリチウム（１，７１
Ｍヘキサン溶液、ｌ−２４ｍ／　、　２．１ｍｍｏｌ　
）を−７８℃で加えた。３０分後、３−メトキシ−３−
メチル−１−ブチニル鋼（１，４９ｍｍｏｌ　）のＴＨ
Ｆ　（３ｍ　）−ヘキサン（１，２ν）−ヘキサメチル
リン酸トリアミド（０，４７ｍ）溶液を一７８℃で加え
た。さらに３０分後、５−（（Ｅ、Ｅ）−７−ブロモ−
１゜５−ジメチルへブターｔ、Ｓ−ジェニル〕−２゜５
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ピバロイルオキシ
フラフ　（０ＪＯＦ　、　３−４ｍｍｏｌ　）のＴＩ−
ＩＰ（ｔｏｓｖ）溶液を一７８℃で加えた０３時間攪拌
して一４０℃まで昇温し、エーテル（ｔｏＯ＊）を加え
、水（３ｄ）で３回洗浄したのち、乾燥、濃縮した。薄
層クロマトグラフィー（シリカゲル、展開溶媒　ジクロ
ロメタン）で精製して３−クロロ−３−（（Ｅ、Ｅ）−
７−（２，５−ジヒドロ−５，５−ジメチル−４−とバ
ロイルオキシフランー２−イル）−３−メチル−２，６
−オクタジェニル〕−２−メチル−４，６−ビス〔２−
（トリメチルシリル）エトキンメトキシ〕安息香談メチ
ル（０，８３Ｌ収率７０俤）を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：　１７６６　、１７３７　、１６５
９　、１１５０　。
１１０９．８６０，８３７ｍ　　。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　：Ｊ　Ｏ，Ｑ　３　（Ｓ　、ｌ
　８Ｈ）　、０．９〜１．１（ｍ。
４Ｈ）、１．２７（Ｓ、９Ｈ）、１．３２（＋１，３Ｈ
）。
１．３４（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）、１．７
３（Ｓ、３Ｊ（）、１．９〜２．２（ｍ、４Ｈ）、２．
２７（ｓ。
３Ｈ）　、　３．４５　（ｄ　、Ｊ　＝５，３ｆ（ｚ　
、　２Ｈ）　、　３．７〜４．０　（ｍ＋ｓ　（Ｊ　３
．８４　）　、　７Ｉ（）　、　４−９−・５．６（ｍ
＋ｓ（７４，９７）＋ｓ（７５，０９）＋ｄ　（Ｊ　５
．５４　、Ｊ　＝１．５Ｈｚ）　、８Ｈ）　。
＋ ＭＳ（ｍ／ｚ）ニア９６（Ｍ　＋２．僅少）、７９４（
Ｍ　。
僅少）、６６５（Ｍ　＋ｚ−８ＥＭ、ｌ）。
６６３（Ｍ　−８ＢＭ、２）、３４５（１６）。
２５０（２２）、１６７（４０）、１０３（６０）、８
５（６７）、７３（１００）、５７（１００）。
得られた水置換ベンゼン誘導体（４ｚ＊、ｏ、ｏｓ３ｍ
ｍｏｌ　）のエーテル（３−）溶液を水素化リチウムア
ルミニウム（３岬、　０．１１ｍｍｏｌ　）のエーテル
ナ）　ＩＪウム水溶液（０，ｔ　ｍ　）を加えた。上澄
みを乾燥、濃縮して得た残渣（３４ｑ）をジクロロメタ
ン（３−）に溶かし、酢酸ナトリウム（６２ｒ！Ｉｇ。
０．７５ｍｍｏｌ　）、塩化クロム酸ピリジニウム（１
１５１１１７、０，５３ｍｍ０　ｌ　）９　Ｑ℃で加え
た。室温で１時間攪拌したのち、エーテル（２００）で
希釈し、カラムクロマトグラフィー（セライトおよびシ
リカゲル、エーテルで溶出）で精製して３−クロロ−２
−メチル−３−（（Ｂ、Ｅ）−３−メチル−７−（テト
ラヒドロ−５，５−ジメチル−４−オキソフラン−２−
イル）−２，６−オクタジェニルツー４．６−ビス（２
−（）リメチルシリル）エトキシメトキシ〕ベンズアル
デヒド（３４ｆｑ、前記水置換ベンゼン誘導体より収率
９５チ）を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７５６　、１６９５　、１１１０
　、１０５９　。
９３７．９０７，８５７，８３４備　。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ’５　）　：　Ｊ　Ｏ，０２（ｓ
　、９Ｈ）　、０．０３　（ｓ　、９Ｂ）。
０．９４〜１．０２　（ｍ、４Ｈ）　、　１．２１（ｓ
　、３Ｈ）　。
１．２８（Ｓ、３Ｈ）、１．６３（Ｓ、３Ｈ）、１．７
７（ｓ、ａＨ）、ｚ、ｏｏ〜２．０６　（ｍ、ｚＨ）、
２．ｌＯ〜２．１６　（ｍ、　ｚＨ）　、２．４０　（
ｄｄ　、Ｊ＝９−９，１８．２Ｈｚ、　ｔＨ）　、２．
４４　（ｄｄ　、Ｊ＝６．４　、１８．２Ｈｚ。
ＩＨ）、２．６３（Ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝６
＝４Ｈｚ、ＺＨ）、３．７６〜３．８２（ｍ、　２Ｈ）
　、　３．８６〜３．９２　（ｍ、　２Ｈ）　、４．５
２　（ｄｄ　＠Ｊ＝５．４゜９−９Ｈｚ、ＩＨ）−５−
０２（’、２１１）ｅ５−１６（’　。
ＺＨ）、５．２３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、ｔＨ）、５．
５２（ｔ　、Ｊ＝５．３Ｈｚ　、　ＩＨ）　、　１０．
３６　（Ｓ　、　ｔＨ）　−ＭＳ（ｍ／ｚ　）　：　５
６６　（Ｍ　＋２−Ｍｅ、５ｉＣＨ２（１０，１）　。
５６４（Ｍ　−Ｍｅ、５ｉＣＨ２ＣＨ０，３）、５５１
（Ｍ　＋２２−８Ｂ、３）、５４９（Ｍ　　−８ＨＭ。
７）、４８０（６）、４７８（１２）、３９９（１３）
、３９７（２８）、１４９（２４）。
１０３（３２）、１０１（２６）、７３（１００）。
Ｃ３５Ｈ５７Ｃ１０７Ｓｉ２に対する計算値：Ｃ，６１
，６９：Ｈ，８，４３；Ｃ１，５，２０チ。
実測値；　Ｃ，６Ｌ９０：Ｈ，８，４０；Ｃ１，５，１
３％。
参考例３ 原料（１２ｔｎｌ　、　０．０１８ｍｍｏｌ　）のジク
ｏｏメタン（０，２５ｍ）溶液へ四ヨウ化ニリン（８巧
。
０．０１４ｍｒｎｏｌ　）を０　’Ｏで加えた。
Ｏｏｏで１０分間、次に室温でｉｏ分攪拌した０エーテ
ル（ｘＯ−）で希釈し、飽和食塩水（０，２Ｍ）を加え
た。上澄みを薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、展
開溶媒　ヘキサン−酢酸エチル２：ｌ）で精製してアス
コフラノン（ＩＩ）（，３ｖ、収率４０俤）を得た０　
　鴫・ρｑｏ−ｑ２°０ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）：３４１
０　、１７５４　、１６２５　、１４１８　。
１２８４．１２４９．ＩＩＩＩｃＩＩ　　。
ＮＭａ（ＣＤＣ１５）：Ｊ　１．２２（ｓ、３Ｈ）、１
．２８（ｓ、３Ｈ）。
１．６３（３，３Ｈ）、１．７９（Ｓ、３Ｈ）、２．０
１〜２．０７　（ｍｅ　２Ｈ）　、２．１　：？〜２．
２０　（ｍ、　２Ｍ）。
２．３５　（ｄｄ　、Ｊ＝９．９　、１８．２Ｈｚ　、
　ＩＨ）　。
２．４２　（ａｄ　、Ｊ：６．４　、　ｔ　８．２Ｈ２
、ｔＨ）。
２．６１　（ｓ、３Ｈ）　、３．３９　（ｄ、Ｊ＝７．
２Ｈｚ。
２Ｈ）　、　４．５２　（ｄｄ　、Ｊ＝０．４　、９．
９Ｈｚ　、　ｌＨ）　。
ｓ、ｚｔ（ｔ、Ｊ＝ｙ、ｚＨｚ、ｔＨ）、ｓ、５ｉ（ｔ
、Ｊ＝７．０１１ｚ、ＬＨ）、６．４４（ｓ、ＩＨ）、
１０．１５（ｓ。
ＩＨ）、１２．７０（ｓ、ｔＨ）。
λ（Ｓ（ｒｒＶｚ）：４２２（Ｍ　＋２．５．０）、４
２０（Ｍ　　、１３．υ。
２５３（７６）、２５２（５３）、１９９（１００）。
１４９（９４）、７３（８６）、５７（６６）。
Ｃ２５Ｈ２９Ｃ１０５としての計算値：ｍ／ｚ４２２．
１６７２（Ｍ　＋２）、４２０．１７０１（Ｍ　）；実
測値４２２．１６７３（Ｍ　＋２）、４２０．１６８６
（Ｍ　）。
実施例１ 原料（３，８ｍｌ　、　０．００９０ｎｕｎｏｌ　）の
ベンゼン（０，５−）溶液に、ＤＤＱ（４−１ｖ４　＊
　［１，０１８ｍｍｏｌ　磨加えて８０℃にて５０分間
攪拌した。反応混合物をそのままシリカゲＩｌ／薄層ク
ロマトグラフィー（展開溶媒　ヘキサン−酢酸エチル２
：ｌ）で精製することにより、８−クロロ−５−ヒドロ
キシ−６−ホルミル−２，７−シメチルー２−（４−（
テトラヒドロ−５，５−ジメチル−４−オキソフラン−
２−イル）−３−ペンテニルツー２Ｈ−クロメン（テト
ラヒドロフランｆ、、Ｑ、７　ｍｌ　、収率１８チ）お
よび８−クロロ−２（４−（４，５−ジヒドロ−５，５
−ジメチル−４−オキソフラン−２−イル）−３−ペン
テニル〕−６−不ルミルー５−ヒドロキシ−２，７−シ
メチルー２０−クロメン（ジヒドロフラン体、　　Ｕ、
９７：Ｊ、収率２４チ）を得た。
テトラヒドロフラン体： ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）：２６００−３７００　、　ｌ　
７５２　、１６３３　。
１６１９．１３８２，１３７０，１２５０゜１１６６ｃ
Ｉ！Ｌ　。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：Ｊ　１．２２（Ｓ、３Ｈ）、１
．２８９（Ｓ、１．５Ｈ）。
１．２９３（Ｓ、１．５Ｈ）、１．４８（Ｓ、３Ｈ）、
１．６３（Ｓ、３Ｈ）、１．７１−ｔ、９ｚ（ｍ、ｚＨ
）、ｚ、ｔｓ−２，２９（ｍ、２Ｈ）　、２．４０　（
ｄｄ、Ｊ＝１０．２　。
１８．２Ｈｚ　、　ｔＨ）　、　２．４７　（ｄｄ　、
Ｊ　＝６．２　。
１８、ｚＨｚ　、０．５Ｈ）　、　２．４９　（ｄｄ　
、Ｊ＝５．１゜１８−２Ｈｚ、０．５Ｈ）　、　２．６
０　（ｓ　、３Ｈ）　。
４．５２７　（ｄｄ　、Ｊ：６．２　、１０．２Ｈｚ　
、９．５）１　）　。
４．５３４　（ｄｄ　、Ｊ：６．ｌ　、　１　ｏ、ｚＨ
ｚ　、０．５Ｈ）　。
５．５５（ｄ、Ｊ＝ＩＯ，ｌＨｚ、ＩＨ）、５．５８（
ｔ。
Ｊ＝７．２Ｈｚ　、　ｔＨ）　、６．７２　（ｄ　、Ｊ
＝ｌ　Ｏ，ＩＨｚ　、　０．５８）　、　６．７３　（
ｄ　、Ｊ＝　１０．ＩＨｚ　。
０．５Ｈ）、１０．１３（１，ＩＨ）、１２．７０（Ｓ
、ＩＨ）。
ＭＳ（Ｉｖ′ｚ）：４２０（Ｍ　＋２．３）、４１ｇ（
Ｍ　　、７）。
２３９（３３）、２３８（１５）、２３７（ｔｏｏ）、
２３５（１０）、１４９（７９）。
６９（３６）、５７（４９）、５５（５５）。
Ｃ２３Ｈ２７ＣＩＯ５に対する計算値：Ｍ”、４１８．
１５４５゜ 実測値：　Ｍ　　、４１８．１５６８゜ジヒドロフラン
体： ＩＲ（Ｇ（２Ｃ１２）　：　２６００−３７００　、　
ｌ　６９７　、　ｌ　６３５　。
１５５６．１３７４，１２５１．１１７４ｃｍ　　。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１５）：Ｊｔ、３７６（ｓ、３Ｈ）、ｔ
−３ｓｚ（ｓ、３Ｈ）。
１．５１　（Ｓ　、３Ｈ）　、　１．８１〜２．０　ｚ
　（ｍ＋ｓ　（δ１．８４　）　、　５Ｈ）　、　２．
３７〜２．４５　（ｍ、２Ｈ）。
２．５９（Ｓ、３Ｈ）、５．４５（Ｓ、ＩＨ）、５．５
５（ｄ、Ｊ＝ＩＯ，ｌＨｚ、ＩＨ）、６．６０（ｔ、Ｊ
＝７．５Ｈｚ　、　ＩＨ）　、６．７６　（ｄ、Ｊ＝Ｉ
　Ｏ，ｌＨｚ　、　ｔＨ）。
１０．１３（Ｓ、ＩＨ）、１２．７１（Ｓ、ＩＨ）。
ＭＳ（ｒｒＢ／ｚ）：４ｔｓ（Ｍ　＋２．１２）、４１
６（Ｍ　　、３１）。
４０１（１２）、２３９（３３）、２３ｇ（１５）。
２３７（１００）、１９０（１３）、９１（１８）、７
７（２４）、６９（３１）、５７（２６）、５５（３０
）。
Ｃ２３Ｈ２５Ｃ１０５に対する計算値：Ｍ　　、４１６
．１３８９゜ 実測値：　４１６．１３９２゜ 実施例２ 実施例１で得られたジヒドロフラン体（１，２ｑ。
０．００２９ｍｍｏｌ　）　　と２−（トリメチルシリ
ル）エトキシメチルクロリド（Ｌ６ｍｙ　、　０．００
９６ｍｍｏｌ　）のジクロロメタン（ｏ、ｘ＊ｚ）溶液
に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１，９ｍｙ
　、　０．０１４ｍｍｏｌ　）を加えた。室温にて８時
間攪拌したのち、ヘキサン（１ｍ）を加え飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄した。水層はヘキサン（ｌ−）
で抽出し、有機層を合わせて乾燥、濃縮することにより
粗生成物（４巧）を得た。これをシリカゲル薄層クロマ
トグラフィー（展開溶媒　ヘキサン−酢酸エチル　２：
ｌ）で精製して８−クロロ−２−（４−（４，５−ジヒ
ドロ−５，５−ジメチル−４−オキソフラン−２−イル
）−３−ペンテニルシー６−ホルミル−２，７−シメチ
ルー５−（（２−トリメチルシリル）エトキシメトキシ
〕−２Ｈ−クロメン（０，８ｆｖ、収率５１％）を得た
。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６９２．１６３７　、１５５４　
、１３８０　。
１３６７．１１７６．１１０７ｃ＋＋ｔ　　。
ＮＭａ（ＣＤＣｌ２）：Ｊ　Ｏ，０３（Ｓ、９Ｈ）、０
．９３〜１．０１（ｍ。
２Ｈ）、１．３８（ｓ、６Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）
。
１．８３〜２．０１　（ｍ−）−ｓ　（δ１．８５）、
５Ｈ）。
２．３８〜２．４６　（ｍ、　２ｌ−１）　、　２．６
６　（Ｓ　、３Ｈ）　。
３−７８〜３．ｓｓ（ｍ、ｚｆｌ）、ｓ、ｏ７（ｓ、ｚ
Ｈ）。
５．４６（Ｓ、ＬＨ）、５．６６（ｄ、Ｊ＝ＩＯ，ＯＨ
ｚ。
ＩＨ）、５．６９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＩＨ）、６．
６５（ｄ、Ｊ＝ＩＯ，０１１ｚ、ＩＨ）、１０．３４（
ｓ、ＩＨ）−試験例 の増殖抑制 マウスのリンパ性白血病培養細胞（９３８ｇ）を、１０
％牛脂児血清添加几ＰＭＩ−１６４０培養液中、５．７
　Ｘ　１０個／ｄに調製し、本発明化合物、ＩＸ１０　
−ＩＸＩＯＡｍ０１／ｓｔ存在下、３７℃で４５時間培
養したりコールタ−カウンターを用い浮遊細胞数を計測
、化合物無添加例（対照）に対する増殖抑制率より用量
−反応曲線を作製、ＩＣ５０を求めた。結果を表に示す
。
化合物の溶媒として、０．０２〜０．５饅のアセトンが
共存したが０．５≠アセトン存在下の増殖抑制率は８チ
以下であり７２゜

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる２Ｈ−クロメン誘導体（式中、Ｒは水素原
    子あるいは水酸基の保護基であり、■は一重結合または
    二重結合である。）。
JP61023050A 1986-02-06 1986-02-06 ２ｈ−クロメン誘導体 Pending JPS62181276A (ja)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0380392A2 (fr) * 1989-01-24 1990-08-01 Lipha, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique Dérivés d'acides benzocycloalcényl dihydroxy alcanoiques, procédés de préparation et médicaments les contenant

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0380392A2 (fr) * 1989-01-24 1990-08-01 Lipha, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique Dérivés d'acides benzocycloalcényl dihydroxy alcanoiques, procédés de préparation et médicaments les contenant
US5082859A (en) * 1989-01-24 1992-01-21 Lipha, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique Derivatives of benzocycloalkenyldihydroxyalkanoic acids and medications containing them

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