SK34190A3 - Preparation method for benzocycloalkenyldihydroxyalkanoic acid derivatives - Google Patents

Preparation method for benzocycloalkenyldihydroxyalkanoic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK34190A3
SK34190A3 SK341-90A SK34190A SK34190A3 SK 34190 A3 SK34190 A3 SK 34190A3 SK 34190 A SK34190 A SK 34190A SK 34190 A3 SK34190 A3 SK 34190A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
group
compound
carbon atoms
phenyl
Prior art date
Application number
SK341-90A
Other languages
English (en)
Other versions
SK278578B6 (en
Inventor
Didier Festal
Jean-Yves Nioche
Denis Descours
Robert Bellemin
Jacques Decerprit
Original Assignee
Lipha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lipha filed Critical Lipha
Publication of SK34190A3 publication Critical patent/SK34190A3/sk
Publication of SK278578B6 publication Critical patent/SK278578B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/235—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C07C47/238—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/24—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/665—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/67—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system having two rings, e.g. tetralones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Spôsob prípravy derivátov kyselín benzocykloalkenyldihydroxyalkánových
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy nových derivátov kyselín benzocykloalkenyldihydroxyalkánových.
Doterajší stav techniky
Je už známe, že niektoré deriváty kyseliny 3,5-dihydroxy-3-metylpentánovej, známe pod označením kyselina mevalónová, sú inhibítormi enzým-3-hydroxy-metylglutaryl-koenzým-A-reduktázy, ktorá je zodpovedná za biosyntézu cholesterolu (Singer et al., Proc. Sci. Exper. Biol. Med., 102, 275, 1959).
Neskôr bola zlúčenina, odvodená od uvedenej kyseliny mevalónovej a nazvaná Mevinolin a neskoršie Lovastatin, navrhnutá ako účinná látka farmaceutických prípravkov, použiteľných pri liečbe hypercholesterolémie (US patent 4231936).
Teraz bolo novo zistené, že nové deriváty kyselín benzocykloalkenyldihydroxyalkánových vykazujú hypocholesterolemické, antitrombotické a protiplesňové vlastnosti.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je spôsob prípravy derivátov kyselín benzocykloalkenyldihydroxyalkánových všeobecného vzorca I ( v ktorom sú pre lepšie pochopenie použitého názvoslovia očíslované jednotlivé polohy fenylového a benzocykloalkenylového zvyšku),
X znamená skupinu -CH2-, atóm kyslíka alebo atóm síry,
R1, R2, ktoré môžu byt totožné alebo odlišné, znamenajú atómy vodíka alebo alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; R1 a R2 môžu tiež dohromady tvorit alkylénový retazec - (CH2)n~, kde n sa rovná 4 alebo 5, ktorý môže byt prípadne symetricky substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami s 1 až 3 atómami uhlíka; R1 a R2 môžu tiež dohromady tvorit alkylénový retazec -(CH2)n~, kde n sa rovná 4 alebo 5, ktorý môže prípadne byt symetricky substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami s 1 až 3 atómami uhlíka,
R3 a R4, ktoré môžu byt totožné alebo odlišné, znamenajú atómy vodíka, atómy halogénu zo skupiny zahŕňajúcej fluór, chlór alebo bróm, trifluórmetylové skupiny, Ν,Ν-dialkylaminoskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxy- 3 lové skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka alebo fenylové skupiny, prípadne substituované najviacej dvoma substituentmi, ktoré môžu byt totožné alebo odlišné a ktoré zahŕňajú alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo atómy halogénu zo skupiny zahŕňajúcej fluór alebo chlór, za predpokladu, že keď jeden zo substituentov R3alebo R4 znamená trifluórmetylovú skupinu, Ν,Ν-dialkylaminoskupinu, fenylovú skupinu alebo substituovanú fenylovú skupinu, nachádza sa v polohe 3', 4' alebo 5' fenylového zvyšku, pričom druhý z uvedených substituentov znamená atóm vodíka,
R^a R6, ktoré môžu byt totožné alebo odlišné, znamenajú atómy vodíka, atómy halogénov zo skupiny zahŕňajúcej fluór, chlór alebo bróm, trifluórmetylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka alebo fenylové skupiny, prípadne substituované najviacej dvoma substituentmi, ktoré zahŕňajú alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo atómy halogénu zo skupiny zahŕňajúcej fluór alebo chlór, za predpokladu, že ked’ jeden zo substituentov R5alebo R6 znamená trifluórmetylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo substituovanú fenylovú skupinu, nachádza sa v polohe 6' alebo 7' benzocykloalkenylového zvyšku, pričom druhý z uvedených substituentov znamená atóm vodíka, pričom za predpokladu, že sa substituenty R3 a R4 resp. R5a R6 nachádzajú v susedných polohách, potom môžu tiež dohromady tvori£ dietylénovú skupinu -CH=CH-CH=CH-, alkylénovú skupinu ~(CH2^m“' kde m znamená 3 alebo 4, alebo alkyléndioxyskupinu -O(CH2)pO-, kde p znamená 1 alebo 2, pričom za predpokladu, že R3 a R4 resp. R5 a R6, tvoria alkyléndioxyskupinu, je táto skupina pripojená v polo4 hách 3', 4’ alebo v polohách 4', 5' fenylového zvyšku, resp. v polohách 6 a 7 benzocykloalkenylového zvyšku,
R? a R® každý znamená atóm vodíka alebo spoločne s existujúcou väzbou C-C tvoria dvojnú väzbu s geometriou trans (E),
R9 a R10 každý znamená atóm vodíka alebo dohromady tvoria dialkylmetylénový zvyšok s 1 až 3 atómami uhlíka a
R11 znamená so skupinou CO, ku ktorej je pripojený, funkciu voľnej karboxylovej skupiny, esterovú funkciu, amidovú funkciu, funkciu soli karboxylovej
Q * >
kyseliny alebo spoločne s R tvoria δ-laktonový kruh, ktorého podstata spočíva v tom, že sa
A) ketoester všeobecného vzorca IV
v ktorom X, R1 až R8 majú hore uvedený význam a R11 znamená so skupinou CO, ku ktorej je pripojený, esterovú funkciu, redukuje v roztoku v inertnom rozpúšťadle pôsobením, počas 40 minút až 1 hodiny, komplexotvorného činidla, tvoreného derivátom boru, ktorým je výhodne trialkylborán alebo alkoxydialkylborán, pri teplote -70°C a nasledujúcim pôsobením bórhydridu alkalického kovu počas 5 až 8 hodín, potom sa
B) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I prípadne hydrolyzuje v roztoku v inertnom rozpúšťadle, ktorým je výhodne alkohol, bázickým činidlom, s výhodou hydroxidom sodným alebo draselným, pri teplote od teploty okolia a refluxnou teplotou použitého rozpúšťadla, potom sa
C) takto získaná kyselina po prípadnom premenení na sol prípadne laktonizuje v inertnom aromatickom rozpúšťadle, ktorým je s výhodou benzén, toluén alebo xylén, pôsobením laktonizačného činidla, ktorým je výhodne chlóretyldietylamín, alebo dehydratačného činidla, ktorým je s výhodou kyselina paratoluénsulfónová.
Takto získaná laktónová zlúčenírx/všeobecného vzorca
1, v ktorom R9 a R11 tvoria väzbu, sa potom môže aminolyzovať v roztoku v inertnom rozpúšťadle, ktorým je výhodne hydroxylované inertné rozpúšťadlo, napr. alkohol v prítomnosti prebytku amínu pri teplote okolia.
Hore uvedeným spôsobom získaná laktónová zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R9 a R11 tvoria väzbu, sa môže tiež alkoholizovat v roztoku v prebytku alkoholu pri teplote v rozmedzí teploty okolia a refluxnou teplotou uvedeného alkoholu a prípadne v prítomnosti katalytického množstva bázy, ktorou je výhodne alkoholát alkalického kovu, napr. metylát sodný alebo terciárny amín.
Hore uvedeným spôsobom získaná laktónová zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R9 a R11 tvoria väzbu, sa môže tiež podrobiť v roztoku v inertnom rozpúšťadle, ktorým je s výhodou alkohol, pôsobeniu bázického činidla, ktorým je s výhodou hydroxid alkalického kovu alebo hydroxid kovu alkalických zemín, napr. hydroxid sodný alebo draselný, pri teplote v rozmedzí teploty okolia a refluxnou teplotou použitého rozpúšťadla.
Hore uvedeným spôsobom získaná laktónová zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R a Rtvoria väzbu a R a R8 tvoria tiež väzbu, sa môže tiež hydrogenovať v roztoku v internom rozpúšťadle, ktorým je s výhodou tetrahydrofurán alebo nizkovriaci alkohol, napr. metanol alebo etanol, v prítomnosti kovového katalyzátor^ ktorým je výhodne paladium, pri teplote okolia.
Pokial ide o výhodnosť zlúčenín všeobecného vzorca I, získaných spôsobom podlá vynálezu, sú osobitne výhodnými zlúčeninami fyziologicky prijateľné estery a amidy všeobecného vzorca I, v ktorom všeobecný substituent R znamena alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzyloxyskupinu, alkylaminoskupinu alebo Ν,Ν-dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, iminoskupinu s04 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylaminoskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo amino- alebo benzylaminoskupinu.
Ako je patrné z hore uvedenej špecifikácie všeobecných substituentov, tvoria súčasť vynálezu rovnako zlúčeniny všeobecného vzorca I vo forme solí, tzn. zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R11 znamená zvyšok -0“M+, kde M+ znamená farmaceutický prijateľný katión. Z týchto solí sú najvýhodnejšie sodné, draselné, horečnaté a amónne soli.
y
Ako je tiež patrná z hore uvedenej špecifikácie všeobecných substituentov, môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca I vo forme δ-laktónov a to v prípade, kedy R11 tvorí so substituentom jednoduchú väzbu.
Výhodnými zlúčeninami sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom sú všeobecné substituenty R^ a R2 totožné alebo tvoria nesubstituovaný alkylénový reťazec -(CH2)n _, kde n znamená 4 alebo 5.
V prípade, že všeobecné substituenty R1 a R2 znamenajú alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, potom špecifickým významom týchto všeobecných substituentov je napríklad metylová skupina.
V prípade, že všeobecné substituenty R1 a R2 tvoria spoločne alkylénový reťazec -(CH2)n-, potom špecifickým významom všeobecného substituentu n môže byt napríklad 4.
Špecifickými významami jedného alebo druhého z všeobecných substituentov R3 a R4 sú napríklad:
- fluór alebo chlór, keď substituent znamená atóm halogénu,
- metylová skupina alebo etylová skupina, keď substituent znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
- metoxylová skupina alebo etoxylová skupina, keď substituent znamená alkoxylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka,
- metyltioskupina, keď substituent znamená alkyltioskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo
- fenylová skupina, substituovaná v polohe para atómom fluóru, metylovou skupinou alebo metoxylovou skupinou.
V prípade, že všeobecné substituenty R3 a R4 tvoria dohromady alkylénovú skupinu -(CH2)m-' Potoin špecifickým významom všeobecného substituentu m je napríklad 4.
V prípade, že všeobecné substituenty R3 a R4 tvoria dohromady alkyléndioxyskupinu -O(CH2)pO-, potom špecifickým významom všeobecného substituentu p je napríklad 1.
Osobitne výhodné významy všeobecných substituentov R3a R4 sa dosiahnu v prípadoch, keď R3 a R4 znamenajú alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo atómy halogénov, alebo atóm halogénu a alkoxylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo keď jeden zo substituentov R3a R4 znamená atóm halogénu alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo alkyltioskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a druhý z uvedených substituentov znamená atóm vodíka.
Výhodné špecifické významy všeobecných substituentov R3 a R4 sa napríklad dosiahnu v prípadoch, keď tieto substituenty znamenajú metylové skupiny v polohách 3’ a 5' fenylového zvyšku, atóm fluóru v polohe 4' fenylového zvyšku a metylovú skupinu v polohe 3' fenylového zvyšku, atómy fluóru v polohách 3' a 4' fenylového zvyšku, atóm fluóru v polohe 3 alebo 4 fenylového zvyšku a atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu v polohe 41 fenylového zvyšku a atóm vodíka, metoxylovú skupinu v polohe 3 alebo 4 fenylového zvyšku a atóm vodíka, atóm chlóru v polohe 3 alebo 4 fenylového zvyšku a atóm vodíka, alebo atómy vodíka.
Špecifickými významami jedného alebo druhého zo všeobecných substituentov R5 a R6 sú napríklad:
- fluór alebo chlór, keď substituent znamená atóm halogénu,
- metylová skupina alebo etylová skupina, keď substituent znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,
- metoxylová skupina, keď substituent znamená alkoxylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,
- fenylová skupina, substituovaná v polohe para atómom fluóru alebo chlóru alebo metoxylovou skupinou, keď substituent znamená substituovanú fenylovú skupinu.
V prípade, že všeobecné substituenty R5 a R6 tvoria dohromady alkylénovú skupinu “(CH2)m-' P°toln špecifickým významom všeobecného substituentu m je napríklad 4.
V prípade, že všeobecné substituenty R5 a R6 tvoria dohromady alkyléndioxyskupinu -O(CH2)pO-, potom špecifickým významom všeobecného substituentu p je napríklad 1.
Osobitne výhodné významy všeobecných substituentov R35a R6 sa dosiahnu v prípadoch, keď tieto substituenty znamenajú atómy halogénov (chlór, fluór, bróm) alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alebo alkoxylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alebo keď jeden zo substituentov R5a R6 znamená atóm halogénu, ktorý môže byť zvolený zo skupiny zahŕňajúcej fluór, chlór alebo bróm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a druhý z uvedených substituentov znamená atóm vodíka.
Výhodné špecifické významy všeobecných substituentov R5 a R6 sa napríklad dosiahnu v prípadoch, keď tieto substituenty znamenajú metylové skupiny v polohách 5 a 7 benzocykloalkenylového zvyšku, atóm chlóru v polohe 6 benzocykloalkenylového zvyšku a atóm vodíka, atóm fluóru v polohe alebo 7 benzocykloalkenylového zvyšku a atóm vodíka, metylovú skupinu v polohe 6 alebo 7 benzocykloalkenylového zvyšku a atóm vodíka, 4 fluórfenylovú skupinu v polohe 6 alebo benzocykloalkenylového zvyšku a atóm vodíka, alebo dva atómy vodíka.
V prípade, že všeobecné substituenty R9 a R10 dohromady tvoria dialkylmetylénový zvyšok, potom špecifickým významom týchto substituentov je napríklad dimetylmetylén.
Špecifickými významami všeobecného substituentu R11 sú napríklad:
- metoxylová skupina alebo etoxylová skupina, keď substituent znamená alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,
- metylamínová skupina, etylamínová skupina alebo izopropylamínová skupina, keď substituent znamená alkylamínovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,
- dietylamínová skupina, keď substituent znamená N,N-dialkylamínovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,
- pyrolidínová skupina, keď substituent znamená iminoskupinu s 4 až 6 atómami uhlíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1, v ktorom všeobecné substituenty R7 a R8 tvoria dohromady väzbu, sú výhodnejšími zlúčeninami ako zlúčeniny všeobecného vzorca 1, v ktorom všeobecné substituenty R7a R8 znamenajú atóm vodíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1, v ktorom všeobecné substituenty R9 a R10 znamenajú atómy vodíka, sú výhodnejšie zlúčeniny, ako zlúčeniny všeobecného vzorca 1, v ktorom všeobecné substituenty R9 a R10 tvoria dialkylmetylový zvyšok, a to za predpokladu, že všetky ostatné všeobecné substituenty majú rovnaký význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1 v nelaktónovej forme sú výhodnejšie zlúčeniny, ako zlúčeniny všeobecného vzorca 1 vo forme δ-laktónov, a to za predpokladu, že významy všetkých ostatných substituentov sú rovnaké.
Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca 1 v nelaktónovej forme sú estery, amidy a soli, odvodené od benzocykloalkenylalkánových kyselín všeobecného vzorca 1. Tieto estery, amidy a soli sú výhodnejšie, ako zodpovedajúce volné kyseliny.
Stereoizoméry erytrozlúčenín všeobecného vzorca 1 sú výhodnejšie ako stereoizoméry treozlúčenín všeobecného vzorca 1, a to za predpokladu, že významy všetkých všeobecných substituentov uvedených zlúčenín sú rovnaké. Výrazy erytro a treo sa vzťahujú k relatívnej orientácii skupín OR10 a OR9.
Pokial ide o zlúčeniny všeobecného vzorca 1 vo forme δ-laktónov, sú stereoizoméry trans týchto zlúčenín výhodnejšie ako stereoizoméry cis zodpovedajúcich zlúčenín. Výrazy cis a trans sa vzťahujú k vzájomným axiálnym alebo ekvimolárnym polohám obidvoch substituentov δ-laktónového kruhu.
Ako príklady osobitne výhodných tried zlúčeniny podlá vynálezu je možné uviesť triedy, zahŕňajúce zlúčeniny všeobecného vzorca 1, v ktorom:
A) X znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo metylénovú skúpi1 2 nu, R a R znamena metylovú skupinu alebo dohromady tvoria tetrametylénový reťazec -(CH2)4-, len jeden z všeobecných substituentov R3 alebo R4, resp. R5 alebo R6 znamená atóm vodíka, R7 a R8 tvoria dohromady väzbu a R9 a R10 každý znamená atóm vodíka;
B) X, R1,R2, R7, R8, R9 a R10 majú význam uvedený v triede A, jeden z všeobecných substituentov R3 a R4 znamená atóm vodíka a druhý z týchto substituentov znamená atóm chlóru alebo atóm fluóru a len jeden z všeobecných substituentov R5 alebo R6 znamená atóm vodíka;
C) X, R1, R2, R7, R8, R9 a R10 majú význam uvedený v triede A, jeden z všeobecných substituentov R3 a R4 znamená atóm vodíka a druhý z týchto všeobecných substituentov znamená atóm chlóru alebo atóm fluóru a obidva substituenty R5 a R6 znamenajú atóm vodíka;
D) X, R1, R2, R7, R8, R9 a R10 majú význam uvedený v triede A, obidva všeobecné substituenty R3 a R4 znamenajú atómy vodíka a len jeden z všeobecných substituentov R5 a R6 znamená atóm vodíka;
E) X, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 a R10 majú význam uvedený v triede C a R1 a R2 tvoria dohromady tetrametylénový reťazec -(CH2)4-;
F) X, R^, R2, R7, R8, R9 a R38 majú význam uvedený v triede
E a všeobecné substituenty R3, R4, R5 a R6 znamenajú atómy vodíka.
Každá zlúčenina všeobecného vzorca 1 obsahuje aspoň dve asymetrické centrá, ktorými sú atómy uhlíka, nesúce zvyšky OR9 a OR10 v prípade, že všeobecné symboly R9 a R10 znamenajú atómy vodíka, alebo spoločne tvoria dialkylmetylénový zvyšok, alebo ktorými sú hydroxylovaný atóm uhlíka a terciárny atóm uhlíka, nachádzajúci sa v polohe alfa vzhladom k intracyklickému atómu kyslíka v prípade, že všeobecné substituenty R9 a R11 dohromady tvoria väzbu.
Z toho vyplýva, že každá zo zlúčenín všeobecného vzorca 1 zo skupiny, zahŕňajúcej νοϊηύ kyselinu, ester, amid, sol alebo δ-laktón, môže existovať vo forme aspoň šty13 roch stereoizomérov, dvoch a dvoch diastreoizomérov, označených pri použití obvyklých konfiguračných symbolov R a S ako stereoizoméry RR, SS, RS, RS a SR, alebo vo forme diastereoizomérnych racemických zmesí RP-SS a RS-SR. Všetky tieto stereoizoméry tvoria tiež súčasť vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1 môžu obsahovať viacej ako dve asymetrické centrá, a to najmä v prípade, keď sú všeobecné substituenty R1 a R2 odlišné, čo predstavuje ďalšie dodatočné zdrojestereoizomérie. I tieto ďalšie stereoizoméry spadajú do rozsahu vynálezu.
Izolácia opticky aktívnych foriem zlúčenín všeobecného vzorca I z racemických zmesí týchto zlúčenín, alebo syntéza týchto opticky aktívnych foriem sa vykonáva známymi spôsobmi, najmä štiepením racemátu alebo syntézou, pri ktorej sa už vychádza z východiskovej zlúčeniny v príslušnej opticky aktívnej forme. Rovnako stanovenie biologických vlastností takto pripravených izomérov môže byt vykonané pri použití ďalej uvedených biologických testov.
Fyziologicky prijateľným esterom a amidom sa tu rozumie ester alebo amid zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorý po hydrolýze za fyziologických podmienok poskytne fyziologicky prijateľný alkohol alebo amín, tzn. zlúčeniny, ktoré sú požadovaných dávkach netoxické.
Pod pojmom alkylová skupina sa tu rozumie nasýtená, lineárna alebo rozvetvená uhľovodíková skupina, odvodená od zodpovedajúceho alkánu oddelením jedného atómu vodíka.
Pod pojmom alkoxylová skupina sa tu rozumie hore uvedeným spôsobom definovaná alkylová skupina, pripojená k základnej molekule cez atóm kyslíka.
Pod pojmom alkylamínová skupina sa tu rozumie atóm dusíka, substituovaný jedným atómom vodíka a alkylovou skupinou, ktorá bola definovaná hore, pričom voľná valencia atómu dusíka je využitá na vytvorenie väzby so základnou molekulou.
Pod pojmom Ν,Ν-dialkylamínová skupina sa tu rozumie hore definovaná alkylamínová skupina, ktorej atóm vodíka je nahradený hore definovanou alkylovou skupinou.
Pod pojmom imínová skupina sa tu rozumie hore definovaná dialkylamínová skupina, ktorej obidve alkylové skupiny tvoria dohromady alkylénový reťazec.
Pod pojmom dialkylová skupina s 1 až x atómami uhlíka sa tu rozumie skutočnosť, že každá z obidvoch alkylových skupín, tvoriacich dialkylový zvyšok, môže nezávisle obsahovať 1 až x atómov uhlíka.
Ako špecifické zlúčeniny všeobecného vzorca I, pripravené spôsobom podľa vynálezu, môžu byť uvedené napríklad nasledujúce zlúčeniny. V nasledujúcom prehľade je okrem názvu jednotlivých zlúčenín uvedený tiež ich vzorec. Pri zlúčeninách s nasledujúcou konfiguráciou 3, 5-dihydroxy-6heptenoátového zvyšku:
spôsobom:
OH
OH 0
Zlúčenina 1 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán2,1*-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát etylnatý
Zlúčenina 2 ( +, -)-6E-erytro-7-(1, 2-dihydro-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-naftyl)3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina i (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-2H-benzotiapyrán-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 4 (+, -)-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán2,1'-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoát etylnatý
Zlúčenina 5 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán2,1’ -cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát sodný
Zlúčenina 6 (+, -)-6E-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán-2,1 cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát benzylnatý
Zlúčenina 7 (+,-)-6E-erytro-7- [4-(4-fluórfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán2,1’-cyklopentán)-3-y1]-3,5-dihydroxy-N-metyl-6-hepténamid
nhch3
Zlúčenina 8 (+,-)-trans-6-[1E-2-[4-(4-fluórfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán2,1'-cyklopentán)-3-yl]-etenyl]-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro
2-pyranón
Zlúčenina Q (+, -) -trans-4-hydroxy-3,4,5,6,6-(2-(4-( 4-f luórf enyl) spiro (l-2H-benzopyrán-2,1' -cyklopentán) -3-yl ] -etyl ] -2-pyranón
Zlúčenina 10 (+,-)-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán- 2, cyklopentán)-3-ylJ -3,5-dihydroheptenoát sodný
Zlúčenina 11 (,)[6-[1E-2-(4-(4-fluórfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán-2,1'cyklopentán)-3-yl]-etenyl]-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-yl]acetát etylnatý
Zlúčenina 12 (+,-)-6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-[4-fenylspiro(l-2H-benzopyrán-2,1'-cyklopentán)-3-yl]-6-heptenoát etylnatý
OC H_ 2 5
Zlúčenina 13 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-etylfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán2,1'-cyklopentán)-3-y1]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát etylnatý
Zlúčenina i-4 (+,-)-6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-[6-metyl-4-fenylspiro-(12H-benzopyrán-2,1' -cyklopentán)-3-yl]-6-heptenoát etylnatý
Zlúčenina 15 (+,-)-6E-erytro-7-[7-fluór-4-fenylspiro-(l-2H-benzopyrán2,1'-cyklopentán)-3-y1]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 16 (+,-)-6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-[4-(4-metylfenyl)spiro-(12H-benzopyrán-2,1' -cyklopentán)-3-yl]-6-heptenoát etylnatý
Zlúčenina 17 ( + ,-) -6E-erytro-7-[ 4- (3-f luór f enyl) spiro- (l-2H-benzopyrán2,1' -cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát etylnatý
Zlúčenina 18 (+, - ) -6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-[4-(4-metoxyfenyl)spiro-(1 2H-benzopyrán-2,1' -cyklopentán)-3-yl]-6-heptenoát etylnatý
Zlúčenina 19 ( + ,-) -6E-erytro-7- [ 4- (4-chlórfenyl) spiro- (l-2H-benzopyrán2,1' -cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát etylnatý
Zlúčenina 20 (+,-)-6E-erytro-3,5-dohydroxy-7-[4-(1-naftyl)spiro-(2Hbenzopyrán-2,1' -cyklopentán) -3-yl ]-6-heptenoát etylnatý
Zlúčenina 21 ( + ,-)-6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-[4-(3,5-dimetylf enyl) spiro(l-2H-benzopyrán-2,1'-cyklopentán)-3-yl]-6-heptenoát etylnatý
Zlúčenina 22 (+, -)-6E-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)-5,7-dimetylspiro-(1-2Hbenzopyrán-2,1' -cyklopentán) -3-yl ] -3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
zlúčenina 23 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-etoxyfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán2,1'-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 24 (+,-)-6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-[4-(4-isopropyloxyfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán-2,1'-cyklopentán)-3-y1]-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 25 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)-6-metoxyspiro-(1-2Hbenzopyrán-2,1'-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 26 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-trifluórmetylfenyl)spiro(1-2Hbenzopyrán-2,1'-cyklopentán)-3-yl]-3,5~dihydroxy-6heptenoát metylnatý
Zlúčenina 27 (+,-)-6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-[4-(4-n-pentyloxyfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán-2,1'-cyklopentán)-3-yl]-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 28 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)spiro(l-2H-nafto[(b)]-pyrán 2,1’-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 29 (+,-)-6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-[4-(4-metyltiofenyl)spiro(12H-benzopyrán-2,1'-cyklopentán)-3-y1]-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenijna 3 0 (+,-)-6E-erytro-7- [4-(4-terc.butylfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán 2,1'-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát etylnatý
Zlúčenina 31 ( + ,-)-6E-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán2,1'-cyklohexán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát etylnatý
Zlúčenina 32 (+, -)-6E-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)-7-izopropyloxyspiro(1-2Hbenzopyrán-2,1' -cyklopentán) -3-yl ] -3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 33 ( + ,-)-6E-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán2,1' -cyklopentán) -3-y 1 ] -3,5-dihydroxy-6-hepténamid metylnatý
Zlúčenina 34 (+, -)-6E-erytro-7- [4-(4-fluórfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán-2,1 cyklopentán)-3-yl ] -3,5-dihydroxy-N-izopropyl-6-hepténamid
Zlúčenina 35 ( + ,-) -6E-erytro-7- [ 4- (1,1 * -bifenyl-4-yl) spiro (l-2H-benzopyrán2,1' -cyklopentán) -3-yl ]-3,5-dihydroxy-N,N-tetrametylén-6-heptén
Zlúčenina 36 (+, -) -6E-erytro-7- [ 4 - (4-f luórf enyl) spiro (l-2H-benzopyrán2,1' -cyklopentán) -3-yl ] -3,5-dihydroxy-N-cyklohexyl-6-hepténamid
(+,-)-6E-erytro-N-benzyl-7-[4-(4-fluórfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán
2,1'-cyklopentán)-3-yl] -3,5-dihydroxy-N-cyklohexyl-6-hepténamid
Zlúčenina 37
Zlúčenina 38 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-etylfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán2,1'-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát sodný
Zlúčenina 39 (+,-)-6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-[6-metyl-4-fenylspiro(12H-benzopyrán-2,1'-cyklopentán)-3-yl]-6-heptenoát sodný
Zlúčenina 40 (+,-)-6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-[4-(4-isopropylfenyl)spiro (l-2H-benzopyrán-2,1'-cyklopentán)-3-yl]-6-heptenoát sodný
- 3b
Zlúčenina 41 (+,-)-6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-[4-fenylspiro(l-2H-benzo pyrán-2,1'-cyklopentán)-3-yl]-6-heptenoát sodný
Zlúčenina 42 (+, -)-6E-erytro-7-4-[(4-chlórfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán 2,1'-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát sodný
Zlúčenina 43 ( + ,-) -6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-(4-fenyl-l-2H-benzopyrán3-yl)-6-heptenoát etylnatý
Zlúčenina 44 (+, -)-6E-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)-2,2-dimetyl-l-2H-benzo pyrán-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
OCH-j
Zlúčenina AR (+ , -)-6E-erytro-7- [4-(4-fluórfenyl)-2-izopropyl-l-2H-benzopyrán-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát etylnatý
Zlúčenina 46.
(+, -)trans-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-6-[ΙΕ-4-fenyl-2-spiro (l-2H-benzopyrán-2,1-cyklopentán)-3-yl)etenyl]-2-2H-pyranón
Zlúčenina 47 ( + ,-) -trans-6-[ 1E-2- [ 4- (4-f luórf enyl) -6-metoxyspiro- (1-2Hbenzopyrán-2,1' -cyklopentán)-3-yl]etenyl ] -4-hydroxy-3,4,5,6tetrahydro-2H-pyranón
Zlúčenina 48 (+, -) -trans-6-[ 1E-2- (1,2-dihydro-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-naftyl) etenyl ] -4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranón
- 39 Zlúčenina 49 ( + ,-) -trans-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-6-[ 1E-2- (2,2-dimetyl
4-fenyl-2H-benzotiapyrán-3-yl)etenyl]-2-2H-pyranón
Zlúčenina 50 (+,-)-6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-[4-fenylspiro(1,2-dihydronaftalén-2,1'-cyklopentán)-3-yl]-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 51 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)-1,2-dihydro-2,2-dimetyl3-naftyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 52 (+, -)-6E-erytro-7-(1,2-dihydro-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-naftyl)
3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 53 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl(spiro)-1,2-dihydronaftalén-2,1'-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
zlúčenina 54 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-chlórfenyl(spiro)-1,2-dihydronaftalén 2,1'-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 55 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-chlórfenyl)-1,2-dihydro-2,2-dimetyl3-naftyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 56 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(3-fluórfenyl(spiro)-1,2-dihydronaftalén 2,1'-cyklopentán)-3-yl] — 3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 57 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)-1,2-dihydro-3-naftyl]3,5-dihydroxy-6-heptenoát sodný
zlúčenina 58 (+,-)-6E-erytro-7-(1,2-dihydro-2-isopropyl-4-fenyl-3-naftyl)
3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
OH
Mi*
COOCH.
ZJúčenina 59 (+, -)-6E-erytro~7-(i,2-dihydro-2~metyl-4-fenyl-3-naftyl) 3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 60 (+, -)-6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-[8-metyl-4-(4-metylfenyl (spiro)-1,2-dihydronaftalén-2,1'-cyklopentán)-3-yl]-6heptenoát metylnatý
Zlúčenina 61 ( + ,-) -6E-erytro-7-[ 6-chlór-4- (4-chlórfenyl (spiro) -1,2-dihydronaf talén-2 ,1' -cyklopentán) -3-yl ] -3,5-dihydroxy-6heptenoát metylnatý
Zlúčenina 62 (+, -) -6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-[ 8-metyl-4- (4-metoxyfenyl(spiro) -1,2-dihydronaf talén-2,1' -cyklopentán) -3-yl ] -6-hepte noát metylnatý
Zlúčenina 63 (+,-)-6E-erytro~7-[6-chlór-4-(4-fluórfenyl(spiro)-1,2-dihydro naf talén-2,1' -cyklopentán) -3-yl ] -3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 64 (+,-)-6E-erytro-7-(1,2-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoxy-3-naftyl)
3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 65 (+,-)-6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-[4-fenylspiro-(l-2H-benzo tiapyrán-2,1'-cyklopentán)-3-yl]-6-heptenoát sodný
Zlúčenina 66 (+,-)-6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-[4-(4-metylfenyl(spiro)l-2H-benzotiapyrán-2,11-cyklopentán)-3-yl]-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 67 (+,-)-6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-(4-fenyl-2,2-dimetyl-2Hbenzotiapyrán-3-yl)-6-heptenoát metylnatý
Zlúčenina 68 (+,-)-6E-erytro-3,5-dihydroxy-7-(4-fenyl-2,2-dimetyl-2Hbenzotiapyrán-3-yl)-6-heptenoát sodný
Východiskové ketoestery všeobecného vzorca 4, v ktorom X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 majú hore uvedený význam, R9 znamená atóm vodíka a R10 je súčasťou jednoduchej väzby, môžu byť pripravené podl’a nasledujúcej reakčnej schémy I
(3)
Ako to vyplýva z hore uvedenej reakčnej schémy, podrobia sa aldehydové zlúčeniny všeobecného vzorca 2, v ktorom majú všeobecné substituenty R1, R2, R3, R4, R5, R6,
R7 a R8 hore uvedený význam, aldolovej kondenzácii s príslušným acetoacetátom vo forme zmesovej soli sodnej a litnej všeobecného vzorca 3, v ktorom má všeobecný substituent R11 hore uvedený význam, v polárnom rozpúšťadle, ktorým je napríklad tetrahydrofurán (Kraus et al., J. Org. Chem., 48, 2111, 1983) za vzniku substituovaných 5-hydroxy-3-oxo-6heptanoátov všeobecného vzorca 4.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 2, v ktorom všeobecné substituenty R a R tvoria väzbu, mozu byt pripravene podlá nasledujúcej reakčnej schémy II.
Reakčná schéma II
- οχ
Ako je to zrejmé z hore uvedenej reakčnej schémy II, podrobia sa zlúčeniny všeobecného vzorca 5, v ktorom X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, majú hore uvedený všeobecný alebo špecifický význam, Vilsmeierovej reakcii s N,N-dimetylamino-3-akroleínom (Ulrich a Breitmaier, Synthesis, 8, 641-645, 1983) v inertnom rozpúšťadle, ktorým je napríklad acetonitril, pri teplote v rozmedzí 20’C a teplotou spätného toku, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca 2 s geometriou trans, ktorá bola potvrdená nukleárnou magnetickou rezonančnou spektoroskopiou.
Ďalší spôsob prípravy aldehydov všeobecného vzorca 2, v ktorom R7 a R8 dohromady tvoria väzbu, je ilustrovaný v nasledujúcej reakčnej schéme III.
Reakčná schéma III
Ako je to zrejmé z hore uvedenej reakčnej schémy III, brómujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca 5 pôsobením N-brómsukcínimidu v prostredí N,N-dimetylformamidu alebo chlórovaného rozpúšťadla, ktorým je napríklad tetrachlórmetán alebo metylénchlorid, za vzniku 3-brómovaných zlúčenín všeobecného vzorca 6, potom sa tieto zlúčeniny všeobecného vzorca 6, uvedú v reakciu s butyllítiom vo vhodnom rozpúšťadle, s výhodou v étere, ktorým je napríklad dietyléter, a potom s 3-etoxyakroleínom alebo N,N-dimetylamino-3-akroleínom za vzniku aldehydov všeobecného vzorca 2, vo forme izoméru trans, ktorý bol potvrdený nukleárnou magnetickou rezonančnou spektroskopiou.
Alternatíva pre prípravu aldehydových medziproduktov všeobecného vzorca 2, v ktorom R7 a R8 dohromady tvoria väzbu, je ilustrovaná v nasledujúcej reakčnej schéme IV.
Reakčná schéma IV
Reakčná schéma IV (pokračovanie) 36 diizobutylaluminium hydrid
/e/ Pd/C-PAr-, (C0C1)2/dimetylsulfoxid alebo Mn0o
CEO v
Ako je to zrejmé z hore uvedenej reakčnej schémy, podrobia sa zlúčeniny všeobecného vzorca 5 Vilsmeierovej reakcii (Jackson et al., J. Am. Chem. Soc., 103, 533, 1981) v prostredí inertného rozpúšťadla za vzniku zodpovedajúcich aldehydov všeobecného vzorca 7, ktoré sa podrobia Wittigovej reakcii s etoxy- alebo metoxykarbonylmetyléntrifenylfosforánom alebo s fosfonoacetátom metylnatým alebo etylnatým (Organic Reactions, 14, 273, 1965), za vzniku 3-substituovaných propénesterov všeobecného vzorca 8 s geometriou trans, ktorá bola potvrdená nukleárnou magnetickou rezonančnou spektroskopiou.
Alternatívna metóda pre prípravu medziproduktov všeobecného vzorca 8, ktorá je osobitne výhodná v prípade, ked’ X znamená atóm síry, spočíva v tom, že sa brómovaná zlúčenina všeobecného vzorca 6 uvedie v reakciu s alkylakrylátom, výhodne s metyl- alebo etylakrylátom, v prítomnosti bázického činidla, ktorým je napríklad trietylamín alebo hydrogenuhličitan sodný, paladia na aktívnom uhlí alebo paladnatého derivátu, ktorým je napríklad chlorid paladnatý alebo octan paladnatý a ligandu, s výhodou triarylfosfínu, ktorým je napríklad triortotolylfosfin, v prostredí vhodného rozpúšťadla, ktorým je napríklad N,N-dimetylformamid.
Estery všeobecného vzorca 8 sa redukujú diizobutyllalumíniumhydridom v prostredí rozpúšťadla, obyčajne dietyléteru alebo tetrahydrofuránu na 3-substituované propenoly všeobecného vzorca 9 s geometriou trans, ktoré sa potom opatrne oxidujú oxalylchloridom v dimetylsulfoxide (Swern et al J. Org. Chem., 43, 2480, 1978) alebo oxidom manganičitým vo vhodnom rozpúšťadle, ktorým je napríklad tetrahydrofurán, za vzniku aldehydov všeobecného vzorca 2 s geometriou trans.
Aldehydy všeobecného vzorca 2, v ktorom všeobecné substituenty R7 a R8 znamenajú atómy vodíka, môžu byť pripravené pri použití sledu reakcií, ilustrovaných v nasledu júcej reakčnej schéme V.
Reakčná schéma V
/1 0/
Reakčná schéma V (pokračovanie)
Z hore uvedenej reakčnej schémy V je zrejmé, že sa aldehydy všeobecného vzorca 2, v ktorom R7a R8 tvoria dvojnú väzbu, podrobia acetalyzačnej reakcii, napríklad pôsobením ortomavčanu všeobecného vzorca HCÍOR4· )3, v ktorom R znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, s výhodou metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, v prítomnosti kyslej živici, alebo kyslé katalyzovanej reakcii s alkoholom všeobecného vzorca R12OH, v ktorom R12 má hore uvedený význam, alebo môže znamenať skupinu všeobecného vzorca -(CH2)gOH, v ktorom q sa rovná 2 alebo 3, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca 10, pričom metylénová skupina -R12....R12- tvorí s atómami kyslíka, ku ktorým je viazaná, 5- alebo 6-členný kruh.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 10 sa potom hydrogenujú, s výhodou pri zníženom tlaku a v prítomnosti kovového katalyzátoru, ktorým je napríklad paladium na aktívnom uhlí, vo vhodnom rozpúšťadle, ktorým je napríklad tetrahydrofurán alebo alkohol, akým je napríklad metanol, na acetaly 3-substituovaných propánaldehydov všeobecného vzorca 11, ktoré môžu byť potom deacetalizované na propánaldehydy všeobecného vzorca 2 obvyklými deacetalizačnými metódami, medzi ktoré napríklad patrí spracovanie acetalu kyslou živicou v zmesi acetónu a vody alebo všeobecnejšie kyslým katalyzátorom vo vhodnom rozpúšťadle alebo v zmesi vhodných rozpúšťadiel.
Alternatívny postup pre prípravu aldehydových zlúčenín všeobecného vzorca 2, v ktorom všeobecné symboly R7 a R8 znamenajú atómy vodíka, spočíva v tom, že sa brómované zlúčeniny všeobecného vzorca 6 uvedú v reakciu s alylalkoholom v prítomnosti bázického činidla, ktorým je napríklad trietylamín alebo hydrogenuhličitan sodný, paladia na aktívnom uhlí alebo paladnatého derivátu, ktorým je napríklad chlorid paladnatý alebo octan paladnatý a ligandu, s výhodou triarylfosfínu, ktorým je napríklad triortotolylfosfin, v prostredí vhodného rozpúšťadla, ktorým je napríklad N, N-dimetylformamid.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 5 môžu byť pripravené pri použití sledu reakcií, ilustrovaných v nasledujúcej reakčnej schéme.
/14/
Reakčná schéma VI (pokračovanie)
/v
Z hore uvedenej reakčnej schémy je zrejmé, že sa ketónové zlúčeniny všeobecného vzorca 12, v ktorom X R^R2, R5 a R6 majú hore uvedený špecifický alebo všeobecný význam, uvedú v reakciu s vhodným organohorčíkom alebo organolítiom všeobecného vzorca 13, v ktorom R3 a R4 majú hore uvedené všeobecné alebo špecifické významy, za vzniku adíciou 1-2 zodpovedajúcich alkoholov všeobecného vzorca 14, ktoré sa potom dehydratujú na požadované zlúčeniny všeobecného vzorca 5 pôsobením dehydratačného činidla, ktorým je napríklad hydrogensíran draselný alebo kyselina paratoluénsulfónová.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 12, v ktorom X znamená atómy kyslíka a síry a R1, R2, R5 a R6 majú hore uvedené všeobecné alebo špecifické významy, sa pripravujú postupom, opísaným Kabbom et al. v Synthesis, 12, 886, 1978.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 12, v ktorom X znamená metylénovú skupinu a R1, R2, R5 a R6 majú hore uvedené všeobecné alebo špecifické významy, sa pripravujú pri použití sledu reakcií, ilustrovaných v nasledujúcej reakčnej schéme VII.
Reakčná schéma VII
/15/
/1 5/ /12/
Z hore uvedenej reakčnej schémy VII je zrejmé, že sa kyanoestery všeobecného vzorca 15, v ktorom R1, R2, R5 a R majú hore uvedené všeobecné významy, hydrolyzujú a dekarboxylujú glykolovým roztokom hydroxidu draselného na zodpovedajúce kyseliny všeobecného vzorca 16, ktoré sa cyklizujú na zlúčeniny všeobecného vzorca 12 zahriatím v kyslom prostredí. Zlúčeniny všeobecného vzorca 15 sa pripravia postupom opísaným Proutom et al. v Org. Synth. Coll., ZV. IV, 93, 1963.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1, vo forme solí môžu byt pripravené alkalickou hydrolýzou, napríklad pôsobením hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného, vo vhodnom rozpúšťadle, s výhodou v alkohole, zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca 1 vo forme esteru, s výhodou metyl- alebo etylesteru, alebo vo forme δ-laktónu.
Stereoizomérne zmesi (cis, trans, treo, erytro, enantioméry) môžu byt rozdelené obvyklými metódami v tom stupni syntézy, ktorý je pre to najvýhodnejší.
Týmito obvyklými metódami sa rozumejú postupy, ktoré sú pre odborníkov v tomto odboru známe a bežné, napríklad rekryštalizácia, chromatografia alebo tvorba kombinácií s opticky aktívnymi zlúčeninami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1 majú schopnosť inhibovat 3-hydroxy-metylglutaryl-koenzým-A-reduktázu, čím vykazujú výrazný hypocholesterolemický účinok.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1 sú tiež schopné antagonizovať receptory tromboxánu A2, čím vykazujú antiagregačný účinok pôsobiaci proti agregácii krvných doštičiek.
Tieto vlastnosti predurčujú použitie zlúčenín všeobecného vzorca 1 v oblasti liečiv, určených pre liečbu rôznych kardiovaskulárnych porúch, ktorými sú napríklad trombotické prejavy pri cukrovke, ateroskleróza a hyperlipoteinemia.
Okrem hore uvedených účinkov majú zlúčeniny všeobecného vzorca 1 tiež antifungálne vlastnosti a táto vlastnosť je predurčuje pre použitie v oblasti liečiv s antimykotickým účinkom.
Farmakologické vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca 1 boli preukázané nasledujúcimi testami.
Test A: meranie hepatickej 14C-cholesterogenéze in vivo u potkanov metódou opísanou Bucherom et al. v J. Biol. Chem., 222, 1-15, 1956 a Albertsom et al. v Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 77 (7), 3957-3961, 1980.
Test B: meranie celkovej cholesterolémie in vivo u potkanov, ktorým bol intravenózne podaný tritón WR 1339 podlá metódy opísanej Endoom et al. v Biochim. Biophys. Acta, 575, 226-276, 1979.
Test C: meranie agregácie krvných doštičiek, indukované agonistickým činiteľom receptorov TXA2 u morčiat, vykonávané nasledujúcim spôsobom: aortickou punkciou anestetizovaných zvierat sa pripravia plazmy, bohaté na krvné doštičky (PRP-plasmas riches en plaguette); ku krvi (9 objemových dielov) sa pridá roztok citrátu sodného (1 objemový diel; koncentrácia 10 mM), aby sa zabránilo jej koagulácii. Plazmy, bohaté na krvné doštičky, sa izolujú miernym odstredením (10 minút, 380 g), potom sa inkubujú počas aspoň 3 minút (37°C pri miernom miešaní) v agregometre typu Chronolo400. Agregácia krvných doštičiek sa indukuje prídavkom priameho agonistického činiteľa receptorov TXA2, ktorým je napríklad zlúčenina, známa pod označením U 46619 (20 nM) , podľa Malmsteina, Life Sci., 18, 169-178, 1976; zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca 1 sa testujú in vitro.
Tak napríklad pri teste A boli pre zlúčeniny 1, 2, 19 a 65 získané DE 50 0,17 mg/kg a 74 mg/kg, 0,09 mg/kg resp
0,38 mg/kg, pričom v rovnakých podmienkach bola stanovená pre Lovastin DE 50 0,39 mg/kg.
Pre rovnaké zlúčeniny boli pri teste B získané DE 25 29 mg/kg 100 mg/kg, 110 mg/kg a 74 mg/kg, pričom v rovnakých podmienkach bola pri tomto teste pre Lovastin stanovená DE 25 130 mg/kg.
Pri teste C boli pre zlúčeniny 1 a 19 namerané Cl 50 91 a 28 x 106 mol/liter.
Vynález sa tiež týka liečiv, tvorených zlúčeninami všeobecného vzorca 1 a to buď v čistom stave alebo v zmesi s ľubovoľným ďalším produktom, ktorý je prijateľný z farmaceutického hladiska a ktorý môže byt inertný alebo fyziologicky aktívny.
Tieto liečivá môžu byt podávané v rôznych galenických formách, zahŕňajúcich napríklad tablety, gélové prípravky, kapsuly, púdre a granuly. V týchto farmaceutických prípravkoch je účinná látka zmiešaná s jedným alebo viacerými inertnými riedidlami, ktorými sú napríklad laktóza alebo škrob; okrem toho môžu tieto farmaceutické prípravky obsahovať tiež iné látky než riedidlá, ako sú napríklad lubrikačné prostriedky, ako je napríklad talk alebo stearan horečnatý. V prípade, že je žiadúce použit vodnú suspenziu, elixíry alebo sirupy pre perorálne podanie, účinná látka môže byt v týchto farmaceutických formách zmiešaná s rôznymi sladidlami a/alebo aromatizačnými prostriedkami a prípadne s emulgačnými a/alebo suspendačnými činidlami, ako tiež riedidlami, ktorými sú napríklad voda, etanol alebo propylénglykol.
Farmaceutické prípravky, obsahujúce účinné látky všeobecného vzorca 1, sú vhodné pre perorálne podávanie vo forme jednotkovej dávky, obsahujúcej 1 až 500 mg účinnej látky.
Nasledujúci príklad, ktorý má neobmedzujúci a len ilustratívny charakter, uvádza zloženie takého farmaceutického prípravku.
Príklad
účinná látka 10 mg
laktóza 104 mg
obilný škrob 30 mg
talk 2,5 mg
polyvidónový excipient 3 mg
stearan horečnatý 0,5 mg
V nasledujúcej časti opisu je spôsob podía vynálezu bližšie objasnený formou konkrétnych príkladov, v ktorých:
- všetky odparovania sa vykonávajú v rotačnom odparovači a pri zníženom tlaku, pokiaľ nie je výslovne uvedený iný spôsob odparovania;
- v prípade, že je uvedená teplota okolia rozumie sa touto teplotou teplota v rozmedzí od 18 do 25°C;
- priebeh reakcií sa kontroluje chromatografiou na tenkej vrstve (CCM - chromatographie en couche mince), pokiaľ nie je výslovne uvedený iný spôsob kontroly;
- nové zlúčeniny sú prípadne charakterizované ich fyzikálnymi konštantami, bodom topenia alebo bodom varu, pri ktorom je prípadne uvedený tlak, pri ktorom bolo stanovenie bodu varu uskutočnené;
- prípadné výťažky, uvedené v príkladoch, sú výlučne ilustratívne a nepredstavujú najvyššie možné výťažky;
- uvedené nukleárne magnetické rezonančné spektrá sú spektrá protónov a sú stanovené pri 60 MHz v prítomnosti tetrametylsilánu, ktorý má úlohu vnútorného štandardu; chemické posuny sú uvedené v ppm; signály sú opísané nasledujúcimi skratkami: s = singlet, d = dublet, dd dvojitý dublet, t = triplet, q = kvartet a m = multiplet;
- infračervené spektrá zlúčenín sú zaznamenané z vzoriek, dispergovaných v bromide draselnom v prípade tuhých vzoriek, alebo tvorených filmom v prípade vzoriek kvapalných.
Príklady .__ vynálezu
Príklad 1 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán2,1'-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát etylnatý
Všeobecný vzorec 1: X = O
R1_R2 = -(CH2)4-,
R3 = 4F,
R4 = R5 = R6 = R9 = R10 = H,
R7 = R8 = väzba R11 = OC2H5
Stupeň 1
4- (4-f luórf enyl) -3,4-dihydro-4-hydroxyspiro (l-2H-benzopyrán2,1'-cyklopentán (reakčná schéma VI, všeobecný vzorec 14)
Pracuje sa pod atmosférou dusíka v reaktore, chránenom pred vlhkosťou. K suspenzii 6,07 g (0,25 gramatómu) horečnatých kryštálov v 130 cm3 dietyletéru sa pridáva tak, aby sa udržal mierny spätný tok éteru, 43,75 g (0,25 mol) l-bróm-4-fluórbenzénu v roztoku v 200 cm3 dietyléteru.
Takto získaná zmes sa potom udržiava na teplote spätného toku počas 4 hodín, potom sa táto zmes ochladí na teplotu okolia a pri tejto teplote sa k nej pridá roztok 20 g (0,1 mol) spiro(l-2H-benzopyrán-2,l-cyklopentán-4-onu) [pripraveného postupom opísaným Kabbom et al. v Synthesis, 12, 886, 1978] v 60 cm3 dietyléteru takou rýchlosťou, aby sa udržal mierny spätný tok éteru.
Reakčná zmes sa potom mieša počas 2 hodín pri teplote okolia, potom sa naleje do vodného ľadového roztoku chloridu amónneho, použitého vo veľkom prebytku vzhľadom k stechiometrii; potom sa pridá dostatočné množstvo zriedenej kyseliny chlorovodíkovej za účelom úplného rozpustenia suspendovaného podielu. Zmes sa premyje vodou až do neutrálnej reakcie, vysuší nad síranom sodným, sfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Týmto spôsobom sa získa 30 g oleja, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni syntézy.
Stupeň 2
4- (4-fluórfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán-2,1'-cyklopentán) (reakčná schéma VI, všeobecný vzorec 5)
Zmes 30 g (0,1 mol) surového produktu zo stupňa 1 a 3 g hydrogensíranu draselného (1/10 z hmotnosti spracovávaného produktu) sa zahrieva pri zníženom tlaku (2,13 kPa) na teplotu 120°C počas 30 minút. Vzniknutý zvyšok sa rozpustí v dostatočnom množstve dichlórmetánu, roztok sa premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a sfiltruje a potom sa získaný filtrát odparí. Získaný zvyšok sa disperguje v metylalkohole.
Výťažok produktu: 75 %;
teplota topenia: 76 - 78°C (diizopropyléter).
Chromatografia na tenkej vrstve: silikagél; ako elučná chromatograf ická zostava bol použitý octan etylnatý a hexán v objemovom pomeru 5 : 95, pričom na získanom chromatograme bola indikovaná jediná škvrna.
Elementárna analýza pre:
c19h17fo (m*h· = 280»33)
c(%) H(%) F(%)
Vypočítané : 81,40 6,11 6,78
Nájdené: 81,53 6,20 6,76
Nukleárne magnetickorezonančné : spektrum:
(cdci3) 1,25 -2,70 (m, 8H);
5,73 (s, 1H);
6,50 -7,87 (m, 8H) .
Stupeň 3
2E-3-[4-(4-fluórfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán-2,1'-cyklopentán )-3-yl]-2-propenal (reakčná schéma II, všeobecný vzorec 2)
Pracuje sa pod atmosférou dusíka v reaktore, chránenom pred vlhkosťou. Pokiaí to nie je výslovne uvedené inak, je teplota reakčnej zmesi počas nasledujúcich operácií udržiavaná na -20°C. K roztoku 20,9 g (0,2 mol) N,N-dimetylamino-3-akroleínu v 200 cm3 acetonitrilu sa v priebehu 30 minút pridá za miešania 29,1 g (0,19 mol) oxychloridu fosforečného. V miešaní sa potom ešte pokračuje počas 10 minút, k zmesi sa pridá v priebehu 15 minút 11,2 g (0,04 mol) zlúčeniny zo stupňa 2 vo forme roztoku v 100 cm3 acetonitrilu. Reakčná zmes sa potom nechá ohriať na teplotu okolia, zahrieva sa na teplotu spätného toku až do úplného spotrebovania východiskového produktu, čo sa kontroluje chromato- 70 grafiou na tenkej vrstve. V uvedenom prípade na to bolo potrebných 40 hodín.
Zmes sa potom odparí a zvyšok sa pridá do 1000 cmJ ľadovej vody, roztok sa zneutralizuje (pH = 9) prídavkom dostatočného množstva koncentrovaného roztoku hydroxidu o
sodného a potom sa mieša 15 minút a extrahuje 1000 cm metylénchloridu (2 x 500 cm3).
Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší nad
O síranom sodným, sfiltruje a potom sa k nej pridá 1000 cmJ hexánu a výsledná zmes sa mieša v prítomnosti 100 g silikagélu. Po sfiltrovaní a odparení sa získa olejovitý produkt, ktorý po rozotrení v hexáne kryštalizuje vo forme žltých kryštálov.
Výťažok produktu: 63 % (8,4 g);
teplota topenia: 108 - lll’C (diizopropyléter).
Chrómatografia na tenkej vrstve: silikagél; ako elučná chro matografická zostava bol použitý octan etylnatý a hexán v objemovom pomeru 1:9, pričom na získanom chromatograme bola indikovaná jediná škvrna.
Elementárna analýza pre:
C22H19FO2 (η·ν· = 334,37)
c(%) H(%) F(%)
Vypočítané: 79,02 5,73 5,68
Nájdené: 78,82 5,75 5,65
Infračervené spektrum: VCHO: 1 679 cm1
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13) 1,25-2,87 (m, 8H);
5,98 (dd, 1H, J=17 Hz a 7 Hz); 6,37-7,5 (m, 9H;.
9,25 (d, 1H, J=7 Hz) .
Stupeň 4 (+, -) -6E-7- [ 4- (4-f luórf enyl) spiro (l-2H-benzopyrán-2 ,ľcyklopentán)-3-yl]-5-hydroxy-3-oxo-6-heptenoát etylnatý (reakčná schéma I, všeobecný vzorec 4)
Pracuje sa pod atmosférou dusíka v reaktore, chránenom pred vlhkosťou. Pokiaľ to nie je výslovne uvedené inak, je teplota reakčnej zmesi -20’C.
K suspenzii 1,2 g (0,05 mol) hydridu sodného v 300 cm3 tetrahydrofuránu sa pridá 5,6 g (0,043 mol) acetyloctanu etylnateho vo forme roztoku v 25 vm tetrahydrofuránu. Získaná zmes sa potom mieša 20 minút a potom sa k nej pridá v priebehu 15 až 27 minút 27 cm3 1,6 N roztoku butyllítia v hexáne (tzn. 0,043 mol butyllítia). V miešaní sa potom pokračuje ešte 20 minút a k zmesi sa po kvapkách pridá roztok 8,7 g (0,026 mol) aldehydu zo stupňa 3 v 140 cm3 tetrahydrofuránu. V miešaní reakčnej zmesi sa pokračuje počas 3 hodín a potom sa k nej prikvapká pri teplote -20°C 40 cm3 3N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa potom extrahuje octanom etylnatým, extrakt sa premyje vodou až k dosiahnutiu pH = 7, vysuší nad síranom sodným a odparí do sucha. Týmto spôsobom sa získa olejovitý produkt, ktorý po roztrení v hexáne vykryštalizuje.
Výťažok produktu: 90,9 % (110 g);
teplota topenia: 87 - 90°C (octan etylnatý).
Chromatografia na tenkej vrstve: silikagél; ako elučná chromatografická zostava bol použitý octan etylnatý a hexán v objemovom pomeru 1:2, pričom na získanom chromatograme bola indikovaná jediná škvrna.
Elementárna analýza pre:
C28H29FO5 (m-h· = 464,51)
c(%) H(%) F(%)
Vypočítané: 72,40 6,29 4,09
Nájdené: 72,33 6,31 4,05
Infračervené spektrum:
VOH: 3 420 cm1
VCO: 1 740 a 1 710 cm-1
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13) 1,32 (t, 3H);
1,5-2,35 (m, 8H) ;
2,52 (d, 2H)
3,92-4,65 (m, 3H)
5,30 (dd, 1H J=15,8 Hz a 5,5 Hz); 6,00 (d, 1H J=15,8 Hz);
6,25-7,50 (m, 8H).
Stupeň 5 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán2,1'-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát etylnatý (zlúčenina 1)
Pracuje sa pod atmosférou dusíka v reaktore, chránenom pred vlhkosťou. Pokial to nie je výslovne uvedené inak, udržiava sa teplota reakčnej zmesi počas nasledujúcich operácií na -70’C.
K roztoku 3,25 g (0,007 mol) ketoesteru zo stupňa 4 v zmesi 65 cm3 tetrahydrofuránu a 15 cm3 sa v priebehu 5 minút pridá za miešania 7,7 cm3 IN roztoku diétylmetoxyboránu v tetrahydrofuráne (tzn. 0,00? mol + 10 % boránu). V miešaní zmesi sa pokračuje 40 minút, potom sa k zmesi pridá 0,29 g (0,007 mol + 10 %) bórhydridu sodného. V miešaní získanej zmesi sa pokračuje ešte 5 hodín, zmes sa okyslí prídavkom 6, *5 O cm kyseliny octovej a potom sa pridá 80 cm octanu eylnatého.
Teplota reakčnej zmesi sa nechá vystúpiť na teplotu okolia, potom sa reakčná zmes premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 200 cm3) a potom vodou. Organická fáza sa potom dekantuje a vysuší nad síranom sodným a odparí sa znej rozpúšťadlo. Získaný olejovitý zvyšok sa rozpustí v 60 cm etanolu. Tento roztok sa potom mieša 20 minút pri teplote 35°C a odparí sa do sucha. Táto operácia sa opakuje až do dosiahnutia konštantnej hmotnosti.
V tomto prípade sa táto operácia musela opakovať štyrikrát.
Týmto spôsobom sa získa 3,1 g pevného produktu, ktorý sa disperguje v diizopropylétere.
Výťažok produktu: 76 % (2,48 g);
teplota topenia: 112-114°C (octan etylnatý).
Chromatografia na tenkej vrstve: silikagél; ako elučná chromatografická zostava bol použitý octan etylnatý a hexán v objemovom pomeru 1:1, pričom na získanom chromatograme bola indikovaná jediná škvrna.
Elementárna analýza pre:
C28H31FO5 (m-h· = 466,55)
C(%) H(%) F(%)
Vypočítané: 72,08 6,70 4,07
Nájdené: 71,82 6,83 3,90
Infračervené spektrum:
VQH: 3 390 cm“1
VCQ: 1 715 cm1
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) - 200 MHZ 1,27 (t, 3H);
1,20-1,58 (m, 2H); 1,60-2,29 (m, 8H); 2,36-2,44 (m, 2H);
4,17 (q, 2H);
4,00-4,29 (m, 2H) ;
5,34 (dd, 1H J=16,l Hz a 6,3) Hz;
5,94 (dd, 1H J=16,l a 1,2 Hz);
6,54 (dd, 1H J=7,7 Hz a 1,5 Hz) ;
6,70-6,85 (m, 2H);
7,00-7,20 (m,5H).
Vysokotlaková chromatografia
- stĺpec silikagélu (5 μ sférozyl): 25 cm
- detekcia ultrafialovým svetlom: 254 nm
- mobilná fáza: zmes octanu etylnatého, hexánu a kyseliny octovej v objemovom pomeru 35:65:0,01
- chromatogram: 1 pík (11,1 nm).
Príklad 2 (+,-)-6E-erytro-7-(1,2-dihydro-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-naftyl) 3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý (zlúčenina 2)
Všeobecný vzorec 1: X = CH2
R1= r2 = cH3
R3 = R4 = R5 = R6 = R9 = R10 = H,
R7 a R8 = väzba R11 = OCH3
Stupeň 1
2-( 2,2-dimetyl-3-fenylpropyl)kyánacetát etylnatý (reakčná schéma VII, všeobecný vzorec 15)
K suspenzii 19,2 g (0,79 gramatómu) horečnatých kryštálov v 100 cm3 éteru sa pridá takou rýchlosťou, aby sa udržal mierny spätný tok éteru, roztok 100 g (0,79 mol) ben zylchloridu v 400 cm3 éteru.
Zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku 15 minút potom sa k nej pridá takou rýchlosťou, aby sa udržal mierny spätný tok, roztok 101,1 g (0,66 mol) izopropylidénkyánacetátu etylnatého v 130 cm3 éteru. Zmes sa potom zahrieva na teplotu spätného toku ešte ďalšie 2 hodiny, ochladí sa a pridá sa k nej pozvolna 400 cm3 vody a potom ešte 100 cm3 20 % kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa potom mieša 30 minút a dekantuje sa organická fáza. Vodná fáza sa extrahuje éterom a potom sa spojené éterové extrakty vysušia nad síra nom sodným, sfiltrujú a destilujú.
Výťažok produktu: 90 % (147 g);
teplota varu 3Q pA: 115-121’C
Infračervené spektrum:
VCQ: 1 740 cm1
VCN: 2 250 cm1
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13) 1-1,5 (m, 9H);
2,75 (s, 2H);
3,25 (s, 1H);
4,2 (q, 2H);
6,7-7,6 (m, 5H).
Stupeň 2
Kyselina 3,3-dimetyl-4-fenylbutánová (reakčná schéma VII, všeobecný vzorec 16)
K 70 g (0,285 mol) zlúčeniny zo stupňa 1 sa bez chladenia pridá roztok 70 g hydroxidu draselného v 230 cm3 etylénglykolu. Takto získaná zmes sa potom zahrieva na teplotu spätného toku (140°C) počas 3 hodín a 15 minút. Potom sa za tlaku 1,99 kPa odparia prchavé rozpúšťadlá a zvyšok sa zahrieva na teplotu spätného toku (197°C) 6 hodín.
* > 7
Reakčna zmes sa ochladí, pridá sa k nej 500 cm vody a zmes sa extrahuje éterom. Vodná fáza sa okyslí prídavkom koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje benzénom. Benzénová fáza sa premyje vodou, vysuší nad síra nom sodným, sfiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Týmto spôsobom sa izoluje 48,7 g olejovitého produktu, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni syntézy.
Výťažok produktu: 89 %
Infračervené spektrum:
VCQ: 1 700 cm“1
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13) 1-(s, 6H);
2,2 (s, 2H);
2,65 (s, 2H);
6,8-7,5 (m,5H).
Stupeň 3
1,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimetyl-l-oxonaftalén (reakčná schéma VII, všeobecný vzorec 12)
Zmes 292 g kyseliny polyfosforečnej a 860 cm3 xylénu sa zahreje na teplotu v rozmedzí 70 až 80°C, k tejto zmesi sa pri uvedenej teplote pridá 48,7 g (0,253 mol) zlúčeniny zo stupňa 2 vo forme roztoku v 550 cm3 xylénu. Táto zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku 6 hodín a 30 minút, potom sa zmes ochladí a xylénová fáza sa dekantuje, k zvyšnej minerálnej fáze sa pridá 2000 cm3 vody a zmes sa extrahuje xylénom. Organické fázy sa spoja a premyjú sa 10% vodným roztokom hydroxidu sodného a následne vodou. Potom sa vysušia nad síranom sodným a sfiltrujú. Z filtrátu sa odparí rozpúšťadlo a zvyšný olej sa destiluje.
Výťažok produktu: 87,5 %
Teplota varu 2o pa: 72-90°c
Infračervené spektrum:
VCQ: 1 680 cm-1
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13) 0,8-1,2 (m,6H);
2,5 (s, 2H);
2,8 (s,2H):
7-7,7 (m,3H);
(dd, 1H).
Stupeň 4
1,2,3,4-tetrahydro-l-hydroxy-3,3-dimetyl-l-fenylnaftalén (reakčná schéma VI, všeobecný vzorec 14)
K 8,07 g (1,16 gramatómu) lítia, suspendovaného v 200 cm3 éteru sa pridá takou rýchlosťou, aby sa udržal mierny spätný tok éteru, roztok 86,95 g (0,55 mol) brómbenzénu v 150 cm3 éteru. Takto získaná reakčná zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku 45 minút, potom sa ochladí a k ochladenej zmesi sa pri teplote v rozmedzí 5 až 10°C pridá 38,6 g (0,19 mol) zlúčeniny zo stupňa 3 vo forme
O roztoku v 150 cm eteru.
Reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote okolia, pridá sa k nej 150 cm3 vody, pričom sa teplota udržiava v rozmedzí 5 až 10°C. Zmes sa potom mieša ešte 15 minút a organická fáza sa dekantuje. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a sfiltruje. Z filtrátu sa potom odparí rozpúšťadlo. Týmto spôsobom sa získa pevný žltý produkt, ktorý sa disperguje v hexáne, odstredí a vysuší.
Výťažok produktu: 85 %
Teplota topenia: 107-110°C
Stupeň 5
1,2-dihydro-2,2-dimetyl-4-fenylnaftalén (reakčná schéma VI, všeobecný vzorec 5)
Tento produkt sa pripraví zo zlúčeniny zo stupňa 4 postupom podlá stupňa 2, príkladu 1.
Výťažok produktu: 89 %;
Teplota topenia: 82-84’C
Teplota varu: 1Q pa: 103-105°C
Elementárna analýza pre:
c18H18 (m*h· = 234,34)
C(%) H(%)
Vypočítané: 92,26 7,74
Nájdené: 92,42 7,64
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13) 1,05 (s,6H);
2.7 (s,2H);
5.7 (s,lH);
6,75-7,4 (m,9H).
Stupeň 6
3-bróm-l,2-dihydro-2,2-dimetyl-4-fenylnaftalén (reakčná schéma III, všeobecný vzorec 6)
K vhodne miešanej suspenzii 27,3 (0,117 mol) zlúq čeniny zo stupňa 5 v 120 cm tetrahydrofuranu sa pridá takou rýchlosťou, aby teplota zmesi neprestúpila 30°C, 25 g (0,14 mol) N-brómsukcínimidu vo forme roztoku v 120 cm3 dimetylformamidu.
V miešaní reakčnej zmesi sa potom pokračuje pri teplote okolia 24 hodín a zmes sa nechá v pokoji stáť 48 hodín. Potom sa vleje do 800 cm3 ladovej vody a zmes sa extrahuje 400 cm3 éteru (2 x 200 cm3), zlúčené éterové extrakty sa premyjú vodou, vysušia nad síranom sodným a z takto vysušeného extraktu sa odparí éter. Olejovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná chro matografická sústava použije hexán. Po odparení hexánu sa získa olejovitý produkt, ktorý sa použije v nasledujúcom reakčnom stupni syntézy.
Výťažok produktu : 89 % (32,4 g).
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13) 1,2 (s,6H);
2,95 (s,2H);
6,3-7,5 (m,9H).
Stupeň 7
3E-3-(1,2-dihydro-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-naftyl)-2-propenal (reakčná schéma III, všeobecný vzorec 2)
Pokiaľ to nebude výslovne uvedené inak, prebiehajú nasledujúce operácie pri teplote -50°C. K roztoku 6,26 g (0,02 mol) zlúčeniny zo stupňa 6 v 100 cm3 éteru, ochladenému na teplotu -50°C a vhodne miešanému, sa pridá 13,8 cm3 roztoku (1,6N) butyllítia v hexáne (tzn. 0,022 mol butyllítia). Teplota reakčnej zmesi sa nechá vystúpiť na teplotu okolia a zahrieva sa teplotu spätného toku 1 hodinu a 20 minút. Zmes sa potom ochladí na teplotu 50-60°C a k takto ochladenej zmesi sa pridajú 2 g N,N-dimetylamino-3-akroleínu vo forme roztoku v 30 cm3 etéru.
V miešaní reakčnej zmesi sa pokračuje pri teplote -50°C počas 1 hodiny a 30 minút, teplota reakčnej zmesi sa nechá vystúpiť na teplotu okolia a v miešaní zmesi sa pokračuje ešte 30 minút a zmes potom naleje do 300 cm 10% kyseliny chlorovodíkovej za miešaní. Organická fáza sa dekantuje a premyje vodou. Vodná fáza sa extrahuje metylénchloridom a extrakt sa premyje vodou. Všetky organické fázy sa spoja, premyjú a vysušia nad síranom sodným. Odparí sa z nich rozpúšťadlo a výsledný olej sa nechá vykryštalizovať z pentánu.
Výťažok produktu: 45 %
Teplota topenia: 105-108°C
Infračervené spektrum:
Vco: 1 680 cm“1
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13) 1,2 (s,6H);
2,8 (s,2H);
6,05 (dd: J=16,5 a 7,5, 1H);
6,4-7,5 (m,10H);
9,5 (d: J=7,5, 1H).
Stupeň 8 (+,-)-6E-7-(1,2-dihydro-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-naftyl)-5hydroxy-3-oxo-6-heptenoát metylnatý (reakčná schéma I, všeobecný vzorec 4)
Tento produkt sa pripraví zo zlúčeniny zo stupňa 7 postupom podlá stupňa 4, príkladu 1. Produkt má formu oleja.
Výťažok produktu: 87
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13) 1,1 (s,6H);
1,9-2,6 (m,3H);
2,72 (s,2H);
3,3 (s,2H);
3,65 (s,3H);
3,45-4,5 (m,2H);
4,8-5,35 (m,lH);
(d: J=15,75,1H);
6,35-7,5 (m,5H).
Stupeň 9 (+,-)-6E-erytro-7-(1,2-dihydro-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-naftyl)
3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý (zlúčenina 2)
Tento produkt sa pripraví zo zlúčeniny zo stupňa 8 postupom podľa stupňa 5, príkladu 1. Produkt má formu pevnej látky žltej farby.
Výťažok produktu: 67 %
Teplota topenia: 101-103°C
Elementárna analýza pre:
C26H30°4 (m-h· = 406,52)
Vypočítané
Nájdené:
C(%)
76,82
76,57
H(%)
7,44
7,43
Príklad 3 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-2H-benzotiapyrán-3-ylJ-3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý (zlúčenina 3)
Všeobecný vzorec : L: X = S,
R1= R2 = CH3 R3 = R Cl,
R4= r5= r6= R9R10= H,
R7 a R8 = väzba R11 = OCH3
Stupeň 1
4-(4-chlórfenyl)-3,4-dihydro-4-hydroxy-2,2-dimetyl-2Hbenzotiapyrán (reakčná schéma VI, všeobecný vzorec 14)
Tento produkt sa pripraví z 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-4-4H-benzotiapyranónu postupom podľa stupňa 4, príkladu 2. Použije sa v surovom stave v nasledujúcom reakčnom stupni syntézy.
Stupeň 2
4-(4-chlórfenyl) -2,2-dimetyl-2H-benzotiapyrán (reakčná schéma VI, všeobecný vzorec 5)
Tento produkt sa pripraví zo zlúčeniny zo stupňa 1 postupom podľa stupňa 2, príkladu 1.
Výťažok produktu: 50 % Teplota topenia: 100-102°C
Elementárna analýza pre: C17H15C1S (m-h· = 286,81)
c(%) H(%) Cl(%) s(%)
Vypočítané: 71,19 5,27 12,36 11,18
Nájdené: 70,94 5,42 12,60 10,90
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13) 2 (s,6H);
5,75 (S,1H)
6,75-7,5 (m,8H);
Stupeň 3
3-bróm-4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-2H-benzotiapyrán (reakčná schéma III, všeobecný vzorec 6)
Tento produkt sa pripraví zo zlúčeniny zo stupňa 2 postupom podlá stupňa 6, príkladu 2. Po odparení éteru sa získa pevný produkt, ktorý sa disperguje v dostatočnom množstve metanolu, ochladeného na teplotu -20“C. Disperzia sa potom odstredí a oddelený pevný podiel sa vysuší.
Výťažok produktu: 88 %
Teplota topenia: 150-156°C
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13) 1,6 (s,6H);
6,2-7,8 (m,8H).
Stupeň 4
2E-E[4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-2H-benzotiapyrán-3-yl]2-propenoát etylnatý (reakčná schéma IV, všeobecný vzorec 8)
Pracuje sa pod atmosférou dusíka v reaktore, chránenom pred okolnou vlhkosťou. Zmes 20,1 g (0,055 mol) zlúčeniny zo stupňa 3, 27,5 cm3 (0,254 mol) etylakrylátu,
130 cm3 Ν,Ν-dimetylformamidu, 130 cm3 trietylamínu, 1 g triortotolylfosfínu a 0,25 g octanu paladnatého sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 4 hodín. Výsledná reakčná zmes sa potom vleje do zmesi ladu a vody a takto získaná zmes sa extrahuje dostatočným množstvom éteru. Tento éterový extrakt sa striedavo premýva kyselinou chlorovodíkovou a vodou až k dosiahnutiu pH=7, potom sa éterový extrakt vysuší nad síranom sodným a sfiltruje. Z filtrátu sa odparí éter a získaný zvyšok sa disperguje v hexáne, ochladenom na teplotu -20°C, pevný podiel sa odstredí a vysuší.
Výťažok produktu: 91 %
Teplota topenia: 97-99°C
Elementárna analýza pre:
C22H21ClO2 (m-h- = 384,91)
C(%) H(%) Cl(%) s(%)
Vypočítané: 68,65 5,50 9,21 8,33
Nájdené: 68,58 5,79 9,45 8,30
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) 1,-1,75 (m,9H);
3,75-4,5 (9,2H); 5,3-5,75 (d,lH);
6,5-7,5 (m,9H).
Stupeň 5
2E-3-[4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-2H-benzotiapyrán-3-yl]2-propenol (reakčná schéma IV, všeobecný vzorec 9)
Pracuje sa pod atmosférou dusíka v reaktore, chránenom pred okolnou vlhkosťou. K roztoku 18,9 g (0,049
O mol) zlúčeniny zo stupňa 4 v 180 cm tetrahydrofuránu, ochladeného na teplotu -20°C, sa pridá 196 cm3 IN roztoku diizobutylalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne (tzn. 0,049 x 4 moly diizobutylalumíniumhydridu). Takto získaná zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu, k zmesi sa pridá 200 cm3 vody. Tento prídavok je exotermný a rýchlosť pridávania vody sa reguluje tak, aby teplota reakčnej zmesi bola nižšia ako 30’C. Zmes sa potom okyslí až k dosiahnutiu pH=l pridaním dostatočného množstva kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa éterom.
Éterová fáza sa potom premyje vodou až do neutrálnej reakcie premývacej vody a vysuší nad síranom sodným. Po filtrácii a odparení éteru sa získa olejovitý produkt, ktorý sa potom disperguje v dostatočnom množstve hexánu, ochladeného na teplotu 5°C. Pevný podiel sa potom odstredí a vysuší.
Výťažok produktu: 87 %
Teplota topenia: 105-108’C
Elementárna analýza pre:
C20H19ClO2 (m’h· = 342,87)
C(%) H(%) Cl(%) S(%)
Vypočítané: 70,06 5,59 10,34 9,35
Nájdené: 69,91 5,78 10,52 9,30
Stupeň 6
2E-3-[4-(4-chlórfenyl)-2, 2-dimetyl-2H-benzotiapyrán-3-yl]
2-propenal (reakčná schéma IV, všeobecný vzorec 2)
Pracuje sa v reaktore chránenom pred okolnou vlhkosťou. Zmes 14,63 g (0,0427 mol) zlúčeniny zo stupňa 5, 22,26 g (0,0427 x 6 mol) oxidu manganičitého a 300 cm3 dichlórmetánu sa mieša pri teplote okolia počas 48 hodín. Zmes sa potom sfiltruje a zo získaného filtrátu sa odparí dichlórmetán. Pevný zvyšok sa disperguje v dostatočnom množstve diizopropyléteru a pevný podiel sa opäť odstredí a vysuší.
Výťažok produktu: 82 %
Teplota topenia: 132-134°C (CH.3CO2H5)
Elementárna analýza pre:
C20H17C^°2 = 340,86)
C(%) H(%) ci(%) s(%)
Vypočítané: 70,47 5,03 10,40 9,41
Nájdené: 70,27 4,98 10,51 9,85
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) 1,5 (s,6H);
5.75- 6,25 (9,1H);
6.75- 7,5 (m,9H);
9,25-9,5 (d,lH).
Stupeň 7 ( + ,-)-6E-7-[4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-2H-benzotiapyrán3-yl]-5-hydroxy-3-oxo-7-heptenoát metylnatý (reakčná schéma I, všeobecný vzorec 4)
Tento produkt sa pripraví zo zlúčeniny zo stupňa 6 postupom podlá stupňa 4, príkladu 1.
Výťažok produktu: 94 %
Teplota topenia: 86-88°C (CH3OH).
Infračervené spektrum:
vCQ: 1 740 a 1 700 cm1
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13) 1,5 (s,6H);
2.25- 2,75 (m,3H);
3,3 (s,2H);
3,75 (s,3H);
4.25- 4,5 (m,lH);
5-5,55 (dd,lH);
5,75-6,25 (d,lH);
6,5-7,5 (m,8H).
Stupeň 8 (+, -)-6E-erytro-7-[4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-2H-benzotiapyrán-3-yl ] -3,5-dihydroxy-6-heptenoát metylnatý (reakčná schéma I, všeobecný vzorec 1)
Tento produkt sa pripraví zo zlúčeniny zo stupňa 7 postupom podlá stupňa 5, príkladu 1.
Výťažok produktu: 58 %
Teplota topenia: 115-117°C (diizopropyléter).
Elementárna analýza pre:
C25H27C1OS4S (m-h- =458,99)
C(%) H(%) Cl(%) s(%)
Vypočítané: 65,42 5,93 7,72 6,98
Nájdené: 65,52 6,02 7,80 7,09
Infračervené spektrum:
VCQ: 1 720 cm1
Vqh: 3 400 cm'l
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) 1,5 (s,6H);
2,5 (d, 2H)
3- 3,75 (m,2H);
3,75 (s,3H);
4- 4,5 (m,2H);
5- 5,5 (dd,lH);
5,75-6,25 (d,lH);
6,5-7,5 (m,8H).
Príklad 4 (+,-)-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán2,1'-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxyheptenoát etylnatý (zlúčenina 4)
Všeobecný vzorec
L: X = 0,
R1- R2 = (CH2)4,
R3 = 4'F,
R4= r5= r6= r7= r8= R9R10= H, R11 = OC2H5.
Stupeň 1
3E-3-[4-(4-fluórfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán-2,1'-cyklopentán )-3-yl]-2-propenal, dimetylacetal (reakčná schéma V, všeobecný vzorec 10)
Pracuje sa pod atmosférou dusíka v reaktore, chránenom pred okolnou vlhkosťou. Zmes 16,75 g (0,05 mol) 3E-3-[ 4-(4-f luórf enyl) spiro (l-2H-benzopyrán-2,1' -cyklopentán)-3-yl]-2-propenalu (ktorý bol pripravený zo spiro(l-2H-benzopyrán-2,l'-cyklopentán-4-onu) postupom podlá stupňa 1, 2 a 3 príkladu 1 a 2,25 g živice Amberlit 15 v 625 cm3 ortomravčanu metylnatého sa mieša 7 hodín pri teplote okolia.
K zmesi sa potom opäť pridá 2,25 g živice Amberlit a táto zmes sa opäť mieša pri teplote okolia 12 hodín. Toto spracovanie sa opakuje 4 krát za sebou, zmes sa sfiltruje a z filtrátu sa odparí prebytok ortomravčanu metylnatého. Izo luje sa biely pevný produkt, ktorý sa disperguje v hexáne, pevný podiel sa oddelí odstredením a vysuší.
Výťažok produktu: 88 % (16,3 g);
Teplota topenia: 112-114°C
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13) 2,1-2,2 (m,8H);
3,07 (s,6H)
6,05 (d,lH J=5Hz);
5,3 (dd,lH J=5Hz a 16Hz);
6,05 (d,lH J=16Hz);
6,3-7,2 (m,8H).
Stupeň 2
3- [ 4- (4-f luórf enyl) spiro (l-2H-benzopyrán-2,1' -cyklopentán) 3-yl]propanaldimetylacetal (reakčná schéma V, všeobecný vzorec 11)
3,8 g (0,01 mol) zlúčeniny zo stupňa 1 vo forme roztoku v 100 cm3 tetrahydrofuránu sa hydrogenuje za normálneho tlaku pri teplote okolia a v prítomnosti 0,5 g paladia na aktívnom uhlí. Keď sa dosiahne teoretická spotreba vodíka, reakčná zmes sa filtruje za účelom odstránenia hydrogenačného katalyzátoru a z filtrátu sa odparí tetrahydrofurán. Získa sa olej ovitý produkt, ktorý po dlhšom čase vykryštalizuje. Získaný pevný podiel sa disperguje v hexáne, oddelí odstredením a vysuší.
Výťažok produktu: 84 % (3,2 g);
Teplota topenia: 83-85°C
Chromatografia na tenkej vrstve: silikagél; ako elučná chromatografická sústava bola použitá zmes octanu etylnatého a hexánu v objemovom pomeru 1:9, pričom na získanom chromátograme bola identifikovaná jediná škvrna.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13) 1,9-2,5 (m,12H);
3,2 (s,6H)
4,15 (t,lH J=5Hz);
6,3-7,25 (m,8H).
Stupeň 3
3- [ 4- (4-f luórf enyl) spiro (l-2H-benzopyrán-2,1' -cyklopentán)3-yl]propanal (reakčná schéma V, všeobecný vzorec 2)
Zmes 2 g (0,0052 mol) zlúčeniny zo stupňa 2 a 2 g živice Amberlit sa mieša pri teplote okolia 96 hodín. Živica sa potom odfiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Výsledný
Q zvyšok sa vyberie do 40 cmJ metylénchloridu, získaný extrakt sa premyje vodou a vysuší nad síranom sodným a odparí do sucha. Týmto spôsobom sa získa 0,8 g olejovitého produktu.
Teplota topenia: 118-120°C (diizopropyléter)
Infračervené spektrum:
vco: 1 720 cm-1
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13) 1,2,5 (m,10H);
6,2-7,2 (m,8H)
9,55 (s,lH).
Elementárna analýza pre:
C22H21FO2 (m’h· = 336,39)
C(%) H(%) F(%)
Vypočítané: 78,55 6,29 5,65
Nájdené: 78,33 6,04 5,57
Stupeň 4 (+, -) — 7— [4-(4-fluórfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán-2,l'-cyklopentán )-3-yl]-5-hydroxy-3-oxoheptanoát etylnatý (reakčná schéma I, všeobecný vzorec 4, kde R7= R8= H)
Tento produkt sa pripraví zo zlúčeniny zo stupňa 3 postupom podlá stupňa 4, príkladu 1. Produkt sa získa vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcom reakčnom stupni
Výťažok produktu: 51
O ·
Stupeň 5 (+,-)-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)spiro(1-2H-benzopyrán2,1’-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoát etylnatý (zlúčenina 4)
Tento produkt sa pripraví zo zlúčeniny zo stupňa 4 postupom podía stupňa 5, príkladu 1. Produkt má bielu farbu
Výťažok produktu: 65 %;
Teplota topenia: 103-105°C (diizopropyléter)
Elementárna analýza pre:
C28H33FO5 (m-h- = 468,54)
c(%) H(%) F(%)
Vypočítané: 71,77 7,10 4,05
Nájdené: 71,63 7,11 3,98
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13) 0,9-2,25 (m,17H);
2,35 (d,2H,J=6Hz);
3-3,5 (m,2H);
3,5-3,9 (m,lH);
3,9-4,4 (m,3H);
6,2-7,2 (m,8H);
Príklad 5 (+,-)-6E-erytro-7-[4-(4-fluórfenyl)spiro(l-2H-benzopyrán2,1'-cyklopentán)-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoát sodný (zlúčenina 5)
Všeobecný vzorec 1: X = O,
R1- R2 = (CH2)4-,
R3 = RF,
R4= r5= r6= R9R10= H,
R7 a R8 = väzba R11 = -O“Na+
2,14 g (0,0046 mol) zlúčeniny 4 v 30 cm3 etanolu sa zahrieva na teplotu 60“C tak dlho, kým sa nezíska číry roztok. Takto získaný roztok sa ochladí na teplotu okolia a k roztoku sa pridá vodný roztok hydroxidu sodného, pripraveného rozpustením 0,18 g (0,0046 mol) hydroxidu sodného (vo forme piecok) v 100 cm3 vody. Získaná zmes sa mieša 30 minút, sfiltruje sa a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa vysuší zahriatím na teplotu 60°C pri zníženom tlaku 66,5 Pa počas 1 hodiny.
Výťažok produktu: 96% (2,04 g);
Teplota topenia: nedefinovaná
Chromatografia na tenkej vrstve: silikagél; ako elučná chromatografická sústava bola použitá zmes octanu etylnatého v objemovom pomeru 1:1, obsahujúca 3 % kyseliny octovej; na získanom chromatograme bola identifikovaná jediná škvrna.
Elementárna analýza pre: C26H26FNaO5 (m-h- = 460,47)
C(%) H(%) F(%) Na(%)
Vypočítané: 67,82 5,69 4,13 4,99
Nájdené: 67,44 5,71 3,91 5,11
Príklad 6
Pripravia sa zlúčeniny všeobecného vzorca 1, v ktorom:
X = 0
R1 a R2 tvoria metylénový reťazec “(CH2)n-,
R7 a R8 dohromady tvoria jednoduchú väzbu a
R9 a R10 každý znamená atóm vodíka.
Uvedené zlúčeniny sú v nasledujúcej tabulke 1 charakterizované významami všeobecných substituentov R3, R4, R5, R6 a n ako tiež teplotou topenia.
Tabulka 1
Zlúčenina RÄ R^ Rr R6 n R« Teplota topenia ( ’C)
12 H H H H 4 EtO 119-121
13 4 '-Et H H H 4 EtO kvapalina
14 H H 6-Me H 4 EtO 96-98
. 15 H H 7-F H 4 MeO 89-96
, 16 4 ' -Me H · H H 4 EtO 120-122
: i7. 3 'F H H H 4 EtO 97-99
i 18 4'-MeO H H H 4 EtO 86-88
i 19 4 ' -Cl H H H 4 EtO 128-130
í 20 2 ' , 3 ’-CH=CH- CH=CH H H 4 EtO 115-117 '
21 3 ' -Me 5 'Me H H 4 EtO kvapalina
22 4 ' -F H 5-Me 7-Me 4 MeO 111-115
23 4'-EtO . H H H 4 MeO kvapalina
24 4'-iPrO H H H 4 MeO 78-80
25 . 4 ' -F H 6-MeO H · 4 MeO kvapalina
26 4'-CF3 H H H 4 MeO 141-143
27 4'-PeO H H H 4 MeO 69-71
28 4 '-F H 7, 8-ČH=CH- CH=CH 4 MeO 109-111
29 4'-MeS H H H 4 MeO 69-71
30 4 1 tBu H H H 4 EtO kvapalina
31 4 ’ -F H H H 5 EtO 128-131'
32 4 ' -F H 7-iPrO H 4 MeO 90-91
33 4 ’ -F H H H 4 nh2 166-168
34 4 ' -F h’ H H 4 iPrNH 118-120
35 4'-Phe H H H 4 Pyr 115-117
36 4 '-F H H H 4 c-C6H11NH 104-106
37 4 ' -F H H H 4 ΒζΝΉ 90-92
38 4 '-Et H H H •4 O“Na+ nedefinovaná
39 H H 6-Me H 4 ONa+ nedefinovaná
40 4'-iPr H H H 4 O_Na+ nedefinovaná
41 H H H H 4 O”Na+ nedefinovaná
* · —. Λ i t Λ -í- ________ 1
- 96 Príklad 7
Pripravia sa zlúčeniny všeobecného vzorca 1, v ktorom:
X = 0,
R4= r5= r6=r9_ r10_ h a
R7 a R8 tvoria väzbu
Uvedené zlúčeniny sú v nasledujúcej tabuľke 2 charakterizované významami všeobecných substituentov R1, R3, R3, R13ako tiež teplotou topenia.
Tabuľka 2
Zlúčenina R4 R2 RS R41 Teplota topenia (’C)
43 . H H H EtO 124-125
44 Me Me 4 ' -F MeO 97-100
45 H iPr 4 ' -F EtO kvapalina
Príklad 8
Pripravia sa zlúčeniny všeobecného vzorca 1, v ktorom:
R 4 = r6 = r10 = h a r7 a R8, resp. R9 a R11 spolu tvoria jednoduchú väzbu.
Uvedené zlúčeniny sú v nasledujúcej tabuľke 3 charakterizované významami všeobecných substituentov X, R , R , R3, R5.ako tiež teplotou topenia.
Tabuľka 3
Zlúčenina X r1 R1 R3 Rr Teplota topenia ( ’C)
46 0 -<ch2)4- H H 180-181
47 0 -(¾) 4- 4 ' -F 6-MeO 152-154
48 ch2 Me Me H ’ H 156-158
49 S Me Me H H 135-137
Príklad 9
Pripravia sa zlúčeniny všeobecného vzorca 1, v ktorom:
X = CH2 alebo S,
R4 = R6 = R% = H a
R7 a R8 spolu tvoria väzbu.
Uvedené zlúčeniny sú v nasledujúcej tabulke 3 chara1 2 kterizované významami všeobecných substituentov X, R , R, R3, R5 a R11 ako tiež teplotou topenia.
T a 1 b u 1 k a 4
Zlúčenina X R4 R2 R3 RÝ R44 Teplota topenia CC)
50 ch2 -(ch2)4- H H MeO 110-112
51 ch2 Me Me 4 '-F H' · MeO 126-128
52 ch2 Me Me H H MeO 101-103
53 ch2 -(ch2)4- 4 '-F H MeO 104-106
54 CH2 -(ch2)4- 4 1 -Cl H MeO 96-98
55 CH2 Me Me 4 '-Cl H MeO 105-106
56 ,ch2 -(<2Η2)4- 3 ’-F H MeO kvapalina
57 CH2 H H 4 '-F H 0“Na+ nedefinovaná
: 58 CH2 iPr H H H MeO 108-111
59 ch2 Me H H H MeO kvapalina
, 60 ch2 -(ch2)4- 4 1 -Me 8-Me . MeO 113-116
61 ch2 -(ch2)4- 4 '-Cl 6-C1 MeO 93-96
62 ch2 -(ch2>4- 4'-MeO 8-Me MeO 103-106
63 ch2 -<ch2>4- 4 '-F 6-Cl MeO kvapalina
64 ch2 Me Me H 7-MeO MeO kvapalina
65 S -(ch2)4- H H O~Na+ nedefinovaná
' '66 s -(ch2)4- 4 ' -Me H MeO kvapalina
67 s Me Me H H MeO 75-77
| 68 s Me Me H H O“Na+ nedefinovaná
Pri použití postupov, uvedených v stupňoch pre prípravu medziproduktov v príkladoch 1 až 4, sa pripravia medziprodukty, uvedené v nasledujúcich príkladoch, pričom ide len o ilustratívny výber špecifických medziproduktov.
Príklad 10
Pripravia sa medziprodukty všeobecného vzorca 4, v ktorom:
X = 0
R1 a R2 dohromady tvoria metylénový reťazec ”(CH2)n-,
R7 a R8 dohromady tvoria jednoduchú väzbu a
Q * *
R znamená atóm vodíka.
Uvedené medziprodukty sú v nasledujúcej tabulke 5 charakterizované významami zvyšných všeobecných substituentov R3, R4, r5, R6 R-1-·1· a n a teplotou topenia.
Tabulka 5
3 Medziprodukt R· R11 R5 R6 n R« Teplota topenia ( ’C)
69 H H H H 4 ' EtO 84-88
70 ..... 4-'.-Et H - ·. H H 4 EtO kvapalina
71 H H 6-Me H 4 EtO kvapalina
72 H H 7-F H 4 MeO 50-62
73 4 '-Me H H K 4 EtO kvapalina
74 3 '-F H H H 4 EtO kvapalina
75 4'-MeO H H H . 4 EtO kvapalina
76 4 ’-Cl H H H 4 EtO kvapalina
77 2',3'-CH=CH-CK=CH H H 4 EtO kvapalina
78 3 ' Me 5 ' -Me H H 4 EtO kvapalina
79 4 '-F H 5-Me 7-Me 4 MeO kvapalina
80 4'-EtO H H H 4 MeO kvapalina
81 4’-iPrO H H H 4 MeO kvapalina
82 4 ’-F H 6-MeO H 4 MeO kvapalina
83 4’-CF3 H H H 4 MeO kvapalina
84 41-PeO H H H 4 MeO kvapalina
85 4 '-F H 7,8 -CH=CH- CH=CH- 4 MeO kvapalina
86 4'-MeS H H H 4 MeO 105-107
87 4'-tBu H H H 4 EtO kvapalina
88 4 '-F H H H 5 EtO 95-97
89 4 '-F H 7-iPrO K 4 MeO kvapalina
90 4’-Phe H H H 4 EtO kvapalina
91 4’-iPr H H H 4 MeO kvapalina
Príklad 11
Pripravia sa medziprodukty všeobecného vzorca 4, v ktorom:
X = O,
R4 = R5 = R6 = R9 = H a
R7 a R8 spolu tvoria väzbu.
Uvedené medziprodukty sú v nasledujúcej tabulke 6 charakterizované významami zvyšných všeobecných substituentov R1, R2, R3 a R·*·1 a teplotou topenia.
Tabulka 6
Medzi- produkt R^1 R2 R3 R^ Teplota topenia CC)
92 H H H EtO kvapalina
93 Me Me 4 ' -F MeO 72-79
94 H iPr 4 ’-F EtO kvapalina
Príklad 12
Pripravia sa medziprodukty všeobecného vzorca 4, v ktorom:
X = CH2 alebo S,
R4 = R6 = R9 = H
R7 a R8 spolu tvoria väzbu a rÍI = metoxylová skupina.
Uvedené medziprodukty sú v nasledujúcej tabulke 7 charakterizované významami zvyšných všeobecných substituentov X, R1, R2, R3 a R5 a teplotou topenia.
100
Tabulka 7
Medziprodukt X R1 R1 R3 R5 Teplota topenia (-c)
95 ch2 -(ch2)4- H H kvapalina
96 ch2 Me Me 4 '-F H 88-91
97 ch2 Me Me H H ; kvapalina
98 ch2 -(ch2)4- 4 ' -F H kvapalina
99 ch2 -(ch2)4- 4 '-Cl H kvapalina
100 ch2 Me Me 4 '-Cl H kvapalina
101 ch2 -(cfi2)4- 3 '-F H kvapalina
102 CH2 H H 4 ’ -F H kvapalina
103 ch2 iPr H H H kvapalina
104 CH 2 Me H H H kvapalina
105 ch2 -<CIi2>4- 4 ' -Me 8-Me kvapalina
106 ch2 -(ch2)4- 4 '-Cl 6-C1 kvapalina
107 ch2 -(ch2)4- 4'-MeO 8-Me kvapalina
103 ch2 -(C«2>4- 4 ' -F 6-Cl kvapalina
109 ch2 Me Me H 7-MeO kvapalina
110 S -(CH2)4- H H kvapalina
111 s -(ch2)4- 4 ' -Me H kvapalina
112 s Me Me H H kvapalina
Príklad 13
Pripravia sa medziprodukty všeobecného vzorca 4 v ktorom:
X = 0
R1 a R2 dohromady tvoria metylénový reťazec -(CH2)n-,
R7 a R8 dohromady tvoria jednoduchú väzbu a
Uvedené medziprodukty sú v nasledujúcej tabulke 8 charakterizované významami zvyšných všeobecných substituentov R3, R4, R5, R6 a n a teplotou topenia.
101
Tabulka 8
3 Medziprodukt R. R4 R5 R6 n Teplota topenia (’C)
113 H H H H 4 108-110
114 4 ’-Et H H H 4 164-166
115 H H 6-Me H 4 126-128
116 H H 7-F H 4 94-98
117 4 '-Me H .H H 4 146-148
118 3 ' -F H H H 4 113-114
119 4'-MeO H H H 4 122-124
120 4 '-Cl H H H 4 144-145
121 2' , 3 ' -CH=CH- CH=CH H H 4 138-140
122 3 '-Me 5 ' -Me H H 4 124-126
123 4 '-F H 5-Me 7-Me 4 152-156
124 4’-EtO H H H 4 134-136
125 4’-iPrO H H H 4 141-142
126 4 '-F H 6-MeO H 4 126-130
127 4'-CF3 H H H 4 172-173
128 4'-PeO H H H 4 68-70
130 4'-MeS H H H 4 181-183
131 4'-tBu H H H 4 129-131
132 4 '-F H H H 5 125-127
133 4 ' -F H 7-oPeO H 4 134-136
134 4'-Phe H H H · 4 147-149
135 4’-iPr H H H 4 172-174
Príklad 14
Pripravia sa medziprodukty všeobecného vzorca 2, v ktorom.
X = CH2, 0 alebo S, R4 = r6 = H a
R7 a R8 spolu tvoria väzbu.
Uvedené medziprodukty sú v nasledujúcej tabulke 9 charakterizované významami zvyšných všeobecných substituentov X, R1, R2, R3, R5 a teplotou topenia.
102
Tabuľka 9
Medziprodukt X R4 R1 R3 R5” Teplota topenia (’C)
136 0 H H H H 121-123
137 0 Me Me 4 >_F H 149-153
138 0 H iPr 4 ' -F H 149-160
139 ch2 -(ch2)4- H H 98-103
140 ch2 Me Me 4 ’-F H -52-95
141 ch2 Me Me H H 115-117
142 ch2 -(ch2)4- 4 ’-F H -
143 · CH2 -<ch2)4- 4 '-Cl H 139-141
144 ch2 Me Me 4 '-Cl H 131-133
145 ch2 -(ch2)4- 3 '-F H 100-102
146 ch2 H H 4 '-F H kvapalina
147 ch2 iPr H H H 110-115
148 ch2 Me H H H 140-145
149 CH2 -(ch2)4- 4 ' -Me 8-Me 122-124
150 ch2 -(ch2)4- ’ 4 1-Cl 6-C1 150-152
151 ch2 -(ch2)4- 4'-MeO 8-Me kvapalina
152 CH2 -(ch2)4- 4 ' -F 6-C1 118-120
153 ch2 Me Me H 7-MeO 112-114
154 S -(ch2)4- H H 100-111
155 s -(ch2)4- 4 1 -Me H 117-119
156 s· Me Me H H 110-112
Príklad 15
Pripravia sa medziprodukty všeobecného vzorca 6, v ktorom: X = CH2 alebo S a R4 = R6 = H.
Uvedené medziprodukty sú v nasledujúcej tabuľke 10 charakterizované významami zvyšných všeobecných substituentov X, R1, R2, R3, R5 a teplotou topenia.
103 ľa b u Ϊ k.a 10
Medziprodukt X R4 R1 R3 rf Teplota topenia ( ’C)
157 ch2 -(CH2)4- H H 51-56
158 ch2 Me Me 4 '-F H 128-131
159 ch2 Me Me ľ H kvapalina
160 ch2 -(ch2)4- 4 '-F H 86-89
161 ch2 -(ch2)4- 4 '-Cl H 90-92
162 ch2 Me Me 4 '-FCl H 153-156
163 ch2 -(ch2)4- 3 '-F H 73-75
164 ch2 H H 4 ' -F H 89-90
165 ch2 • iPr H H H kvapalina
166 ch2 Me H H H kvapalina
167 ch2 -<ch2)4- 4 ' -Me 8-Me 135-137
168 ' ch2 -(ch2)4- 4 '-Cl 6-C1 147-149
169 ch2 -(CH2)„- 4'-MeO 8-Me kvapalina
170 ch2 -<ch2)4- 4 ' -F 6-C1 117-119
171 ch2 Me Me H 7-MeO 71-73
172 s -(CH2)4- H H 95-97
173 s -(CH2>4- 4 ' -Me H 112-114
174 s Me Me H H 79-81
Príklad 16
Pripravia sa medziprodukty všeobecného vzorca 5, v ktorom:
X = O,
R1 a R2 spolu tvoria metylénový reťazec -(CH2)4~.
Uvedené medziprodukty sú v nasledujúcej tabulke 11 charakterizované významami zvyšných všeobecných substituentov R3, R4, R5, R6 a teplotou topenia.
104
Tabulka 11
Medziprodukt R? R* R5 R* Teplota topenia CC)
175 H H H H 68-71
176 4’-Et H H H kvapalina
177 H H 6-Me · H 66-67
178 H H 7-F H kvapalina
179 4 '-Me H H H 56-58
180 3 ' -F H H H 76-78
181 4'-MeO H H H 58-60
182 4 ' -Cl H H H 81-83
183 2*3' -CH=CH— CH=CH- H H 121-123
184 3 '-Me 5 '-Me H H 74-76
185 4 '-F H 5-Me 7-Me kvapalina
156 4’-EtO H H H kvapalina
187 4’-ÍPrO H H H 73-74
188 4 1 -F H 6-ΜβΟ H 57-61
189 4’-CF3 H H H 92-94
190 4 ' -PeO H H H kvapalina
191 4 '-F H 7, 8-CH=CH· -CH=CH- kvapalina
192 4'-MeS H H H 66-68
193 4’-tBu H H H 72-74
194 4 '-F H H H 113-115
196 4'-iPr H H · H kvapalina
Príklad 17
Pripravia sa medziprodukty všeobecného vzorca 2, v ktorom:
R4 = R6 = H.
Uvedené medziprodukty sú v nasledujúcej tabulke 12 charakterizované významami zvyšných všeobecných substituentov X, R1, R2, R3, R5 a teplotou topenia.
105
Tabuľka 12
Medziprodukt X r r2 R3 R* Teplota topenia ( ‘C)
197 0 -(ch2>5- 4 ’-F H 111-114
198 0 H H H H kvapalina
199 0 Me Me 4 ’-F H 48-50
200 0 H iPr 4 ' -F H 97-99
201 CH2 ' -(ch2)4- H H 135-145+
202 ch2 Me Me 4 '-F H 70-73
203 CH2 Me Me H H kvapalina
204 ch2 -(ch2>4- 4 ' -F H kvapalina
205 ch2 -(ch2)4- 4 '-Cl H 53-55
206 ch2 Me Me 4 '-Cl H 92-94
207 CH2 -(ch2)4- 3 ' -F H kvapalina
208 ch2 H H 4 ' -F H kvapalina
209 ch2 iPr H H H kvapalina
210 CIi2 Me H H H kvapalina
211 ch2 -<CK2>4- 4 ' -Me 8-Me kvapalina
212 ch2 -(ch2)4- 4 ’-Cl 6-C1 127-129
213 CH2 “(Cíí2) 4“ 4’-MeO 8-Me kvapalina
214 ch2 -(c.h2)4- 4 ' -F 6-C1 109-111
215 ch2 Me Me H 7-MeO kvapalina
216 S -(ch2)4- H H kvapalina
217 s -<CH2>4- 4 ' -Me H kvapalina
218 s Me Me H H kvapalina
P r í k 1 ad 18
Pripravia sa medziprodukty všeobecného vzorca 8, v ktorom: X = S a R4 = R6 = H.
Uvedené medziprodukty sú v nasledujúcej tabuľke 13 charakterizované významami zvyšných všeobecných substituentov R1, R2, R3, R5 a teplotou topenia.
106
Tabuľka 13
Medziprodukt R1 R. R3 Teplota topenia ( ’C)
219 ' -(CH2>4- H H kvapalina
220 -(ch2)4- 4 '-Me H 125-126
221 Me Me H H kvapalina
P r í k 1 a d 1 9
Pripravia sa medziprodukty všeobecného vzorca 8, v ktorom:
X = S a
R4 = R6 = H a
R = C2H5
Uvedené medziprodukty sú v nasledujúcej tabuíke 14 charakterizované významami zvyšných všeobecných substituentov R1, R2, R3, R5 a teplotou topenia.
T a b u ľ k a 1 4
S „2 Medziprodukt Rx R Rä R? Teplota topenia (’C)
222 -(ch2)4- H H 127-129
223 -<ch2> 4- 4'-Me H 106-107
224 Me Me H H 125-127
V nasledujúcej časti opisu sú uvedené výsledky
elementárnych analýz produktov 12 až 68 všeobecného vzorca
1.
107
Produkt
Tabulka 15
Na Cl S (%)
12 Vypočítané Nájdené 74.98 74.99 7,19 7,16
13 Vypočítané Nájdené 75,60 75,58 7,61 7,40
14 Vypočítané Nájdené 75,30 75,04 7,41 7,18
15 Vypočítané Nájdené 75,66 71,87 6,46 6,31
16 Vypočítané Nájdené 1 75,30 75,27 7,41 7,61
17 Vypočítané Nájdené 72,08 72,04 6,70 6,66
18 Vypočítané Nájdené 72,78 73,00 7,10 6,90
19 Vypočítané Nájdené 69,63 69,72 6,47 6,51
20 Vypočítané Nájdené 77,08 76,90 6,87 6,92
4,07
3,99
7,34
7,44
108
Tabulka 15- pokračovanie
Produkt
Na Cl S (%)
21 Vypočítané* 74,20 Nájdené 74,45 7,68 7,65
22 Vypočítané 72,48 Nájdené 72,72 6,92 6,91 3,95 3,94
23 Vypočítané 72,78 Nájdené 72,51 7,16 7,11
24 Vypočítané 73,15 Nájdené 73,41 7,37 7,20
25 Vypočítané 69 69 Nájdené 69í zgl 6,47 6,49 3,94 4,17
26 Vypočítané p_ Nájdené 5,82 5,94 11,13 11,48
27 Vypočítané Nájdené imjuenc 74,10 7,74 .7,73
28 Vypočítané Nájdené 74,09 73,95 6,22 6,35 3,78 3,78
29 Vypočítané Nájdené 69,97 70,04 6,71 6,77
*) počítané s 1/2 molekuly vody
109
Tabulka 15- pokračovanie
Produkt
CHF
Na Cl S (%)
30 Vypočítané Nájdené 76,16 76,21 7,99 7,94
31 Vypočítané 72,48 6,92 3,95
Nájdené 72,23 6,99 3,86
32 Vypočítané 70,57 6,91 3,72
Nájdené 70,70 6,82 3,70
33 Vypočítané 71,21 6,67 4,33 3,19
Nájdené 71,03 6,47 4,26 3,04
34 Vypočítané 7 2,63 7,15 3,96 2,92
Nájdené 72,37 7,04 3,87 2,79
35 Vypočítané 78,66 7,15 2,55
Nájdené 78,47 7,10 2,49
36 Vypočítané 73,96 3,37 •3,66 2,70
Nájdené 73,70 7,46 3,76 2,64
37 Vypočítané 73,96 7,37 3,66 2,70
Nájdené 73,70 7,46 3,76 2,64
38 Vypočítané * 70,13 6,73
Nájdené 70,00 6,78
*) počítané s 1/2 molekuly vody
110
T a b u Ϊ k a 15- pokračovanie
Produkt
Na Cl S (%)
40 Vypočítané Nájdené *70,57 70,73 6,94 6,82
43 Vypočítané Nájdené 73,03 72,84 6,64 6,60
44 Vypočítané 70,41 6,38 4,45
Nájdené 70,23 6,25 4,42
45 Vypočítané 71,35 6,87 4,18
Nájdené 70,90 6,92 4,05
46 Vypočítané Nájdené 77,59 77,55 6.51 6.52
47 Vypočítané 71,99 6,04 4,22
Nájdené 72,10 6,15 4,18
48 Vypočítané Nájdené 78,30 •78,40 7,46 7,30
49 Vypočítané Nájdené 73,44 73,75 6,16 6,05
50 Vypočítané Nájdené 77,75 77,86 7,46 7,30
*) počítané s 1/2 molekuly vody
111
T a b u Ϊ k a 15- pokračovanie
Produkt C H F N Na Cl S
(%)
51 Vypočítané Nájdené 73,56 73,41 6,89 6,89 4,48 4,25 !
• 52 Vypočítané Nájdené 76,82 76,57 7,44 7,43
Q 53 Vypočítané Nájdené 74,64 74,61 6,93 7,07 4,22 4,20
54 Vypočítané Nájdené 72,01 72,01 6,69 6,54 7,59 7,64
55 Vypočítané Nájdené 69,40 69,24 6,72 6,55 7,88 7,88
56 Vypočítané Nájdené 74,64 74,36 6,93 7,19 4,22 4,13
57 Vypočítané Nájdené 66,82 66,99 5,61 5,58 4,60 4,45
u 58 Vypočítané Nájdené 77,11 77,11 7,67 7,58
59 Vypočítané Nájdené 76,50 76,72 7/19 7,25
*) počítané s 1/2 molekuly vody
112
Tabulka 15- pokračovanie
Produkt
Na Cl S (%)
60 Vypočítané ;78,23 Nájdené 78,42 1 7,88 7,80
é 61 Vypočítané 67,07 Nájdené ;66,90 6,03 5,83 14,14 14,04
62 Vypočítané !75,60 Nájdené 75,90 7,61 7,45
63 Vypočítané 69,34 Nájdené 69,11 6,23 6,15 3,92 4,16 7,31 7,16
64 Vypočítané 73,29 Nájdené 73,25 7,44 7,57
65 Vypočítané0 71,97 Nájdené 71,76 6,71 6,89 7,12 7,05
4 66 Vypočítané 72 33 Nájdené 71;42 6,94 6,66 6,90 6,92
67 Vypočítané 70 73 Nájdené 70/'3θ 6,65 6,77 7,55 7,33
68 “ic ζΑ» Vypočítané; Nájdené 65,96 65,89 5,88 6,10 5,26 5,17 7,34 7,19
*) počítané s 1/3 molekuly vody o) analýza zodpovedajúceho metylesteru **) počítané s 3/4 molekuly vody

Claims (4)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Spôsob prípravy derivátov hydroxyalkánových kyselín všeobecného
Τ>!/ ΊΊ1 -7ο •tr e- Jlo-cT benzocykloalkenyldivzorca I
COR (I) v ktorom
X znamená skupinu -CH2-, atóm kyslíka alebo atóm síry,
R1, R2, ktoré môžu byť totožné alebo odlišné, znamenajú atómy vodíka alebo alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; R1 a R2 môžu tiež dohromady tvoriť alkylénový reťazec - (CH2)n-, kde n sa rovná 4 alebo 5, ktorý môže byť prípadne symetricky substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami s 1 až 3 atómami uhlíka; R1 a R2 môžu tiež dohromady tvoriť alkylénový reťazec -(CH2)n~, kde n sa rovná 4 alebo 5, ktorý môže prípadne byt symetricky substituovaný jednou alebo dvoma alkylovými skupinami s 1 až 3 atómami uhlíka,
R3 a R4, ktoré môžu byť totožné alebo odlišné, znamenajú atómy vodíka, atómy halogénu zo skupiny zahŕňajúcej fluór, chlór alebo bróm, trifluórmetylové skupiny,
Ν,Ν-dialkylaminoskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka,
114 alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylové skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka alebo fenylové skupiny, prípadne substituované najviacej dvoma substituentmi, ktoré môžu byt totožné alebo odlišné a ktoré zahŕňajú alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo atómy halogénu zo skupiny zahŕňajúcej fluór alebo chlór, za predpokladu, že keď jeden zo substituentov R3alebo R4 znamená trifluórmetylovú skupinu, Ν,Ν-dialkylaminoskupinu, fenylovú skupinu alebo substituovanú fenylovú skupinu, nachádza sa v polohe 3', 4' alebo 5' fenylového zvyšku, pričom druhý z uvedených substituentov znamená atóm vodíka,
R5a R6, ktoré môžu byt totožné alebo odlišné, znamenajú atómy vodíka, atómy halogénov zo skupiny zahŕňajúcej fluór, chlór alebo bróm, trifluórmetylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka alebo fenylové skupiny, prípadne substituované najviacej dvoma substituentmi, ktoré zahŕňajú alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo atómy halogénu zo skupiny zahŕňajúcej fluór alebo chlór, za predpokladu, že c Z* keď jeden zo substituentov R°alebo R znamená trifluórmetylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo substituovanú fenylovú skupinu, nachádza sa v polohe 6' alebo 7' benzocykloalkenylového zvyšku, pričom druhý z uvedených substituentov znamená atóm vodíka, pričom za predpokladu, že sa substituenty R3 a R4 resp. R^a R8 nachádzajú v susedných polohách, potom môžu tiež dohromady tvoriť dietylénovú skupinu -CH=CH-CH=CH-, alkylénovú skupinu -(cH2)m-· kde m znamená 3 alebo 4, alebo alkyléndioxyskupinu -O(CH2)pO-, kde p znamená 1 alebo 2, pričom za predpokladu, že R3 a R4 resp. R5 a R6, tvoria alky115 léndioxyskupinu, je táto skupina pripojená v polohách 3', 4' alebo v polohách 4', 5' fenylového zvyšku, resp. v polohách 6 a 7 benzocykloalkenylového zvyšku,
R7 a R8 každý znamená atóm vodíka alebo spoločne s existujúcou väzbou C-C tvoria dvojnú väzbu s geometriou trans (E),
R9 a R10 každý znamená atóm vodíka alebo dohromady tvoria dialkylmetylénový zvyšok s 1 až 3 atómami uhlíka a <3 znamená so skupinou CO, ku ktorej je pripojený, funkciu volnej karboxylovej skupiny, esterovú funkciu, amidovú funkciu, funkciu soli karboxylovej kyseliny alebo spoločne s R9 tvoria δ-laktónový kruh, vyznačujúci sa tým, že sa ketoester všeobecného vzorca IV (IV) v ktorom X, R1 až R8 majú hore uvedený význam a R11 znamená so skupinou CO, ku ktorej je pripojený, esterovú funkciu, redukuje v roztoku v inertnom rozpúšťadle pôsobením, počas 40 minút až 1 hodiny, komplexotvorného činidla, tvoreného derivátom boru, ktorým je výhodne trialkylborán alebo alkoxydialkylborán, pri teplote -80 až -20’C a následným pôsobením bórhydridu alkalického kovu počas 5 až 8 hodín, za vzniku
116 esteru všeobecného vzorca 1, v ktorom a R^-θ znamenajú každý atóm vodíka.
2. Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci
Q sa t ý m , že sa ester všeobecného vzorca I, v ktorom R a R10 znamenajú každý atóm vodíka hydrolyzuje v roztoku v inertnom rozpúšťadle, ktorým je výhodne alkohol, bázickým činidlom, napríklad výhodou hydroxidom sodným alebo draselným, pri teplote medzi teploty okolia a refluxnou teplotou použitého rozpúšťadla, za vzniku kyseliny všeobecného vzorca 4 I.
3. Spôsob podlá nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa kyselina všeobecného vzorca T,alebo jej sol laktonizuje v inertnom aromatickom rozpúšťadle, napríklad v benzéne, toluéne alebo xyléne, pôsobením laktonizačného činidla, tvoreného napríklad chlóretyldietylamínom, alebo dehydratačného činidla, ktorým je s výhodou kyselina paratoluénsulfónová za vzniku laktónovej zlúčeniny všeobecného vzorca T.
,
4. Spôsob podlá nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že sa získaná laktónová zlúčenina všeobecQ 1 1 « neho vzorca T, v ktorom R a R tvoria väzbu, aminolyzuje v roztoku v inertnom rozpúšťadle, ktorým je výhodne hydroxylované inertné rozpúšťadlo, napr. alkohol v prítomnosti prebytku amínu pri teplote okolia.
5. Spôsob podlá nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že sa získaná laktónová zlúčenina všeobecQ 1 1 ného vzorca I, v ktorom R a R tvoria väzbu, alkoholizuje v roztoku v prebytku alkoholu pri teplote v rozmedzí teploty okolia a refluxnou teplotou uvedeného alkoholu a prípadne v prítomnosti katalytického množstva bázy, ktorou je výhodne alkoholát alkalického kovu, napr. metylát sodný alebo terciárny amín.
- 117 6. Spôsob podlá nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že sa získaná laktónová zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R9 a R11 tvoria väzbu, podrobí v roztoku v inertnom rozpúšťadle, ktorým je s výhodou alkohol, pôsobeniu bázického činidla, ktorým je s výhodou hydroxid alkalického kovu napr. hydroxid sodný alebo draselný, alebo hydroxidu kovu alkalických zemín, pri teplote v rozmedzí teploty okolia a refluxnou teplotou použitého rozpúšťadla.
4 7. Spôsob podlá nároku 3, vyznačujúci s a t ý m , že sa získaná laktónová zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R9 a R11 tvoria väzbu a R7 a R8 tvoria tiež väzbu, hydrogenuje v roztoku v inertnom rozpúšťadle, ktorým je s výhodou tetrahydrofurán alebo nízkovriaci alkohol, napr. metanol alebo etanol, v prítomnosti kovového katalyzátoru, ktorým je výhodne paladium, pri teplote okolia.
SK341-90A 1989-01-24 1990-01-24 Preparation method of benzcycloalkenyldihydroxyalkanoic acids derivatives SK278578B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8900790A FR2642065B1 (fr) 1989-01-24 1989-01-24 Derives d'acides benzocycloalcenyl dihydroxy alcanoiques, procede de preparation et medicaments les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK34190A3 true SK34190A3 (en) 1997-10-08
SK278578B6 SK278578B6 (en) 1997-10-08

Family

ID=9378002

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK341-90A SK278578B6 (en) 1989-01-24 1990-01-24 Preparation method of benzcycloalkenyldihydroxyalkanoic acids derivatives

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5082859A (sk)
EP (1) EP0380392B1 (sk)
JP (1) JP2561354B2 (sk)
AR (1) AR247206A1 (sk)
AT (1) ATE104666T1 (sk)
AU (1) AU629602B2 (sk)
CA (1) CA2008341C (sk)
CZ (1) CZ278567B6 (sk)
DD (2) DD300422A5 (sk)
DE (1) DE69008205T2 (sk)
DK (1) DK0380392T3 (sk)
DZ (1) DZ1390A1 (sk)
ES (1) ES2055350T3 (sk)
FR (1) FR2642065B1 (sk)
GE (1) GEP19971017B (sk)
HU (1) HU206307B (sk)
IE (1) IE64243B1 (sk)
IL (1) IL93124A (sk)
MA (1) MA21737A1 (sk)
NO (1) NO173992C (sk)
NZ (1) NZ232226A (sk)
OA (1) OA09190A (sk)
PT (1) PT92945B (sk)
RU (1) RU2012554C1 (sk)
SK (1) SK278578B6 (sk)
TN (1) TNSN90008A1 (sk)
YU (1) YU48227B (sk)
ZA (1) ZA90511B (sk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2630111B1 (fr) * 1988-04-13 1990-07-27 Adir Nouveaux derives trieniques de structure chromenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2630110B1 (fr) * 1988-04-13 1990-07-27 Adir Nouveaux derives heteroarotinoides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5504106A (en) * 1992-06-25 1996-04-02 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine alkanoic acids and lactones useful as platelet aggregation inhibitors
US6083497A (en) 1997-11-05 2000-07-04 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Method for treating hypercholesterolemia with unsubstituted polydiallylamine polymers
ATE360608T1 (de) * 1997-12-19 2007-05-15 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Verfahren zur herstellung von 1,3-diolen
FR2772761B1 (fr) 1997-12-23 2000-05-26 Lipha Nouveaux derives de n-phenylamide et n-pyridylamide, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1643969A2 (en) * 2003-07-11 2006-04-12 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for hydrophobic drug delivery
US20050053664A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Eliezer Zomer Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer
WO2005079314A2 (en) * 2004-02-13 2005-09-01 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods used to treat acne and candida
US20080286251A1 (en) * 2004-08-02 2008-11-20 Propharmaceuticals, Inc. Compositions and Methods for the Enhancement of Chemotherapy with Microbial Cytotoxins
MX2007006279A (es) * 2004-12-15 2007-06-14 Solvay Pharm Gmbh Composiciones farmaceuticas que comprenden inhibidores de nep, inhibidores del sistema de produccion de endotelina endogena, e inhibidores de hmg coa-reductasa.
TWI316937B (en) * 2005-03-31 2009-11-11 Schering Corp Spirocyclic thrombin receptor antagonists
WO2007030302A2 (en) * 2005-09-01 2007-03-15 Prescient Medical, Inc. Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque
RS53461B (en) 2006-07-05 2014-12-31 Takeda Gmbh COMBINATION OF HMG-COA REDUCTASE INHIBITOR OR SIMVASTATIN WITH PHOSPHODIESTERASE 4 INHIBITOR AS A ROFLUMILAST FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY PULMONARY DISEASES
CN101570510B (zh) * 2008-04-30 2011-08-31 上海医药工业研究院 喹啉类化合物及其药物组合物、制备方法和应用
AU2013214693B2 (en) 2012-02-02 2017-02-23 Kenneth Gek-Jin OOI Improvements in tear film stability
MY160723A (en) * 2013-12-30 2017-03-15 Univ Putra Malaysia An anticoagulant
CN110198705A (zh) 2017-01-23 2019-09-03 同和药品株式会社 包含hmg-coa还原酶抑制剂和氯吡格雷的复合制剂

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0020018B1 (en) * 1979-05-19 1983-06-01 Beecham Group Plc Chroman derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4556676A (en) 1979-11-01 1985-12-03 Pfizer Inc. Antidepressant derivatives of trans-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
ATE60571T1 (de) * 1984-12-04 1991-02-15 Sandoz Ag Inden-analoga von mevalonolakton und ihre derivate.
JPH0681745B2 (ja) * 1986-01-16 1994-10-19 シェリング・コ−ポレ−ション 縮合ベンゾアゼピン
JPS62181276A (ja) * 1986-02-06 1987-08-08 Sagami Chem Res Center ２ｈ−クロメン誘導体
GB8611837D0 (en) * 1986-05-15 1986-06-25 Plessey Co Plc Photochromic spiropyran compounds
IL87019A (en) * 1987-07-10 1993-07-08 Hoffmann La Roche Substituted alkene carboxamides and derivatives, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
TNSN90008A1 (fr) 1991-03-05
RU2012554C1 (ru) 1994-05-15
CA2008341A1 (fr) 1990-07-24
AR247206A1 (es) 1994-11-30
AU4879790A (en) 1990-09-13
EP0380392B1 (fr) 1994-04-20
DE69008205T2 (de) 1994-10-06
OA09190A (fr) 1992-06-30
IE64243B1 (en) 1995-07-26
FR2642065A1 (fr) 1990-07-27
EP0380392A3 (en) 1990-09-12
ATE104666T1 (de) 1994-05-15
JP2561354B2 (ja) 1996-12-04
MA21737A1 (fr) 1990-10-01
NO173992B (no) 1993-11-22
NO173992C (no) 1994-03-02
CZ34190A3 (en) 1993-08-11
NO900309D0 (no) 1990-01-23
IL93124A (en) 1995-01-24
GEP19971017B (en) 1997-06-18
EP0380392A2 (fr) 1990-08-01
CZ278567B6 (en) 1994-03-16
AU647642B2 (en) 1994-03-24
HU900239D0 (en) 1990-03-28
DD291749A5 (de) 1991-07-11
IE900260L (en) 1990-07-24
AU2061392A (en) 1992-10-15
IL93124A0 (en) 1990-11-05
YU12490A (en) 1991-10-31
NZ232226A (en) 1991-09-25
FR2642065B1 (fr) 1991-05-24
CA2008341C (fr) 1997-03-18
JPH02258738A (ja) 1990-10-19
ES2055350T3 (es) 1994-08-16
ZA90511B (en) 1990-10-31
HU206307B (en) 1992-10-28
DZ1390A1 (fr) 2004-09-13
AU629602B2 (en) 1992-10-08
HUT53059A (en) 1990-09-28
PT92945B (pt) 1995-12-29
NO900309L (no) 1990-07-25
YU48227B (sh) 1997-08-22
PT92945A (pt) 1990-07-31
DE69008205D1 (de) 1994-05-26
US5082859A (en) 1992-01-21
DD300422A5 (de) 1992-06-11
SK278578B6 (en) 1997-10-08
DK0380392T3 (da) 1994-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK34190A3 (en) Preparation method for benzocycloalkenyldihydroxyalkanoic acid derivatives
US4375475A (en) Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
KR960009434B1 (ko) 3-데메틸메발론산 유도체, 이의 제조방법 및 중간체
US4567289A (en) Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
KR100252428B1 (ko) 리그난유사체,이의제조방법및이를함유한항지혈증제
US5912244A (en) Benzopyrans
US4895962A (en) 2,4-diphenyl-1,3-dioxanes
HU203722B (en) Process for producing substituted hydroxyamines and pharmaceutical compositions containing them
CA2044699A1 (en) Derivatives of 2-aminoalkyl-5-arylalkyl-1,3-dioxanes, their preparation and their therapeutic application
WO1990010624A1 (en) Pyrimidine type mevalonolactones
EP0202086B1 (en) Hexenoic acids
US4154743A (en) 3-Oxobenzofuranyl-2-idenyl, haloacetic acids
US5149834A (en) 4-hydroxytetrahydropyran-2-one derivatives
US5183924A (en) Derivatives of benzocycloalkenyldihydroxyalkanoic acids, processes of preparation and medications containing them
JP2799167B2 (ja) シクロヘキサン−１，３−ジオン誘導体およびその製造方法
US4977161A (en) Isoxazolopyridine type mevalonolactones
US5523460A (en) 4-fluorobiphenyl derivatives
US5393780A (en) 4-fluorobiphenyl derivatives
JPH06329581A (ja) ４−フルオロビフェニル誘導体
JPH07112950A (ja) ４−フルオロビフェニル誘導体
HRP920760A2 (en) Process for the preparation of benzocycloalkenyl dihydroxy alkane acid derivatives and medicaments containing them
JPH08333367A (ja) オキサチオラン誘導体